JPH039904B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なプロスタグランジン類似化合物
に関する。 プロスタグランジンは次の構造をもつプロスタ
ン酸の誘導体である。 種々のタイプのプロスタグランジンが知られてお
り、そのタイプは脂環式環の構造と置換基に依存
する。例えば、プロスタグランジンＦ（PGF）、
Ｅ（PGE）Ｄ（PGD）及びＡ（PGA）の脂環式環
はそれぞれ次の構造をもつ。 【式】【式】【式】及び 【式】 前記の構造式中もしくは本明細書中の他の構造式
中の点線は、一般的に認められている命名法の規
則に従い、それについている基が環平面のうしろ
側すなわちα−配置であり、太線はそれについ
ている基が環平面の前側すなわちβ−配置であ
り、波線はそれについている基がα−あるいは
β−配置、またはそれらの混合物であることを示
す。 それらの化合物は脂環式環の８位と12位につい
ている側鎖上の二重結合の位置によつて副分類さ
れる。PG−１化合物はC₁₃−C₁₄間にトランス二
重結合（トランス−Δ¹³）をもちPG−２化合物は
C₅−C₆間にシス二重結合とC₁₃−C₁₄間にトランス
二重結合（シス−Δ⁵、トランス−Δ¹³）をもつて
いる。例えば、プロスタグランジンD₁（PGD₁）
及びプロスタグランジンD₂（PGD₂）は、それぞ
れ次の構造式で示される。 及び PG−１化合物及びPG−２化合物の13位と14位
の炭素原子間がエチレン基でおきかえられた化合
物はジヒドロプロスタグランジン、例えばジヒド
ロプロスタグランジンD₁（ジヒドロ−PGD₁）及
びジヒドロプロスタグランジンD₂（ジヒドロ−
PGD₂）として知られている。 更にプロスタグランジンの脂環式環の12位につ
いている脂肪族基から１つまたはそれ以上のメチ
レン基が加えられたり、あるいは除去されたりし
たとき、その化合物は、有機命名法の一般則に従
つてホモ−プロスタグランジン（メチレン基が加
えられた場合）、または、ノル−プロスタグラン
ジン（メチレン基が除去された場合）として知ら
れており、そしてそれ以上のメチレン基が加えら
れるか、もしくは除去されたとき、その数は、
「ホモ」あるいは「ノル」の接頭語の前にジ−あ
るいはトリ−等を付けて示される。 プロスタグランジンは一般に薬理的性質を有す
る。例えばそれらは、平滑筋の収縮を刺激する作
用、血圧降下作用、利尿作用、気管支拡張作用、
脂肪分解阻害作用、血小板凝集抑制作用、胃酸分
泌抑制作用を有する。したがつて高血圧症、血栓
症、喘息及び胃腸の潰瘍の治療、妊娠哺乳動物の
分娩誘発及び中絶、動脈硬化の予防、または利尿
剤として有効である。それらは、動物体内の生体
内へプロスタグランジンを分泌する各組織中にご
く微量存在する脂溶性物質である。 例えば、PGE及びPGAは胃酸の分泌を抑制す
るので胃潰瘍の治療に用いられる。それらはま
た、エピネフイリンによつて引き起こされる遊離
脂肪酸の放出を阻害し、その結果、血中の遊離脂
肪酸濃度を下げるため動脈硬化症と高脂血症の予
防に有効である。PGE₁は、血小板の凝集を抑制
し血栓を除去し血栓症を予防する。PGEとPGF
は平滑筋の刺激作用を有し腸管の蠕動運動を増大
させる。これらの作用は手術後の腸管閉塞症の治
療や下剤として有効であることを示している。更
にPGEとPGFは分娩促進剤、妊娠初期及び中期
における中絶剤及び出産後の胎盤の排出に用いら
れまた、雌の哺乳動物の性周期を調節するため経
口避妊剤としても用いられる。PGE及びPGAは
血管拡張及び利尿作用を有する。PGEは脳血流
量を増加させるため脳脈管系の病気の改善に有効
である。そしてまた、その気管支拡張作用のため
喘息の治療に有効である。 本発明者らは、「天然」のプロスタグランジン
の薬理作用を有するか、またはそれらの性質のひ
とつまたはそれ以上の性質で、より強い活性を有
するか、あるいは「天然」のプロスタグランジン
には全く見られないような性質を有する新規な化
合物を見い出すために幅広い研究を行つた結果、
脂環式環の構造がPGD、PGA又は【式】 （９−デオキシ−Δ⁹−PGD）であり、15位に
【式】（基中、R³、R⁴及びR⁵は同じ であつてもあるいは異なつていてもよく、それぞ
れ水素原子または炭素数１〜４の直鎖あるいは分
枝鎖アルキルを表わす。）を有するプロスタグラ
ンジン類似化合物が、「天然」のプロスタグラン
ジンが有する薬理的性質は有さないか、または有
していても非常に弱いのに反し、抗腫瘍作用に驚
くほど強いことを見い出し本発明を完成した。 従来より、PGD、PGA及び９−デオキシ−Δ⁹
−PGD類似化合物に関する出願はいくつかなさ
れているが、その範囲には本発明化合物は全く含
まれない。また、本発明の特徴である15位に
【式】基（基中、全ての記号は前記と 同じ意味を表わす。）を導入することは、これら
公知のプロスタグランジン類似化合物から容易に
考えられるものではない。 さらに重要なことは、本発明化合物は、公知の
プロスタグランジン類似化合物には全く見い出さ
れていなかつた新規な作用、すなわち抗腫瘍作用
を有している点にある。公知のプロスタグランジ
ン類似化合物に関する公開明細書では、それら化
合物が一般のプロスタグランジンに知られていた
薬理的性質を有することを述べているにとどま
り、プロスタグランジン類似化合物が抗腫瘍作用
を有することに着目したものは皆無である。 本発明は、一般式 〔式中、〔Ａ〕は、式 【式】 【式】 または 【式】 で示される基を表わし、Ｘはエチレン基またはシ
ス−ビニレン基を表わし、Ｙはエチレン基または
トランス−ビニレン基を表わし、Ｒは水素原子ま
たは炭素数１〜12の直鎖あるいは分枝鎖アルキル
基を表わし、R¹は単結合または炭素数１〜５の
直鎖あるいは分枝鎖アルキレン基を表わし、R²
は炭素数１〜８の直鎖あるいは分枝鎖アルキル
基、置換されていないかあるいは少なくとも１つ
の炭素数１〜８のアルキル基で置換されている炭
素数４〜７のシクロアルキル基または置換されて
いないかあるいは少なくとも１つのハロゲン原
子、トリフルオロメチル基あるいは炭素数１〜４
の直鎖あるいは分枝鎖アルキル基で置換されてい
るフエニル基あるいはフエノキシ基を表わし、
R³、R⁴及びR⁵は前記と同じ意味を表わし、波線
はそれについている基がα−あるいはβ−配置
またはそれらの混合物であることを表わす。ただ
しR¹が単結合を表わす場合、R²は置換または無
置換のフエノキシ基を表わさないものとする。〕 で示されるプロスタグランジン類似化合物、及び
それらのシクロデキストリン包接化合物、及びＲ
が水素原子を表わす場合には、その酸の非毒性塩
に関する。 本発明化合物としては、一般式 （式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わ
す。） で示されるPGD類似化合物、及び一般式 （式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わ
す。） で示される９−デオキシ−Δ⁹−PGD類似化合物、
及び一般式 （式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わ
す。） で示されるPGA類似化合物が含まれる。 一般式（）で示される化合物には、いくつか
の不斉炭素が存在する。例えば一般式（ａ）で
示される化合物には、４個の不斉炭素（すなわ
ち、８位、９位、12位及び15位の炭素原子）が存
在し、一般式（ｂ）及び（ｃ）で示される化
合物では、８位、12位及び15位の炭素原子が不斉
炭素であり、さらにＲ、R¹、R²、R³、R⁴、及び
R⁵が表わす種々の置換基のアルキル部分が分枝
鎖である場合には、その他の不斉炭素が生じる可
能性がある。しかしながら、本発明の一般式
（）で示される化合物は、不斉炭素によつて生
じる各々の異性体及びそれらの混合物をも含有す
るものである。 一般式（）において、Ｒが表わす炭素数１〜
12のアルキル基としては、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル基及びそれらの異性体が挙げられ、好ましいＲ
は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であ
り、より好ましいＲは水素原子またはメチルまた
はエチル基である。 一般式（）において、R¹が表わす炭素数１
〜５のアルキレン基としては、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン基及びそれらの異性体が挙げられ、好ましい
R¹は単結合またはメチレンまたはエチレン基で
ある。 一般式（）において、R²が表わす炭素数１
