JPH04128266A - Hydantoin derivative and medicinal composition containing the same hydantoin as active ingredient - Google Patents
Hydantoin derivative and medicinal composition containing the same hydantoin as active ingredientInfo
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明はスルホニルヒダントイン誘導体、その製造方法
、それを有効成分として含有するアルドースレダクター
ゼ（以下ＡＲと略記する。）阻害作用を有する医薬組成
物及びその誘導体の合成中間体に関する。Detailed Description of the Invention [Industrial Application Field] The present invention relates to a sulfonylhydantoin derivative, a method for producing the same, a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient and having an aldose reductase (hereinafter abbreviated as AR) inhibitory effect, and This invention relates to intermediates for the synthesis of derivatives thereof.
［従来技術］ 糖尿病合併症としての白内障、末梢神経障害。[Prior art] Cataracts and peripheral neuropathy as diabetic complications.
網膜症および腎症はＡＲによって糖質から生成する相応
のポリオール類が不必要に蓄積されるところから発生す
る。例えば糖性白内障は眼球の水晶体に存在するＡＲが
グルコースやガラクトースなどを相応の糖アルコールに
変換し、その糖アルコールが水晶体に不必要に蓄積され
て浸透圧が上昇し。Retinopathy and nephropathy result from unnecessary accumulation of corresponding polyols produced from carbohydrates due to AR. For example, in sugar cataracts, the AR present in the lens of the eye converts glucose, galactose, etc. into corresponding sugar alcohols, and the sugar alcohols are unnecessarily accumulated in the lens, causing an increase in osmotic pressure.
これが該水晶体に障害を与えることによって起こること
が報告されている［Ｊ、Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｌｔａ ｅ
ｔ ａｌ、 Ｂｉｏｃｈｌｍ。It has been reported that this occurs by damaging the crystalline lens [J.
tal, Biochlm.
Ｂ ｉ ｏ ｐ ｈ ｙ ｓ 、Ａ ｃ ｔ ａ ＋
１５８ ＋ ４７２（１９６８）およびその中に引用
の参考例を参照］。また糖尿病動物の水晶体、末梢神経
索及び腎臓におけるソルビトール蓄積による様々な悪影
響についての報告もなされている［Ａ、Ｐｉｒｉｅ
ｅｔ ａｌ、、Ｅｘｐ、Ｅｙｅ Ｒｅｓ。B i o p h y s , A c t a +
158+472 (1968) and references cited therein]. There have also been reports of various adverse effects caused by sorbitol accumulation in the lens, peripheral nerve cord, and kidney of diabetic animals [A, Pirie
et al,, Exp, Eye Res.
３．１２４（１９６４）；Ｌ、Ｔ、Ｃｈｙｌａｃｋ
Ｊｒ、 ｅｔ ａｌ 、、 Ｉｎｖｅｓ
ｔ、 ０ｐｈｔｈａ１．．８，４０１（１９６９）；
Ｊ、Ｄ。3.124 (1964); L, T, Chylack
Jr. et al., Inves
t, 0phtha1. ．． 8,401 (1969);
J.D.
Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ 、、 Ｄｉａｂｅｔ
ｏｌｏｇｉａ、６，５３１（１９７０）参照〕。従ッテ
。Ward et al., Diabet
6, 531 (1970)]. Follow me.
前記合併症を予防、軽減ないし治療するには、その原因
であるＡＲの活性をできるだけ強力に阻害することが肝
要である。In order to prevent, alleviate or treat the above-mentioned complications, it is important to inhibit the activity of AR, which is the cause thereof, as strongly as possible.
関連する先行技術には次のようなものがある。Related prior art includes the following.
奥田らは、特開昭５８−１０９４１８号、特開昭６２−
６７０７５号、特開昭６２−２０１８７３号および特開
平１−６１４８５号においてＡＲ抑制剤として有用なス
ルホニルヒダントイン誘導体を開示している。マラマス
ら（Ｍ、Ｓ、Ｍａ １ａｍａｓ ｅｔ ａｔ、）は
、特開昭６３−２２５６５号においてＡＲ抑制剤として
有用なスルホニルヒダントイン誘導体を開示している。Okuda et al., JP-A-58-109418, JP-A-62-
No. 67075, JP 62-201873 and JP 1-61485 disclose sulfonylhydantoin derivatives useful as AR inhibitors. Maamas et at, M.S. discloses sulfonylhydantoin derivatives useful as AR inhibitors in JP-A-63-22565.
また。Also.
大石らは、特開昭６２−１５５２６９号において糖尿病
合併症治療剤として有用なベンゾフラニルスルホニルグ
リシン誘導体を開示している。Oishi et al. disclose benzofuranylsulfonylglycine derivatives useful as therapeutic agents for diabetic complications in JP-A-62-155269.
［発明が解決しようとする課題］
従来、ＡＲ活性阻害剤としてアルレスタチンやツルビニ
ルなど多数の化合物が提供されているが。[Problems to be Solved by the Invention] Conventionally, many compounds such as arrestatin and turvinil have been provided as AR activity inhibitors.
そのＡＲ活性阻害能においてなお充分に満足され得ない
のに加え、試験管内ではある程度有効なＡＲ活性阻害能
を示しても生体内では代謝的な要因などにより十分な効
果が得られていないのが実情であり、更に強力なＡＲ活
性阻害力を有し、かつ生体内で有効な、化合物が望まれ
ていた。In addition to still not being fully satisfied with its ability to inhibit AR activity, even if it shows some degree of effective inhibition ability in vitro, it is not sufficiently effective in vivo due to metabolic factors and other factors. In view of the current situation, there has been a desire for a compound that has stronger AR activity inhibiting power and is effective in vivo.
［課題を解決するための手段］
′本発明者らは更に強力で有効なＡＲ活性阻害能を有す
る化合物を得るべく各種化合物の効果を鋭意研究した結
果、一般式（＋）で表わされるヒダントイン誘導体およ
びこれらの塩類が極めて強力なＡＲ活性阻害能を有する
ことを見出し２本発明を完成するに至った。[Means for Solving the Problems] 'The present inventors have conducted intensive research on the effects of various compounds in order to obtain compounds that have stronger and more effective AR activity inhibition ability, and have developed a hydantoin derivative represented by the general formula (+). The present inventors have discovered that these salts have an extremely strong ability to inhibit AR activity, and have completed the present invention.
本発明は一般式（り
（式中、Ｑは炭素原子数１から８までの直鎖または分枝
鎖のアルキル基、炭素原子数３から６までの環状アルキ
ル基、ビフェニリル基あるいはハロゲン原子、低級アル
キル基、ニトロ基、シアノ基、保護されていてもよいカ
ルボキシル基、保護されていてもよいカルボキシメチル
基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキルチオ基、
低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、保
護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミ
ノ基、カルバモイル基もしくはフェニル基からなる群か
ら選ばれる同一または異なる基１個以上で置換されてい
てもよい単環複素環基あるいは縮合複素環基を表わす）
で表わされるヒダントイン誘導体、その塩、溶媒和物ま
たは塩の溶媒和物、その製造法、それを含有する医薬組
成物ならびに合成中間体に関するものである。The present invention is based on the general formula: Alkyl group, nitro group, cyano group, optionally protected carboxyl group, optionally protected carboxymethyl group, halogenated lower alkyl group, lower alkylthio group,
Same or different selected from the group consisting of lower alkylcarbonyl group, lower alkoxy group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, optionally protected hydroxyl group, optionally protected amino group, carbamoyl group, or phenyl group (represents a monocyclic heterocyclic group or a fused heterocyclic group which may be substituted with one or more groups)
The present invention relates to a hydantoin derivative represented by the above formula, a salt, a solvate thereof, or a solvate of a salt thereof, a method for producing the same, a pharmaceutical composition containing the same, and a synthetic intermediate.
本発明のヒダントイン誘導体、その塩、溶媒和物および
塩の溶媒和物は強力なＡＲ活性阻害能を有し、また、実
験動物モデルにおいて白内障阻止作用、神経障害阻止作
用、血糖低下作用を示すうえに抗痙彎薬活性の様な中枢
神経系の副作用がなく、毒性も低く、高い安全性を有し
ており、糖尿病合併症の治療および予防に利用され得る
。具体的には、神経症、自律神経障害、白内障、網膜症
。The hydantoin derivatives, salts, solvates, and solvates of salts of the present invention have a strong ability to inhibit AR activity, and also exhibit cataract-preventing action, neuropathy-preventing action, and hypoglycemic action in experimental animal models. It has no central nervous system side effects such as anticonvulsant activity, low toxicity, and high safety, and can be used for the treatment and prevention of diabetic complications. Specifically, neurosis, autonomic neuropathy, cataract, and retinopathy.
腎症、細小血管症などの糖尿病に付随した症状の予防及
び治療に利用され得る。It can be used to prevent and treat symptoms associated with diabetes such as nephropathy and microangiopathy.
本発明のヒダントイン誘導体は次のようにして製造する
ことができる。The hydantoin derivative of the present invention can be produced as follows.
まず、一般式（Ｖｌ）
Ｑ−ＳＯ２−Ｙ （Ｖｌ ）（式中、Ｑは炭
素原子数１から８までの直鎖または分枝鎖のアルキル基
、炭素原子数３から６までの環状アルキル基、ビフェニ
リル基あるいはハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ
基、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、
保護されていてもよいカルボキシメチル基、ハロゲン化
低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカ
ルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィ
ニル基、低級アルキルスルホニル基、保護されていても
よい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、カルバモ
イル基もしくはフェニル基からなる群から選ばれる同一
または異なる基１個以上で置換されていてもよい単環複
素環基あるいは縮合複素環基を表わし、Ｙはハロゲン原
子を表わす）で表わされる出発物質のスルホニルハライ
ドは９式Ｑ−Ｈ（Ｑは前記と同一の意味を有し、Ｈは水
素原子を表わす）で表わされる化合物に、塩基（たとえ
ばｎ−ブチルリチウムやリチウムジイソプロピルアミド
など）と、二酸化イオウな反応させた後、ハロゲン化剤
（たとえば塩素。First, general formula (Vl) Q-SO2-Y (Vl) (wherein Q is a straight or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms) , biphenylyl group or halogen atom, lower alkyl group, nitro group, cyano group, optionally protected carboxyl group,
optionally protected carboxymethyl group, halogenated lower alkyl group, lower alkylthio group, lower alkylcarbonyl group, lower alkoxy group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, optionally protected hydroxyl group, unprotected represents a monocyclic heterocyclic group or a fused heterocyclic group optionally substituted with one or more of the same or different groups selected from the group consisting of an optional amino group, a carbamoyl group, or a phenyl group, and Y represents a halogen atom. The starting material sulfonyl halide represented by amide) and sulfur dioxide, followed by a halogenating agent (e.g. chlorine).
臭素、五塩化リン、塩化チオニル、Ｎ−クロロスクシン
イミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドなど）を反応さ
せることにより合成できる。It can be synthesized by reacting bromine, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, etc.).
また９式Ｑ−Ｈ（Ｑ、Ｈは前記と同一の意味を有する）
で表わされる化合物に、ハロスルホン酸。Also, formula 9 Q-H (Q and H have the same meanings as above)
The compound represented by is halosulfonic acid.
望ましくはクロロスルホン酸などを作用させることによ
り直接スルホニルハライドを合成できる。Desirably, sulfonyl halide can be directly synthesized by reacting with chlorosulfonic acid or the like.
また１式Ｑ ５Ｏ３Ｈ（Ｑは前記と同一の意味を有す
る）で表わされる化合物に、たとえば炭酸水素ナトリウ
ムなどを作用させて塩とした後、ハロゲン化剤（たとえ
ば五塩化リン、塩化チオニルまたは臭化チオニルなど）
を反応させることにより合成できる。Alternatively, a compound represented by Formula 1 Q 5O3H (Q has the same meaning as above) is treated with, for example, sodium hydrogen carbonate to form a salt, and then a halogenating agent (for example, phosphorus pentachloride, thionyl chloride or bromide) is prepared. thionyl, etc.)
It can be synthesized by reacting.
また９式Ｑ ５Ｃ８２Ｃ６Ｈ５（Ｑは前記と同一の意
味を有する）で表わされる化合物に、ハロゲン化剤（た
とえば塩素など）を作用させることにより合成できる。It can also be synthesized by reacting a halogenating agent (for example, chlorine) with a compound represented by formula 9 Q 5C82C6H5 (Q has the same meaning as above).
また９式Ｑ ＮＨ２（Ｑは前記と同一の意味を有する
）で表わされる化合物に、亜硝酸塩（たとえば亜硝酸ナ
トリウムなど）を作用させた後、二酸化イオウおよびハ
ロゲン化剤（たとえば塩化銅なと）を反応させることに
より合成できる。In addition, after the compound represented by Formula 9 Q NH2 (Q has the same meaning as above) is treated with a nitrite (e.g., sodium nitrite), sulfur dioxide and a halogenating agent (e.g., copper chloride) are added. It can be synthesized by reacting.
この様にして得られたスルホニルハライドと一般式（■
）
ＮＨ，ＣＨ２ＣＯ−Ｒ
（■）
（式中、Ｒは水酸基、アルコキシ基またはアルコキシカ
ルボニル基で置換されていてもよいアミノ基を表わす）
で表わされるグリシン誘導体とを反応させて、一般式（
Ｖ）
Ｑ−Ｓｏ２ＮＨＣＨ，Ｃｏ−Ｒ
■
（式中、Ｑ、Ｒは前記と同一の意味を有する）で表わさ
れるスルホニルグリシン誘導体を合成することができる
。一般式（Ｖｌ）で表わされるスルホニルハライドと一
般式（■）で表わされる化合物との縮合反応は、水溶液
中または有機溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
酢酸エチル。The sulfonyl halide obtained in this way and the general formula (■
) NH,CH2CO-R (■) (wherein, R represents an amino group optionally substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, or an alkoxycarbonyl group)
By reacting with a glycine derivative represented by the general formula (
V) A sulfonylglycine derivative represented by Q-So2NHCH,Co-R (1) (wherein Q and R have the same meanings as above) can be synthesized. The condensation reaction between the sulfonyl halide represented by the general formula (Vl) and the compound represented by the general formula (■) can be carried out in an aqueous solution or in an organic solvent (for example, methylene chloride, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile,
Ethyl acetate.
アセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはそれ
らの混合溶媒など）中またはその混合溶媒中で、必要に
応じて脱酸剤を加えることにより行なわれる。脱酸剤と
しては有機溶媒中では例えば。Acetone, N,N-dimethylformamide, a mixed solvent thereof, etc.) or a mixed solvent thereof, and if necessary, a deoxidizing agent is added thereto. Examples of deoxidizers in organic solvents include:
有機塩基（例えばトリエチルアミン、ジエチルアニリン
、ピリジンなど）が、水溶液中では水溶性塩基（例えば
、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム
、水酸化ナトリウムなど）が用いられる。縮合反応は一
２０℃から８０℃の温度範囲で行なわれるが、好ましく
は０℃から室温の範囲で行なわれる。Organic bases (eg, triethylamine, diethylaniline, pyridine, etc.) are used, and in aqueous solutions, water-soluble bases (eg, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, etc.) are used. The condensation reaction is carried out at a temperature range of -20°C to 80°C, preferably at a temperature range of 0°C to room temperature.
一般式（Ｖ）のＲが非置換のアミノ基の場合には、該ス
ルホニルグリシン誘導体は一般式（ＩＩ）Ｑ−ＳＯ、Ｎ
ＨＣＨ２ＣＯＮＨ２（ＩＩ ）（式中、Ｑは前記と同一
の意味を有する）で表わされる。When R in the general formula (V) is an unsubstituted amino group, the sulfonylglycine derivative has the general formula (II) Q-SO, N
It is represented by HCH2CONH2(II) (wherein Q has the same meaning as above).
一般式（ＩＩ ）で表わされるスルホニルグリシン誘導
体は塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム
、ブチルリチウムなど）の存在下に。The sulfonylglycine derivative represented by the general formula (II) is prepared in the presence of a base (eg, sodium hydride, potassium hydride, butyllithium, etc.).
ハロ蟻酸エステル（例えば、クロロ蟻酸メチル。Haloformates (e.g. methyl chloroformate).
クロロ蟻酸エチルなど）を用いて環化し、一般式（１）
で表わされるヒダントイン誘導体とすることができる。cyclized using ethyl chloroformate, etc.) to form the general formula (1)
It can be a hydantoin derivative represented by
環化反応は一般に、不活性溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレンな
ど）中で、温度範囲一２０℃から１２０℃で行なわれる
が、好ましくは０℃から８０℃で行なわれる。The cyclization reaction is generally carried out in an inert solvent (e.g. N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, etc.) at a temperature ranging from -20°C to 120°C, but preferably It is carried out at a temperature of 0°C to 80°C.
Ｒがアルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基の場
合には、該スルホニルグリシン誘導体を。When R is an amino group substituted with an alkoxycarbonyl group, the sulfonylglycine derivative.
上記の塩基と処理することにより、ヒダントイン誘導体
とすることができる。Hydantoin derivatives can be obtained by treatment with the above bases.
一般式（Ｖ）のＲが水酸基またはアルコキシ基の場合に
は、該スルホニルグリシン誘導体を、酸無水物（例えば
、無水酢酸、無水プロピオン酸など）の存在下、必要に
応じて塩基（例えばピリジン、トリエチルアミンなど）
を加え、チオシアン酸塩（例えばチオシアン酸アンモニ
ム、チオシアン酸カリウムなど）を用いて環化し、さら
に必要に応じて加水分解することにより、一般式（ＩＶ
）で表わされるチオヒダントイン誘導体とすることがで
きる。環化反応は一般に、有機溶媒（例えばピリジン、
トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなど）中で。When R in general formula (V) is a hydroxyl group or an alkoxy group, the sulfonylglycine derivative is optionally treated with a base (such as pyridine, triethylamine, etc.)
The general formula (IV
) can be a thiohydantoin derivative represented by The cyclization reaction is generally performed in an organic solvent (e.g. pyridine,
triethylamine, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.).
温度範囲０℃から１２０℃で行われ、ｆＥましくは室温
から１００℃で行なわれる。更に該チオヒダントイン誘
導体を、適当な酸化剤（例えば、硝酸。The temperature range is from 0°C to 120°C, and fE is preferably from room temperature to 100°C. Furthermore, the thiohydantoin derivative is treated with a suitable oxidizing agent (eg, nitric acid).
塩素、−塩化ヨウ素、過マンガン酸カリウム、過酸化水
素、ジメチルスルホキシド−硫酸など）によって酸化す
ることにより、一般式（１）で表わされるヒダントイン
誘導体とすることができる。The hydantoin derivative represented by the general formula (1) can be obtained by oxidation with chlorine, iodine chloride, potassium permanganate, hydrogen peroxide, dimethyl sulfoxide, sulfuric acid, etc.).
一般式（１）の化合物において、直鎖または分枝鎖の炭
素原子数１から８のアルキル基は例えば。In the compound of general formula (1), the linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is, for example.
メチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチル。Methyl, ethyl, isopropyl, tertiary butyl.
ヘキシル、オクチルなどを示し、炭素原子数３から６の
環状アルキル基は例えば、シクロプロピル。It shows hexyl, octyl, etc., and the cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms is, for example, cyclopropyl.
シクロペンチル、シクロヘキシルなどを示し、単環複素
環基は例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサシリ
ル、イソオキサシリル、オキサジアゾリル、チアゾリル
、インチアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル、チ
アトリアゾリル。Indicates cyclopentyl, cyclohexyl, etc., and monocyclic heterocyclic groups include, for example, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl,
Pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxasilyl, isoxasilyl, oxadiazolyl, thiazolyl, inthiazolyl, thiazolinyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl.
チエニル、フリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、
チアゾリジニル、ピリジル及びそのＮ−オキシト、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピ
ペラジニル、モルホリニル。thienyl, furyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl,
Thiazolidinyl, pyridyl and its N-oxyto, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl.
トリアジニルなどを、望ましくはチアゾリル、チエニル
、フリル、ピリジルを示し、縮合複素環基は例えば、イ
ンドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、キノ
リル、イソキノリル、キナゾリニル、シンノリニル、フ
タラジニル、キノキザリニル、インダゾリル、ベンゾト
リアゾリル、ベンズオキサシリル、ベンズオキサジアゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベン
ズイソオキサシリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチ
エニル、テトラヒドロベンゾチエニル、ベンゾフラニル
、イソベンゾフラニル、クロメニル。triazinyl, preferably thiazolyl, thienyl, furyl, pyridyl, and the fused heterocyclic group is, for example, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, indazolyl, benzotriazolyl, benz Oxacylyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzisoxasilyl, benzisothiazolyl, benzothienyl, tetrahydrobenzothienyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromenyl.
クロマニル、クマリニル、クロモニル、トリアゾロピリ
ジル、テトラシロピリジル、プリニル、チアゾロピリミ
ジニル、トリアゾロピリミジニル。Chromanyl, coumarinyl, chromonyl, triazolopyridyl, tetraclopyridyl, purinyl, thiazolopyrimidinyl, triazolopyrimidinyl.
チアジアゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、ナ
フチリジニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、フ
ェノキサジニル、フェノチアジニル。Thiadiazolopyrimidinyl, thiazolopyridazinyl, naphthyridinyl, xanthenyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl.
カルバゾリルなどを、望ましくはインドリル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、
ベンズイソオキサシリル、ベンズイソチアゾリル、ベン
ゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、ベンゾフラ
ニル、クマリニル、クロモニルを、さらに望ましくはベ
ンゾ［ｂコチェニルまたはベンゾ［ｂ］フラニルを示す
。該単環複素環基および縮合複素環基は、低級アルキル
基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
第三級ブチルなと）、低級アルキルカルボニル基（例え
ばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ピバロイルな
ど）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、
イソプロポキシ、第三級ブトキシなど）２．フェニル基
、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保
護されていてもよいカルボキシメチル基、ニトロ基、ハ
ロゲン化低級アルキル基（例えばトリフルオロメチル。carbazolyl, preferably indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl,
Benzisoxasilyl, benzisothiazolyl, benzothienyl, tetrahydrobenzothienyl, benzofuranyl, coumarinyl, chromonyl, more preferably benzo[b-cochenyl or benzo[b]furanyl. The monocyclic heterocyclic group and the fused heterocyclic group include lower alkyl groups (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
tertiary butyl), lower alkylcarbonyl groups (e.g. acetyl, propanoyl, butanoyl, pivaloyl, etc.), lower alkoxy groups (e.g. methoxy, ethoxy,
isopropoxy, tertiary butoxy, etc.)2. Phenyl group, cyano group, optionally protected carboxyl group, optionally protected carboxymethyl group, nitro group, halogenated lower alkyl group (eg trifluoromethyl).
ペンタフルオロエチルなど）、保護されていてもよい水
酸基、保護されていてもよいアミノ基（例えばアシルア
ミノなど）、低級アルキルチオ基。pentafluoroethyl, etc.), an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group (such as acylamino), and a lower alkylthio group.
低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル
基またはハロゲン原子（例えば弗素、塩素。Lower alkylsulfinyl groups, lower alkylsulfonyl groups or halogen atoms (e.g. fluorine, chlorine.
臭素など）などからなる群から選ばれる同一または異な
る基１個以上で置換されていてもよいものとする。bromine, etc.), etc.), and may be substituted with one or more same or different groups.
単環ＭＩ素環基においては無置換またはハロゲン原子ま
たはフェニル基により１ないし２個置換されたものが望
ましく、縮合複素環基においては無置換またはハロゲン
原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低
級アルキルチオ基またはシアノ基により１ないし３個置
換されたものが望ましい、縮合複素環基が置換されてい
てもよいベンゾ［ｂフラン−−２−イル基の場合には、
その置換基は１ないし３個のハロゲン原子が望ましい。Monocyclic MI heterocyclic groups are preferably unsubstituted or substituted with 1 or 2 halogen atoms or phenyl groups, and fused heterocyclic groups are unsubstituted or substituted with halogen atoms, lower alkyl groups, halogenated lower alkyl groups, In the case of a benzo[bfuran-2-yl group which may be substituted with a fused heterocyclic group, which is preferably substituted with 1 to 3 lower alkylthio groups or cyano groups,
The substituent preferably has 1 to 3 halogen atoms.
一般式（１）で表わされる本発明の化合物においてヒダ
ントイン部分は次式に示すように：互変異性の関係にあ
ることが知られている。一般にこれらは同一物質として
扱われているため９本発明においては、これらの異性体
を含めてヒダントイン部分として表わしている。It is known that in the compound of the present invention represented by general formula (1), the hydantoin moiety has a tautomeric relationship as shown in the following formula. Since these are generally treated as the same substance,9 in the present invention, these isomers are included and expressed as a hydantoin moiety.
またこの互変異性の関係からヒダントイン部分は酸性を
示し９種々の塩を形成する。塩としては例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩などの無機塩基、ベンジルアミン塩、ジエチル
アミン塩などの有機塩基との塩およびアルギニン塩、リ
ジン塩などのアミノ酸との塩など製剤宇土許容される塩
が有用であり、常法により容易に得ることができる。Furthermore, due to this tautomerism, the hydantoin moiety exhibits acidity and forms nine different salts. Salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, inorganic bases such as ammonium salts, salts with organic bases such as benzylamine salts and diethylamine salts, and Formulation-acceptable salts such as salts with amino acids such as arginine salts and lysine salts are useful and can be easily obtained by conventional methods.
また、−最大（１）で表わされる化合物は、酸付加塩を
形成することができる。酸付加塩としては例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸との
塩、酢酸塩、クエン酸塩。Moreover, the compound represented by -maximum (1) can form an acid addition salt. Examples of acid addition salts include salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, acetate, and citrate.
マレイン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸
塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルボン酸塩などの
有機酸との塩、アスパラギン酸塩。Salts with organic acids such as maleate, tartrate, benzoate, ascorbate, ethanesulfonate, toluenesulfonate, aspartate.
グルタミン酸塩などのアミノ酸との塩など製剤宇土許容
される塩が有用であり、常法により容易に得ることがで
きる。Pharmaceutically acceptable salts such as salts with amino acids such as glutamate are useful and can be readily obtained by conventional methods.
以下に本発明の代表的化合物のいくつかを例示し、その
化合物のＡＲ活性阻害能を実験例によって示す。Some representative compounds of the present invention are illustrated below, and the ability of the compounds to inhibit AR activity is demonstrated through experimental examples.
実施例１の化合物：
１−（ベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホニル）ヒダ
ントイン
実施例３の化合物：
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスル
ホニル）ヒダントイン
実施例４の化合物：
１−（５−クロロベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン
実施例５の化合物：
１−（３−クロロベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン
実施例６の化合物：
１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン
実施例７の化合物：
１−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン
実施例８の化合物：
１−（５−クロロベンゾ［ｂフラン−−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン
実施例１２の化合物：
１−（ベンゾ［ｂｌイソチアゾール−３−イルスルホニ
ル）ヒダントイン
実施例１５の化合物：
１−（クマリン−６−イルスルホニル）ヒダントイン
実施例２３の化合物：
１−（２，５−シクロロチエン−３−イルスルホニル）
ヒダントイン
実施例２６の化合物：
１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）ヒダントイン
実施例２７の化合物：
１−（６−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン
実施例２８の化合Ｏ１：
１−（７−クロロベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン
実施例２９の化合物：
１−（３−イソプロピルベンゾ［ｂ］チェンー２−イル
スルホニル）ヒダントイン
実施例３０の化合物：
１−（３−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チエン−２
−イルスルホニル）ヒダントイン実施例３１の化合物：
１−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン
実施例３３の化合物：
１−（４，５−ジブロモチエシー２−イルスルホニル）
ヒダントイン
実施例３４の化合物：
１−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂフラン−−２−イル
スルホニル）ヒダントイン
実施例３５の化合物：
１−（３−ブロモベンゾ［ｂフラン−−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン
実施例３７の化合物：
１−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］チェンー
２−イルスルホニル）ヒダントイン実施例４５の化合物
：
１−（２−クロロベンゾ［ｂ］チエン−３−イルスルホ
ニル）ヒダントイン
実施例４７の化合物：
１−（４−ヨードベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン
実施例４９の化合物：
１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン
実施例５１の化合物：
１−（５−カルボキシベンゾ［ｂ］チェンー２−イルス
ルホニル）ヒダントイン
実施例５４の化合物：
１−（ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）ヒダン
トイン
実施例５６の化合物：
１−（３−メトキシベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスル
ホニル）ヒダントイン
実施例６０の化合物：
１−（３−メチルスルホニルベンゾ［ｂ］チェンー２−
イルスルホニル）ヒダントイン
実施例６１の化合物：
１−（３−シアノベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン
実施例６５の化合物：
１−（３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン
実施例６７の化合物：
１−（７−フルオロベンゾ［ｂフラン−−２−イルスル
ホニル）ヒダントイン
実施例６８の化合物：
１−（４，５−ジクロロベンゾ［ｂフラン−−２−イル
スルホニル）ヒダントイン
実施例６９の化合物：
１−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）ヒダントイン
実施例７０の化合物：
１−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂフラン−−
２−イルスルホニル）ヒダントイン実施例７５の化合物
：
１−（３−ブロモ−４，６−ジクロロベンゾ［ｂ〕フラ
ン−２−イルスルホニル）ヒダントイン比較化合物：ツ
ルビニル（サージスらの方法［ＲｌＳａｒｇｅｓ ｅ
ｔ ａｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ。Compound of Example 1: 1-(benzo[b]chen-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 3: 1-(5-fluorobenzo[b]chen-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 4: 1 -(5-chlorobenzo[b]chen-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 5: 1-(3-chlorobenzo[b]chen-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 6: 1-(4-chlorobenzo[ b] Chen-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 7: 1-(5-bromobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 8: 1-(5-chlorobenzo[bfuran-2 -ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 12: 1-(benzo[blisothiazol-3-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 15: 1-(Coumarin-6-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 23: 1 -(2,5-cyclothien-3-ylsulfonyl)
Hydantoin Compound of Example 26: 1-(biphenyl-4-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 27: 1-(6-chlorobenzo[b]thien-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound O1 of Example 28: 1- (7-chlorobenzo[b]chen-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 29: 1-(3-isopropylbenzo[b]chen-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 30: 1-(3-trifluoro Methylbenzo[b]thiene-2
-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 31: 1-(3-bromobenzo[b]chen-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 33: 1-(4,5-dibromothiethyl-2-ylsulfonyl)
Hydantoin Compound of Example 34: 1-(4,6-dichlorobenzo[bfuran--2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 35: 1-(3-bromobenzo[bfuran--2-ylsulfonyl)hydantoin] Compound of Example 37: 1-(3-bromo-7-fluorobenzo[b]thien-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 45: 1-(2-chlorobenzo[b]thien-3-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 47: 1-(4-iodobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 49: 1-(5-nitrobenzo[b]chen-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 51 : 1-(5-carboxybenzo[b]chen-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 54: 1-(Benzothiazol-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 56: 1-(3-methoxybenzo[ b]Thien-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 60: 1-(3-methylsulfonylbenzo[b]thien-2-
ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 61: 1-(3-cyanobenzo[b]chen-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 65: 1-(3-chlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)hydantoin Implementation Compound of Example 67: 1-(7-fluorobenzo[bfuran--2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 68: 1-(4,5-dichlorobenzo[bfuran-2-ylsulfonyl)hydantoin] Compound of Example 69: 1-(5,6-dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 70: 1-(3-bromo-7-fluorobenzo[bfuran--
2-ylsulfonyl)hydantoin Compound of Example 75: 1-(3-bromo-4,6-dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)hydantoin Comparison compound: turvinyl (method of Sarges et al.
t al,, J, Med.
Ｃｈｅｍ、、２８．１７１６（１９８５）］により合成
した）
実験例 １
イナガキらの方法［Ｋ、Ｉｎａｇａｋｌ ｅｔａｌ、
、Ａｒｃｈ、 Ｂｌｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ、、 又１旦 ３３７（１９８２）］に従って、ウ
シ水晶体のＡＲを用い、ＡＲ阻害活性を測定した。すな
わち、０．４Ｍ硫酸アンモニウム、１０ｍＭＤＬ−グリ
セルアルデヒド、０゜１６ｍＭ 還元型のニコチン酸
アミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型および０
．０１０−０．０１６ｕｎｌｔｓ ＡＲを含む０．１
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６，２）１．０ｍｌに１０μ１（
７）ヒダントイン誘導体溶液を添加し、３４０ｎｍにお
ける吸光度の減少を日立モデル２２ＯＡスペクトロフオ
トメーターで測定した。Chem, 28.1716 (1985)] Experimental Example 1 Synthesized by the method of Inagaki et al.
, Arch, Blochem, Bioph
AR inhibitory activity was measured using the AR of bovine lens according to J. Ys., Mata Idan 337 (1982)]. Namely, 0.4M ammonium sulfate, 10mM DL-glyceraldehyde, 0.16mM reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form and 0.
．． 010-0.016unlts 0.1 including AR
Add 10μ1 (
7) A hydantoin derivative solution was added and the decrease in absorbance at 340 nm was measured with a Hitachi model 22OA spectrophotometer.
以下に本発明の代表的な実施例化合物および比較化合物
ツルビニルのＡＲに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）
を第１表に示した。Below are the 50% inhibitory concentrations (IC50) of representative example compounds of the present invention and comparative compound turvinil against AR.
are shown in Table 1.
以下余白
本発明の化合物は、従来の強力なＡＲ活性阻害能を有す
る比較化合物ツルビニルに比し、より強力なＡＲ阻害作
用を示した。The compound of the present invention exhibited a stronger AR inhibitory effect than the conventional comparative compound turvinil, which has a strong ability to inhibit AR activity.
実験例 ２
本発明のヒダントイン誘導体について急性毒性を調べた
。１群５匹のＩＣＲ系雄性マウスあるいはｄｄＹ系雄性
マウスに１本発明の実施例１，２゜５．６，７，８，２
３，３５，６５，６７．６８゜６９．７０の化合物をそ
れぞ−れＩｇ／ｋｇを経口投与し、７日後までを観察し
たところ死亡例は１例も認められなかった。Experimental Example 2 The acute toxicity of the hydantoin derivatives of the present invention was investigated. Example 1, 2゜5.6, 7, 8, 2 of the present invention for each group of 5 ICR male mice or ddY male mice
Compounds 3, 35, 65, 67.68, and 69.70 were orally administered at Ig/kg, respectively, and observations were made up to 7 days later, and no deaths were observed.
以上の実験結果から明らかな様に本発明のヒダントイン
誘導体は強力なＡＲ活性阻害能を有し。As is clear from the above experimental results, the hydantoin derivatives of the present invention have a strong ability to inhibit AR activity.
かつ毒性も低く、また動物実験モデル璧おいて。It also has low toxicity and is suitable for animal experimental models.
既知化合物に比して強力な糖尿病性白内障抑制作用、糖
尿病性神経障害抑制作用、血糖低下作用を示すことから
９本発明のヒダントイン誘導体を有効成分とする薬剤は
前記糖尿病合併症の治療および予防に有用である。Since it exhibits stronger diabetic cataract suppressing effect, diabetic neuropathy suppressing effect, and blood sugar lowering effect compared to known compounds,9 the drug containing the hydantoin derivative of the present invention as an active ingredient is useful for the treatment and prevention of the above-mentioned diabetic complications. Useful.
本発明のヒダントイン誘導体は一般的に用いられる適当
な担体または媒体の類９例えば必要に応じて滅菌水や植
物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤
（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）などを
用い、賦形剤、結合剤、滑沢剤９着色剤、香味剤、乳化
剤または懸濁化剤（たとえばツイーン８０．アラビアゴ
ムなと）などを適宜選択組合せて以下の剤形な得る。錠
剤。The hydantoin derivatives of the present invention may be prepared using commonly used suitable carriers or vehicles, such as sterile water, vegetable oil, and non-toxic organic solvents or non-toxic solubilizers (e.g. glycerin, propylene glycol), etc., as necessary. The following dosage forms can be obtained by appropriately selecting and combining excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers or suspending agents (for example, Tween 80, gum arabic, etc.). tablet.
カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、坐剤、シロップ剤
、吸入剤、軟膏９点眼用液剤、水性もしくは非水性の注
射剤、乳濁性もしくは懸濁性の注射剤あるいは用時溶解
、乳濁または懸濁して用いる固形注射剤などの形で、経
口または非経口（たとえば静脈内投与、筋肉内投与、皮
下投与、直腸内投与、経皮吸収または経粘膜吸収など）
を問わず患者に投与される。その−日投与量は錠剤、カ
プセル剤、散剤、注射剤、坐剤、シロップ剤、吸入剤。Capsules, granules, fine granules, powders, suppositories, syrups, inhalants, ointments9 ophthalmic solutions, aqueous or non-aqueous injections, emulsion or suspension injections, or dissolve before use; Orally or parenterally (e.g., intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal or transmucosal absorption, etc.) in the form of solid injections used as emulsions or suspensions.
It is administered to patients regardless of their condition. The daily dosage is tablets, capsules, powders, injections, suppositories, syrups, and inhalers.
軟膏剤の場合には前記ヒダントイン誘導体に換算して１
ｍｇ〜３０００ ｍ ｇ ＋好ましくは１０ｍｇ〜５０
０ｍｇ＋点眼剤の場合には１μｇ〜１０ ｍ ｇ ＋好
ましくは１０μｇ〜１ ｍ ｇ ＋軟膏剤の場合には１
〜１０％軟膏として患部に適量塗布するのが望ましいが
、患者の容体に応じて適宜増減することができ、また全
量を１回ないし２〜６回に分割して投与することや点滴
静注なとも可能である。In the case of an ointment, the amount is 1 in terms of the hydantoin derivative.
mg ~ 3000 mg + preferably 10 mg ~ 50
0 mg + 1 μg to 10 mg for eye drops + preferably 10 μg to 1 mg + 1 for ointment
It is preferable to apply an appropriate amount of ~10% ointment to the affected area, but the amount can be increased or decreased as appropriate depending on the patient's condition, and the entire amount may be administered once or in 2 to 6 doses, or administered intravenously. Both are possible.
次に本発明の化合物の製造方法を実施例によって具体的
に示すが９本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。Next, the method for producing the compound of the present invention will be specifically illustrated by Examples, but the present invention is not limited to the following Examples.
［実施例］
（実施例 １）
１−（ベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルボニル）ヒダ
ントインの製造
工程 １
ベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホニルクロリドの製
造
ベンゾ［ｂ］チオフェン３８．３ｇを無水エーテル１８
０ｍ１に溶解し、水冷、窒素雰囲気下で。[Example] (Example 1) Production process of 1-(benzo[b]chen-2-ylsulfonyl)hydantoin 1 Production of benzo[b]chen-2-ylsulfonyl chloride 38.3 g of benzo[b]thiophene was dissolved in anhydrous ether 18
Dissolve in 0 ml and cool with water under nitrogen atmosphere.
１．６Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液２２０ｍ１
を滴下した。４０分間加熱還流後、内温−３０℃にて撹
拌しながら亜硫酸ガスを２．７５時間吹き込んだ。室温
で１時間撹拌後、析出した沈殿を濾取してベンゾ［ｂ］
チェンー２−イルスルフィン酸リチウムを得た。これを
濃塩酸４００ｍ１と水１００ｍ１の混合液に懸濁し、内
温を一５℃に保ち、撹拌しながら塩素ガスを１．５時間
吹き込んだ。反応液を氷水５００ｍ１に注ぎ塩化メチレ
ン１．５１で２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し。1.6M n-butyllithium-hexane solution 220ml
was dripped. After heating under reflux for 40 minutes, sulfur dioxide gas was blown into the mixture for 2.75 hours while stirring at an internal temperature of -30°C. After stirring at room temperature for 1 hour, the precipitate precipitated was collected by filtration and benzo[b]
Lithium chen-2-ylsulfinate was obtained. This was suspended in a mixed solution of 400 ml of concentrated hydrochloric acid and 100 ml of water, the internal temperature was kept at -5°C, and chlorine gas was blown into the suspension for 1.5 hours while stirring. The reaction solution was poured into 500ml of ice water and extracted twice with 1.51ml of methylene chloride. After washing the extract with saturated saline, it was dried over anhydrous magnesium sulfate.
溶媒の塩化メチレンな減圧下に留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記標題
化合物４０．４ｇを得た。The solvent, methylene chloride, was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 40.4 g of the above title compound.
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ： ｃｍ−’）１４９５．
１３８４．１１８９，１１６８゜ＮＭＲスペクトル（Ｃ
Ｄ Ｃｌ ３： Ｉ） ｐｍ ）７．４９〜７．６８
（２Ｈ，ｍ）
７．８６〜８．０３（２Ｈ，ｍ）
８．１４（ＩＨ，ｓ）
工程 ２
Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホニル）グリ
シンの製造
グリシン１５．７ｇと無水炭酸カリウム２８゜９ｇを水
４５０ｍ１に溶解し、これに室温でペン”、ｒ［ｂ］チ
ェンー２−イルスルホニルクロリド４０．４ｇを加え、
３０分間加熱還流した。反応液を冷却後、２Ｍ塩酸を加
えてｐＨ１〜２とし、生じた沈殿を濾取して上記標題化
合物３６．３ｇを得た。IR spectrum (KB r : cm-') 1495.
1384.1189,1168°NMR spectrum (C
DCl3: I) pm) 7.49-7.68
(2H, m) 7.86-8.03 (2H, m) 8.14 (IH, s) Step 2 Production of N-(benzo[b]chen-2-ylsulfonyl)glycine 15.7 g of glycine and anhydrous carbonic acid 28.9 g of potassium was dissolved in 450 ml of water, and 40.4 g of pen'r[b]chen-2-ylsulfonyl chloride was added thereto at room temperature.
The mixture was heated under reflux for 30 minutes. After cooling the reaction solution, 2M hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1 to 2, and the resulting precipitate was collected by filtration to obtain 36.3 g of the title compound.
融点 １７１．３〜１７２．４℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ ： ｃｍ−１）３２６７．１
７３５，１３５２，１２５８゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ
Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； ｐｐｍ ）３．７３（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６．０Ｈｚ ）７．３９〜７．６１ （２Ｈ，ｍ
）
７．７７〜８．１３ （３Ｈ，ｍ ）
８．５１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ ）１２．６８
（ＩＨ，ｂｓ）
工程 ３
１−（ベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホニル）−２
−チオヒダントインの製造
Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホニル）グリ
シン１６．３ｇにチオシアン酸アンモニウム１０．１ｇ
ｓ無水とリジン１２．６ｍｌおよび無水酢酸４０ｍ１を
加えた後、８０℃で１５分間加熱した０反応液を冷却後
、、氷水３００ｍ１に注ぎ、生じた沈殿を濾取し、水で
十分洗浄し、上記標題化合物８．６ｇを得た。Melting point: 171.3-172.4°C IR spectrum (KBr: cm-1) 3267.1
735, 1352, 1258° NMR spectrum (D
M S Oda ; ppm ) 3.73 (2H, d
, J=6.0Hz)7.39~7.61 (2H, m
) 7.77~8.13 (3H, m) 8.51 (IH, d, J=6.0Hz) 12.68
(IH, bs) Step 3 1-(benzo[b]chen-2-ylsulfonyl)-2
-Production of thiohydantoin 16.3 g of N-(benzo[b]chen-2-ylsulfonyl)glycine and 10.1 g of ammonium thiocyanate
After adding s anhydride, 12.6 ml of lysine and 40 ml of acetic anhydride, the reaction solution was heated at 80°C for 15 minutes. After cooling, it was poured into 300 ml of ice water, the resulting precipitate was collected by filtration, and thoroughly washed with water. 8.6 g of the above title compound was obtained.
融点 ２１８．６℃（分解）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ”）
１７５９．１３７４，１２５５，１１７１゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ； ｐＩ） ｍ ）４
．７４（２Ｈ，ｓ）
７．３５〜７．６９ （２Ｈ，ｍ）
８．０４〜８．２１ （２Ｈ，ｍ）
８．４５（ＩＨ，５）
１２．７２（ＩＨ，ｂｓ）
工程 ４
１−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニル）ヒダ
ントインの製造
一塩化ヨウ素７．１２ｍ１をＩＭ塩酸２００ｍ１に混合
した溶液に、１−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスル
ホニル）−２−チオヒダントイン８゜５ｇとジクロロメ
タン２００ｍ１を加え、室温で２０分間撹拌した後炭酸
水素ナトリウム６．８５ｇを加え、さらに１５分間撹拌
し、酢酸エチル１１及び３００ｍ１で抽出した。抽出液
を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の酢酸
エチルを減圧下に留去し、残渣を塩化メチレンで十分洗
浄して上記標題化合物４．８３ｇを得た。Melting point: 218.6°C (decomposed) IR spectrum (KBr; am”) 1759.1374, 1255, 1171° NMR spectrum (DMS Ode; pI) m)4
．． 74 (2H, s) 7.35-7.69 (2H, m) 8.04-8.21 (2H, m) 8.45 (IH, 5) 12.72 (IH, bs) Step 4 1- Preparation of (benzo[b]thien-2-ylsulfonyl)hydantoin 1-(benzo[b]thien-2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin was added to a solution of 7.12 ml of iodine monochloride mixed in 200 ml of IM hydrochloric acid. After adding 8.5 g of 8.5 g and 200 ml of dichloromethane and stirring at room temperature for 20 minutes, 6.85 g of sodium hydrogen carbonate was added and the mixture was further stirred for 15 minutes, followed by extraction with 11 and 300 ml of ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium sulfite solution and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the residue was thoroughly washed with methylene chloride to obtain 4.83 g of the above title compound.
融点 ２５１．８〜２５４．２℃
厘Ｒスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）
３２４５．１８０３．１７４０’、１３７６゜１３５２
．１１６７
ＮＭＲスベク゛トル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； ｐｐ
ｍ ）４．４８（２Ｈ，ｓ）
７．５１”？、６３ （２Ｈ，ｍ ）
８．０５〜８．２０（２Ｈ，ｍ）
８．３３（ＩＨ，５）
１１．７１（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ２）
１−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）ヒダ
ントインの製造
工程 １
ベンゾ［ｂフラン−−２−イルスルホニルクロリドの製
造
ベンゾ［ｂ］フラン−用いて実施例１ 工程１と同様の
方法により上記標題化合物を得た。Melting point 251.8-254.2°C R spectrum (KBr; cm-1) 3245.1803.1740', 1376°1352
．． 1167 NMR spectrum (DMS Oda; pp
m ) 4.48 (2H, s) 7.51”?, 63 (2H, m ) 8.05-8.20 (2H, m) 8.33 (IH, 5) 11.71 (IH, bs) (Example 2) Production process of 1-(benzo[b]furan-2-ylsulfonyl)hydantoin 1 Production of benzo[bfuran-2-ylsulfonyl chloride using benzo[b]furan-Example 1 Step 1 The above title compound was obtained in the same manner as above.