〜８のアルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル基及びそれらの異性体が挙げられ、
好ましくは、無置換であるかあるいは１個または
２個のメチルまたはエチル基で置換されたブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基である。 一般式（）において、R²が表わす置換また
は無置換のシクロアルキル基としては、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル基及びひとつまたはそれ以上のメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチルまたはオクチル基で置換されたシク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル基が挙げられ、好ましくは、無置換
であるかあるいは１個のメチル、エチル、プロピ
ルまたはブチル基で置換されたシクロブチル、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシル基である。 一般式（）において、R²が表わす置換また
は無置換のフエニルまたはフエノキシ基として
は、フエニル、フエノキシ基及びひとつまたはそ
れ以上のフツ素原子、塩素原子、トリフルオロメ
チル基、メチル、エチル、プロピルまたはブチル
基で置換されたフエニルまたはフエノキシ基が挙
げられ、好ましくは、無置換であるかあるいは１
個の塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基
またはエチル基で置換されたフエニルまたはフエ
ノキシ基である。 一般式（）において、好ましいR¹−R²とし
ては、ブチル、ペンチル、１−メチルペンチル、
２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，
１−ジメチルペンチル、１−エチルペンチル、２
−エチルペンチル、ヘキシル、１−メチルヘキシ
ル、２−メチルヘキシル、１−エチルヘキシル、
２−エチルヘキシル、ヘプチル、２−メチルヘプ
チル、２−エチルヘプチル、シクロブチル、１−
メチルシクロブチル、１−プロピルシクロブチ
ル、１−ブチルシクロブチル、３−エチルシクロ
ブチル、３−プロピルシクロブチル、シクロペン
チル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチ
ルエチル、３−エチルシクロペンチル、３−プロ
ピルシクロペンチル、３−ブチルシクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２
−シクロヘキシルエチル、３−エチルシクロヘキ
シル、３−プロピルシクロヘキシル、３−ブチル
シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４
−エチルシクロヘキシル、４−プロピルシクロヘ
キシル、４−ブチルシクロヘキシル、ベンジル、
２−フエニルエチル、４−メチルベンジル、４−
エチルベンジル、フエノキシメチル、２−フエノ
キシエチル、３−クロロフエノキシメチル、４−
クロロフエノキシメチル、３−トリフルオロメチ
ルフエノキシメチル、４−トリフルオロメチルフ
エノキシメチル、４−メチルフエノキシメチル、
４−エチルフエノキシメチルが挙げられる。 一般式（）において、R³、R⁴およびR⁵が表
わす炭素数１〜４のアルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル基及びそれらの異
性体が挙げられ、好ましいR³は水素原子または
メチルあるいはエチル基であり、より好ましい
R³は水素原子である。好ましいR⁴及びR⁵は水素
原子またはメチルあるいはエチル基であり、より
好ましいR⁴及びR⁵はメチル基である。 さらに一般式（）において、好ましいＸはシ
ス−ビニレン基であり、好ましいＹはトランス−
ビニレン基である。また、15位の炭素原子につい
ている基の好ましい配置はα−配置である。 本発明に従えば、全ての記号が前記と同じ意味
を表わす一般式（ｂ）の９−デオキシ−Δ⁹−
PGD類似化合物は、全ての記号が前記と同じ意
味を表わす一般式（ａ）のPGD類似化合物を
緩和な脱水反応、すなわち15位のエステル結合が
できるだけ影響を受けないような脱水反応、例え
ば適当な有機溶媒中でトリエチルアミンのような
塩基の存在下に、アルキルまたはアリルスルホニ
ルクロライド、例えばメタンスルホニルクロライ
ドを用いて低温で、好ましくは−30℃〜０℃で反
応させることにより製造される。 これと全く同様の方法を用いて、全ての記号が
前記と同じ意味を表わす一般式（ｃ）のPGA
類似化合物が、一般式 〔式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示されるPGE類似化合物から製造される。 一般式（ａ）で示されるPGD類似化合物及
び一般式（Ｖ）で示されるPGE類似化合物は、
一般式 〔式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示されるPGF類似化合物の９位についている
水酸基または11位についている水酸基をオキソ基
に酸化することによつて製造される。このような
酸化反応はよく知られており、例えば (a) 南江堂発行亀谷哲治編著「有機合成化学合
成編１」176〜206ページ（昭和51年８月１日）、
又は (b) John Wiley＆Sons，Inc.社（米国）発行
「Compendium of Organic Synthetic
Methods」第１巻（1971年）、第２巻（1974
年）、第３巻（1977年）のセクシヨン48又は168
に詳しく記載されている。 特に好ましい緩和な中性条件下での酸化は、例
えばジメチルスルフイド−Ｎ−クロロスクシンイ
ミド錯体、チオアニソール−Ｎ−クロロスクシン
イミド錯体、ジメチルスルフイド−塩素錯体、チ
オアニソール−塩素錯体（以上、J.Amer.Chem.
Soc.，94，7586（1972）参照〕、ジシクロヘキシル
カルボジイミド−ジメチルスルホキシド錯体〔J.
Amer.Chem.Soc.，87，5661（1965）参照〕、ピリ
ジニウムクロロクロマート（C₅H₅NHCrO₃Cl）
〔Tetrahedron Letters，2647（1975）参照〕、無
水硫酸−ピリジン鎖体〔J.Amer.Chem.Soc.，89，
5505（1967）参照〕、塩化クロミル〔J.Amer.
Chem.Soc.，97，5929（1975）参照〕、三酸化クロ
ム−ピリジン鎖体（例えばコリンズ試薬）、ジヨ
ーンズ試薬又はクロム酸溶液（三酸化クロム、硫
酸マンガン、硫酸及び水より製造）、シユウ酸ク
ロライドとジメチルスルホキシド〔スワン
（Swern）酸化〕等を用いて行なわれるが、好適
には、コリンズ試薬、ジヨーンズ試薬を用いる酸
化またはスワン酸化が用いられる。コリンズ試薬
を用いる酸化反応は、クロロホルム、塩化メチレ
ン、四塩化炭素の如きハロゲン化炭化水素中室温
から０℃の温度、好ましくは０℃で行なわれ、ジ
ヨーンズ試薬を用いる酸化反応は、通常室温以下
の温度で行なわれ、スワン酸化はクロロホルム、
塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素中−
50゜〜−60゜で反応させ、次いでトリエチルアミン
で処理することにより行なわれる。 この酸化反応によつて得られる一般式（ａ）
で示されるPGD類似化合物及び一般式（）で
示されるPGF類似化合物は、通常の単離精製手
段、例えばシリカゲルの薄層またはカラムまたは
高速液体クロマトグラフイーを用いて、それぞれ
に単離される。 一般式（）で示されるPGF類似化合物は、
次の図式に示される一連の反応工程によつて製造
することができる。図式中、R⁶は炭素数１〜４
の直鎖または分枝鎖アルキル基あるいはフエニル
基、好ましくはｎ−ブチル基またはフエニル基を
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。 図式中の各工程はすべて公知の反応により行な
われる。例えば工程〔ａ〕は塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素またはテトラヒドロフラン
のような不活性有機溶媒中、モレキユラーシーブ
ス3Aまたは4Aの存在下、R⁶に相当するボロン
酸、例えばフエニルボロン酸〔PhB（OH）₂〕ま
たはブチルボロン酸〔ｎ−BuB（OH）₂〕と還流
温度で反応させることにより行なわれる〔J.C.S.