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ ； ａｍ−”）１５３３．１
３８９，１２４４，１１９３゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤ
ＣＩｓ；ｌ）Ｉ）ｍ）７．３２〜７．８２ （５Ｈ，ｍ
）
工程 ２
Ｎ−（ベンゾ［ｂフラン−−２−イルスルホニル）クリ
シンの製造
ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニルクロリドを用
いて実施例１ 工程２と同様の方法により上記標題化合
物を得た。IR spectrum (KBr; am-”) 1533.1
389, 1244, 1193° NMR spectrum (CD
CIs; l) I) m) 7.32-7.82 (5H, m
) Step 2 Production of N-(benzo[bfuran-2-ylsulfonyl)chrysin The above title compound was obtained in the same manner as in Example 1 Step 2 using benzo[b]furan-2-ylsulfonyl chloride. .
融点 １７？、Ｏ〜１７８．２℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ”）
３２８９・、１７２４．１３４７，１１６２ＮＭＲスペ
クトル（ＤＭＳＯ−ｄｏ；Ｔ）Ｉ）ｍ）３．７７（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ ）？、３５−７．８１ （５Ｈ
，ｍ）
８．７２（ＩＨ，、ｔ、 Ｊ＝ｅ、３Ｈｚ ）１２．６
９（ＩＨ，ｂｓ）
工程 ３
１−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−２
−チオヒダントインの製造
工程２で得られた化合物３７ｇに、チオシアン酸アンモ
ニウム２４．３ｇ＊無水酢酸１００ｍ１を加え、無水ピ
リジン３０．５ｍｌを滴加した後。Melting point 17? , O ~ 178.2°C IR spectrum (KBr; am”) 3289., 1724.1347, 1162 NMR spectrum (DMSO-do; T)
, d, J=6.3Hz)? , 35-7.81 (5H
, m) 8.72 (IH,, t, J=e, 3Hz) 12.6
9(IH, bs) Step 3 1-(benzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-2
- To 37 g of the compound obtained in thiohydantoin production step 2, 24.3 g of ammonium thiocyanate*100 ml of acetic anhydride was added, and 30.5 ml of anhydrous pyridine was added dropwise.
７０〜８０℃で１．５時間加熱した０反応液を冷却後、
氷８００ｇに注ぎ、沈殿を得た。水で十分洗浄後乾燥し
、上記標題化合物１８．５ｇを得た。After cooling the reaction solution heated at 70 to 80°C for 1.5 hours,
Pour into 800 g of ice to obtain a precipitate. After thorough washing with water and drying, 18.5 g of the above title compound was obtained.
融点 ２１３．０℃（分解）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ”）
３０８０．１７５９．１３８６，１２５５゜１１６７．
１０１０
８６Ｎスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ； １）ｐ
ｍ ）４．７６（２８，ｓ）
７．３４〜８．０４ （５Ｈ，ｍ ）
１２．８１（ＩＨ，ｂｓ）
工程 ４
１−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）ヒタ
ントインの製造
工程８で得られた化合物を用いて実施例１ 工程４と同
様の方法により上記標題化合物を得た。Melting point 213.0°C (decomposition) IR spectrum (KBr; cm”) 3080.1759.1386, 1255°1167.
1010 86N spectrum (DM S Ode; 1) p
m ) 4.76 (28, s) 7.34-8.04 (5H, m ) 12.81 (IH, bs) Step 4 Manufacturing process of 1-(benzo[b]furan-2-ylsulfonyl)hytantoin Using the compound obtained in Step 8, the above title compound was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 1.
融点 ２５５．９〜２５６．４℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ”）
１８０３．１７３５，１３９８，１３６０゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； ｐＩ） ｍ ）４
．４９（２Ｈ，ｓ）
７．３３〜８．０８ Ｃ５Ｈ，ｍ）
１１．７９（ＩＨ，ｂｓ）
以下実施例３ないし４１を実施例１と同様に実施し、得
られた化合物のＩＲ，ＮＭＲスペクトルデータ及び融点
を第２表に示した。Melting point 255.9-256.4°C IR spectrum (KBr; am”) 1803.1735, 1398, 1360° NMR spectrum (DMS Oda; pI) m)4
．． 49 (2H, s) 7.33-8.08 C5H, m) 11.79 (IH, bs) Examples 3 to 41 were carried out in the same manner as Example 1, and the IR and NMR spectra of the obtained compounds were The data and melting points are shown in Table 2.
２旦塁
（実施例 ４２）
１−（４，５−ジフェニルチエシー２−イルスルホニル
）ヒダントインの製造
工程 １
４．５−ジフェニルチエシー２−イルスルホニルクロリ
ドの製造
２．３−ジフェニルチオフェンを用いて実施例１ 工程
１と同様の方法により上記標題化合物を得た。2nd base (Example 42) Production process of 1-(4,5-diphenylthiethyl-2-ylsulfonyl)hydantoin 1 Production of 4.5-diphenylthiethyl-2-ylsulfonyl chloride 2. Using 3-diphenylthiophene The above title compound was obtained in the same manner as in Example 1 Step 1.
ＩＲスペクトル（Ｋ Ｂ ｒ ； ｃ ｍ−１）１３８
２．１１７２，１０３８，６９８゜ＮＭＲスペクトル（
Ｃ’ＤＣｌａ； Ｉ） ｐｍ ）７．２７〜７．３３
（ＩＯＨ，ｍ）
７．８９（ＩＨ，ｓ）
工程 ２
Ｎ−（４，５−ジフェニルチエシー２−イルスルホニル
）グリシンエチルエステルの製造４．５−ジフェニルチ
エシー２−イルスルホニルクロリド３６．５ｇ＋グリシ
ンエチルエステル塩酸塩３０．４ｇｔ塩化メチレン３２
０ｍ１の懸濁液に、水冷下トリエチルアミン３０．３ｍ
ｌをゆっくりと加え、その後室温で１６０分間撹拌した
６反応液に水２００ｍ１を加え、塩化メチレンで抽出し
た。抽出液を１Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の塩化メチ
レンを減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで
再沈殿させて上記標題化合物４１．１ｇを得た。IR spectrum (KBr; cm-1) 138
2.1172,1038,698°NMR spectrum (
C'DCla; I) pm) 7.27-7.33
(IOH, m) 7.89 (IH, s) Step 2 Production of N-(4,5-diphenylthiec-2-ylsulfonyl)glycine ethyl ester 4.5-diphenylthiec-2-ylsulfonyl chloride 36.5 g+ Glycine ethyl ester hydrochloride 30.4gt Methylene chloride 32
Add 30.3ml of triethylamine to 0ml of suspension under water cooling.
After that, 200 ml of water was added to the reaction mixture, which was then stirred at room temperature for 160 minutes, and extracted with methylene chloride. The extract was washed successively with 1M hydrochloric acid, water, and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent, methylene chloride, was distilled off under reduced pressure, and the residue was reprecipitated with ethyl acetate-hexane to obtain 41.1 g of the title compound.
融点 １５１．２〜１５２．７℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）
３２６６．１７３４，１３５４，１２３１゜１２１５．
１１６４．１１２７
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ−ｄ ａ ； ｐｌ
） ｍ ）１−１２ （３Ｈ＝ ｔ＊ Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ ）３．８８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）４．０４
（２Ｈ＝ ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ ）６．８４〜７．４４
（ＩＯＨ，ｍ）
７．６７（ＩＨ，ｓ）
８．５７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）工程 ３
Ｎ−（４，５−ジフェニルチエシー２−イルスルホニル
）グリシンの製造
水酸化ナトリウム１２．４ｇを水７３ｍ１に溶解し、こ
れに工程２で得られた化合物４１．４ｇをテトラヒドロ
フラン７３０ｍ１に溶解したものを加え、６０℃で２５
分間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣に水３００ｍ１
を加えた後水冷下に濃塩酸を加えてｐＨ１とし、酢酸エ
チル８００ｍ１で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
の酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘ
キサンで再沈殿させて上記標題化合物３７゜６ｇを得た
。Melting point 151.2-152.7°C IR spectrum (KBr; cm-1) 3266.1734,1354,1231°1215.
1164.1127 NMR spectrum (DMSO-da; pl
) m)1-12 (3H=t* J=7.1H
z ) 3.88 (2H, d, J = 6.3Hz) 4.04
(2H=q, J=7.1Hz) 6.84-7.44
(IOH, m) 7.67 (IH, s) 8.57 (IH, t, J = 6.3 Hz) Step 3 Production of N-(4,5-diphenylthiethyl-2-ylsulfonyl) glycine Sodium hydroxide 12.4 g was dissolved in 73 ml of water, 41.4 g of the compound obtained in step 2 dissolved in 730 ml of tetrahydrofuran was added thereto, and the mixture was heated at 60°C for 25 ml.
Heated for minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 300ml of water was added to the residue.
After adding concentrated hydrochloric acid under water cooling to adjust the pH to 1, the mixture was extracted with 800 ml of ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the residue was reprecipitated with ethyl acetate-hexane to obtain 37.6 g of the title compound.
融点 １７２．２〜１７４．４℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）
３２６８．１７３６，１３５３，１１５９ＮＭＲスペク
トル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； １） ｐｍ ）３．
７８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ ）７．１２〜７．４
２ （ＩＯＨ，ｍ）
７．６７（ＩＨ，ｓ）
８．３９（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）１２．７８（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）
工程 ４
ｌ−（４，５−ジフェニルチエシー２−イルスルホニル
）−２−チオヒダントインの製造工程３で得られた化合
物を用いて実施例１ 工程３と同様の方法により上記標
題化合物を得た。Melting point 172.2-174.4°C IR spectrum (KBr; cm-1) 3268.1736, 1353, 1159 NMR spectrum (DMS Oda; 1) pm)3.
78 (2H, d, J=5.9Hz) 7.12-7.4
2 (IOH, m) 7.67 (IH, s) 8.39 (IH, t, J=5.9Hz) 12.78 (I
H, bs) Step 4 The above title was prepared in the same manner as in Step 3 of Example 1 using the compound obtained in Step 3 of producing l-(4,5-diphenylthiethyl-2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin. The compound was obtained.
融点 ２１３．２〜２１５．４℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ：ｃｍ−”）
１７５２．１４４６，１３７６．１１６８゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； １）Ｉ） ｍ ）
４．７７（２Ｈ，ｓ）
７．３２〜７．４６（ＩＯＨ，ｍ）
８．１２（ＩＨ，５）
１２．７３（ＩＨ，ｂｓ ）
工程 ５
ｌ−（４，５−ジフェニルチエシー２−イルスルホニル
）ヒダントインの製造
工程４で得られた化合物を用いて実施例１ 工程４と同
様の方法により上記標題化合物を得た。Melting point 213.2-215.4°C IR spectrum (KBr: cm-”) 1752.1446, 1376.1168° NMR spectrum (DMS Oda; 1)I) m)
4.77 (2H, s) 7.32-7.46 (IOH, m) 8.12 (IH, 5) 12.73 (IH, bs) Step 5 l-(4,5-diphenylthiocyst 2- The above-mentioned title compound was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 1 using the compound obtained in Step 4 of producing (ylsulfonyl)hydantoin.
融点 ２４２．５〜２４３．９℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ ； ｃｍ−”）１７３’ｌ、
１３８６． １１６５
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ；ｐｐｍ）４．５３
（２Ｈ，ｓ）
７．３２〜７．４５ （ＩＯＨ，ｍ）
８．００（ＩＨ，５）
１１．７２（ＩＨ，ｂｓ）
以下実施例４３から４８を実施例４２と同様に実施し、
得られた化合物のＩＲ，ＮＭＲスペクトルデータ及び融
点を第３表に示した。Melting point 242.5-243.9°C IR spectrum (KBr; cm-”) 173'l,
1386. 1165 NMR spectrum (DMSO-da; ppm) 4.53
(2H, s) 7.32-7.45 (IOH, m) 8.00 (IH, 5) 11.72 (IH, bs) Examples 43 to 48 were carried out in the same manner as Example 42,
The IR and NMR spectral data and melting point of the obtained compound are shown in Table 3.
以下余白
（実施例 ４９）
１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造
工程 １
５−ニトロベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホニルク
ロリドの製造
５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン６０ｇを無水テトラ
ヒドロフラン２１に溶解し内温−７０℃に冷却して＊１
．６Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液２４０ｍ１と
ジイソプロピルアミン５７゜８ｍｌおよび無水エーテル
１７０ｍ１より調製したリチウムジイソプロピルアミド
溶液を窒素雰囲気下、撹拌しながら滴下した。３０分撹
拌後、同温で撹拌しながら亜硫酸ガスを９０分間吹き込
んだ、室温で１時間撹拌後、析出した沈殿を濾取して５
−ニトロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルフィン酸リ
チウムを得た。これを、濃塩酸５００ｍ１と水１２５ｍ
１の混合液に懸濁し、内温を０℃以下に保ち、充分に撹
拌しながら塩素ガスを８時間吹き込んだ、室温で１時間
撹拌後、塩化メチレン４００ｍ１で２回抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒の塩化メチレンを減圧下に留去した
。The following margin (Example 49) Production process of 1-(5-nitrobenzo[b]thien-2-ylsulfonyl)hydantoin 1 Production of 5-nitrobenzo[b]thien-2-ylsulfonyl chloride 60 g of 5-nitrobenzo[b]thiophene Dissolved in anhydrous tetrahydrofuran 21 and cooled to an internal temperature of -70°C *1
．． A lithium diisopropylamide solution prepared from 240 ml of 6M n-butyllithium-hexane solution, 57.8 ml of diisopropylamine and 170 ml of anhydrous ether was added dropwise under nitrogen atmosphere with stirring. After stirring for 30 minutes, sulfur dioxide gas was blown in for 90 minutes while stirring at the same temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, the precipitate was collected by filtration.
-Nitrobenzo[b]thien-2-yl lithium sulfinate was obtained. Add this to 500ml of concentrated hydrochloric acid and 125ml of water.
The mixture was suspended in a mixed solution of 1, kept the internal temperature below 0° C., and chlorine gas was blown into it for 8 hours while stirring thoroughly. After stirring at room temperature for 1 hour, it was extracted twice with 400 ml of methylene chloride. The extract was washed successively with water and saturated brine, then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent, methylene chloride, was distilled off under reduced pressure.
残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィーにより精製
して上記標題化合物２１ｇを得た。The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 21 g of the above title compound.
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ”）
１６０２．１５１９．１３７Ｂ、１３４０゜ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣＩ３；ｐｐｍ）８．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８．９Ｈｚ）８．３１（ＩＨ，ｓ）
８．４６（ＩＨ，ｄｄ。IR spectrum (KBr; cm") 1602.1519.137B, 1340° NMR spectrum (CDCI3; ppm) 8.10 (IH, d, J
=8.9Hz) 8.31 (IH, s) 8.46 (IH, dd.
Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ ）
８．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）工程 ２
Ｎ−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホ
ニル）クリシンの製造
５−ニトロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニルク
ロリドを用いて実施例１ 工程２と同様の方法により上
記標題化合物を得た。J=8.9, 2.0Hz) 8.90 (IH, d, J=2.0Hz) Step 2 Production of N-(5-nitrobenzo[b]chen-2-ylsulfonyl)chrysine 5-nitrobenzo[b] The above title compound was obtained in the same manner as in Example 1 Step 2 using thien-2-ylsulfonyl chloride.
融点 １８７．２〜１９４．８℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒｉｃｍ−’）
３３２５、 １７３４． １５３０． １３７７１３５
１、 １１５９
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓｉｐｐｍ）３．７６
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ ）８．２２（ＩＨ，
ｓ）
８．３２〜８．９１ （４Ｈ，ｍ）
１２．７２（ＩＨ，ｂｓ）
工程 ３
ｌ−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホ
ニル）−２−チオヒダントインの製造工程２で得られた
化合物を用いて実施例１ 工程３と同様の方法により上
記標題化合物を得た。Melting point 187.2-194.8°C IR spectrum (KBricm-') 3325, 1734. 1530. 1377135
1, 1159 NMR spectrum (DMSO-dsippm) 3.76
(2H, d, J=5.9Hz)8.22(IH,
s) 8.32-8.91 (4H, m) 12.72 (IH, bs) Step 3 Obtained in production step 2 of l-(5-nitrobenzo[b]chen-2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin The above-mentioned title compound was obtained in the same manner as in Example 1, Step 3 using the obtained compound.
融点 ２１７．４℃（分解）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）
１７６２．１５２１，１４７０，１３８９゜１３４７．
１２４８，１１７３．１０１０８７Ｎスペクトル（Ｄ
Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； ｐｐｍ ）４．７３（２Ｈ，ｓ
）
８− ２５〜９− ０９ （４Ｈ＊ ｍ ）１２．７
８（ＩＨ，ｂｓ）
工程 ４
ｌ−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造
工程３で得られた化合物１．６６ｇに５０％（ｗ／ｖ）
硝酸３５ｍ１を加えｔ６０”ｃで６時間加熱した０反応
液を氷水１５０ｍ１に注ぎ、生じた沈殿を濾取し、アセ
トンで洗浄して上記標題化合物０．４７ｇを得た。Melting point 217.4°C (decomposed) IR spectrum (KBr; cm-1) 1762.1521, 1470, 1389°1347.
1248,1173.101087N spectrum (D
M S Oda ; ppm ) 4.73 (2H, s
) 8-25 to 9-09 (4H*m) 12.7
8 (IH, bs) Step 4 50% (w/v) to 1.66 g of the compound obtained in manufacturing step 3 of l-(5-nitrobenzo[b]chen-2-ylsulfonyl)hydantoin
The reaction solution, which was heated at t60''c for 6 hours after adding 35 ml of nitric acid, was poured into 150 ml of ice water, and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with acetone to obtain 0.47 g of the title compound.
融点 ２８２．４℃（分解）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ”）
３１００．１７３？、１５２２．１３８５゜１３４９．
１１７６
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ； ｐＩ）
ｍ ）４．４７（２Ｈ，ｓ）
８．２２〜９．０５（４Ｈ，ｍ）
１１．７０（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ５０）
１−（５−シアノベンゾ［ｂ］チェンー２−イ、ルスル
ホニル）ヒダントインの製造
工程 １
５−シアノベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホニルク
ロリドの製造
ベンゾ［ｂ］チェンー５−イルカルボニトリルを用いて
実施例４９ 工程１と同様の方法により上記標題化合物
を得た。Melting point 282.4°C (decomposition) IR spectrum (KBr; cm”) 3100.173?, 1522.1385°1349.
1176 NMR spectrum (D M S Ode; pI)
m) 4.47 (2H, s) 8.22-9.05 (4H, m) 11.70 (IH, bs) (Example 50) 1-(5-cyanobenzo[b] chain-2-i, le Production process of sulfonyl)hydantoin 1 Production of 5-cyanobenzo[b]chen-2-ylsulfonyl chloride The above title compound was obtained in the same manner as in Example 49 Step 1 using benzo[b]chen-5-yl carbonitrile. .
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ： ｃｍ−’）２２３６．
１５００，１３７６．１１７１゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６；ｐｐｍ）７．５６（ＩＨ，ｓ）
７．７０（ＩＨ，ｄｄ。IR spectrum (KB r : cm-') 2236.
1500, 1376.1171° NMR spectrum (D
MSO-d6; ppm) 7.56 (IH, s) 7.70 (IH, dd.
Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ ）
８．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，９Ｈｚ）８．３７ （Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ ）工程 ２
Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホ
ニル）グリシンの製造
５−シアノベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホニルク
ロリドを用いて実施例１ 工程２と同様の方法により上
記標題化合物を得た。J = 8.9, 2.0Hz) 8.15 (IH, d, J-8, 9Hz) 8.37 (I
H, d, J = 2.0Hz) Step 2 Production of N-(5-cyanobenzo[b]chen-2-ylsulfonyl)glycine Using 5-cyanobenzo[b]chen-2-ylsulfonyl chloride Example 1 Step 2 The above title compound was obtained in the same manner as above.
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ ； ｃｍ−１）３２８９．２
２３５．１？１４，１３５０゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ
Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ； ｐＩ） ｍ ）３．７５（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ ）７．８７（ＩＨ，ｄｄ。IR spectrum (KBr; cm-1) 3289.2
235.1?14,1350°NMR spectrum (D
M S Ode ; pI) m ) 3.75 (2H
, d, J=5.6Hz) 7.87 (IH, dd.
Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ）
８．０６（ＩＨ，ｓ）
８．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）８．５６（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ ）８．７０（ＩＨ，ｔ、、ｙ＝
５．６Ｈｚ）１２．６９（ＩＨ，ｂｓ ）
工程 ３
ｌ−（５−シアノベンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホ
ニル）−２−チオヒダントインの製造工程２で得られた
化合物を用いて実施例１ 工程３と同様の方法により上
記標題化合物を得た。J = 8.6, 1.3Hz) 8.06 (IH, s) 8.34 (IH, d, J = 8.6Hz) 8.56 (IH
, d, J=1.3Hz)8.70(IH,t,,y=
5.6 Hz) 12.69 (IH, bs ) Step 3 Example 1 Step using the compound obtained in Production Step 2 of l-(5-cyanobenzo[b]chen-2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin The above title compound was obtained in the same manner as in Example 3.
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）２２３１．
１７６２，１４５１，１２４３゜１１７３、 １０’ｌ
’Ｉ
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ； １）ｌ
） ｍ ）４．７３（２Ｈ，ｓ）
７．９５（ＩＨ，ｄｄ。IR spectrum (KB r ; cm-1) 2231.
1762, 1451, 1243゜1173, 10'l
'I NMR spectrum (DMS Ode; 1)l
) m ) 4.73 (2H, s) 7.95 (IH, dd.
Ｊ＝８．ａ、１．７Ｈｚ）
８．４１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）８．５３（ＩＨ
，ｓ）
８．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）１２．７２（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）
工程 ４
ｌ−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造
工程３で得られた化合物０．３９ｇに５０％（ｗ／ｖ）
硝酸８．２ｍｌを加え、８０℃で５分間加熱した後室温
で３０分間撹拌した０反応液を氷水３５ｍ１に注ぎ、生
じた沈殿を濾取し、アセトン１００ｍ１で洗浄して上記
標題化合物０．１１ｇを得た。J=8. a, 1.7Hz) 8.41 (IH, d, J = 8.6Hz) 8.53 (IH
, s) 8.63 (IH, d, J = 1.7Hz) 12.72 (I
H, bs) Step 4 50% (w/v) to 0.39 g of the compound obtained in step 3 of producing l-(5-cyanobenzo[b]thien-2-ylsulfonyl)hydantoin.
After adding 8.2 ml of nitric acid and heating at 80°C for 5 minutes, the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into 35 ml of ice water, and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with 100 ml of acetone to obtain 0.11 g of the above title compound. I got it.
融点 ２７６．３℃（分解）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−”）
３１００．２２３１，１７４０，１３８６゜ＮＭＲスペ
クトル（ＤＭＳＯｄａ； Ｉ） ｐｍ）４．４７（２Ｈ
，ｓ）
７．９５（ＩＨ，ｄｄ。Melting point 276.3°C (decomposition) IR spectrum (KBr; cm-”) 3100.2231, 1740, 1386° NMR spectrum (DMSOda; I) pm) 4.47 (2H
,s) 7.95 (IH, dd.
Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ）
８．４１（ＩＨ，ｓ）
８．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ ）８．８５（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ ）１１．７５（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ５１）
１−（５−カルボキシベンゾ［ｂ］チェンー２−イルス
ルホニル）ヒダントインの製造
実施例５０ 工程４で得られた化合物０．１ｇに水１．
５ｍｌを加え、水冷下漬硫酸１．５ｍｌと酢酸１．５ｍ
ｌをゆっくりと加えた後反応液を２時間加熱還流した０
反応液を冷却後、生じた沈殿を濾取し、アセトン２０ｍ
１で洗浄した。洗液を減圧下濃縮し、残渣をエーテル２
ｍｌ中で粉砕し、上記標題化合物０．０２ｇを得た。J = 8.6, 1.7Hz) 8.41 (IH, s) 8.42 (IH, d, J = 8.6Hz) 8.85 (I
H, d, J = 1.7 Hz) 11.75 (IH, bs) (Example 51) Production of 1-(5-carboxybenzo[b]chen-2-ylsulfonyl)hydantoin Example 50 Obtained in Step 4 0.1 g of the compound added to 1.0 g of water.
Add 5 ml, add 1.5 ml of water-cooled sulfuric acid and 1.5 ml of acetic acid.
1 was added slowly, and the reaction solution was heated under reflux for 2 hours.
After cooling the reaction solution, the resulting precipitate was collected by filtration and added with 20ml of acetone.
Washed with 1. The washing liquid was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ether 2.
ml to obtain 0.02 g of the above title compound.
融点 ３００℃以上
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃ ｍ−’ ）１７４
３．１６９０，１３８．０，１１６３ＮＭＲスペクトル
（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； １）ｌ） ｍ ）４．４
６（２Ｈ，ｓ）
８．０７（ＩＨ，ｄｄ。Melting point: 300°C or higher IR spectrum (KB r ; cm-') 174
3.1690,138.0,1163NMR spectrum (D M S Oda ; 1) l) m ) 4.4
6 (2H, s) 8.07 (IH, dd.
Ｊ＝８．６１１．７８Ｚ ）
８．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）８．４８（ＩＨ
，ｓ）
８．６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ ）（実施例 ５
２）
１−（インドール−２−イルスルホニル）ヒダントイン
の製造
工程 １
１−ベンゼンスルホニルインドール−２−イルスルホニ
ルクロリドの製造
１．６Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液４２２ｍ１
とジイソプロピルアミン１０１ｍ１および無水エーテル
２６０ｍ１より調製したリチウムジイソプロピルアミド
溶液に内温０℃で、１−ベンゼンスルホニルインドール
１５０ｇを無水エーテル２０６０ｍ１に溶解したものを
滴下した。同温で１５分間撹拌した後、この反応液を、
−５０℃に冷却した塩化スルフリル１２５ｍ１に加え、
室温で２時間撹拌した８反応液を氷水２．５１に注ぎ、
充分に撹拌した後２分液した。水層を酢酸エチル２１で
抽出し、エーテル層と合わせて、水。J=8.611.78Z) 8.28(IH, d, J=8.6Hz) 8.48(IH
,s) 8.69 (IH, d, J=1.7Hz) (Example 5
2) Production process of 1-(indol-2-ylsulfonyl)hydantoin 1 Production of 1-benzenesulfonylindol-2-ylsulfonyl chloride 1.6M n-butyllithium-hexane solution 422ml
A solution of 150 g of 1-benzenesulfonylindole dissolved in 2060 ml of anhydrous ether was added dropwise at an internal temperature of 0° C. to a lithium diisopropylamide solution prepared from 101 ml of diisopropylamine and 260 ml of anhydrous ether. After stirring at the same temperature for 15 minutes, the reaction solution was
In addition to 125 ml of sulfuryl chloride cooled to -50°C,
The 8 reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and poured into 2.5 mL of ice water.
After thorough stirring, the mixture was separated into two liquids. The aqueous layer was extracted with 21 ml of ethyl acetate, combined with the ether layer, and extracted with water.
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒のエーテルと酢酸エチルを減圧下に留去した
。残渣をエーテル中で粉砕して上記標題化合物１４６ｇ
を得た。After washing successively with saturated brine, it was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvents ether and ethyl acetate were distilled off under reduced pressure. The residue was triturated in ether to give 146 g of the above title compound.
I got it.
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ 、’ ａｍ−’）１５１３
．１３８７，１３７８，１２４５゜ＮＭＲスペクトル（
ＣＤ Ｃｌ ３ｓ ｐｐｍ ）７．２９〜８．３６ （
ＩＯＨ，ｍ）
工程 ２
Ｎ−（１−ベンゼンスルホニルインドール−２−イルス
ルホニル）グリシンエチルエステルの製造１−ベンゼン
スルホニルインドール−２−イルスルホニルクロリドを
用いて実施例４２ 工程２と同様の方法により上記標題
化合物を得た。IR spectrum (KB r , 'am-') 1513
．． 1387, 1378, 1245° NMR spectrum (
CD Cl 3s ppm ) 7.29-8.36 (
IOH, m) Step 2 Production of N-(1-benzenesulfonylindol-2-ylsulfonyl)glycine ethyl ester The above procedure was carried out in the same manner as in Example 42 Step 2 using 1-benzenesulfonylindol-2-ylsulfonyl chloride. The title compound was obtained.
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ−１）
３３３５．１７４６，１３４６．１３３８゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； Ｉ） ｐｍ ）１
．１１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）３．９４（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ ）４．０６（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝’１
．３Ｈｚ）６．３８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）７．
１４−＝８．３２（ＩＯＨ，ｍ）
工程 ３
Ｎ−（インドール−２−イルスルホニル）グリシンの製
造
水酸化ナトリウム１．６ｇを水７ｍｌに溶解し。IR spectrum (KBr; am-1) 3335.1746, 1346.1338°NMR spectrum (DMSOda; I) pm) 1
．． 11 (3H, t, J=7.3Hz) 3.94 (2H,
d, J=5.6Hz)4.06(2H,q,J='1
．． 3Hz) 6.38 (IH, t, J=5.6Hz)7.
14-=8.32 (IOH, m) Step 3 Production of N-(indol-2-ylsulfonyl)glycine 1.6 g of sodium hydroxide was dissolved in 7 ml of water.
これに室温で工程２で得られた化合物４．２２ｇをテト
ラヒドロフラン７０ｍ１に溶解したものを加え、６５〜
７５℃で５分間加熱した。減圧下にテトラヒドロフラン
を留去した後、残渣に水酸化ナトリウム０．４ｇを水２
３ｍ１に溶解したものを加え、６５〜７５℃で５時間加
熱した０反応液を冷却後エーテルで洗浄し、水冷下に６
Ｍ塩酸を加えてｐＨ１とし、酢酸エチル１５ｍ１で３回
抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の酢酸エチルを減
圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン中で粉砕し
て上記標題化合物１．６６ｇを得た。To this was added a solution of 4.22 g of the compound obtained in step 2 in 70 ml of tetrahydrofuran at room temperature, and
Heated at 75°C for 5 minutes. After distilling off tetrahydrofuran under reduced pressure, 0.4 g of sodium hydroxide was added to the residue and 2 ml of water was added.
The reaction solution was heated at 65 to 75°C for 5 hours, then cooled, washed with ether, and cooled with water for 6 hours.
The pH was adjusted to 1 by adding M hydrochloric acid, and the mixture was extracted three times with 15 ml of ethyl acetate. After sequentially washing the extract with water and saturated saline,
It was dried with anhydrous sodium sulfate. The solvent ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the residue was pulverized in ethyl acetate-hexane to obtain 1.66 g of the title compound.
融点 １７０．２〜１７１．９℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）
３３２Ｂ、１７０７，１３４０，１１５５゜ＮＭＲス’
（クト）Ｌｔ （Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ； Ｉ）Ｉ）
ｍ ）３．７３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ ）６．
９４〜７．７０（５Ｈ，ｍ）
８．０５（ＩＨ，ｔ、、ｒ＝ａ、３Ｈｚ）１１．９０（
ＩＨ，ｂｓ ）
１２．６７（ＩＨ，ｂｓ）
工程 ４
１−（インドール−２−イルスルホニル）−２−チオヒ
ダントインの製造
工程３で得られた化合物を用いて実施例１ 工程３と同
様の方法により上記標題化合物を得た。Melting point 170.2-171.9°C IR spectrum (KBr; cm-') 332B, 1707, 1340, 1155°NMR spectrum
(Cut) Lt (DM S Ode; I) I)
m) 3.73 (2H, d, J=6.3Hz)6.
94-7.70 (5H, m) 8.05 (IH, t,, r=a, 3Hz) 11.90 (
IH, bs) 12.67 (IH, bs) Step 4 The same method as in Example 1 Step 3 using the compound obtained in Production Step 3 of 1-(indol-2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin. The above title compound was obtained.
融点 ２０９．２〜２１０．４℃
！Ｒスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）３１３１．
３１０３，１７５５，１４７３゜１３６７．１２４９，
１１９７，１１６５゜１１４７．１０１０
７９Ｎスペクトル（ＤＭＳＯｄｏ；ｐｐｍ）４．８１（
２Ｈ，ｓ）
７．０８〜７．７８ （５Ｈ，ｍ ）
１２．３３（ＩＨ，ｂｓ）
１２．６６（１１（、ｂｓ ）
工程 ５
１−（インドール−２−イルスルホニル）ヒダントイン
の製造
工程４で得られた化合物を用いて実施例１ 工程４と同
様の方法により上記標題化合物を得た。Melting point 209.2-210.4℃! R spectrum (KB r ; cm-1) 3131.
3103,1755,1473゜1367.1249,
1197,1165°1147.1010 79N spectrum (DMSOdo; ppm) 4.81 (
2H,s) 7.08-7.78 (5H,m) 12.33(IH,bs) 12.66(11(,bs) Step 5 Production step 4 of 1-(indol-2-ylsulfonyl)hydantoin The above title compound was obtained in the same manner as in Example 1 Step 4 using the compound obtained in .
融点 ２８７．１℃（分解）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）
３２９０．１’１８’ｌ、１７２５，１３８９゜１３６
５．１１５６
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； ｐｐｍ
）４．６７ （２Ｈ，ｓ ）
７．２９〜７．５８ （５Ｈ，ｍ）
１１．６７（ＩＨ，ｂｓ）
１２．６３（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ５３）
１−（２−カルボキシクロモン−６−イルスルホニル）
ヒダントインの製造
工程 １
２−メトキシカルボニルクロモン−６−イルスルホニル
クロリドの製造
６−アミノクロモン−２−カルボン斂メチル２０ｇに水
１３２ｍ１を加え、水冷下濃硫酸２６゜４ｍｌを加えた
。これに０℃で亜硝酸ナトリウム９．０ｇを加え、３０
分間撹拌した後、二酸化イオウ１９．７ｍｌと酢酸１１
２ｍ１．ｉ塩酸２６ｍ１の混合物、さらに塩化第二銅二
水和物１１゜２ｇを加えて１５分間撹拌した。析出した
沈殿を濾取し、塩化メチレン６０’Ｏｍｌに溶解して飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒の塩化メチレンを減圧下に留去して上記標題化合
物２２ｇを得た。Melting point 287.1°C (decomposed) IR spectrum (KBr; cm-') 3290.1'18'l, 1725, 1389°136
5.1156 NMR spectrum (DMS Oda; ppm
)4.67 (2H,s) 7.29-7.58 (5H,m) 11.67(IH,bs) 12.63(IH,bs) (Example 53) 1-(2-carboxychromone- 6-ylsulfonyl)
Production process of hydantoin 1 Production of 2-methoxycarbonylchromon-6-ylsulfonyl chloride 132 ml of water was added to 20 g of 6-aminochromone-2-carboxylic methyl, and 26° 4 ml of concentrated sulfuric acid was added under water cooling. Add 9.0 g of sodium nitrite to this at 0°C, and
After stirring for a minute, 19.7 ml of sulfur dioxide and 11 ml of acetic acid were added.
2m1. A mixture of 26 ml of hydrochloric acid and 11.2 g of cupric chloride dihydrate were added and stirred for 15 minutes. The precipitate precipitated was collected by filtration, dissolved in 60 Oml of methylene chloride, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent methylene chloride was distilled off under reduced pressure to obtain 22 g of the title compound. Ta.
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ａｍ−’）１７４４．
１６６１，１３８１，１２８７゜１１？４，６０Ｏ
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； ｐＩ）
ｍ ）６．９６（ＩＨ，ｓ）
７．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）８．０４（ＩＨ
，ｄｄ。IR spectrum (KB r ; am-') 1744.
1661,1381,1287°11?4,60O NMR spectrum (DMS Oda; pI)
m ) 6.96 (IH, s) 7.70 (IH, d, J = 8.6Hz) 8.04 (IH
, dd.
Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ ）
８−２５ （Ｉ Ｈ＝ ｄ ＊ Ｊ ＝ ２− ＯＨｚ
）工程 ２
Ｎ−（２−メトキシカルボニルクロモン−〇−イルスル
ホニル）グリシンの製造
２−メトキシカルボニルクロモン−６−イルスルホニル
クロリド２０ｇ、アセトン６００ｍ１にクリシン６．１
５ｇ＊水酸化ナトリウム３．２８ｇ、炭酸水素ナトリウ
ム６．１１ｇを水３００ｍ１に溶解したものをゆっくり
と加え、室温で８５分間撹拌した０反応液に６Ｍ塩酸を
加え、ｐＨを約６とした後、減圧下にアセトンを留去し
、不溶物を濾去した。濾液に水冷下２Ｍ塩酸を加え、ｐ
Ｈ１とし、酢酸エチル３５０ｍ１で３回抽出した。J=8.6,2.0Hz) 8-25 (IH=d*J=2-OHz
) Step 2 Production of N-(2-methoxycarbonylchromon-〇-ylsulfonyl)glycine 20 g of 2-methoxycarbonylchromon-6-ylsulfonyl chloride, 6.1 g of chrysine in 600 ml of acetone
5g * 3.28g of sodium hydroxide and 6.11g of sodium hydrogen carbonate dissolved in 300ml of water were slowly added, and the mixture was stirred at room temperature for 85 minutes. 6M hydrochloric acid was added to the reaction solution to adjust the pH to about 6. Acetone was distilled off under reduced pressure, and insoluble matter was filtered off. Add 2M hydrochloric acid to the filtrate under water cooling,
H1 and extracted three times with 350 ml of ethyl acetate.
抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィーにより
精製して上記標題化合物５゜４５ｇを得た。The extract was washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 5.45 g of the title compound.
融点 ２１０．６〜２１２．８℃
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃ ｍ−１）３３２７
．１７４６，１７１６，１６５９゜１２８８．１２６６
．１１６５
ＮＭＲスペクト）Ｌｔ （Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ；
ｌ） ｐｍ ）３．６７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９８２）
３．９６ （３８，ｓ ）
７．０４（ＩＨ，ｓ）
７．８９〜８．４２ （４Ｈ，ｍ ）
工程 ３
ｌ−（２−メトキシカルボニルクロモン−６−イルスル
ホニル）−２−チオヒダントインの製造工程２で得られ
た化合物を用いて実施例１ 工程８と同様の方法により
上記標題化合物を得た。Melting point 210.6-212.8°C IR spectrum (KB r ; cm-1) 3327
．． 1746, 1716, 1659゜1288.1266
．． 1165 NMR spectrum) Lt (D M S Oda;
l) pm ) 3.67 (2H, d, J = 5.982)
3.96 (38,s) 7.04(IH,s) 7.89-8.42 (4H,m) Step 3 l-(2-methoxycarbonylchromon-6-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin Using the compound obtained in Production Step 2, the above title compound was obtained in the same manner as in Step 8 of Example 1.
融点 ２１７．４℃（分解）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ”）
１７４８．１６６０，１４４３．１３７４゜１２８２．
１２６０，１１７４
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ； １）
ｐｍ ）３．９６（３Ｈ，ｓ）
４．８４（２Ｈ，ｓ）
７．０７（ＩＨ，Ｓ）
７．９７〜８．７１ （３８，ｍ）
１２．６８（ＩＨ，ｂｓ）
工程 ４
１−（２−メトキシカルボニルクロモン−６−イルスル
ホニル）ヒダントインの製造
工程３で得られた化合物を用いて実施例１ 工程４と同
様の方法により上記標題化合物を得た。Melting point 217.4°C (decomposed) IR spectrum (KBr; cm”) 1748.1660, 1443.1374°1282.
1260,1174 NMR spectrum (DMS Ode; 1)
pm ) 3.96 (3H, s) 4.84 (2H, s) 7.07 (IH, S) 7.97-8.71 (38, m) 12.68 (IH, bs) Step 4 1- The title compound was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 1 using the compound obtained in Step 3 of producing (2-methoxycarbonylchromon-6-ylsulfonyl)hydantoin.
融点 ３００℃以上
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ”、ｃｍ−”）１７５１．１７
４１，１６６４，１６１７゜１３７５．１１’１７
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； ｐＩ）
ｍ ）３．９６（３Ｈ，ｓ）
４．５２（２Ｈ，ｓ）
７．０７（ＩＨ，ｓ）
７．９８〜８．６４（３Ｈ，ｍ）
工程 ５
ｌ−（２−カルボキシクロモン−６−イルスルホニル）
ヒダントインの製造
工程４で得られた化合物２．２７ｇを飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液２２．７ｍｌに溶解し、４０℃で２時間加
熱した０反応液を酢酸エチルで洗浄した後、水冷下に２
Ｍ塩酸を加えてｐＨ１とし。Melting point 300℃ or higher IR spectrum (KBr", cm-") 1751.17
41,1664,1617°1375.11'17 NMR spectrum (DMS Oda; pI)
m) 3.96 (3H, s) 4.52 (2H, s) 7.07 (IH, s) 7.98-8.64 (3H, m) Step 5 l-(2-carboxychromone-6- ylsulfonyl)
2.27 g of the compound obtained in hydantoin production step 4 was dissolved in 22.7 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and heated at 40°C for 2 hours. The reaction solution was washed with ethyl acetate, and then cooled with water for 2 hours.
Add M hydrochloric acid to adjust pH to 1.
生じた沈殿を濾取して上記標題化合物０゜２ｇ を得た。The resulting precipitate was collected by filtration to obtain 0.2 g of the above title compound. I got it.
融点 ２７９．３℃（分解）
ＩＲスペクトル（Ｋ Ｂ ｒ ； ｃ ｍ−’ ）３２
２０．１７５１，１６６３，１３７６゜ＮＭＲスペクト
ル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｓ ； ｐｐｍ ）４．５４（
２Ｈ，ｓ）
７．０２（ＩＨ，ｓ）
７．９５〜８．６１ （３Ｈ，ｍ）
１１．６３（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ５４）
１−（ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）ヒダン
トインの製造
工程 １
２−ベンジルチオベンゾチアゾールの製造２−ベンゾチ
アゾールチオール２５０ｇをＮ。Melting point: 279.3°C (decomposed) IR spectrum (KBr; cm-') 32
20.1751,1663,1376°NMR spectrum (DMS Ods; ppm) 4.54 (
2H,s) 7.02(IH,s) 7.95-8.61 (3H,m) 11.63(IH,bs) (Example 54) 1-(benzothiazol-2-ylsulfonyl)hydantoin Production process 1 Production of 2-benzylthiobenzothiazole 250 g of 2-benzothiazolethiol was added to N.
Ｎ−ジメチルホルムアミド１１に溶解し、水冷下トリエ
チルアミン２０８ｍ１を加えた。反応液に臭化ベンジル
１７８ｍ１をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍ１
に溶解したものを滴下し、４０分間撹拌した。反応液を
水１０１に注ぎ、沈殿を濾取し、塩化メチレン３１に溶
解して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒の塩化
メチレンを減圧下に留去して上記標題化合物３７８ｇを
得た。It was dissolved in 11 ml of N-dimethylformamide, and 208 ml of triethylamine was added under water cooling. Add 178 ml of benzyl bromide to the reaction solution and 300 ml of N,N-dimethylformamide.
was added dropwise and stirred for 40 minutes. The reaction solution was poured into 10 liters of water, and the precipitate was collected by filtration, dissolved in 31 liters of methylene chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate.The solvent, methylene chloride, was distilled off under reduced pressure to obtain 378 g of the title compound.
工程 ２
ベンゾチアゾール−２−イルスルホニルクロリドの製造
２−ベンジルチオベンゾチアゾール１００ｇに酢酸５０
０ｍ１と水５００ｍ１の混合液を加え。Step 2 Production of benzothiazol-2-ylsulfonyl chloride Add 50 g of acetic acid to 100 g of 2-benzylthiobenzothiazole.
Add a mixture of 0ml and 500ml of water.
内温−１５℃で撹拌しながら塩素ガスを１．５時間吹き
込んだ０反応液を氷水１．５１に注ぎ、析出した沈殿を
濾取して上記標題化合物９０．９ｇを得た。The reaction solution into which chlorine gas was blown for 1.5 hours with stirring at an internal temperature of -15°C was poured into 1.5 liters of ice water, and the precipitate deposited was collected by filtration to obtain 90.9 g of the title compound.
工程 ３
Ｎ２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）クリ
シンアミドの製造
クリシンアミド塩酸塩４３ｇ、ジオキサン１１に水冷下
ベンゾチアゾールー２−イルスルホニルクロリド９０．
９ｇを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用い
てｐＨを８とし、１．５時間撹拌した。反応液を減圧下
に濃縮し、残渣に水１．５１を加えた後濃塩酸でｐＨを
２とした。生じた沈殿を濾取し、上記標題化合物５９．
８ｇを得た。Step 3 Preparation of N2-(benzothiazol-2-ylsulfonyl) chrysinamide 43 g of chrysinamide hydrochloride, 90 g of benzothiazol-2-ylsulfonyl chloride under water cooling in dioxane 11.
After adding 9 g, the pH was adjusted to 8 using a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was stirred for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1.51 g of water was added to the residue, and the pH was adjusted to 2 with concentrated hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected by filtration and the title compound 59.
8g was obtained.
融点 １７９．７〜１８１．８℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；Ｃｍ”）
３４２６．１６８２，１３４６，１１６５ＮＭＲスペク
トル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ；Ｉ） ｐｍ ）３．７
３（２Ｈ，ｓ）
７．０８（ＩＨ，ｂｓ）
７．３６（ＩＨ，ｂｓ）
７．５２〜８．２９ （４Ｈ，ｍ）
８．８０（ＩＨ，ｂｓ）
工程 ４
Ｎ２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ
２−メトキシカルボニルグリシンアミドの製造
工程３で得られた化合物１０２．３ｇをＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１．２１に溶解し、水冷下６０％水素化
ナトリウム１６．７ｇをゆっくりと加えた後室温で１時
間撹拌した。クロロ蟻酸メチル３５．８ｇを加え、室温
でさらに１時間撹拌した。溶媒を留去した後残渣に水３
．５１を加え。Melting point 179.7-181.8°C IR spectrum (KBr; Cm”) 3426.1682, 1346, 1165 NMR spectrum (D M S Oda ; I) pm ) 3.7
3 (2H, s) 7.08 (IH, bs) 7.36 (IH, bs) 7.52-8.29 (4H, m) 8.80 (IH, bs) Step 4 N2-(benzothiazole- 2-ylsulfonyl)-N
102.3 g of the compound obtained in 2-methoxycarbonylglycinamide production step 3 was dissolved in 1.21 g of N,N-dimethylformamide, and 16.7 g of 60% sodium hydride was slowly added under water cooling, and then the mixture was stirred at room temperature. Stirred for 1 hour. 35.8 g of methyl chloroformate was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. After distilling off the solvent, add 3 parts of water to the residue.
．． Add 51.
生じた沈殿を濾取し、上記標題化合物６０．５ｇを得た
。The resulting precipitate was collected by filtration to obtain 60.5 g of the above title compound.
融点 １５３．１℃（分解）
！Ｒスペクトル（ＫＢｒ”、Ｃｍ−１）３４５９．３３
４６．１’１３７．１６８９゜１３Ｂ６，１３４３，１
２５０，１１７１ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ−
ｄ ａ ； ｐｐｍ ）３．７０（３Ｈ，ｓ）
４．５１ （２Ｈ，ｓ ）
７．３０（ＩＨ，ｂｓ）
７．６０〜７．７６ （３Ｈ，ｍ）
８．２０〜８．３９ （２Ｈ，ｍ）
工程５
１−（ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）ヒダン
トインの製造
工程４で得られた化合物２０ｇｔＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２００ｍ１に溶解し、６０％水素化ナトリウム
２．６７ｇをゆっくりと加えた後。Melting point 153.1℃ (decomposition)! R spectrum (KBr", Cm-1) 3459.33
46.1'137.1689゜13B6,1343,1
250,1171 NMR spectrum (DMSO-
da; ppm) 3.70 (3H, s) 4.51 (2H, s) 7.30 (IH, bs) 7.60-7.76 (3H, m) 8.20-8.39 (2H , m) Step 5 Production of 1-(benzothiazol-2-ylsulfonyl)hydantoin 20 g of the compound obtained in Step 4 was dissolved in 200 ml of N,N-dimethylformamide, and 2.67 g of 60% sodium hydride was slowly added. rear.
７０℃で１３．５時間加熱した。溶媒を留去した後残渣
に水１１を加え、酢酸エチル１，５１で抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去して残渣をア
セトン−クロロホルム（１００ｍ１＋２００ｍ１ ）で
洗浄して上記標題化合物２．１２ｇを得た。Heated at 70°C for 13.5 hours. After distilling off the solvent, 11 parts of water was added to the residue, and the mixture was extracted with 1,51 parts of ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with acetone-chloroform (100ml+200ml) to obtain 2.12g of the above title compound.
融点 ２６０．４〜２６１．９℃
■Ｒスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）３２００．
３１０５，１７３９．１３９３゜１３５５．１１７３
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ；ｐｐｍ）４．５５
（２Ｈ，ｓ）
７．６１＝７．８１ （２Ｈ，ｍ）
８．１８〜８．４０（２Ｈ，ｍ）
１１．８８（ＩＨ，ｂｓ）
以下実施例５５及び５６を実施例５４と同様に実施し、
得られた化合物のＩＲ，ＮＭＲスペクトルデータ及び融
点を第４表に示した。Melting point 260.4-261.9°C ■R spectrum (KB r ; cm-1) 3200.
3105,1739.1393°1355.1173 NMR spectrum (DMSO-da; ppm) 4.55
(2H, s) 7.61=7.81 (2H, m) 8.18 to 8.40 (2H, m) 11.88 (IH, bs) Below, Examples 55 and 56 were carried out in the same manner as Example 54. carried out,
Table 4 shows the IR and NMR spectral data and melting point of the obtained compound.
以下余白
（実施例 ５７）
１−（ベンゾ［Ｃ］チェンー１−イルスルホニル）ヒダ
ントインの製造
工程 ｌ
Ｎ２−（ベンゾ［Ｃ］チェンー１−イルスルホニル）ク
リシンアミドの製造
ベンゾ［ｃ］チオフェン５．５ｇを無水エーテル５０ｍ
１に溶解し、内温−２０℃、窒素雰囲気下で１．６Ｍｎ
−ブチルリチウム−ヘキサン溶液５２．２ｍ１１／！：
滴下した。１時間撹拌後、同温で撹拌しながら亜硫酸ガ
スを１時間吹き込んだ。溶媒を減圧下に留去し、残液を
内温Ｏ℃に冷却したイソプロピルアルコール２００ｍ１
と水２００ｍ１の混合液に懸濁し、Ｎ−クロロスクシン
イミド６．５ｇを加え、０℃のまま３０分間撹拌した。Margin below (Example 57) Production process of 1-(benzo[C]chen-1-ylsulfonyl)hydantoin l Production of N2-(benzo[C]chen-1-ylsulfonyl)chrysinamide 5.5 g of benzo[c]thiophene anhydrous ether 50m
1.6Mn dissolved in
-Butyllithium-hexane solution 52.2ml/! :
dripped. After stirring for 1 hour, sulfur dioxide gas was blown into the mixture for 1 hour while stirring at the same temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the remaining liquid was cooled to an internal temperature of 0°C, followed by 200ml of isopropyl alcohol.
and 200 ml of water, 6.5 g of N-chlorosuccinimide was added thereto, and the mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes.
反応液にＮ−クロロスクシンイミド１．６３ｇを追加し
、さらに１時間撹拌した。塩化メチレン１１で２回抽出
し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の塩化メチレンを冷却減圧
下に留去した。得られた残渣とクリシンアミド塩酸塩を
用いて、実施例５４ 工程３と同様の方法により、上記
標題化合物を得た。1.63 g of N-chlorosuccinimide was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 1 hour. Extraction was carried out twice with 11 portions of methylene chloride, and the extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent, methylene chloride, was distilled off under reduced pressure while cooling. Using the obtained residue and chrysinamide hydrochloride, the above title compound was obtained in the same manner as in Example 54, Step 3.
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ；Ｉ） ｐ
ｍ ）３．４０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ ）７．０
６〜８．２２（５Ｈ，ｍ）
８．４９（ＩＨ，ｓ）
工程 ２
Ｎ２−（ベンゾ［ｃ］チェンー１−イルスルホニル’）
−Ｎ１−メトキシカルボニルグリシンアミドの製造
工程１で得られた化合物０．４５ｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム
７５ｍｇをゆっくりと加え、室温で３０分間撹拌した。NMR spectrum (D M S Oda ; I) p
m) 3.40 (2H, d, J=6.9Hz) 7.0
6-8.22 (5H, m) 8.49 (IH, s) Step 2 N2-(benzo[c]chen-1-ylsulfonyl')
0.45 g of the compound obtained in Step 1 of producing -N1-methoxycarbonylglycinamide was dissolved in 5 ml of N,N-dimethylformamide, 75 mg of 60% sodium hydride was slowly added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
反応液にクロロ蟻酸メチル０．１４ｍ１を加え、室温で
２０分間撹拌し、６０％水素化ナトリウム７５ｍｇを加
え、室温で１゜５時間撹拌後７０℃で１５分間加熱した
。反応液を冷却後残渣に水２０ｍ１を加え、酢酸エチル
２０ｍ１で３回抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
の酢酸エチルを減圧下に留去して残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して上記標題化合物０．１
８ｇを得た。0.14 ml of methyl chloroformate was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. 75 mg of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then heated at 70°C for 15 minutes. After cooling the reaction solution, 20 ml of water was added to the residue, and the mixture was extracted three times with 20 ml of ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the above title compound (0.1%).
8g was obtained.
ＮＭ、Ｒスペクトル（ＣＤ Ｃｌ ａ ；ｐｌ） ｍ
）３．７４（３Ｈ，ｓ）
４．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ ）５．９２（Ｉ
Ｈ，ｔｔ Ｊ＝５．３Ｈｚ）７．１７〜８．３１ （６
Ｈ，ｍ）
工程 ３
１−（ベンゾ［ｃ］チェンー１−イルスルホニル）ヒダ
ントインの製造
工程２で得られた化合物０．１８ｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム
４８ｍｇをゆっくりと加え、７０℃で２．５時間加熱し
た。溶媒を留去した後残渣に氷水２０ｍ１を加え、１Ｍ
塩酸で反応液のｐＨを４とした。酢酸エチル２０ｍ ｌ
で３回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の酢酸エチルを減圧
下に留去し、残渣を塩化メチレン中で粉砕して上記標題
化合物０．０３ｇを得た。NM, R spectrum (CDCl a ; pl) m
)3.74(3H,s) 4.24(2H,d,J=5.3Hz)5.92(I
H,tt J=5.3Hz)7.17~8.31 (6
H, m) Step 3 1-(benzo[c]chen-1-ylsulfonyl)hydantoin production 0.18 g of the compound obtained in step 2 was dissolved in 3 ml of N,N-dimethylformamide, and 48 mg of 60% sodium hydride was added. was added slowly and heated at 70°C for 2.5 hours. After distilling off the solvent, add 20ml of ice water to the residue to make 1M
The pH of the reaction solution was adjusted to 4 with hydrochloric acid. ethyl acetate 20ml
The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the residue was triturated in methylene chloride to obtain 0.03 g of the title compound.
融点 ２２３．６〜２２６．９℃
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−’）１７３６．
１３７８．１１Ｂ５，１１６２゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ
Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ；ｐ ｐ ｍ ）４．５１ （２
Ｈ，ｓ ）
７．２０〜８．１６ （４Ｈ，ｍ）
８．８２（ＩＨ，５）
１１．５４（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ５８）
１−（３−カルボキシメチルベンゾ［ｂ］チエン−２−
イルスルホニル）ヒダントインの製造実施例３２ 工程
４で得られた化合物０．８５ｇに６０％（ｗ／ｖ）硝酸
９ｍｌを加え、７０℃で１４０分間加熱した後冷却し、
生じた沈殿を濾取し、エーテルで洗浄して上記標題化合
物０．２１ｇを得た。Melting point: 223.6-226.9°C IR spectrum (KB r ; cm-') 1736.
1378.11B5, 1162°NMR spectrum (D
M S Oda ; p p m )4.51 (2
H,s) 7.20-8.16 (4H,m) 8.82(IH,5) 11.54(IH,bs) (Example 58) 1-(3-Carboxymethylbenzo[b]thiene- 2-
Production Example 32 of hydantoin (ylsulfonyl) 9 ml of 60% (w/v) nitric acid was added to 0.85 g of the compound obtained in step 4, heated at 70°C for 140 minutes, and then cooled.
The resulting precipitate was collected by filtration and washed with ether to obtain 0.21 g of the above title compound.
融点 ２２４．４℃（分解）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）
３２２０．１８００，１７３６．１７１８゜１３７４．
１１７Ｏ
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ；ｐｐｍ）４．３２
（２Ｈ，ｓ）
４．４７（２Ｈ，ｓ）
７．５５〜７．６５（２Ｈ，ｍ）
７．９９〜８．１９ （２Ｈ，ｍ）
１１．７１（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ５９）
１−（３−メチルスルフィニルベンゾ［ｂ］チエン−２
−イルスルホニル）ヒダントインの製造実施例５５で得
られた化合物０．６５ｇをジクロロメタン２６ｍ１に懸
濁し、メタクロロ過安息香酸０．４１ｇを加えて室温で
１．５時間撹拌した０反応液を室温で減圧下に濃縮し、
残渣をエーテル３０ｍ ｌで洗浄した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して上記標題化合物０
゜４８ｇｔｌ−得た。Melting point 224.4°C (decomposed) IR spectrum (KBr; cm-1) 3220.1800, 1736.1718°1374.
117O NMR spectrum (DMSO-da; ppm) 4.32
(2H, s) 4.47 (2H, s) 7.55 to 7.65 (2H, m) 7.99 to 8.19 (2H, m) 11.71 (IH, bs) (Example 59) 1-(3-methylsulfinylbenzo[b]thiene-2
-ylsulfonyl)hydantoin 0.65 g of the compound obtained in Example 55 was suspended in 26 ml of dichloromethane, 0.41 g of metachloroperbenzoic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.The reaction solution was vacuumed at room temperature. Concentrate below;
The residue was washed with 30 ml of ether. The title compound 0 was purified by silica gel column chromatography.
゜48 gtl-obtained.
融点 ２１５．０〜２２１．０℃
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−’）１７９２．
１７４３．１３７９．１１８ＯＮＭＲスペクトル（Ｄ
Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ； ｐｐｍ ）３．１０（３Ｈ，ｓ
）
４．５７（２Ｈ，ｓ）
７．５１＝８．８９（４Ｈ，ｍ）
１１．８１（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ６０）
１−（３−メチルスルホニルベンゾ［ｂ］チエン−２−
イルスルホニル）ヒダントインの製造実施例５５で得ら
れた化合物０．６５ｇを酢酸エチル２６ｍ１に懸濁し、
メタクロロ過安息香酸０．８２ｇを加えて１．５時間加
熱還流後メタクロロ過安息香酸０．１６ｇを追加しさら
に１．５時間加熱還流した０反応液を減圧下に濃縮し、
残渣をメタノール、エーテルを用いて洗浄して上記標題
化合物０．４０ｇを得た。Melting point: 215.0-221.0°C IR spectrum (KB r ; cm-') 1792.
1743.1379.118ONMR spectrum (D
M S Ode ; ppm ) 3.10 (3H, s
) 4.57 (2H, s) 7.51 = 8.89 (4H, m) 11.81 (IH, bs) (Example 60) 1-(3-methylsulfonylbenzo[b]thiene-2-
Production of hydantoin (ylsulfonyl) 0.65 g of the compound obtained in Example 55 was suspended in 26 ml of ethyl acetate,
After adding 0.82 g of metachloroperbenzoic acid and heating under reflux for 1.5 hours, 0.16 g of metachloroperbenzoic acid was added and the mixture was further heated under reflux for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure.
The residue was washed with methanol and ether to obtain 0.40 g of the above title compound.
融点 ２２４．０〜２４５．０℃
ＪＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）
１７７１．１３７２，１３２４．１１７９ＮＭＲスペク
トル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ； ｌ） ｐｍ ）３．
４７（３Ｈ，ｓ）
４．６３（２Ｈ，ｓ）
７．６６〜８．５９ （４Ｈ，ｍ）
１１．９０（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ６１）
１−（３−シアノヘンゾ［ｂ］チェンー２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造
実施例３１で得られた化合物１１．３ｇとシアン化第−
銅４．１ｇにピリジン４２ｍ１を加え７０℃で１７時間
撹拌後、塩化第二鉄大水塩１５゜７ ｇ ＋濃塩酸３．
９ｍｌ及び水２３．６ｍｌの混合液を滴下し、５０℃で
５分間加熱した。沈殿を濾別し濾液を酢酸エチル３００
ｍ ｌで抽出した。Melting point 224.0-245.0°C JR spectrum (KBr; cm-') 1771.1372, 1324.1179 NMR spectrum (DMS Ode; l) pm)3.
47 (3H, s) 4.63 (2H, s) 7.66-8.59 (4H, m) 11.90 (IH, bs) (Example 61) 1-(3-cyanohenzo[b]chain-2 -ylsulfonyl)hydantoin 11.3 g of the compound obtained in Example 31 and cyanide -
After adding 42 ml of pyridine to 4.1 g of copper and stirring at 70°C for 17 hours, 15°7 g of ferric chloride dihydrochloride + 3.0 g of concentrated hydrochloric acid were added.
A mixture of 9 ml and 23.6 ml of water was added dropwise and heated at 50° C. for 5 minutes. The precipitate was separated by filtration and the filtrate was diluted with 300 ml of ethyl acetate.
Extracted with ml.
抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫醸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去し
た。残渣を、上述の沈殿よりエタノールで抽出・濃縮し
た残渣と合わせシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して上記標題、化合物１．２１ｇを得た。The extract was washed successively with water and saturated brine, then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. The residue was combined with the residue obtained by extracting and concentrating the above-mentioned precipitate with ethanol, and was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.21 g of the above-titled compound.
融点 ２３８．９〜２４２．５℃
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ａｍ−１）２２３３．
１８０？、１７４６，１７３６１３８８．１１６７
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； ｐｐｍ
）４．５１ （２Ｈ，ｓ ）
７．７０〜８．４７ （４Ｈ，ｍ）
１１．８３（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ６２）
１−（８−ヒドロキシベンゾ［ｂｌチエシー２−イルス
ルホニル）ヒダントインの製造
実施例５６で得られた化合物２．５ｇに酢酸７ｍｌ、４
７％臭化水素酸８．９ｍｌを加え、室温で１時間、４０
℃で１時間、５０℃で１時間加熱後、酢酸７ｍｌ、４７
％臭化水素酸８．９ｍｌを追加し６０℃で１時間、８０
℃で２時間加熱した。Melting point 238.9-242.5°C IR spectrum (KB r ; am-1) 2233.
180? , 1746, 17361388.1167 NMR spectrum (DMS Oda; ppm
) 4.51 (2H,s) 7.70-8.47 (4H,m) 11.83 (IH, bs) (Example 62) 1-(8-Hydroxybenzo[blthiec-2-ylsulfonyl)hydantoin To 2.5 g of the compound obtained in Production Example 56 was added 7 ml of acetic acid, 4
Add 8.9 ml of 7% hydrobromic acid and incubate at room temperature for 1 hour.
After heating at ℃ for 1 hour and 50℃ for 1 hour, add 7 ml of acetic acid, 47
Add 8.9 ml of % hydrobromic acid and incubate at 60°C for 1 hour at 80°C.
Heated at ℃ for 2 hours.
反応液を水３００ｍ１に注ぎ、酢酸エチル１．２１で抽
出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
の酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をアセトン８００
ｍ１に溶解し、活性炭を用いて脱色後アセトンを留去し
、残渣を酢酸エチル。The reaction solution was poured into 300ml of water, extracted with 1.21ml of ethyl acetate, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in acetone 800 ml.
After decolorizing using activated carbon, the acetone was distilled off, and the residue was dissolved in ethyl acetate.
エーテルで順次洗浄して上記標題化合物１．１３ｇを得
た。After successive washing with ether, 1.13 g of the above title compound was obtained.
融点 １７１．８℃（分解） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ”） ３２６０．１８００．１７３５，１３５Ｂ。Melting point: 171.8℃ (decomposition) IR spectrum (KBr; am”) 3260.1800.1735, 135B.
１１８５．１１６４
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ｓ ｐ ｐ
ｍ ）４．６０（２Ｈ，ｓ）
７．４６〜８．１９ （４８，ｍ）
１１．７０（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ６３）
１−（３−カルバモイルベンゾ［ｂ］チエン−２−イル
スルホニル）ヒダントインの製造実施例６１で得られた
化合物０．８４ｇを８０％（ｖ／ｖ）硫酸１６．３ｍｌ
に加え、７０℃で８時間撹拌した１反応液を氷水２００
ｍ１に注ぎ。1185.1164 NMR spectrum (DMS Od e sp p
m) 4.60 (2H, s) 7.46-8.19 (48, m) 11.70 (IH, bs) (Example 63) 1-(3-carbamoylbenzo[b]thien-2-yl Production of sulfonyl)hydantoin 0.84 g of the compound obtained in Example 61 was added to 16.3 ml of 80% (v/v) sulfuric acid.
The reaction mixture was stirred at 70°C for 8 hours and then poured into ice water at 200°C.
Pour into m1.
沈殿を濾取した。水、エタノール、アセトンで順次洗浄
して上記標題化合物０．１６ｇを得た。The precipitate was collected by filtration. The mixture was washed successively with water, ethanol, and acetone to obtain 0.16 g of the title compound.
融点 ２４１．９〜２４４．６℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）
３４１２．３１９７，１７９５．１？４１゜１３７６．
１１６２
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ｉ ｐｐｍ
）４．５１（２Ｈ，ｓ）
７．５６〜８．４４ （６Ｈ，ｍ）
１１．７３（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ６４）
１−（３−カルボキシベンゾ［ｂ］チェンー２−イルス
ルホニル）ヒダントインの製造
実施例６３で得られた化合物０．６０ｇを濃硫酸１８ｍ
１に懸濁し、−１５℃に冷却下亜硝酸ナトリウム２．４
ｇを加えた。−１５℃で１５分。Melting point 241.9-244.6°C IR spectrum (KBr; cm-') 3412.3197, 1795.1?41°1376.
1162 NMR spectrum (DMS Od a i ppm
) 4.51 (2H, s) 7.56-8.44 (6H, m) 11.73 (IH, bs) (Example 64) 1-(3-carboxybenzo[b]chen-2-ylsulfonyl) Production of hydantoin 0.60 g of the compound obtained in Example 63 was added to 18 m of concentrated sulfuric acid.
1 and cooled to -15°C with sodium nitrite 2.4
g was added. 15 minutes at -15°C.
０℃で３０分り室温で５０分間撹拌後亜硝酸ナトリウム
１．２ｇを追加し室温で３０分間撹拌′した。After stirring at 0° C. for 30 minutes and at room temperature for 50 minutes, 1.2 g of sodium nitrite was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約９
として酢酸エチルで洗浄後、濃塩酸を加えてｐＨを約２
として酢酸エチル２００ｍ１で抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水で順次洗浄した後。Add 0.1M sodium bicarbonate aqueous solution to adjust the pH to approximately 9.
After washing with ethyl acetate, add concentrated hydrochloric acid to adjust the pH to approximately 2.
The mixture was extracted with 200ml of ethyl acetate. Add the extract to water,
After sequential washing with saturated saline.
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の酢酸エチルを減圧
下に留去した。残液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して上記標題化合物０．１８ｇを得た。It was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. The residual liquid was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.18 g of the above title compound.
融点 ２２８．８〜２３５．１℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）
３４５０．１７３９，１７３５，１３８０゜ＮＭＲＸベ
クトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ＊ ｐｐｍ ）４．７
３（２Ｈ，ｓ）
７．４５〜８．１７ （４Ｈ，ｍ）
１１．７６（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ６５）
１−（３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造
工程 １
３−クロロベンゾ［ｂフラン−−２−イルスルホニルク
ロリドの製造
３−クロロベンゾ［ｂ］フラン１１．４ｇを無水エーテ
ル６２ｍ１に溶解し、−７０℃に冷却し。Melting point 228.8-235.1°C IR spectrum (KBr; cm-1) 3450.1739, 1735, 1380° NMRX vector (D M S Oda * ppm) 4.7
3(2H,s) 7.45-8.17 (4H,m) 11.76(IH,bs) (Example 65) Production of 1-(3-chlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)hydantoin Step 1 Production of 3-chlorobenzo[bfuran--2-ylsulfonyl chloride 11.4 g of 3-chlorobenzo[b]furan was dissolved in 62 ml of anhydrous ether and cooled to -70°C.
窒ｉｆ囲気下で１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミド
モノテトラヒドロフランのヘキサン溶液６２ｍ１を滴下
した。３０分撹拌後、内温−６０℃にて撹拌しながら亜
硫酸ガスを１時間吹き込んだ。62 ml of a hexane solution of 1.5 M lithium diisopropylamide monotetrahydrofuran was added dropwise under nitrogen atmosphere. After stirring for 30 minutes, sulfur dioxide gas was blown into the mixture for 1 hour while stirring at an internal temperature of -60°C.
室温で１時間撹拌後、析出した沈殿を濾取して３−クロ
ロベンゾ［ｂフラン−−２−スルフィン酸リチウムを得
た。これを塩化メチレン２５０ｍ１に懸濁し、内温−５
０”ＣにてＮ−クロロスクシンイミド１１．０ｇを加え
て同温で３時間、水冷下に２時間撹拌した。不溶物を濾
別し、濾液を減圧下に留去し、残液をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して上記標題化合物８．
８ｇを得た。After stirring at room temperature for 1 hour, the precipitate precipitated was collected by filtration to obtain lithium 3-chlorobenzo[bfuran-2-sulfinate. This was suspended in 250 ml of methylene chloride, and the internal temperature was -5.