Chem.Comm.，658ページ（1975年）及び
Prostaglandins，９巻，109ページ（1975年）参
照のこと。〕 工程〔ｂ〕は一般によく知られているアルコー
ルとハロゲン化アシルとの反応であり、不活性有
機溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素中トリエチルアミンのよ
うな三級アミンまたはピリジン、好ましくはピリ
ジンの存在下で、一般式 〔式中、R⁷はハロゲン原子を表わし、その他
の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示されるハロゲン化アシルを用いて室温で行な
われる。 工程〔ｃ〕は炭素数１〜４のアルカノール水溶
液、例えば含水メタノールまたは含水エタノール
中、60℃以下の温度、好ましくは45〜50℃で過酸
化水素水と反応させることにより行なわれる。 上記工程〔ａ〕、〔ｂ〕及び〔ｃ〕は途中で精製
することなく、連続的に反応させることができ
る。 一般式（ａ）で示されるPGD類似化合物は、
次の図式に示される一連の反応工程によつてもま
た製造することができる。図式中、R⁷はトレメ
チルシリル基、トリエチルシリル基、トリブチル
シリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、トリ
ベンジルシリル基、トリフエニルシリル基のよう
な三置換シリル基、好ましくはtert−ブチルジメ
チルシリル基を表わし、R⁸は置換されていない
かまたは少なくとも１個のアルキル基で置換され
ているテトラヒドロピラン−２−イル基またはテ
トラヒドロフラン−２−イル基あるいは１−エト
キシエチル基、好ましくはテトラヒドロピラン−
２−イル基を表わし、その他の記号は前記と同じ
意味を表わす。 図式中の各工程は全て公知の反応により行われ
るが、簡単に説明すると、例えば工程〔ｄ〕は11
位の水酸基を選択的にOR⁷基に変換する反応であ
り、その反応は、John Wiley＆Sons，Inc.，社
（米国）発行、“Protective Groups in Organic
Synthesis”，39〜50ページ（1981）（以後、文献
Ａと略記する。）に詳しく記載されているが、好
ましくはジメチルアミノピリジン、ジメチルホル
ミアミド中ピリジン、イミダゾール、トリエチル
アミンのような塩基の存在下、室温から50℃の温
度で式Cl−R⁷（式中、R⁷は前記と同じ意味を表わ
す。）で示されるクロロシラン化合物と反応させ
ることによつて行われる。 工程〔ｅ〕は不活性有機溶媒、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、ジエチルエーテル中、縮合
剤、例えばｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、トリ
フルオロ酢酸の存在下、２，３−ジヒドロピラ
ン、２，３−ジヒドロフラン、エチルビニルエー
テル等を用いて室温から−30℃の温度で行なわれ
る。好適には塩化メチレン中、ピリジンのｐ−ト
ルエンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン
酸の存在下、２，３−ジヒドロピランを用いて室
温で行なわれる。 工程〔ｆ〕はOR⁷基を水酸基に変換する反応で
あり、文献Ａに詳しく記載されているが、好まし
くはテトラヒドロフラン中、室温でトラブチルア
ンモニウムフロリド（ｎ−Bu₄N⁺F^-）を用いて
行われる。 工程〔ｇ〕は水酸基をオキソ基に変換する酸化
反応であり、一般式（）の化合物から一般式
（ａ）及び一般式（）の化合物を得るために
前記した酸化反応を用いて行われる。 工程（ｈ）は酸性条件下で加水分解することに
より行なわれる。この反応は、 (1) 酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸の如き有機酸の水溶液又は塩酸、
硫酸、リン酸の如き無機酸の水溶液中、好適に
は水と混和しうる有機溶媒、例えばメタノール
又はエタノールの如き低級アルカノール（好ま
しくはメタノール）、又は１，２−ジメトキシ
エタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラ
ンの如きエーテル（好ましくはテトラヒドロフ
ラン）の存在下に室温から75℃の温度（好まし
くは45℃以下の温度）で、又は (2) メタノール又はエタノールの如き無水低級ア
ルカノール中ｐ−トルエンスルホン酸又はトリ
フルオロ酢酸の如き有機酸の存在下10〜45℃の
温度で行なわれる。加水分解は、好ましくは希
塩酸及びテトラヒドロフランの混合液、希塩酸
及びメタノールの混合液、酢酸、水及びテトラ
ヒドロフランの混合液、リン酸、水及びテトラ
ヒドロフランの混合液、又はｐ−トルエンスル
ホン酸及び無水メタノールの混合液を用いて行
なわれる。 一般式（ｂ）で示される９−デオキシ−Δ⁹
−PGD類似化合物は一般式（）の化合物から、
次の図式で示される一連の反応工程によつてもま
た製造することができる。図式中、Ｔはアルキル
スルホニル基あるいは置換または無置換のアリル
スルホニル基、好ましくはメタンスルホニル基あ
るいはトリルスルホニル基を表わし、その他の記
号は前記と同じ意味を表わす。 【表】 図式中のそれぞれの反応工程において、反応工
程〔ｂ〕、〔ｃ〕、〔ｄ〕、〔ｅ〕、〔ｆ〕及び〔ｈ〕
は、それぞれ前記した反応工程〔ｂ〕、〔ｃ〕、
〔ｄ〕、〔ｅ〕、〔ｆ〕及び〔ｈ〕と同様の反応工程
であり、反応工程〔ｇ〕は前記した反応工程
〔ｇ〕同様の酸化工程により、水酸基のオキソ基
への変換及びOT基の脱離とC₉−C₁₀間への二重
結合の導入が同時に行なわれる。 工程〔ｊ〕は９位の水素基をOT基に変換する
反応であり、（）ピリジンまたはトリエチルア
ミンのような三級アミンの存在下、塩化メチレン
のような不活性有機溶媒中、あるいは（）ピリ
ジン中、−30℃から50℃の温度で、メタンスルホ
ニルクロライドのようなアルキルスルホニルクロ
ライドまたはトリルスルホニルクロライドのよう
なアリルスルホニルクロライドと反応させること
により行なわれる。 本発明において、出発物質である一般式（）
の化合物はPGFまたはPGF類似化合物として、
それ自身公知であるが、次の図式で示されるそれ
ぞれの反応工程を必要に応じて行うことによつて
もまた製造することができる。図式中、R⁹は炭
素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わ
し、R¹⁰は炭素数５〜12の直鎖または分枝鎖アル
キル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。 図式中、工程〔ｈ〕は前記の工程〔ｈ〕と同じ
工程であり、工程〔ｋ〕はエステルを加水分解す
る通常の反応であり、アルカリ条件下で行なわ
れ、例えばこの加水分解は含水メタノールまたは
含水エタノールのような含水低級アルカノール
中、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ
金属の水酸化物を用いて、室温以上の温度、好ま
しくは50〜60℃で行なわれる。 工程〔ｍ〕は通常のエステル化反応であり、例
えば (1) ジアゾアルカンを用いる方法、あるいは (2) アルキルハライドを用いる方法、あるいは (3) Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジアルキル
アセタールを用いる方法、あるいは (4) 日本特許第762305号明細書記載のジシクロヘ
キシルカルボジイミドと相当するアルコールを
用いる方法、あるいは (5) 日本特許第756972号明細書記載のピパロイル
ハライドと相当するアルコールを用いる方法、
あるいは (6) 日本特許第759351号明細書記載のアリールス
ルホニルハライド又はアルキルスルホニルハラ
イドと相当するアルコールを用いる方法が挙げ
られる。 ジアゾアルカンを用いる方法は、不活性有機溶
媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化
メチレン、アセトンあるいはそれらの２以上の混
合溶媒中−10℃から室温、好ましくは０℃で相当
するジアゾアルカンと反応させることにより行な
われる。 アルキルハライドを用いる方法は、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウ
ムの如きアルカリ金属の炭酸水素塩の存在下
〔Advan.Org Chem.，５37（1965）参照〕で相当
するアルキルハライド、例えば沃化メチルを０℃
から室温で反応させて行なわれる。 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジアルキルア
セタールを用いる方法は、無水ベンゼン中Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド−ジアルキルアセター
ル、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメ
チルアセタールを０℃から室温で反応させて行な
われる。 ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる方法
は、不活性有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化
メチレンの如きハロゲン化炭化水素中ピリジン、
ピコリンの如き塩基、好ましくは４−ジメチルア
ミノピリジン存在下相当する酸と適当なアルコー
ルを室温から０℃の温度で反応させて行なわれ
る。 ピバロイルハライド又はアリールスルホニルハ
ライド又はアルキルスルホニルハライドを用いる
方法は、不活性有機溶媒、例えばクロロホルムも
しくは塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素類
又はジエチルエーテル中又は溶媒不存在下トリエ
チルアミンの如き三級アミン又はピリジンと、ピ
バロイルハライド、例えばピバロイルクロリド、
もしくはアリールスルホニルハライド、例えばベ
ンゼンスルホニルクロリドあるいはｐ−トルエン
スルホニルクロリド、もしくはアルキルスルホニ
ルハライド、例えばメタンスルホニルクロリドあ
るいはエタンスルホニルクロリドを加えて混合酸
無水物とし、次に相当するアルコールを加え温室
から０℃の温度で行なわれる。 一般式（XI）で示される化合物は、以下に示
される文献及び特許公開明細書に記載された方法
またはそれらの自明な類似方法により製造するこ
とができる。すなわち、 (1) R¹−R²がペンチル基を表わす場合には、J.
Amer.Chem.Soc.，91，5675（1969）又は同誌，
92，397（1970）に記載された方法、 (2) R¹−R²がアルキル基を表わす場合には、特
開昭47−42675、48−54068、48−64073、49−
124048、50−95250、50−96543又は50−101340
号の明細書に記載された方法、 (3) R¹−R²のR²がシクロアルキル基を表わす場
合には、特開昭49−109353、50−95250、50−
96543、50−123647、50−148339、51−122040、
51−125256、52−27753又は53−25544号の明細
書に記載された方法、 (4) R¹−R²基のR²がフエニル基又はフエノキシ
基を表わす場合には、特開昭50−95250、50−
96543、51−59841、51−101961又は52−25745
号の明細書に記載された方法により製造され
る。 一般式（ｃ）で示されるPGA類似化合物は
一般式（XI）の化合物から次の図式で示される
一連の反応工程によつてもまた製造することがで
きる。図式中、全ての記号は前記と同じ意味を表
わし、工程〔ｂ〕、〔ｇ〕、〔ｈ〕及び〔ｍ〕は、そ
れぞれ前記した工程〔ｂ〕、〔ｇ〕、〔ｈ〕及び
〔ｍ〕と同じ工程であることを表わし、反応工程
〔ｎ〕はPGE化合物をPGA化合物にするために、
よく知られた反応工程であり、例えば塩酸のよう
な無機酸あるいは酢酸のような有機酸の水溶液
中、50℃〜80℃の温度で行なわれる。 反応工程〔ｐ〕はPGA化合物のエステル加水
分解のために良く知られた方法、例えばパン酵母
を用いる生物学的方法によつて行なわれる。 【表】 一般式（）で示されるプロスタグランジン類
似化合物のシクロデキストリン包接化合物は、α
−、β−あるいはγ−シクロデキストリンあるい
はそれらの混合物を用いて日本特許第790979号及
び特開昭47−39057号明細書記載の方法を用いる
ことにより得られる。シクロデキストリン包接化
合物に変換することにより一般式（）で示され
るプロスタグランジン類似化合物の安定性が増大
する。 Ｒが水素原子を表わす一般式（）で示される
化合物は、所望により公知の方法で塩に変換され
る。塩は非毒性の塩であることが好ましい。ここ
で非毒性の塩とは動物の組織に対して比較的無害
で、治療に必要な量を用いたとき一般式（）で
示される化合物の有効な薬理的性質がそのカチオ
ンにより生じた副作用によつて損なわれないよう
なカチオンの塩を意味する。塩は水溶性であるこ
とが好ましい。適当な塩には、例えばナトリウム
又はカリウムの如きアルカリ金属の塩、カルシウ
ム又はマグネシウムの如きアルカリ土類金属の
塩、アンモニウム塩及び薬学的に許容される（非
毒性の）アミン塩が含まれる。カルボン酸とその
ような塩を形成する適当なアミンはよく知られて
おり、例えば理論上アンモニアの１個あるいはそ
れ以上の水素原子を他の基に置き変えて得られる
アミンが含まれる。その基は１個以上の水素原子
が置換されているときは同じでも異なつてもよい
が、例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１
〜３のヒドロキシアルキル基から選ばれる。適当
な非毒性アミン塩は、テトラメチルアンモニウム
の如きテトラアルキルアンモニウムの塩、及びメ
チルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチ
ルアミン塩、ベンジルアミン塩、フエネチルアミ
ン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、
ジエタノールアミン塩、リジン塩、又はアルギニ
ン塩の如き他の有機アミン塩が挙げられる。 塩は、Ｒが水素原子を表わす一般式（）で示
される酸を公知の方法、例えば適当な溶媒中で一
般式（）で示される酸と適当な塩基、例えばア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物ある
いは炭酸塩、水酸化アンモニウム、アンモニア又
は有機アミンを理論量ずつ反応させて得られる。
塩は溶液を凍結乾燥するか、あるいは反応溶媒に
充分不溶であるならば過するか、あるいは必要
ならば溶媒を一部除去した後に過することによ
り単離される。 一般式（）で示されるプロスタグランジン類
似化合物、及び一般式（）で示される化合物の
シクロデキストリン包接化合物、及び一般式
（）において、Ｒが水素原子を表わす場合には
その酸の非毒性塩は、プロスタグランジンに特有
の薬理作用、例えば血圧降下作用、血小板凝縮抑
制作用、子宮筋の収縮を刺激する作用、下痢作用
を全く示さないか、またはそれらの作用が非常に
弱いものであるにもかかわらず、抗腫瘍作用が驚
くほど強力で、しかも毒性は極めて少ないため、
例えば白血病及び固型ガンに対する予防効果、治
療効果及び延命効果を目的とする非常に有効で理
想的な抗腫瘍剤として用いることができる。 例えば、実験室の実験では、ヒトの口底癌細胞
（KB cell）を用いた、in vitroでの増殖抑制試験
において、本発明化合物は優れた抑制効果を示し
た。以下にその実験方法と結果を示す。 ヒトの口底癌細胞（KB cell）を用いた増殖抑
制試験 ＜実験方法＞ ヒト口底癌細胞を用いた増殖抑制試験はよく知
られた方法で行なつた。すなわちヒトの口底癌細
胞（KB cell）を、10％の仔牛胎児血清含有のイ
ーグルMEM培養液に加え、培養液中の細胞数を
１×10⁵個／mlに調整し、本発明化合物のエタノ
ール溶液5μｇ／ml又は1μｇ／mlを加えた後、37
℃で４日間静置培養した。対照としてエタノール
0.1％を加えた培養液も同様に培養した。培養後
トリパンブルー染色法で染色し、生細胞数を測定
して対照に対する抑制率からIC₅₀値（50％増殖抑
制濃度）を求めた。 ＜実験結果＞ 【表】 【表】 一般式（）で示されるプロスタグランジン類
似化合物、及びそれらのシクロデキストリン包接
化合物、及びそれらの非毒性塩を抗腫瘍剤として
用いるには、通常全身的あるいは局所的に、経口
または非経口で投与される。投与量は年令、体
重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等によ
り異なるが、通常成人ひとり当り、１回につき５
mg〜500mgの範囲で１日１回から数回経口投与さ
れるかまたは成人ひとり当り、１回につき500μ
ｇ〜50mgの範囲で１日１回から数回非経口投与、
好ましくは静脈内投与される。もちろん前記した
ように、投与量は種々の条件で変動するので、上
記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある
し、また範囲を越えて必要な場合もある。 本発明による経口投与のための固体組成物とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよ
うな固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は常法に従つて、不活性な希釈剤以外の添加剤、
例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を
含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフイルム
で被膜してもよいし、また２以上の層で被膜して
もよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物
質のカプセル剤としてもよい。 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容
される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、エ
リキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤
のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。 経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。 本発明による非経口投与のための注射剤として
は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、
乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤として
は例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ
る。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油のような植物油、エタノールのような
アルコール類、ポリソルベート80等がある。この
ような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、分散剤のような補助剤を含んでもよい。これ
らは例えばバクテリア保留フイルターを通す
過、殺菌剤の配合または照射によつて無菌化され
る。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。 非経口投与のためその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方される外用液剤、軟コウの
ような塗布剤、直腸内投与のための坐剤及び腟内
投与のためのペツサリー等が含まれる。 本発明に含まれる一般式（）で示される化合
物のうち、好ましいものとしては、例えば、一般
式（）で示されるプロスタグランジン類似化合
物において、15位の置換基が【式】 であり、R¹−R²がペンチル、１−メチルペンチ
ル、１，１−ジメチルペンチル、２−メチルペン
チル、２−メチルヘキシル、１−メチルシクロブ
チル、１−ブチルシクロブチル、シクロペンチ
ル、３−エチルシクロペンチル、３−プロピルシ
クロペンチル、３−ブチルシクロペンチル、シク
ロヘキシル、３−エチルシクロヘキシル、３−プ
ロピルシクロヘキシル、３−ブチルシクロヘキシ
ル、４−メチルシクロヘキシル、４−エチルシク
ロヘキシル、４−プロピルシクロヘキシル、ベン
ジル、フエノキシメチル、３−クロロフエノキシ
メチルまたは３−トリフルオロメチルフエノキシ
メチル基である、PGD₁及びPGD₂類似化合物、
９−デオキシ−Δ⁹−PGD₁及び９−デオキシ−Δ⁹
−PGD₂類似化合物、及びPGA₁及びPGA₂類似化
合物、およびそれら類似化合物の13，14−ジヒド
ロ化合物及びそれら類似化合物のメチルまたはエ
チルエステルが挙げられる。 以下、参考例及び実施例により本発明を詳述す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。なお参考例及び実施例中の「TLC」、
「NMR」、「IR」及び「Mass」は、各々「薄層ク
ロマトグラフイ」「核磁気共鳴スペクトル」、「赤
外吸収スペクトル」及び「質量分析」を表わす。
クロマトグラフイによる分離の箇所に記載されて
いるカツコ内の溶媒は使用した展開溶媒を示す。
特別の記載がない場合には、IRは液膜法で測定
し、NMRは重クロロホルム（CDCl₃）溶液で測
定している。 参考例 １ 15−Ｏ−（３，３−ジメチル）アクリロイル−
PGF₂〓メチルエステル 乾燥塩化メチレン15mlに溶かしたPGF₂〓メチル
エステル1.104ｇとフエニルボロン酸439mgの溶液
に4Aモレキユラーシーブス２ｇを加えて、６時
間還流した。室温に冷却した後ピリジン1.9mlと
３，３−ジメチルアクリロイルクロライド1.35ml
を加えて、室温で1.5時間かきまぜたのちエーテ
ル200mlを加えて上澄液を分取した。得られた溶
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
した。得られた残留物にエタノール５mlと炭酸水
素ナトリウム0.5ｇを加えたのち、氷冷下に35％
過酸化水素水1.0mlを加えて室温で30分間かきま
ぜた。得られた反応混合物にジエチルエーテル
200mlを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出溶媒，酢酸エチル：シ
クロヘキサン＝１：１）で精製して次の物理的性
質を有する表題化合物1.15ｇを得た。 TLC（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：１）：
Rf＝0.32。 IR：ν＝3600〜2300、1730、1700、1640cm^-1。 NMR：δ＝5.70〜5.64（1H，ｍ）、5.56〜5.30