At 0''C, 11.0 g of N-chlorosuccinimide was added and stirred at the same temperature for 3 hours and under water cooling for 2 hours. Purification by chromatography yielded the above title compound 8.
8g was obtained.
融点 ６０．６〜６８．２℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）
１５３８．１４０２，１２３２，１１８３゜１１５１．
１０１０
３９Ｎスペクトル（ＣＤＣ１３＋ｉ）ｌ）ｍ）７．４０
〜７．９８ （４Ｈ，ｍ）
工程 ２
Ｎ−（３−クロロベンゾ［ｂフラン−−２−イルスルホ
ニル）グリシンエチルエステルの製造３−クロロベンゾ
［ｂフラン−−２−イルスルホニルクロリド８．６ｇｔ
グリシンエチルエステル・塩酸塩９．６ｇｔ塩化メチレ
ン８３ｍ１の懸濁液に、水冷下トリエチルアミン１０．
４ｍｌをゆっくりと加え、その後、室温で３０分間撹拌
した。Melting point 60.6-68.2°C IR spectrum (KBr; cm-') 1538.1402,1232,1183°1151.
1010 39N spectrum (CDC13+i)l)m)7.40
~7.98 (4H, m) Step 2 Production of N-(3-chlorobenzo[bfuran-2-ylsulfonyl)glycine ethyl ester 3-chlorobenzo[bfuran-2-ylsulfonyl chloride 8.6 gt
To a suspension of 9.6 g of glycine ethyl ester hydrochloride and 83 ml of methylene chloride, 10.0 g of triethylamine was added under water cooling.
4 ml was added slowly and then stirred at room temperature for 30 minutes.
反応液に水１５０ｍ１を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ２とし、
酢酸エチル３００ｍ１で抽出し、抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去
し、上記標題化合物１０．２ｇを得た。Add 150ml of water to the reaction solution, adjust the pH to 2 with 1M hydrochloric acid,
Extraction was performed with 300 ml of ethyl acetate, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain 10.2 g of the above title compound.
融点 １０４．５〜１１０．８℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ−１）
３２０３．１７３６，１３６５，１２３０゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ； ｐｐｍ ）１．０
１ （３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ ）３．８９（２Ｈ，
ｑ、Ｊ＝’１．ＩＨｚ）３．９４（２Ｈ，ｓ）
７．５０〜７．７３ （４Ｈ，ｍ ）
９．１２ （Ｉ Ｈ＊ ｂ ｓ ）
工程 ３
Ｎ−（８−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）グリシンの製造
Ｎ−（３−クロロベンゾ［ｂフラン−−２−イルスルホ
ニル）グリシンエチルエステル１０．２ｇをテトラヒド
ロフラン１６０ｍ１に溶解し、これに水酸化ナトリウム
４４９ｇを水１６ｍ１に溶解した水溶液を、水冷下で滴
下した。水冷下に１時間、室温で３０分間撹拌した。溶
媒を減圧留去し、残渣に水２００ｍ１を加えた後、水冷
下に機塩酸を加えてｐＨ１とし、酢酸エチル５００ｍ
ｌで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後。Melting point 104.5-110.8°C IR spectrum (KBr; am-1) 3203.1736, 1365, 1230° NMR spectrum (DMS Ode; ppm) 1.0
1 (3H, t, J=7.1Hz) 3.89 (2H,
q, J='1. IHz) 3.94 (2H, s) 7.50-7.73 (4H, m) 9.12 (IH* b s ) Step 3 N-(8-chlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl) Production of glycine 10.2 g of N-(3-chlorobenzo[bfuran--2-ylsulfonyl)glycine ethyl ester was dissolved in 160 ml of tetrahydrofuran, and an aqueous solution of 449 g of sodium hydroxide dissolved in 16 ml of water was added under water cooling. dripped. The mixture was stirred for 1 hour under water cooling and for 30 minutes at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, 200 ml of water was added to the residue, and then hydrochloric acid was added under water cooling to adjust the pH to 1, and 500 ml of ethyl acetate was added.
Extracted with l. After washing the extract with saturated saline.
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の酢酸エチルを
減圧下に留去し、上記標題化合物９．２ｇを得た。It was dried with anhydrous magnesium sulfate. The solvent ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain 9.2 g of the above title compound.
融点 １６３．８〜１６７．９℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）
３２３６．１７０９，１３６９，１２３２゜ＮＭＲスペ
クト７Ｌ／（ＤＭＳＯ−ｄ６； ｐｐｍ）３．８４ （
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ ）７．３８〜７．８１ （
４Ｈ，ｍ ）
９．０３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）１２．６７（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）
工程 ４
ｌ−（３−クロロベンゾ［ｂフラン−−２−イルスルホ
ニル）−２−チオヒダントインの製造Ｎ−（８−クロロ
ベンゾ［ｂフラン−−２−イルスルホニル）グリシン９
．２ｇに、チオシアン酸アンモニウム５．３２ｇ＊無水
酢酸１８ｍ１を加え、水冷下にピリジン６．６８ｍ１を
滴下した後、室温で３０分間、４０℃で３０分間撹拌し
。Melting point 163.8-167.9°C IR spectrum (KBr; cm-') 3236.1709, 1369, 1232° NMR spectrum 7L/(DMSO-d6; ppm) 3.84 (
2H, d, J=5.9Hz)7.38~7.81 (
4H, m ) 9.03 (IH, t, J = 5.9Hz) 12.67 (I
H, bs) Step 4 Preparation of l-(3-chlorobenzo[b furan--2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin N-(8-chlorobenzo[b furan--2-ylsulfonyl)glycine 9
．． To 2 g, 5.32 g of ammonium thiocyanate*18 ml of acetic anhydride was added, and 6.68 ml of pyridine was added dropwise under water cooling, followed by stirring at room temperature for 30 minutes and at 40° C. for 30 minutes.
７０〜８０℃で２時間加熱した０反応液を冷却後。After cooling the reaction solution heated at 70-80°C for 2 hours.
氷水３００ｍ１に注ぎ、沈殿を得た。これをエタノール
と水の混合液で十分洗浄し、上記標題化合物６．７３ｇ
を得た。The mixture was poured into 300 ml of ice water to obtain a precipitate. This was thoroughly washed with a mixture of ethanol and water, and 6.73 g of the above title compound was obtained.
I got it.
融点 １９５．４〜２０４．７℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ−１）
３１５８．１７５８，１３９３，１２３４゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ＊ ｌ） ｐｍ ）４
．８３（２Ｈ，ｓ）
７．５６〜７．９０ （４Ｈ，ｍ）
工程 ５
ｌ−（３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造
−塩化ヨウ″ｉｇ５．３ｍｌをＩＭ塩酸１６０ｍ１に混
合した溶液を氷冷し、１−（３−クロロベンゾ［ｂフラ
ン−−２−イルスルホニル）−２−チオヒダントイン６
．７ｇを加え、塩化メチレン２００ｍ１を徐々に滴下し
た。水冷下に１．５時間。Melting point 195.4-204.7°C IR spectrum (KBr; am-1) 3158.1758, 1393, 1234° NMR spectrum (DMS Od a * l) pm) 4
．． 83 (2H, s) 7.56-7.90 (4H, m) Step 5 Production of l-(3-chlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)hydantoin - 5.3 ml of iochloride "ig" was added to 160 ml of IM hydrochloric acid The mixed solution was cooled on ice, and 1-(3-chlorobenzo[bfuran-2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin 6
．． 7 g was added thereto, and 200 ml of methylene chloride was gradually added dropwise. 1.5 hours under water cooling.
室温で１．５時間撹拌後９反応液に飽和亜硫酸づトリウ
ム水溶液を加え酢酸エチル６００ｍ１でｈ出した。抽出
液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液。After stirring at room temperature for 1.5 hours, a saturated aqueous solution of sodium sulfite was added to the reaction solution 9, and the mixture was poured into 600 ml of ethyl acetate. Add the extract to saturated aqueous sodium sulfite solution.
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシラノを乾燥
した。溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去し。After sequentially washing with saturated saline, the anhydrous sulfuric acid magnesilano was dried. The solvent ethyl acetate was distilled off under reduced pressure.
残渣をエーテルおよびエーテルと酢酸エチルの汁合溶液
で十分洗浄して上記標題化合物３．１５ｇを得た。The residue was thoroughly washed with ether and a mixed solution of ether and ethyl acetate to obtain 3.15 g of the title compound.
融点 ２４６．６〜２５６．８℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ”）
３２２６．１７４４，１３９７，１３６３゜１１７４．
１１５６
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； ｐｐｍ
）４．５１（２Ｈ，ｓ）
７．５４〜７．８９ （４Ｈ，ｍ）
１１．８１（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ６６）
１−（４−ブロモベンゾ［ｂフラン−−２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造
１稈 １
（３−ブロモフェニルオキシ）アセトアルデヒドジメチ
ルアセタールの製造
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１．４１に６０％水素化
ナトリウム６０ｇを懸濁し、水冷下に３−ブロモフェノ
ール２６０ｇを滴下した。滴下終了後１０分間撹拌し、
ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール３１８ｇを
滴下し、９０”ｃで３時間加熱した。冷却し９反応液に
水を加え、１Ｍ塩酸で弱酸性にし、エーテル３１で抽出
した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。減圧下にエーテルを留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、上記標題化合物３６３
．３ｇを得た。Melting point 246.6-256.8°C IR spectrum (KBr; am”) 3226.1744, 1397, 1363°1174.
1156 NMR spectrum (DMS Oda; ppm
) 4.51 (2H, s) 7.54-7.89 (4H, m) 11.81 (IH, bs) (Example 66) 1-(4-bromobenzo[bfuran--2-ylsulfonyl) Production of hydantoin 1 Culm 1 Production of dimethyl acetal (3-bromophenyloxy)acetaldehyde 60 g of 60% sodium hydride was suspended in 1.4 l of N,N-dimethylformamide, and 260 g of 3-bromophenol was added dropwise under water cooling. Stir for 10 minutes after completion of dropping,
318 g of bromoacetaldehyde dimethyl acetal was added dropwise and heated at 90"C for 3 hours. Water was added to the cooled reaction mixture, made weakly acidic with 1M hydrochloric acid, and extracted with ether 31. The extract was mixed with water and saturated sodium bicarbonate. Washed sequentially with an aqueous solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.Ether was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound 363.
．． 3g was obtained.
ＩＲスペクトル（薄膜； Ｃｍ−１）
２９４１．２８３５，１６１５，１５０６゜ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣＩ３； ｐｐｍ）３．４４（６Ｈ，ｓ）
３．９６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ ）４．６９（Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）６．１７〜７．２６．（４Ｈ
，ｍ）
工程 ２
４−ブロモベンゾ［ｂフラン−及び６−ブロモベンゾ［
ｂフラン−混合物の製造
りん酸４１３．５ｍｌを氷冷し、五−酸化りん３４４．
２ｇを加え、さらにクロロベンゼン８７０ｍ１を加え、
油浴を用いて１２５℃に加熱した。IR spectrum (thin film; Cm-1) 2941.2835, 1615, 1506° NMR spectrum (CDCI3; ppm) 3.44 (6H, s) 3.96 (2H, d, J = 5.0Hz) 4.69 ( I
H, t, J=5.0Hz) 6.17-7.26. (4H
, m) Step 2 4-bromobenzo[bfuran- and 6-bromobenzo[
b. Preparation of furan mixture 413.5 ml of phosphoric acid was cooled on ice to obtain 344.5 ml of phosphorous pentaoxide.
Add 2g and further add 870ml of chlorobenzene,
It was heated to 125°C using an oil bath.
これに、工程１で得られた化合物１８１．７ｇをクロロ
ベンゼン１５０ｍ１に溶がした溶液を滴下し９滴下終了
後、同温で１時間加熱撹拌した。反応液を冷却し、氷水
２１に注ぎ、エーテル２１で抽出した。抽出液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にエーテル、
クロロベンゼンを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトクラフィーにて精製し、上記標題の混合物１１６ｇ
を得た。A solution prepared by dissolving 181.7 g of the compound obtained in Step 1 in 150 ml of chlorobenzene was added dropwise to this, and after the completion of 9 dropwise additions, the mixture was heated and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was cooled, poured into ice water 21, and extracted with ether 21. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. ether under reduced pressure,
Chlorobenzene was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 116 g of the above-titled mixture.
I got it.
工程 ３
４−ブロモベンゾ［ｂフラン−−２−イルスルホニルク
ロリドの製造
工程２で得られた混合物１００ｇを無水エーテル４３０
ｍ１に溶解し、−７０℃に冷却し、窒素雰囲気下で１．
５Ｍリチウムジイソプロピルアミドモノテトラヒドロフ
ランのシクロヘキサン溶液４３０ｍ１を滴下した。３０
分間撹拌後、内温−６０℃にて撹拌しながら亜硫酸ガス
を１時間吹き込んだ、室温で３時間撹拌後、析出した沈
殿を濾取して４−ブロモベンゾ［ｂフラン−−２−スル
フィン酸リチウムと６−ブロモベンゾ［ｂ〕フラン−２
−スルフィン酸リチウムの混合物を得た。Step 3 100 g of the mixture obtained in step 2 of producing 4-bromobenzo[bfuran-2-ylsulfonyl chloride was dissolved in 430 g of anhydrous ether.
ml, cooled to -70°C, and heated under nitrogen atmosphere.
430 ml of a cyclohexane solution of 5M lithium diisopropylamide monotetrahydrofuran was added dropwise. 30
After stirring for 1 minute, sulfur dioxide gas was blown in for 1 hour while stirring at an internal temperature of -60°C. After stirring at room temperature for 3 hours, the deposited precipitate was collected by filtration. and 6-bromobenzo[b]furan-2
- A mixture of lithium sulfinates was obtained.
これを塩化メチレン２１に懸濁し、内温−５０’Ｃにて
Ｎ−クロロスクシンイミド９６ｇを加えて。This was suspended in 21 g of methylene chloride, and 96 g of N-chlorosuccinimide was added at an internal temperature of -50'C.
水冷下に３時間撹拌した。不溶物を濾別し、：ａ液を減
圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフ
ィーにより精製して上記標題化合物１４．１ｇを得た。The mixture was stirred for 3 hours while cooling with water. The insoluble matter was filtered off, and the :a liquid was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 14.1 g of the above-mentioned title compound.
融点 ８７．２℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ−”）
１６０３．１５７８．１３Ｂ９，１１７５゜ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤ Ｃｌ ３； ）） ｐｍ ）７．４３〜
７．６７ （４Ｈ，ｍ）
工程 ４
Ｎ−（４−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−１ルスルホ
ニル）グリシンエチルエステルの製造工程３で得られた
化合物１４．１ｇを用いて〕施例６５ 工程２と同様の
方法により上記標題４１合物１６．８ｇを得た。Melting point 87.2°C IR spectrum (KBr; am-”) 1603.1578.13B9, 1175° NMR spectrum (CD Cl 3 ; )) pm ) 7.43~
7.67 (4H, m) Step 4 Using 14.1 g of the compound obtained in the production step 3 of N-(4-bromobenzo[b]furan-2-1lsulfonyl)glycine ethyl ester] Example 65 Step 16.8 g of the above title compound 41 was obtained by the same method as in 2.
融点 １１５．６〜１１７．３℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ”）
３１９９．１３６１，１２２１，１１５８ＮＭＲスペク
トル（ＣＤＣｌ２；Ｉ）Ｉ）ｍ）１．１８ （３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７．１Ｈｚ ）３．９７ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．
３Ｈｚ ）４．０９（２Ｈ，Ｑｔ Ｊ＝７．１Ｈｚ ）
５．４５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）７．２６〜７．
５８ （４Ｈ，ｍ）
工程 ５
Ｎ−（４−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）グリシンの製造
工程４で得られた化合物１６．８ｇを用いて実施例６５
工程３と同様の方法により上記標題化合物１４．４ｇ
を得た。Melting point 115.6-117.3°C IR spectrum (KBr; am”) 3199.1361, 1221, 1158 NMR spectrum (CDCl2; I) I) m) 1.18 (3H, t
, J=7.1Hz ) 3.97 (2H, d, J=5.
3Hz) 4.09 (2H, Qt J=7.1Hz)
5.45 (IH, t, J=5.3Hz) 7.26-7.
58 (4H, m) Step 5 N-(4-bromobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)glycine Production Example 65 using 16.8 g of the compound obtained in Step 4
14.4 g of the above title compound was obtained by the same method as in Step 3.
I got it.
融点 １８０．０〜１８２．１℃
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ”）３２５３．１
７３８，１３６１，１２６２゜ＮＭＲスペクトル（ＤＭ
ＳＯ−ｄａ；ｐｐｍ）３．８１（２Ｈ，ｓ）
７．３８〜７．８１ （４Ｈ，ｍ）
８．８５（ＩＨ，ｂｓ）
工程 ６
ｌ−（４−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）−２−チオヒダントインの製造工程５で得られた
化合物１４．４ｇを、チオシアン酸アンモニウム７．２
ｇと共に無水酢酸２８ｍ１に懸濁し、水冷下にピリジン
９．１ｍｌを滴下した後、６０〜７０℃で２時間加熱し
た。冷却後９反応液を氷水５００ｍ１に注ぎ沈殿を得た
。Melting point 180.0-182.1°C IR spectrum (KB r ; cm”) 3253.1
738, 1361, 1262° NMR spectrum (DM
SO-da; ppm) 3.81 (2H, s) 7.38-7.81 (4H, m) 8.85 (IH, bs) Step 6 l-(4-bromobenzo[b]furan-2-yl 14.4 g of the compound obtained in step 5 of producing sulfonyl)-2-thiohydantoin was added to 7.2 g of ammonium thiocyanate.
The suspension was suspended in 28 ml of acetic anhydride together with g, and 9.1 ml of pyridine was added dropwise while cooling with water, followed by heating at 60 to 70°C for 2 hours. After cooling, the 9 reaction solutions were poured into 500 ml of ice water to obtain a precipitate.
これを少量のエタノールで洗浄し、上記標題化合物１０
．７ｇｔ−得た。This was washed with a small amount of ethanol, and the above title compound 10 was obtained.
．． 7gt-obtained.
融点 ２５３．３℃
■Ｒスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ−１）
３１４０．１７５６，１３９１，１２４８゜ＮＭＲＸベ
ク）ル（ＤＭＳＯｄａ；ｐｐｍ）４．７７（２Ｈ，ｓ）
７．４５＝７．８８ （３Ｈ，ｍ）
７．９５（ＩＨ，５）
１２．８６（ＩＨ，ｂｓ ）
工程 ７
ｌ−（４−ブロモベンゾ［ｂフラン−−２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造
工程６で得られた化合物１０．７ｇを用いて実施例６５
工程５と同様の方法により上記標題化合物４．８ｇを
得た。Melting point 253.3°C ■R spectrum (KBr; am-1) 3140.1756, 1391, 1248° NMRX vector (DMSOda; ppm) 4.77 (2H, s) 7.45 = 7.88 (3H, m) 7.95 (IH, 5) 12.86 (IH, bs ) Step 7 10.7 g of the compound obtained in production step 6 of l-(4-bromobenzo[bfuran-2-ylsulfonyl)hydantoin] Example 65 using
4.8 g of the above title compound was obtained in the same manner as in Step 5.
融点 ２９１．７〜２９３．５℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ−’）
３２４０．１７４１，１３９０，１３５５゜ＮＭＲＸ”
７ト）Ｌｉ （Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ； ’Ｑ ｐｍ
）４．４８（２Ｈ，ｓ）
７．４５〜７．９０ （４Ｈ，ｍ ）
１１．７８（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ６７）
１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスル
ホニル）ヒダントインの製造
工程 １
７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル
クロリドの製造
７−フルオロベンゾ［ｂフラン−１０．４ｇを用いて実
施例６５ 工程１と同様の方法によ、り上記標題化合物
５．７ｇを得た。Melting point 291.7-293.5°C IR spectrum (KBr; am-') 3240.1741, 1390, 1355°NMRX”
7) Li (D M S Ode ; 'Q pm
) 4.48 (2H, s) 7.45-7.90 (4H, m ) 11.78 (IH, bs) (Example 67) 1-(7-fluorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl ) Production process of hydantoin 1 Production of 7-fluorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl chloride Using 10.4 g of 7-fluorobenzo[bfuran, Example 65 By the same method as Step 1, the above 5.7 g of the title compound was obtained.
融点 １１４℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）
１５９６．１５４６，１３７２，１２６７゜ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤ ＣＩ ３ ： ｐＩ） ｍ ）７．２４
〜７．６９ （４Ｈ，ｍ ）
工程 ２
Ｎ−（７−フルオロベンゾ［ｂコツラン−２−イルスル
ホニル）グリシンエチルエステルの製造工程１で得られ
た化合物５．７ｇを用いて実施例６５ 工程２と同様の
方法により上記標題化合物６．４５ｇを得た。Melting point 114°C IR spectrum (KBr; cm-1) 1596.1546, 1372, 1267° NMR spectrum (CD CI 3 : pI) m) 7.24
~7.69 (4H, m) Step 2 Example 65 Step 2 using 5.7 g of the compound obtained in Production Step 1 of N-(7-fluorobenzo[b-cotlan-2-ylsulfonyl)glycine ethyl ester 6.45 g of the above title compound was obtained in the same manner as above.
融点 ８４．５℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）
３２３８．１７３４，１３７６．１２３２゜ＮＭＲスペ
クトル（ＤＭＳＯ−ｄａ；ｐｐｍ）１．０３ （３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝Ｔ、ＩＨｚ ）３．８９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．
３Ｈｚ ）３．９２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝Ｔ、ＩＨｚ）７．
３２〜７．６６ （４Ｈ，ｍ）
９．０５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ ）工程 ３
Ｎ−（７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスル
ホニル）グリシンの製造
工程２で得られた化合物６．４ｇを用いて実施例６５
工程３と同様の方法により上記標題化合物５．４２ｇを
得た。Melting point 84.5°C IR spectrum (KBr; cm-1) 3238.1734, 1376.1232° NMR spectrum (DMSO-da; ppm) 1.03 (3H,
t, J=T, IHz) 3.89 (2H, d, J=6.
3Hz) 3.92 (2H, q, J=T, IHz)7.
32-7.66 (4H, m) 9.05 (IH, t, J = 6.8Hz) Step 3 Obtained in production step 2 of N-(7-fluorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)glycine Example 65 using 6.4 g of the compound obtained
In the same manner as in Step 3, 5.42 g of the above title compound was obtained.
融点 １４０．１℃（分解）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ”）
３３０３．１７３４，１３４９．１２６２゜１６Ｏ
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； ｐｌ）
ｍ ）３．８０ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ ）７
．２８〜７．６６ （４Ｈ，ｍ）
８．９０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）工程 ４
Ｎ−（７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスル
ホニル）−２−チオヒダントインの製造工程３で得られ
た化合物５．４ｇとチオシアン酸アンモニウム３．３２
ｇを無水酢酸１２．７ｍｌに懸濁し、窒素雰囲気、水冷
下にピリジン４゜１６ｍ１をゆっくりと滴下した。７０
℃に昇温し。Melting point 140.1℃ (decomposition) IR spectrum (KBr; cm") 3303.1734, 1349.1262゜16O NMR spectrum (D M S Oda ; pl)
m)3.80 (2H, d, J=5.0Hz)7
．． 28-7.66 (4H, m) 8.90 (IH, t, J = 5.0Hz) Step 4 Production of N-(7-fluorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin 5.4 g of the compound obtained in step 3 and 3.32 g of ammonium thiocyanate
g was suspended in 12.7 ml of acetic anhydride, and 4.16 ml of pyridine was slowly added dropwise under nitrogen atmosphere and cooling with water. 70
Raise the temperature to ℃.
２時間加熱した。反応液を冷却し、氷水２００ｍ１に注
ぎ、少量のエタノールを加えて生成した沈殿を得た。こ
れを酢酸エチル２００ｍ１に溶解し。Heated for 2 hours. The reaction solution was cooled, poured into 200 ml of ice water, and a small amount of ethanol was added to obtain a precipitate. This was dissolved in 200ml of ethyl acetate.
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下に酢酸エチルを留去し、残渣をエタノー
ルで洗浄し、上記標題化合物２．８３ｇを得た。It was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ethanol to obtain 2.83 g of the above title compound.
融点 ２２９．９〜２３２．０℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）
３２５Ｂ、１７６５，１７４４，１４４８゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ； ｐｐｒｎ ）４．
７３（２Ｈ，ｓ）
７．３９〜７．７”Ｉ （３Ｈ，ｍ）
８．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）１２．８３（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）
工程 ５
ｌ−（７−フルオロベンゾ［ｂフラン−−２−イルスル
ホニル）ヒダントインの製造
工程４で得られた化合物２．８ｇを用いて実施例６５
工程５と同様の方法により上記標題化合物１．１ｇを得
た。Melting point 229.9-232.0°C IR spectrum (KBr; cm-') 325B, 1765, 1744, 1448° NMR spectrum (DMS Ode; pprn)4.
73 (2H, s) 7.39~7.7”I (3H, m) 8.13 (IH, d, J=2.6Hz) 12.83 (I
H, bs) Step 5 Example 65 using 2.8 g of the compound obtained in production step 4 of l-(7-fluorobenzo[bfuran-2-ylsulfonyl)hydantoin
In the same manner as in Step 5, 1.1 g of the above title compound was obtained.
融点 ３００℃以上
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ：Ｃｍ−’）
３３８１．１７３５．１６１０，１３８３゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ｉ ｐ ｐ ｍ ）３
．９８（２Ｈ，ｓ）
７．３４〜７．７１ （３Ｈ，ｍ）
７．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊヨ３．０Ｈｚ）（実施例 ６８
）
１−（４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）ヒダントインの製造工程 １
（３，４−ジクロロフェニルオキシ）アセトアルデヒド
ジメチルアセタールの製造
３．４−ジクロロフェノール２００ｇを用いて実施例６
６ 工程１と同様の方法により上記標題化合物２１８．
８ｇを得た。Melting point: 300°C or higher IR spectrum (KBr:Cm-') 3381.1735.1610, 1383° NMR spectrum (D M S Od a i p p m ) 3
．． 98 (2H, s) 7.34-7.71 (3H, m) 7.78 (IH, d, J yo 3.0Hz) (Example 68
) Production process of 1-(4,5-dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)hydantoin 1 Production of (3,4-dichlorophenyloxy)acetaldehyde dimethyl acetal 3. Example using 200 g of 4-dichlorophenol 6
6 The above title compound 218.
8g was obtained.
ＩＲスペクトル（薄膜；ｃｍ−１）
２９４０．２８３０，１５９５，１４７５゜１２９７．
１２３５
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ Ｃｌ ３＋ ｐＩ） ｍ ）
３．４５（６Ｈ，ｓ）
３．９６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ ）４．８９（Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）６．７８（ＩＨ，ｄｄ。IR spectrum (thin film; cm-1) 2940.2830,1595,1475°1297.
1235 NMR spectrum (CD Cl 3+ pI m )
3.45 (6H, s) 3.96 (2H, d, J=5.3Hz) 4.89 (I
H, t, J = 5.3 Hz) 6.78 (IH, dd.
Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ ）
７．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ ）７．３１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ ＝８．９Ｈｚ）工程 ２
４．５−ジクロロベンゾ［ｂフラン−および５゜６−ジ
クロロベンゾ［ｂ］フラン−混合物製造工程１で得られ
た化合物２１８．８ｇを用いて実施例６６ 工程２と同
様の方法により上記標題の混合物１０２．Ｉｇｔ−得た
。J = 8.9, 3.0Hz ) 7.02 (IH, d, J = 3.0Hz ) 7.31 (I
H, d, J = 8.9 Hz) Step 2 4.5-dichlorobenzo[b]furan- and 5゜6-dichlorobenzo[b]furan - Performed using 218.8 g of the compound obtained in mixture production step 1 Example 66 The above titled mixture 102. Igt-obtained.
工程 ３
４．５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニルクロリド及び５．６−ジクロロベンゾ［ｂフラン−
−２−イルスルホニルクロリドの製造
工程２で得られた混合物１００ｇを無水エーテ／ｌｚ４
４０ｍｌに溶解し、−７０℃に冷却し窒素雰囲気下で１
．５Ｍリチウムジイソプロピルアミドモノテトラヒドロ
フランのシクロヘキサン溶液４４０ｍ１を１時間で滴下
した０滴下終了後、同温で亜硫酸ガスを１．５時間吹き
込んだ、室温で１時間撹拌後９反応液よりエーテルを留
去し、残液にエーテルを加え析出した沈殿を濾取し、４
．５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−スルフィン酸
リチウムと５，６−ジクロロベンゾ［ｂフラン−−２−
スルフィン酸リチウムの混合物を得た。これを塩化メチ
レン１．８１に懸濁し、内温−５０℃にてＮ−クロロス
クシンイミド９２．１ｇを加え同温で１．５時間撹拌し
た。室温にて不溶物を濾別し、濾液を減圧下に留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、４゜５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニルクロリド１７．４ｇ及び５．６−ジクロロベ
ンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニルクロリド７．４
ｇをそれぞれ得た。Step 3 4.5-dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl chloride and 5.6-dichlorobenzo[bfuran-
-2-ylsulfonyl chloride production process 2 100g of the mixture obtained in anhydrous ether/lz4
Dissolve in 40 ml, cool to -70°C, and incubate for 1 hour under nitrogen atmosphere.
．． 440 ml of a cyclohexane solution of 5M lithium diisopropylamide monotetrahydrofuran was added dropwise over 1 hour. After the completion of the dropwise addition, sulfur dioxide gas was blown in at the same temperature for 1.5 hours. After stirring at room temperature for 1 hour, ether was distilled off from the reaction solution. Ether was added to the residual liquid, the precipitate was collected by filtration, and 4
．． Lithium 5-dichlorobenzo[b]furan-2-sulfinate and 5,6-dichlorobenzo[bfuran--2-
A mixture of lithium sulfinates was obtained. This was suspended in 1.81 g of methylene chloride, and 92.1 g of N-chlorosuccinimide was added at an internal temperature of -50°C, followed by stirring at the same temperature for 1.5 hours. Insoluble matter was filtered off at room temperature, and the filtrate was distilled off under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography to give 17.4 g of 4.5-dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl chloride and 7.4 g of 5.6-dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl chloride.
g was obtained.
４．５−ジクロロベンゾ［ｂフラン−−２−イルスルホ
ニルクロリド
融点 １１４．６℃
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１５２９．
１４４４，１４０１，１１９１ＮＭＲスペクトル（ＤＭ
ＳＯ−ｄｏ；ｐｐｍ）６．８７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．
０Ｈｚ ）７．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）７．
６９（ＩＨ，ｄｄ。4.5-Dichlorobenzo[bfuran-2-ylsulfonyl chloride Melting point 114.6°C IR spectrum (KB r ; cm-1) 1529.
1444, 1401, 1191 NMR spectrum (DM
SO-do; ppm) 6.87 (IH, d, J=1.
0Hz)7.55 (IH, d, J=8.9Hz)7.
69 (IH, dd.
Ｊ＝８．９，１．０Ｈｚ）
５．６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニルクロリド
融点 １５９．８℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ″′１）１５３７．１３
９０，１１６３，１０１０８１ＮスペクトルＣＤ Ｍ
Ｓ Ｏｄ ａ ； １）ｌ） ｍ ）６．８７（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１．０）ｌｚ）７．９２（ＩＨ，ｓ）
８．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）工程 ４
Ｎ−（４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）グリシンエチルエステルの製造
工程３で得られた４、５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン
−２−イルスルホニルクロリド１７ｇを用いて実施例６
５ 工程２と同様の方法により上記標題化合物１８．２
ｇを得た。J=8.9, 1.0Hz) 5.6-dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl chloride Melting point 159.8°C IR spectrum (KBr; cm'''1) 1537.13
90,1163,101081N spectrum CD M
S Oda; 1) l) m) 6.87 (IH,
d, J = 1.0) lz) 7.92 (IH, s) 8.02 (IH, d, J = 1.0 Hz) Step 4 N-(4,5-dichlorobenzo[b]furan-2- Example 6 Using 17 g of 4,5-dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl chloride obtained in Step 3 of producing glycine ethyl ester
5 The above title compound 18.2 was prepared in the same manner as in Step 2.
I got g.
融点 １５５．２〜１５５．５℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ”）
３１９９．１？３７，１２２５．１１６ＯＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯｄａ；ｐＩ）”ｍ）１．０５（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝’１．ＩＨｚ）３．９２（２Ｈ，ｓ）
３．９５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）７．５６（ＩＨ
，ｓ）
７．７８（２Ｈ，ｓ）
９．０９（ＩＨ，ｂｓ）
工程 ５
Ｎ−（４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）グリシンの製造
工程４で得られた化合物１８ｇを用いて実施例６５ 工
程３と同様の方法により上記標題化合物１６．２ｇを得
た。Melting point 155.2-155.5℃ IR spectrum (KBr; cm") 3199.1?37,1225.116ONMR spectrum (DMSOda; pI)"m) 1.05 (3H, t
, J='1. IHz) 3.92 (2H, s) 3.95 (2H, q, J = 7.1Hz) 7.56 (IH
,s) 7.78(2H,s) 9.09(IH,bs) Step 5 Compound obtained in N-(4,5-dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)glycine production step 4 Using 18 g, 16.2 g of the above title compound was obtained in the same manner as in Example 65 Step 3.
融点 １８９．８〜１９４．７℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ”）
３３２０．１７１９，１３６６．１２５６゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； ｐｐｍ ）３．８
３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ ）７．５６（ＩＨ，ｓ
）
７．７６（２Ｈ，ｓ）
８．９７ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝ｅ、３Ｈｚ ）工程 ６
ｌ−（４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）−２−チオヒダントインの製造
工程５で得られた化合物１６ｇを用いて実施例６５ 工
程４と同様の方法により上記標題化合物７．４ｇを得た
。Melting point 189.8-194.7°C IR spectrum (KBr; cm”) 3320.1719, 1366.1256° NMR spectrum (DMS Oda; ppm) 3.8
3 (2H, d, J = 6.3Hz) 7.56 (IH, s
) 7.76 (2H,s) 8.97 (IH,t, J=e, 3Hz) Step 6 l-(4,5-dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin Using 16 g of the compound obtained in Production Step 5, 7.4 g of the above title compound was obtained in the same manner as in Example 65 Step 4.
融点 ２１４．６〜２１７．５℃
！Ｒスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）
１７９３、 １７６２． １４４５． １１６７ＮＭＲ
スペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ；ｐｐｍ ）４．
７７（２Ｈ，ｓ）
７．８５（２Ｈ，ｓ）
８．１１（ＩＨ，５）
１２．９５（ＩＨ，ｂｓ）
工程 ７
ｌ−（４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）ヒダントインの製造−塩化ヨウ素６．３ｍ
ｌを１Ｍ塩酸１５０ｍ ｌに混合した溶液を氷冷し、工
程６で得られた化合物７．３ｇを加え塩化メチレン１５
０ｍ１を１０分で滴下した。室温で２．５時間撹拌後９
反応液を氷冷し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて
しばらく撹拌後、析出している沈殿を濾取した。Melting point 214.6-217.5℃! R spectrum (KBr; cm-') 1793, 1762. 1445. 1167NMR
Spectrum (D M S Oda ; ppm) 4.
77(2H,s) 7.85(2H,s) 8.11(IH,5) 12.95(IH,bs) Step 7 l-(4,5-dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl ) Production of hydantoin - iodine chloride 6.3m
A solution of 150 ml of 1M hydrochloric acid was cooled on ice, 7.3 g of the compound obtained in step 6 was added, and 15 ml of methylene chloride was added.
0ml was added dropwise over 10 minutes. After stirring for 2.5 hours at room temperature9
The reaction solution was ice-cooled, a saturated aqueous sodium sulfite solution was added, and after stirring for a while, the precipitate that had precipitated was collected by filtration.
さらに水で洗浄後、エタノール、エーテルで順次洗浄し
、上記標題化合物４．８ｇを得た。Further washing was performed with water, followed by washing with ethanol and ether to obtain 4.8 g of the above-mentioned title compound.
融点 ２９０．７〜２９２．０℃（分解）ＩＲスペク
トル（ＫＢ ｒ ；ｃｍ−１）３２５６．１７４２，１
３９１，１３５６゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ
ｄ ａ ｉ ｐＩ） ｍ ）４．４７（２Ｈ，ｓ）
７．８５（２Ｈ，ｓ）
７．９８（ＩＨ，５）
１１．８０（ＩＨ，ｂｓ）
（実施例 ６９）
１−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）ヒダントインの製造工程 Ｉ
Ｎ−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）グリシンエチルエステルの製造
実施例６８ 工程３で得られた５、６−ジクロロベンゾ
［ｂ］フラン−２−イルスルホニルクロリド７．４ｇを
塩化メチレン６０ｍ１に溶解し。Melting point 290.7-292.0°C (decomposed) IR spectrum (KB r ; cm-1) 3256.1742,1
391,1356°NMR spectrum (DMSO
d a i pI) m ) 4.47 (2H, s) 7.85 (2H, s) 7.98 (IH, 5) 11.80 (IH, bs) (Example 69) 1-(5,6 Production process of -dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)hydantoin Production Example 68 of I N-(5,6-dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)glycine ethyl ester Obtained in step 3 7.4 g of 5,6-dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl chloride was dissolved in 60 ml of methylene chloride.
グリシンエチルエステル塩酸塩７．９５ｇを懸濁させ、
窒素雰囲気下、水冷下にトリエチルアミン７．８９ｍ１
を少量ずつ加えた。２０分間撹拌した後反応液を水１０
０ｍ１に注ぎ、１Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下に酢酸エチルを留去し、残渣をヘキサ
ンで洗い。Suspend 7.95 g of glycine ethyl ester hydrochloride,
Triethylamine 7.89ml under nitrogen atmosphere and water cooling
was added little by little. After stirring for 20 minutes, the reaction solution was diluted with 10% water.
The mixture was poured into a 0ml volume, acidified with 1M hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with hexane.
上記標題化合物８．７ｇを得た。8.7 g of the above title compound was obtained.
融点 １３２．７〜１３３．５℃
ＩＲスペクトル（Ｋ Ｂ ｒ ； ｃ ｍ−１）３２２
７．１７３５，１３６０，１２２５゜ＮＭＲスペクトル
（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ；ｐｐｍ ）１．０６ （３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ ）３．９０（２Ｈ，ｓ）
３．９５ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ ）７．５２（
ＩＨ，ｓ）
８．０８（ＩＨ，ｓ）
８．２０（ＩＨ，ｓ）
９．０５（ＩＨ，ｂｓ）
工程 ２
Ｎ−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）グリシンの製造
工程１で得られた化合物８．６ｇを用いて実施例６５
工程３と同様の方法により上記標題化合物７．８ｇを得
た。Melting point 132.7-133.5°C IR spectrum (KBr; cm-1) 322
7.1735, 1360, 1225°NMR spectrum (DMS Oda; ppm) 1.06 (3
H, t, J=6.9Hz ) 3.90 (2H, s) 3.95 (2H, q, J=6.9Hz ) 7.52 (
IH,s) 8.08(IH,s) 8.20(IH,s) 9.05(IH,bs) Step 2 N-(5,6-dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)glycine Example 65 using 8.6 g of the compound obtained in Production Step 1 of
In the same manner as in Step 3, 7.8 g of the above title compound was obtained.
融点 １９２．６〜２０１．８℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ−’）
３３６７．１７１９，１３５９，１２４８゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ； ｐＩ） ｍ ）３
．８０ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ ）７．５１ （
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ ）８、’０８（ＩＨ，ｓ）
８．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）８．９２（ＩＨ
，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）工程 ３
ｌ−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂフラン−−２−イル
スルホニル）−２−チオヒダントインの製造
工程２で得られた化合物７．７ｇを用いて実施例６５
工程４と同様の方法により上記標題化合物３．７ｇｆｅ
：得た。Melting point 192.6-201.8°C IR spectrum (KBr; am-') 3367.1719, 1359, 1248° NMR spectrum (DMS Ode; pI) m)3
．． 80 (2H, d, J=5.9Hz)7.51 (
IH, d, J = 1.0Hz) 8, '08 (IH, s) 8.19 (IH, d, J = 1.0Hz) 8.92 (IH
, t, J = 5.9 Hz) Step 3 Using 7.7 g of the compound obtained in production step 2 of l-(5,6-dichlorobenzo[bfuran--2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin] Example 65
3.7 gfe of the above title compound was obtained in the same manner as in step 4.
:Obtained.
融点 ２４６℃（分解）
！Ｒスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ”）
３１００．１７４３，１４４９，１２４６゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； １）Ｉ） ｍ ）
４．７３（２Ｈ，ｓ）
８．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）８．２０（ＩＨ
，ｓ）
８．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）１２．８２（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）
工程 ４
ｌ−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）ヒダントインの製造工程３で得られた化合
物３．７ｇを用いて実施例６５ 工程５と同様の方法に
より上記標題化合物２．７ｇを得た。Melting point 246℃ (decomposition)! R spectrum (KBr; cm”) 3100.1743, 1449, 1246° NMR spectrum (D M S Oda ; 1) I) m )
4.73 (2H, s) 8.02 (IH, d, J=1.0Hz) 8.20 (IH
, s) 8.26 (IH, d, J = 1.0Hz) 12.82 (I
H, bs) Step 4 The same method as in Example 65 Step 5 using 3.7 g of the compound obtained in Step 3 of producing l-(5,6-dichlorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)hydantoin. 2.7 g of the above title compound was obtained.
融点 ３００℃以上（分解）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ−１）
１７３２．１３８９，１１８８，１１６７ＮＭＲスペク
トル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； ｐｐｍ ）４．３１
（２Ｈ，ｓ ）
７．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ）８．１６（ＩＨ
，ｓ）
８．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ ）（実施例 ７
０）
１−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂフラン−−
２−イルスルホニル）ヒダントインの製造
工程 １
２．３−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−７−フルオロベ
ンゾ［ｂフラン−の製造
７−フルオロベンゾ［ｂフラン−１６ｇを四塩化炭素４
０ｍ１に溶解し、これに内温−３０℃で臭素２２ｇの二
硫化炭素４０ｍ１溶液を滴下した。Melting point: 300°C or higher (decomposed) IR spectrum (KBr; am-1) 1732.1389, 1188, 1167 NMR spectrum (DMS Oda; ppm) 4.31
(2H, s ) 7.82 (IH, d, J = 0.7Hz) 8.16 (IH
,s) 8.27 (IH, d, J=0.7Hz) (Example 7
0) 1-(3-bromo-7-fluorobenzo[bfuran--
Production process of 2-ylsulfonyl)hydantoin 1 Production of 2.3-dibromo-2,3-dihydro-7-fluorobenzo[bfuran]
A solution of 22 g of bromine in 40 ml of carbon disulfide was added dropwise thereto at an internal temperature of -30°C.
同温で１時間撹拌後１反応液を室温にして、析出してい
る沈殿を濾取し、上記標題化合物３４．４ｇを得た。After stirring at the same temperature for 1 hour, the reaction solution was brought to room temperature, and the precipitate that had precipitated was collected by filtration to obtain 34.4 g of the above-mentioned title compound.
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−”）
１８３４．１８０１．１４８９．１４５９゜１２７９、
１１７９
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ Ｃｌ ３ ｓ ｐＩ） ｍ
）５．７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）８．９３（Ｉ
Ｈ，ｓ）
７．１１〜７．３５ （３Ｈ，ｍ）
工程 ２
３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−製造
エタノール１８０ｍ１に水酸化カリウム１２゜７ｇを溶
解し、水冷下、工程１で得られた化合物３４ｇを徐々に
加えた。３時間撹拌後１反応液を酢酸で中和し、水を加
え、エーテルで抽出した。IR spectrum (KBr; cm-”) 1834.1801.1489.1459°1279,
1179 NMR spectrum (CD Cl 3 s pI) m
) 5.74 (IH, d, J = 1.3Hz) 8.93 (I
H,s) 7.11-7.35 (3H,m) Step 2 3-Bromo-7-fluorobenzo[b]furan - Production Dissolve 12.7 g of potassium hydroxide in 180 ml of ethanol, and process under water cooling in Step 1. 34 g of the compound obtained in step 1 was gradually added. After stirring for 3 hours, one reaction solution was neutralized with acetic acid, water was added, and the mixture was extracted with ether.
抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下にエーテルを留去し、上記標題
化合物２４．１ｇを得た。The extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Ether was distilled off under reduced pressure to obtain 24.1 g of the above title compound.
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ；ｃｍ−”）３１５０．１６
３６，１５９５，１４９４゜１４３４．１３２２
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ Ｃｌ ３ ： ｐ ｌ） ｍ
）６．９８〜７．３６ （３Ｈ，ｍ）
７．６８（ＩＨ，ｓ）
工程 ３
３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ルスルホニルクロリドの製造
工程２で得られた化合物２４．１ｇを用いて実施例６５
工程１と同様の方法により上記標題化合物１２．２ｇ
を得た。IR spectrum (neat; cm-”) 3150.16
36,1595,1494°1434.1322 NMR spectrum (CD Cl 3 : p l) m
) 6.98 to 7.36 (3H, m) 7.68 (IH, s) Step 3 Compound obtained in production step 2 of 3-bromo-7-fluorobenzo[b]furan-2-ylsulfonyl chloride Example 65 using 24.1 g
12.2 g of the above title compound was obtained by the same method as in Step 1.
I got it.
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）
１６０２．１５３３，１３８５，１１６８ＮＭＲスペク
トル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； ｐ’ｐ ｍ ）７．
３３〜７．３９ （３Ｈ，ｍ）
工程 ４
Ｎ−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂフラン−−
２−イルスルホニル）グリシンエチルエステルの製造
工程３で得られた化合物１２．２ｇを用いて。IR spectrum (KBr; cm-1) 1602.1533, 1385, 1168 NMR spectrum (DMSOda; p'pm)7.
33-7.39 (3H, m) Step 4 N-(3-bromo-7-fluorobenzo[bfuran--
Using 12.2 g of the compound obtained in Step 3 of producing 2-ylsulfonyl)glycine ethyl ester.
実施例６５ 工程２と同様の方法により上記標題化合物
１０．２ｇを得た。Example 65 10.2 g of the above title compound was obtained in the same manner as in Step 2.