（4H，ｍ）、5.30〜5.16（1H，ｍ）、4.22〜4.14
（1H，ｍ）、4.02〜3.92（1H，ｍ）、3.67（3H，
ｓ）、2.15（3H，ｄ）、1.89（3H，ｄ）。 実施例 １ 15−Ｏ−（３，３−ジメチル）アクリロイル−
PGD₂メチルエステル及び15−Ｏ−（３，３−
ジメチル）アクリロイル−PGE₂メチルエステ
ル アセトン20mlに溶かした15−Ｏ−（３，３−ジ
メチル）アクリロイル−PGF₂〓メチルエステル
（参考例１で製造した）910mgを−40℃に冷却し、
ジヨーンズ試薬2.3mlを滴下し、同温度で30分間
かきまぜたのちイソプロピルアルコール１mlを加
えた。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、
抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒，酢酸エ
チル：シクロヘキサン＝１：１）で精製して表題
化合物の混合物800ｇを得た。得られた混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒，酢酸エチル：塩化メチレン＝１：３）で分離
精製して次の物理的性質を有する表題化合物をそ
れぞれ得た。 15−Ｏ−（３，３−ジメチル）アクリロイル−
PGD₂メチルエステル：275mg。 TLC（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：４）Rf
＝0.46。 IR：ν＝3600〜2200、1730、1710、1640cm^-1。 NMR：δ＝5.70〜5.66（1H，ｍ）、5.60〜5.42
（4H，ｍ）、5.35〜5.22（1H，ｍ）、4.50〜4.42
（1H，ｍ）、3.67（3H，ｓ）、2.90〜2.80（1H，
ｍ）、2.26（3H，ｄ）、1.88〜（3H，ｄ）、0.94
〜0.82（3H，ｍ）。 15−Ｏ−（３，３−ジメチル）アクリロイル−
PGE₂メチルエステル：327mg。 TLC（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：４）Rf＝
0.29。 NMR：δ＝5.70〜5.66（1H，ｍ）、5.65〜5.30
（4H，ｍ）、5.26〜5.16（1H，ｍ）、4.18〜4.02
（1H，ｍ）、3.68（3H，ｓ）、2.82〜2.66（1H，
ｍ）、2.18（3H，ｄ）、1.91（3H，ｄ）、0.96〜
0.84（3H，ｍ）。 実施例 ２ ９−デオキシ−15−Ｏ−（３，３−ジメチル）
アクロイル−Δ⁹−PGD₂メチルエステル 塩化メチレン８mlに溶かした15−Ｏ−（３，３
−ジメチル）アクリロイル−PGD₂メチルエステ
ル（実施例１で製造した）275mgを−30℃に冷却
して、トリエチルアミン620mgとメタンスルホニ
ルクロライド0.24mlを加えたのち、ゆつくりと０
℃まで昇温て同温度で10分間かきまぜた。反応混
合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
出溶媒，酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で
精製して次の物理的性質を有する表題化合物104
mgを得た。 TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）：Rf
＝0.40。 IR：ν＝2940、1735、1710、1650、1590cm^-1。 NMR：δ＝7.54（1H，dd）、6.13（1H，dd）、5.74
〜5.22（6H，ｍ）、3.66（3H，ｓ）、2.81（1H，
ｍ）、2.63（1H，ｍ）、2.14（3H，ｓ）、1.97（3H，
ｓ）、0.87（3H，ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝430、399、347。 この方法と全く同様にして次の化合物を得た。 (a) 15−Ｏ−（３，３−ジメチル）アクリロイル
−PGA₂メチルエステル 出発物質：実施例１で製造したPGE₂体 TLC（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：15）：Rf
＝0.56。 IR：ν＝1735、1710、1650、1590cm^-1。 NMR＝δ＝7.47（1H，dd）、6.16（1H，dd）、5.70
〜5.64（1H，ｍ）、5.63〜5.30（4H，ｍ）、5.30〜
5.18（1H，ｍ）、3.66（3H，ｓ）、2.15（3H，ｄ）、
1.89（3H，ｄ）、0.88（3H，ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝340、399、347、330。 参考例 ２ （5Z，13E）−（9α，11α，15S）−９，11−ジヒ
ドロキシ−15−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）プロスタ−５，13−ジエン酸メチル
エステル 乾燥塩化メチレン1.4に溶かしたPGF₂〓メチ
ルエステル60.6ｇとフエニルボロン酸24.1ｇの溶
液を３時間還流した後、水冷下でジヒドロピラン
292mlとピリジン塩酸塩4.38ｇを加えて１夜かき
まぜた。得られた反応混合物にトリエチルアミン
5.56mlを加えて減圧濃縮し、残留物にメタノール
400mlと炭酸水素ナトリウム18ｇを加えた後。氷
冷下に35％過酸化水素水18mlを滴下して室温で30
分間かきまぜた。得られた反応混合物を約1/3量
まで減圧濃縮し、20％塩化アンモニウム水溶液
600mlを加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶出溶媒，酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝４：１）で精製して次の物理的性質を有する
表題化合物62.3ｇを得た。 TLC（酢酸エチル）：Rf＝0.61。 NMR：δ＝5.7〜5.1（4H，ｍ）、4.6（1H，ｍ）、
3.6（3H，ｓ）。 参考例 ３ （5Z，13E）−（9α，11α，15S）−９−ヒドロキ
シ−11−（tert−ブチルジメチルシリロキシ）−
15−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
プロスタ−５，13−ジエン酸メチルエステル 乾燥ピリジン100mlに溶かした15−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）化合物（参考例２で
製造した。）9.03ｇに、室温でter−ブチルジメチ
ルシリルクロライド15ｇとジメチルアミノピリジ
ン244mgを加え、35℃で１時間かきまぜた後、ジ
エチルエーテル200mlを加えて、氷200ｇ及び
1.2N塩酸200mlでそれぞれ洗浄したのち、さらに
飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒，ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝10：１から５：１から３：１）で精製
して次の物理的性質を有する表題化合物10.2ｇを
得た。 TLC（ｎ−ヘキサン）：Rf＝0.67。 IR：ν＝3500、2940、1740、1255、1020、837cm
^-1。 NMR（クロロホルム溶液）：δ＝5.7〜5.2（4H，
ｍ）、4.6（1H，ｓ）、3.6（3H，ｓ）、0.9（9H，
ｓ）、0.1（6H，ｓ）。 参考例 ４ （5Z，13E）−（9α，11α，15S）−９−メタンス
ルホニロキシ−11−（tert−ブチルジメチルシ
リロキシ）−15−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）プロスタ−５，13−ジエン酸メチル
エステル 乾燥塩化メチレン60mlに溶かしたシリロキシ化
合物（参考例３で製造した。）7.13ｇとトリエチ
ルアミン4.4mlに、−30〜−20℃でメタンスルホニ
ルクロライド1.4mlを滴下し、−20℃で40分間及び
０℃で20分間かきまぜたのち、さらに−15℃でト
リエチルアミン2.2mlとメタンスルホニルクロラ
イド0.7mlを加えて−10℃〜０℃で20分間かきま
ぜた。反応混合物に水50mlを加えて塩化メチレン
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗つたのち硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒，酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製
して、次の物理的性質を有する表題化合物6.93ｇ
を得た。 TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）Rf
＝0.50。 IR：ν＝2940、1740、1358、1173、912cm^-1。 NMR（クロロホルム溶液）：δ＝5.7〜5.2（4H，
ｍ）、4.9（1H，ｍ）、4.6（1H，ｍ）、3.6（3H，
ｓ）、2.9（3H，ｓ）、0.9（9H，ｓ）、0.1（6H，
ｓ）。 参考例 ５ （5Z，13E）−（9α，11α，15S）−９−メタンス
ルホニロキシ−11−ヒドロキシ−15−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）プロスタ−
５，13−ジエン酸メチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン50mlに溶かしたメシル
化合物（参考例４で製造した。）4.57ｇに、氷冷
下で１モル濃度のテトラブチルアンモニウムフロ
ライドのテトラヒドロフラン溶液21.2mlを滴下し
て、３℃で50分間及び20℃で20分間かきまぜたの
ち、酢酸エチル250ml及び飽和食塩水250mlを加え
て抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネ
シウムで乾燥した後減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒，酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１から酢酸エチ
ル）で精製して次の物理的性質を有する表題化合
物3.31ｇを得た。 TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）：Rf
＝0.27。 IR：ν＝3450、2940、1738、1342、1173、906cm
^-1。 NMR（クロロホルム溶液）：δ＝5.7〜5.2（4H，
ｍ）、5.0（1H，ｍ）、4.7（1H，ｍ）、3.7（3H，
ｓ）、3.0（3H，ｓ）、0.9（3H，ｔ）。 参考例 ６ （5Z，9Z，13E）−（15S）−11−オキソ−15−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロ
スタ−５，９，13−トリエン酸メチルエステル 乾燥塩化メチレン30mlに溶かした塩化オキサリ
ル0.67mlに−60℃で、乾燥塩化メチレン３mlに溶
かしたジメチルスルホキシド1.1mlを滴下し、２
分間かきまぜたのち乾燥塩化メチレン30mlに溶か
したヒドロキシ化合物（参考例５で製造した。）
3.27ｇを滴下して、15分間かきまぜ、トリエチル
アミン5.2mlを滴下して５分間かきまぜた。反応
混合物をさらに10〜15℃で30分間かきまぜて、ジ
エチルエーテル200mlを加えた後0.5N−塩酸40ml
で洗い、次に飽和食塩水で２回洗つて硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒，酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：４から１：３）で精製
して次の物理的性質を有する表題化合物1.92ｇを
得た。 TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）：Rf
＝0.38。 IR：ν＝2940、1740、1712、1592、1440、1024
cm^-1。 NMR（クロロホルム溶液）：δ＝7.4（1H，dd）、
5.9（1H，ｄ）、5.6〜5.2（4H，ｍ）、4.6（1H，
ｍ）、3.6（3H，ｓ）、0.8（3H，ｔ）。 参考例 ７ ９−デオキシ−Δ⁹−PGD₂メチルエステル オキソ化合物（参考例６で製造した。）1.19ｇ、
65％酢酸水及びテトラヒドロフラン４mlの混合物
を80℃で５分間かきまぜたのち、反応混合物を氷