融点 １２６．２〜１２６．４℃
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ： Ｃｍ−１）３２００．
１７３１，１３６６．１２３７゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ
Ｍ Ｓ Ｏｄ ｓ ： ｐｐｍ ）１．０１ （３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ ）３．８９ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝
７． １Ｈｚ ）３．９６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ
）７．４７〜７．６６（３Ｈ，ｍ）
９．３２（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ）工程 ５
Ｎ−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−
２−イルスルホニル）グリシンの製造工程４で得られた
化合物１０．２ｇを用いて実施例６５ 工程３と同様の
方法により上記標題化合物７．２５ｇを得た。Melting point: 126.2-126.4°C IR spectrum (KB r : Cm-1) 3200.
1731,1366.1237°NMR spectrum (D
MS Ods: ppm) 1.01 (3H
,t, J=7.1Hz )3.89 (2H,q,J=
7. 1Hz ) 3.96 (2H, d, J = 5.6Hz
) 7.47 to 7.66 (3H, m) 9.32 (IH, t, J = 5.6Hz) Step 5 N-(3-bromo-7-fluorobenzo[b]furan-
Production of 2-ylsulfonyl)glycine Using 10.2 g of the compound obtained in Step 4, 7.25 g of the title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 65.
融点 １４８．５〜１５９．６℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ”）
３２２３．１７１６，１３７３．１２４６゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ６；ｐＩ） ｍ ）３．８
６（２Ｈ，ｓ）
７．４６〜７．５８ （３Ｈ，ｍ）
９．１８（ＩＨ，ｂｓ）
工程 ６
ｌ−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂフラン−−
２−イルスルホニル）−２−チオヒダントインの製造
工程５で得られた化合物７．２ｇを用いて実施例６５
工程４と同様の方法により上記標題化合物５．０７ｇを
得た。Melting point 148.5-159.6°C IR spectrum (KBr; cm”) 3223.1716, 1373.1246° NMR spectrum (D M S Od 6; pI) m) 3.8
6(2H,s) 7.46-7.58 (3H,m) 9.18(IH,bs) Step 6 l-(3-bromo-7-fluorobenzo[bfuran--
Example 65 using 7.2 g of the compound obtained in manufacturing step 5 of 2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin
5.07 g of the above title compound was obtained in the same manner as in Step 4.
融点 ２２４．３〜２２４．７℃（分解）ＩＲスペク
トル（ＫＢ ｒ ； ｃ ｍ−１）３２９０．１７９３
，１７６５，１２３５゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ
Ｏｄ ａ ： ｐｐｍ ）４．８３（２Ｈ，ｓ）
７．５７〜７．７２ （３Ｈ，ｍ）
１２．９３（ＩＨ，ｂｓ）
工程 ７
ｌ−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−
２−イルスルホニル）ヒダントインの製造
一塩化ヨウ素３．３ｍｌをＩＭ塩酸１１０ｍ１に混合し
た溶液を氷冷し、工程６で得られた化合物５ｇを加え、
塩化メチレン１４０ｍ１を滴下した。室温で６時間撹拌
後、−塩化ヨウ素１．７ｍ１を追加し、さらに１時間撹
拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、
析出した沈殿を濾取した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。沈殿は、ＩＭ塩酸１
００ｍ１に懸濁し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。Melting point 224.3-224.7°C (decomposed) IR spectrum (KB r ; cm-1) 3290.1793
, 1765, 1235° NMR spectrum (DMS
Oda: ppm ) 4.83 (2H, s) 7.57-7.72 (3H, m) 12.93 (IH, bs) Step 7 l-(3-bromo-7-fluorobenzo[b]furan −
Production of 2-ylsulfonyl)hydantoin A solution of 3.3 ml of iodine monochloride mixed in 110 ml of IM hydrochloric acid was cooled with ice, and 5 g of the compound obtained in step 6 was added.
140 ml of methylene chloride was added dropwise. After stirring at room temperature for 6 hours, 1.7 ml of -iodine chloride was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. Add saturated aqueous sodium sulfite solution to the reaction solution,
The deposited precipitate was collected by filtration. Wash the filtrate with saturated saline,
It was dried with anhydrous magnesium sulfate. Precipitate with IM hydrochloric acid 1
00ml, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
両袖出液から減圧下に溶媒を留去し、残渣をエタノール
、エーテルで順次洗浄し、上記標題化合物１．６６ｇを
得た。The solvent was distilled off from both sleeves under reduced pressure, and the residue was washed successively with ethanol and ether to obtain 1.66 g of the title compound.
融点 ２６６．６〜２７０．６℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−”）
３１６０．１７２５，１３９３．１１８４゜ＮＭＲスペ
クトル（ＤＭＳＯｄａｐｐｐｍ）４．５０ （２Ｈ，ｓ
）
７．５３〜７．７’ｌ （３Ｈ９ｍ ）１１．８５（
ＩＨ，ｂｓ）
以下実施例７１ないし７６を実施例６５と同様に実施し
、得られた化合物のＩＲ，ＮＭＲスペクトルデータ及び
融点を第５表に示した。Melting point 266.6-270.6°C IR spectrum (KBr; cm-”) 3160.1725, 1393.1184° NMR spectrum (DMSOdapppm) 4.50 (2H, s
) 7.53~7.7'l (3H9m) 11.85(
IH, bs) Examples 71 to 76 were carried out in the same manner as Example 65, and the IR and NMR spectrum data and melting points of the obtained compounds are shown in Table 5.
以下余白
実施例３から４１．４３から４８．５５から５６および
７１から７６の中間体化合物のＩＲ，ＮＭＲスペクトル
データ及び融点を第６表から第１０表に示した。The IR and NMR spectrum data and melting points of the intermediate compounds of Example 3 to 41.43 to 48.55 to 56 and 71 to 76 are shown in Tables 6 to 10 below.
以下余白
玉旦表
Ｑ−３
−Ｃ
＊印を付したＮＭＲスペクトルデータはＣＤＣｌ３中で
測定しｔこ。Table Q-3-C with blank space below NMR spectrum data marked with * were measured in CDCl3.
＊印を付したＮＭＲスペクトルデータＬｔＣＤＣ１３中
で８１Ｉ定しすこ。NMR spectrum data marked with *81I in LtCDC13.
＊印を付したＮＭＲスペクトルデータはＣＤＣｌ３中で
測定した。NMR spectral data marked * were measured in CDCl3.
＊印を付したＮＭＲスペクトルデータはＣＤＣ１１中で
測定した。NMR spectral data marked with * were measured in CDC11.
＊印を付したＮＭＲスペクトルデータはＣＤＣｌ３中で
測定した。NMR spectral data marked * were measured in CDCl3.
＊印を付したＮＭＲスペクトルデータはＣＤＣｌ３中で
測定した。NMR spectral data marked * were measured in CDCl3.
＊印を付したＮＭＲスペクトルデータはＣＤＣｌ３中で
測定した。NMR spectral data marked * were measured in CDCl3.
＊申を付したＮＭＲスペクトルデータはＣＤＣｈ中で測
定した。*The NMR spectral data presented were measured in CDCh.
第１表 Ｑ−３Ｏ，ＮＨＣＨ２Ｃ００Ｅｔ 第旦入 Ｑ−５Ｏ２ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ 第旦表 Ｑ−ＳＯ２Ｎ’ＨＣＨ２ＣＯＮ’Ｈ。Table 1 Q-3O,NHCH2C00Et First entrance Q-5O2NHCH2CO2H first day table Q-SO2N'HCH2CON'H.
次に本発明の化合物を含有する製剤の実施例を示すが９
本発明は以下の実施例に限定されるものではない。Examples of preparations containing the compounds of the present invention are shown below.9
The present invention is not limited to the following examples.
実施例Ａ カプセル剤
実施例１の化合物 ３００ｇ
乳糖 ６８５ｇ
ステアリン酸マグネシウム １５ｇ
上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合する。混合
粉体をＮｏ、１のハードカプセルに２００ｍｇずつ充填
し、カプセル剤とする。Example A Capsule Compound of Example 1 300g Lactose 685g Magnesium stearate 15g The above components are weighed and mixed uniformly. 200 mg each of the mixed powder is filled into No. 1 hard capsules to prepare capsules.
実施例Ｂ カプセル剤
実施例３５の化合物 ２５０ｇ
乳糖 ７３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２０ｇ
上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合する。混合
粉体なＮｏ、１のハードカプセルに２００ｍｇずつ充填
し、カプセル剤とする。Example B Capsule Compound of Example 35 250g Lactose 730g Magnesium stearate 20g The above components are weighed and mixed uniformly. 200 mg of the mixed powder is filled into No. 1 hard capsules to prepare capsules.
実施例Ｃ錠剤 実施例３７の化合物 ３００ｇ 乳糖 ５５０ｇ ポテト澱粉 １２０ｇ ポリビニルアルコール １５ｇ ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分を秤量したのち、実施例３７の化合物。Example C tablet Compound of Example 37 300g Lactose 550g Potato starch 120g Polyvinyl alcohol 15g Magnesium stearate 15g After weighing the above ingredients, the compound of Example 37.
乳糖、ポテト澱粉を均一に混合する。この混合物にポリ
ビニルアルコールの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法によ
り顆粒を調製する。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マ
グネシウムを混合したのち圧縮打錠して重量２００ｍｇ
の錠剤とする。Mix lactose and potato starch evenly. An aqueous solution of polyvinyl alcohol is added to this mixture, and granules are prepared by wet granulation. The granules were dried, mixed with magnesium stearate, and compressed into tablets weighing 200 mg.
tablets.
実施例Ｄ 散剤
実施例７５の化合物 ２００ｇ
乳糖 ７９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記成分をそれぞれ秤量したのち、均一に混合して２０
％散剤とする。Example D Powder Compound of Example 75 200g Lactose 790g Magnesium stearate 10g The above components were each weighed and mixed uniformly to give 20g of the compound of Example 75.
% powder.
実施例Ｅ 坐剤
実施例６８の化合物 １００ｇポリエチレン
グリコール１５００ １８０ ｇポリエチレングリコ
ール４０００ ７２０ ｇ実施例６８の化合物を乳鉢
でよく研磨して微細な粉末とした後、熔融法によって１
ｇの直腸坐剤とする。Example E Suppository Compound of Example 68 100 g Polyethylene glycol 1500 180 g Polyethylene glycol 4000 720 g The compound of Example 68 was thoroughly ground in a mortar to form a fine powder, and then 1
Use it as a rectal suppository.
［発明の効果］
本発明物質は９強力なＡＲ活性阻害能を有すると同時に
、実験動物モデルにおいて白内障阻止作用、神経障害阻
止作用、血糖低下作用を示すので。[Effects of the Invention] The substance of the present invention has a strong ability to inhibit AR activity, and at the same time exhibits cataract-preventing action, neuropathy-preventing action, and blood sugar-lowering action in experimental animal models.
糖尿病の各種合併症に対する治療及び予防効果が期待さ
れる。It is expected to have therapeutic and preventive effects on various complications of diabetes.
また９本発明物質は従来報告されたことのない新規な物
質であり、過去に報告されているスルホニルヒダントイ
ン誘導体に比べてＡＲ活性阻害能が強力で、より少量ｔ
ウシ水晶体のＡＲ活性阻害能を示す、従って糖尿病の各
種合併症に対する治療薬として医薬品に応用した際に、
従来の物質よりもより強力な治療効果が期待でき、また
現在では治療が困難である疾患の治療が可能になるなど
。In addition, the substance of the present invention is a novel substance that has not been previously reported, and has a stronger ability to inhibit AR activity than the sulfonylhydantoin derivatives reported in the past.
It shows the ability to inhibit the AR activity of bovine lens, and therefore, when applied to medicine as a therapeutic agent for various complications of diabetes,
It is expected to have a more powerful therapeutic effect than conventional substances, and it will also be possible to treat diseases that are currently difficult to treat.
全く新しい効果も期待される。Completely new effects are also expected.
また１本発明物質はＡＲ活性阻害能が従来のスルホニル
ヒダントイン誘導体に比べて強力なため。In addition, the substance of the present invention has a stronger ability to inhibit AR activity than conventional sulfonylhydantoin derivatives.
同程度の効果を期待するために要する物質の量がより少
なくて済み、副作用発現の危険性がより少なく、またよ
り経済的に使用することができる。A smaller amount of the substance is required to expect the same level of effect, there is less risk of side effects, and it can be used more economically.
特許出願人 持田製薬株式会社Patent applicant: Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
Claims (14)
鎖のアルキル基、炭素原子数３から６までの環状アルキ
ル基、ビフェニリル基、あるいはハロゲン原子、低級ア
ルキル基、ニトロ基、シアノ基、保護されていてもよい
カルボキシル基、保護されていてもよいカルボキシメチ
ル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキルチオ基
、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシ基、低級
アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、
保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいア
ミノ基、カルバモイル基もしくはフェニル基からなる群
から選ばれる同一または異なる基１個以上で置換されて
いてもよい単環複素環基あるいは縮合複素環基を表わす
）で表わされるヒダントイン誘導体、その塩、溶媒和物
および塩の溶媒和物。(1) General formula (I) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, Q is a straight or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a straight or branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Up to 6 cyclic alkyl groups, biphenylyl groups, or halogen atoms, lower alkyl groups, nitro groups, cyano groups, optionally protected carboxyl groups, optionally protected carboxymethyl groups, halogenated lower alkyl groups, lower Alkylthio group, lower alkylcarbonyl group, lower alkoxy group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group,
A monocyclic heterocyclic group or a fused heterocyclic group that may be substituted with one or more of the same or different groups selected from the group consisting of an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a carbamoyl group, or a phenyl group. hydantoin derivatives represented by (representing a ring group), salts and solvates thereof, and solvates of salts.
］チエン−２−イル基である請求項１記載の化合物、そ
の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。(2) The fused heterocyclic group may be substituted with benzo [b
] The compound according to claim 1, which is a thien-2-yl group, a salt, a solvate thereof, and a solvate of a salt.
ンゾ［ｂ］フラン−２−イル基である請求項１記載の化
合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。(3) The compound, salt, solvate, and solvate of a salt thereof according to claim 1, wherein the fused heterocyclic group is a benzo[b]furan-2-yl group which may be substituted with a substituent.
項３記載の化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和
物。(4) The compound, salt, solvate, and solvate of a salt thereof according to claim 3, wherein the substituent is 1 to 3 halogen atoms.
Ｑは炭素原子数１から８までの直鎖または分枝鎖のアル
キル基、炭素原子数３から６までの環状アルキル基、ビ
フェニリル基、あるいはハロゲン原子、低級アルキル基
、ニトロ基、シアノ基、保護されていてもよいカルボキ
シル基、保護されていてもよいカルボキシメチル基、ハ
ロゲン化低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級ア
ルキルカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
スルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、保護され
ていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、
カルバモイル基もしくはフェニル基からなる群から選ば
れる同一または異なる基１個以上で置換されていてもよ
い単環複素環基あるいは縮合複素環基を表わす）で表わ
されるスルホニルグリシン誘導体をハロゲン化蟻酸エス
テルの存在下で環化させる工程からなる一般式（ I ）
▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｑは前記と同一の意味を有する）で表わされる
ヒダントイン誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒
和物の製造方法。(5) General formula (II) Q-SO_2NHCH_2CONH_2(II) (in the formula,
Q is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a biphenylyl group, or a halogen atom, a lower alkyl group, a nitro group, a cyano group, or a protected optionally protected carboxyl group, optionally protected carboxymethyl group, halogenated lower alkyl group, lower alkylthio group, lower alkylcarbonyl group, lower alkoxy group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, unprotected a hydroxyl group that may be protected, an amino group that may be protected,
A sulfonylglycine derivative represented by a monocyclic heterocyclic group or a fused heterocyclic group optionally substituted with one or more of the same or different groups selected from the group consisting of a carbamoyl group or a phenyl group is used as a halogenated formate ester. General formula (I) consisting of a step of cyclization in the presence of
▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) A method for producing a hydantoin derivative represented by (in the formula, Q has the same meaning as above), its salt, solvate, and solvate of the salt.
、Ｑは炭素原子数１から８までの直鎖または分枝鎖のア
ルキル基、炭素原子数３から６までの環状アルキル基、
ビフェニリル基、あるいはハロゲン原子、低級アルキル
基、ニトロ基、シアノ基、保護されていてもよいカルボ
キシル基、保護されていてもよいカルボキシメチル基、
ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級
アルキルカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、保護さ
れていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基
、カルバモイル基もしくはフェニル基からなる群から選
ばれる同一または異なる基１個以上で置換されていても
よい単環複素環基あるいは縮合複素環基を表わし、Ｒ＾
１は水酸基またはアルコキシ基を表わす）で表わされる
スルホニルグリシン誘導体とチオシアン酸塩を反応させ
て、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｑは前記と同一の意味を有する）で表わされる
チオヒダントイン誘導体とする工程、および該誘導体を
酸化または加水分解する工程とからなる一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｑは前記と同一の意味を有する）で表わされる
ヒダントイン誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒
和物の製造方法。(6) General formula (III) Q-SO_1NHCH_2CO-R^1(III) (wherein, Q is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, cyclic alkyl group,
biphenylyl group, or halogen atom, lower alkyl group, nitro group, cyano group, optionally protected carboxyl group, optionally protected carboxymethyl group,
Halogenated lower alkyl group, lower alkylthio group, lower alkylcarbonyl group, lower alkoxy group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, optionally protected hydroxyl group, optionally protected amino group, carbamoyl group or phenyl represents a monocyclic heterocyclic group or a fused heterocyclic group which may be substituted with one or more of the same or different groups selected from the group consisting of R^
1 represents a hydroxyl group or an alkoxy group) and a thiocyanate, the general formula (IV) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(IV) (wherein, Q is as above). The general formula (I) consists of a step of forming a thiohydantoin derivative represented by (having the same meaning) and a step of oxidizing or hydrolyzing the derivative. , Q has the same meaning as above), a salt thereof, a solvate thereof, and a method for producing a solvate of the salt.
鎖のアルキル基、炭素原子数３から６までの環状アルキ
ル基、ビフェニリル基、あるいはハロゲン原子、低級ア
ルキル基、ニトロ基、シアノ基、保護されていてもよい
カルボキシル基、保護されていてもよいカルボキシメチ
ル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキルチオ基
、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシ基、低級
アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、
保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいア
ミノ基、カルバモイル基もしくはフェニル基からなる群
から選ばれる同一または異なる基１個以上で置換されて
いてもよい単環複素環基あるいは縮合複素環基を表わす
）で表わされるヒダントイン誘導体、その塩、溶媒和物
または塩の溶媒和物のうち少なくとも一つを有効成分と
して含有する医薬組成物。(7) General formula (I) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, Q is a straight or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a straight or branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Up to 6 cyclic alkyl groups, biphenylyl groups, or halogen atoms, lower alkyl groups, nitro groups, cyano groups, optionally protected carboxyl groups, optionally protected carboxymethyl groups, halogenated lower alkyl groups, lower Alkylthio group, lower alkylcarbonyl group, lower alkoxy group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group,
A monocyclic heterocyclic group or a fused heterocyclic group that may be substituted with one or more of the same or different groups selected from the group consisting of an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a carbamoyl group, or a phenyl group. A pharmaceutical composition containing as an active ingredient at least one of a hydantoin derivative represented by (representing a ring group), a salt, a solvate thereof, or a solvate of a salt thereof.
］チエン−２−イル基である請求項７記載の医薬組成物
。(8) The fused heterocyclic group may be substituted with benzo [b
] The pharmaceutical composition according to claim 7, which is a thien-2-yl group.
ンゾ［ｂ］フラン−２−イル基である請求項７記載の医
薬組成物。(9) The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the fused heterocyclic group is a benzo[b]furan-2-yl group which may be substituted with a substituent.
請求項９記載の医薬組成物。(10) The pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the substituent is 1 to 3 halogen atoms.
鎖のアルキル基、炭素原子数３から６までの環状アルキ
ル基、ビフェニリル基、あるいはハロゲン原子、低級ア
ルキル基、ニトロ基、シアノ基、保護されていてもよい
カルボキシル基、保護されていてもよいカルボキシメチ
ル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキルチオ基
、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシ基、低級
アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、
保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいア
ミノ基、カルバモイル基もしくはフェニル基からなる群
から選ばれる同一または異なる基１個以上で置換されて
いてもよい単環複素環基あるいは縮合複素環基を表わし
、Ｒは水酸基、アルコキシ基またはアルコキシカルボニ
ル基で置換されていてもよいアミノ基を表わす）で表わ
されるヒダントイン誘導体合成における中間体化合物で
あるスルホニルグリシン誘導体。(11) General formula (V) Ω-SO_1NHCH_2CO-R(V) (wherein, Q is a straight or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms) group, biphenylyl group, halogen atom, lower alkyl group, nitro group, cyano group, optionally protected carboxyl group, optionally protected carboxymethyl group, halogenated lower alkyl group, lower alkylthio group, lower alkyl group carbonyl group, lower alkoxy group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group,
A monocyclic heterocyclic group or a fused heterocyclic group that may be substituted with one or more of the same or different groups selected from the group consisting of an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a carbamoyl group, or a phenyl group. A sulfonylglycine derivative which is an intermediate compound in the synthesis of a hydantoin derivative represented by a ring group (R represents an amino group optionally substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group or an alkoxycarbonyl group).
ｂ］チエン−２−イル基である請求項１１記載のスルホ
ニルグリシン誘導体。(12) The fused heterocyclic group may be substituted with benzo[
b] The sulfonylglycine derivative according to claim 11, which is a thien-2-yl group.
ｂ］フラン−２−イル基である請求項１１記載のスルホ
ニルグリシン誘導体。(13) The fused heterocyclic group may be substituted with benzo[
b] The sulfonylglycine derivative according to claim 11, which is a furan-2-yl group.
求項１３記載のスルホニルグリシン誘導体。(14) The sulfonylglycine derivative according to claim 13, wherein the substituent is 1 to 3 halogen atoms.
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|---|---|---|---|
| JP1217697A JPH0615539B2 (en) | 1988-08-24 | 1989-08-24 | Hydantoin derivative and pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient |
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|---|---|---|---|
| US07/235,557 US4914099A (en) | 1987-08-28 | 1988-08-24 | Hydantoin derivatives as aldose reductase inhibitors |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04128266A true JPH04128266A (en) | 1992-04-28 |
| JPH0615539B2 JPH0615539B2 (en) | 1994-03-02 |
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|---|---|---|---|
| JP1217697A Expired - Fee Related JPH0615539B2 (en) | 1988-08-24 | 1989-08-24 | Hydantoin derivative and pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient |
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|---|---|
| JP (1) | JPH0615539B2 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03294270A (en) * | 1990-02-23 | 1991-12-25 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | Blood sugar lowering agent containing hydantoin derivative as active ingredient |
| WO1997002033A1 (en) * | 1995-06-30 | 1997-01-23 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Uricosuric agent |
| JP2000327674A (en) * | 1999-05-25 | 2000-11-28 | Tosoh Corp | 4-halobenzofuran derivative and its production |
| WO2011058915A1 (en) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | 住友精化株式会社 | Process for production of aromatic sulfonyl chloride compound |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61236773A (en) * | 1985-04-15 | 1986-10-22 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Bis-benzofuran derivative, production thereof and remedy for diabetic complication containing said derivative as active constituent |
-
1989
- 1989-08-24 JP JP1217697A patent/JPH0615539B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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| WO2011058915A1 (en) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | 住友精化株式会社 | Process for production of aromatic sulfonyl chloride compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0615539B2 (en) | 1994-03-02 |
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