水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶出溶媒，酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：３から１：２）で精製して次の物理的性質
を有する表題化合物1.22ｇを得た。 TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：Rf
＝0.50。 IR：ν＝3470、2940、1740、1707、1582、1440、
1170、972cm^-1。 NMR：δ＝7.58（1H，dd）、6.16（1H，dd）、5.80
〜5.30（4H，ｍ）、4.08（1H，ｍ）、3.66（3H，
ｓ）、2.83（1H，ｍ）、2.65（1H，ｍ）、0.88（3H，
ｔ）。 参考例 ８ 参考例２〜７と全く同様にして次の化合物を製
造した。 (a) ９−デオキシ−Δ⁹−PGD₁メチルエステル出
発物質：PGF₁〓メチルエステル TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）：Rf
＝0.21。 NMR：δ＝7.59（1H，dd）、6.12（1H，dd）、5.72
〜5.42（2H，ｍ）、4.10（1H，ｍ）、3.66（3H，
ｓ）、2.62（1H，dd）、0.88（3H，ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝350、332、319。 (b) ９−デオキシ−13，14−ジヒドロ−15αβ−
Δ⁹−PGD₁メチルエステル 出発物質：13，14−ジヒドロ−15αβ−PGF₁〓メチ
ルエステル TLC（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：１）：
Rf＝0.3。 NMR：δ＝7.60（1H，dd）、6.11（1H，dd）、3.66
（3H，ｓ）、3.64〜3.50（1H，ｍ）、2.66〜2.54
（1H，ｍ）、2.32（2H，ｔ）、2.06〜1.96（1H，
ｍ）、0.96〜0.84（3H，ｍ）。 (c) ９−デオキシ−17S，20−ジメチル−Δ⁹−
PGD₂メチルエステル 出発物質：17S，20−ジメチル−PGF₂〓メチルエ
ステル TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）：Rf
＝0.24、 IR：ν＝3455、2940、1740、1712、1583cm^-1。 NMR：δ＝7.58（1H，dd）、6.16（1H，dd）、5.73
〜5.27（4H，ｍ）、4.10（1H，ｍ）、3.66（3H，
ｓ）、1.00〜0.80（6H，ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝376、358、345。 (d) ９−デオキシ−15−（３−プロピルシクロペ
ンチル）−16，17，18，19，20−ペンタノル−
Δ⁹−PGD₂メチルエステル 出発物質：15−（３−プロピルシクロペンチル）−
16，17，18，19，20−ペンタノル−PGF₂〓−メ
チルエステル TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：Rf
＝0.54。 IR：ν＝3470、2940、1740、1715、1590cm^-1。 NMR：δ＝7.59（1H，dd）、6.15（1H，ｍ）、5.73
〜5.31（4H，ｍ）、4.10（1H，ｍ）、3.66（3H，
ｓ）、0.89（3H，ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝388、370、357。 (e) ９−デオキシ−16−（３−クロロフエノキシ）
−17，18，19，20−テトラノル−Δ⁹−PGD₂メ
チルエステル 出発物質：16−（３−クロロフエノキシ）−17，
18，19，20−テトラノル−PGF₂〓メチルエステ
ル TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）Rf
＝0.52。 IR：ν＝3460、2935、1740、1712、1600、1590
cm^-1。 NMR：δ＝7.59（1H，dd）、7.30〜6.70（4H，
ｍ）、6.20（1H，dd）、5.80〜5.22（4H，ｍ）、
3.67（3H，ｓ）。 Mass：ｍ／ｅ＝418、400、387。 参考例 ９ 13，14−ジヒドロ−15αβ−PGA₁メチルエステ
ル 90％酢酸水溶液に溶かした13，14−ジヒドロ−
15αβ−PGE₁メチルエステルを55〜60℃で１夜か
きまぜた後減圧濃縮した。残留物をジエチルエー
テルに溶かして水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ−（溶出溶媒，シクロヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）で精製して次の物理的性質を有
する表題化合物179mgを得た。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：
Rf＝0.3。 IR：ν＝3400、1735、1705、1585cm^-1。 NMR：δ＝7.58（1H，dd）、6.10（1H，dd）、3.65
（3H，ｓ）、3.66〜3.54（1H，ｍ）、2.65〜2.54
（1H，ｍ）、2.28（2H，ｔ）、2.00〜1.90（1H，
ｍ）、0.96〜0.82（3H，ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝352、334、321、303、281。 実施例 ３ ９−デオキシ−15−Ｏ−（３，３−ジメチル）
アクリロイル−Δ⁹−PGD₂メチルエステル 乾燥塩化メチレン10mlに溶かした９−デオキシ
−Δ⁹−PGD₂メチルエステル（参考例７で製造し
た）479mgに氷冷下で乾燥ピリジン1.78mlを滴下
し、次いで乾燥塩化メチレン３mlに溶かした３，
３−ジメチルアクリロイルクロライド0.613mlを
滴下して、氷冷下で30分間かきまぜた。反応混合
物に氷とジエチルエーテル200mlを加えて、
0.24N−塩酸水と飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒，酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４から１：３）で精
製して次の物理的性質を有する表題化合物246mg
を得た。 TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）：Rf
＝0.40。 IR：ν＝2940、1735、1710、1650、1590、1440、
1230、1145cm^-1。 NMR：δ＝7.54（1H，dd）、6.13（1H，dd）、5.74
〜5.22（6H，ｍ）、3.66（3H，ｓ）、2.81（1H，
ｍ）、2.63（1H，ｍ）、2.14（3H，ｓ）、1.97（3H，
ｓ）、0.87（3H，ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝430、399、347、330、315、259。 実施例 ４ 実施例３と全く同様にして次の化合物を得た。 (a) ９−デオキシ−15−Ｏ−（３，３−ジメチル）
アクリロイル−Δ⁹−PGD₁メチルエステル 出発物質：９−デオキシ−Δ⁹−PGD₁メチルエス
テル〔参考例８(a)で製造した。〕 TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）：Rf
＝0.42。 IR：ν＝2940、1735、1710、1650、1590cm^-1。 NMR：δ＝7.52（1H，dd）、6.13（1H，dd）、5.74
〜5.23（4H，ｍ）、3.66（3H，ｓ）、2.14（3H，
ｓ）、1.97（3H，ｓ）、0.87（3H，ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝432、401。 (b) ９−デオキシ−13，14−ジヒドロ−15αβ−
Ｏ−（３，３−ジメチル）アクリロイル−Δ⁹−
PGD₁メチルエステル 出発物質：９−デオキシ−13，14−ジヒドロ−
15αβ−Δ⁹−PGD₁メチルエステル〔参考例８(b)
で製造した。〕 TLC（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：５）：
Rf＝0.30。 IR：ν＝1735、1700、1645、1580cm^-1。 NMR：δ＝7.56（1H，dd）、6.08（1H，dd）、5.64
（1H，ｔ）、4.96〜4.82（1H，ｍ）、3.67（3H，
ｓ）、2.15（3H，ｄ）、1.88（3H，ｄ）、0.94〜
0.82（3H，ｍ）。 (c) ９−デオキシ−15−Ｏ−（３，３−ジメチル）
アクリロイル−17S，20−ジメチル−Δ⁹−
PGD₂メチルエステル 出発物質：９−デオキシ−17S，20−ジメチル−
Δ⁹−PGD₂メチルエステル〔参考例８(c)で製造
した。〕 TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）：Rf
＝0.43。 IR：ν＝2940、1736、1710、1650、1590cm^-1。 NMR：δ＝7.54（1H，dd）、6.13（1H，dd）、5.74
〜5.20（6H，ｍ）、3.67（3H，ｓ）、1.00〜0.80
（6H，ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝458、427。 (d) ９−デオキシ−15−Ｏ−（３，３−ジメチル）
アクリロイル−15−（３−プロピルシクロペン
チル）−16，17，18，19，20−ペンタノル−Δ⁹
−PGD₂メチルエステル 出発物質：９−デオキシ−15−（３−プロピルシ
クロペンチル）−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−Δ⁹−PGD₂メチルエステル〔参考例８(d)
で製造した。〕 TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）Rf
＝0.40。 IR：ν＝2940、1737、1710、1650、1590cm^-1。 NMR：δ＝7.55（1H，dd）、6.14（1H，dd）、5.75
〜5.21（6H，ｍ）、3.66（3H，ｓ）、0.88（3H，
ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝470、439。 (e) ９−デオキシ−15−Ｏ−（３，３−ジメチル）
アクリロイル−16−（３−クロロフエノキシ）−
17，18，19，20−テトラノル−Δ⁹−PGD₂メチ
ルエステル 出発物質：９−デオキシ−16−（３−クロロフエ
ノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−Δ⁹−
PGD₂メチルエステル〔参考例８(e)で製造し
た。〕 TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）：Rf
＝0.38。 IR：ν＝2940、1735、1710、1650、1600、1590
cm^-1。 NMR：δ＝7.58（1H，dd）、7.30〜6.70（4H，
ｍ）、6.20（1H，dd）、5.74〜5.22（6H，ｍ）、
3.67（3H，ｓ）。 Mass：ｍ／ｅ＝500。 (f) 13，14−ジヒドロ−15αβ−Ｏ−（３，３−ジ
メチル）アクリロイル−PGA₁メチルエステル 出発物質：13，14−ジヒドロ−15αβ−PGA₁メチ
ルエステル（参考例９で製造した。） TLC（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：５）：
Rf＝0.28。 IR：ν＝1735、1705、1645、1585、1435、1370、
1350、1230、1145、1075、850cm^-1。 NMR：δ＝7.56（1H，dd）、6.10（1H，dd）、5.65
（1H，ｔ）、4.92〜4.82（1H，ｍ）、3.66（3H，
ｓ）、2.64〜2.52（1H，ｍ）、2.29（2H，ｔ）、
2.16（3H，ｄ）、1.89（3H，ｄ）、0.94〜0.82
（3H，ｍ）。 MMass：ｍ／ｅ＝434、403、351、334、303、
292、209、207、192。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel prostaglandin-like compounds. Prostaglandins are derivatives of prostanoic acid with the following structure. Various types of prostaglandins are known, and the type depends on the structure and substituents of the alicyclic ring. For example, prostaglandin F (PGF),
The alicyclic rings of E (PGE) D (PGD) and A (PGA) each have the following structures. [Formula] [Formula] [Formula] and [Formula] Dotted lines in the above structural formulas or other structural formulas herein refer to the groups attached to them, in accordance with generally accepted nomenclature rules. is on the back side of the ring plane, that is, in the α-configuration, the bold line indicates that the group attached to it is on the front side of the ring plane, that is, in the β-configuration, and the wavy line indicates that the group attached to it is in the α- or β-configuration, or a mixture thereof. . These compounds are subclassified according to the position of the double bond on the side chain at the 8th and 12th positions of the alicyclic ring. PG-1 compounds have a trans double bond ( trans -Δ ¹³ ) between C ₁₃ and C ₁₄ , and PG-2 compounds have
It has a cis double bond between _C5 and _C6 and a trans double bond ( cis - ^Δ5 , trans - ^Δ13 ) between _C13 and _C14 . For example, prostaglandin D ₁ (PGD ₁ )
and prostaglandin D ₂ (PGD ₂ ) are each represented by the following structural formula. as well as Compounds in which the carbon atoms at the 13th and 14th positions of the PG-1 and PG-2 compounds are replaced with ethylene groups are dihydroprostaglandins, such as dihydroprostaglandin D ₁ (dihydro-PGD ₁ ) and dihydroprostaglandin. Gin D ₂ (dihydro-
known as _PGD2 ). Furthermore, when one or more methylene groups are added to or removed from the aliphatic group at position 12 of the cycloaliphatic ring of the prostaglandin, the compound conforms to the general rules of organic nomenclature. are known as homo-prostaglandins (if a methylene group is added) or nor-prostaglandins (if a methylene group is removed), and if more methylene groups are added or When removed, the number is
It is indicated by adding g- or tri- before the prefix of ``homo'' or ``nor.'' Prostaglandins generally have pharmacological properties. For example, they have the effect of stimulating smooth muscle contraction, lowering blood pressure, diuresis, bronchodilation,
It has lipolysis inhibiting action, platelet aggregation inhibiting action, and gastric acid secretion inhibiting action. Therefore, it is effective in treating hypertension, thrombosis, asthma and gastrointestinal ulcers, inducing labor and abortion in pregnant mammals, preventing arteriosclerosis, or as a diuretic. They are fat-soluble substances that exist in extremely small amounts in each tissue that secretes prostaglandins into the living body of an animal. For example, PGE and PGA inhibit gastric acid secretion and are therefore used to treat gastric ulcers. They are also effective in preventing arteriosclerosis and hyperlipidemia because they inhibit the release of free fatty acids caused by epinephrine, thereby lowering the free fatty acid concentration in the blood. PGE ₁ suppresses platelet aggregation, removes blood clots, and prevents thrombosis. PGE and PGF
has a smooth muscle stimulating effect and increases intestinal peristalsis. These effects indicate that it is effective in treating post-surgical intestinal obstruction and as a laxative. Additionally, PGE and PGF are used as labor promoters, abortifacients during early and mid-pregnancy, expulsion of the placenta after birth, and as oral contraceptives to regulate the estrous cycle in female mammals. PGE and PGA have vasodilatory and diuretic effects. PGE is effective in improving cerebral vascular system diseases because it increases cerebral blood flow. It is also effective in treating asthma due to its bronchodilatory action. We believe that "natural" prostaglandins have pharmacological effects, or have stronger activity in one or more of their properties, or that "natural" prostaglandins have As a result of extensive research to discover new compounds with properties that have never been seen before,
The structure of the alicyclic ring is PGD, PGA or [formula] (9-deoxy-Δ ⁹ -PGD), and the 15th position is [formula] (in the group, R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same and (which may be different or different, and each represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.) The present invention was completed based on the discovery that it has a surprisingly strong antitumor effect, although it has no or very weak antitumor properties. Conventionally, PGD, PGA and 9-deoxy-Δ ⁹
-Although several applications regarding PGD-like compounds have been filed, the compounds of the present invention are not included in their scope at all. Furthermore, the introduction of the [Formula] group (in the group, all symbols have the same meanings as above) at the 15th position, which is a feature of the present invention, can be easily considered from these known prostaglandin-like compounds. It's not a thing. More importantly, the compound of the present invention has a novel action that has not been found at all in known prostaglandin-like compounds, that is, an antitumor action. Publications regarding known prostaglandin-like compounds only state that these compounds have pharmacological properties known to general prostaglandins, and that prostaglandin-like compounds have antitumor effects. No one has focused on this. The present invention is based on the general formula [In the formula, [A] represents a group represented by the formula [Formula] [Formula] or [Formula], X represents an ethylene group or a cis-vinylene group, and Y represents an ethylene group or a br/>Represents a trans-vinylene group, R represents a hydrogen atom or a straight chain or branched chain alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and R ¹ is a single bond or a straight chain or branched chain having 1 to 5 carbon atoms. Represents an alkylene group, R ²
is a straight chain or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with at least one alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a substituted cycloalkyl group having 1 to 8 carbon atoms; or at least one halogen atom, trifluoromethyl group, or carbon number 1 to 4
represents a phenyl group or phenoxy group substituted with a straight-chain or branched-chain alkyl group,
R ³ , R ⁴ and R ⁵ have the same meanings as above, and the wavy line indicates that the group attached thereto is in the α- or β-configuration or a mixture thereof. However, when R ¹ represents a single bond, R ² does not represent a substituted or unsubstituted phenoxy group. ] Prostaglandin analogue compounds and their cyclodextrin clathrate compounds, and R
represents a hydrogen atom, it relates to a non-toxic salt of the acid. The compound of the present invention has the general formula (In the formula, all symbols have the same meanings as above.) PGD analogous compounds represented by the general formula (In the formula, all symbols have the same meanings as above.) A 9-deoxy-Δ ⁹ -PGD analogue compound represented by
and general formula (In the formula, all symbols represent the same meanings as above.) PGA-like compounds represented by the following are included. The compound represented by the general formula () has several asymmetric carbon atoms. For example, in the compound represented by the general formula (a), there are four asymmetric carbon atoms (i.e., carbon atoms at the 8th, 9th, 12th, and 15th positions), and the compound represented by the general formula (b) and (c) In the compound shown, the carbon atoms at the 8th, 12th, and 15th positions are asymmetric carbon atoms, and R, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , and
When the alkyl moieties of the various substituents represented by R ⁵ are branched, other asymmetric carbon atoms may occur. However, the compound represented by the general formula () of the present invention also contains each isomer produced by an asymmetric carbon and a mixture thereof. In the general formula (), R represents carbon number 1-
The 12 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl,
Preferred R
is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably R is a hydrogen atom or a methyl or ethyl group. In the general formula (), the number of carbon atoms represented by R ¹ is 1
Examples of the alkylene group in ~5 include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene groups, and isomers thereof, and are preferred.
R ¹ is a single bond or a methylene or ethylene group. In the general formula (), the number of carbon atoms represented by R ² is 1
-8 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups and isomers thereof,
Preferred are butyl, pentyl, and hexyl groups that are unsubstituted or substituted with one or two methyl or ethyl groups. In the general formula (), the substituted or unsubstituted cycloalkyl group represented by R ² includes cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl group and one or more methyl,
Mention may be made of cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl groups substituted with ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl groups, preferably unsubstituted or with one methyl, ethyl, propyl or butyl group. cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group substituted with a group. In the general formula (), the substituted or unsubstituted phenyl or phenoxy group represented by R ² includes phenyl, phenoxy group and one or more fluorine atoms, chlorine atom, trifluoromethyl group, methyl, ethyl, propyl or Examples include phenyl or phenoxy groups substituted with a butyl group, preferably unsubstituted or unsubstituted.
phenyl or phenoxy group substituted with chlorine atoms, trifluoromethyl group, methyl group or ethyl group. In the general formula (), preferred examples of R ¹ -R ² include butyl, pentyl, 1-methylpentyl,
2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,
1-dimethylpentyl, 1-ethylpentyl, 2
-ethylpentyl, hexyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 1-ethylhexyl,
2-ethylhexyl, heptyl, 2-methylheptyl, 2-ethylheptyl, cyclobutyl, 1-
Methylcyclobutyl, 1-propylcyclobutyl, 1-butylcyclobutyl, 3-ethylcyclobutyl, 3-propylcyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentylethyl, 3-ethylcyclopentyl, 3-propylcyclopentyl, 3- Butylcyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 2
-cyclohexylethyl, 3-ethylcyclohexyl, 3-propylcyclohexyl, 3-butylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 4
-ethylcyclohexyl, 4-propylcyclohexyl, 4-butylcyclohexyl, benzyl,
2-phenylethyl, 4-methylbenzyl, 4-
Ethylbenzyl, phenoxymethyl, 2-phenoxyethyl, 3-chlorophenoxymethyl, 4-
Chlorophenoxymethyl, 3-trifluoromethylphenoxymethyl, 4-trifluoromethylphenoxymethyl, 4-methylphenoxymethyl,
4-ethylphenoxymethyl is mentioned. In the general formula (), examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R ³ , R ⁴ and R ⁵ include methyl, ethyl, propyl, butyl groups and isomers thereof, and R ³ is preferably a hydrogen atom. or methyl or ethyl group, more preferred
R ³ is a hydrogen atom. Preferred R ⁴ and R ⁵ are a hydrogen atom or a methyl or ethyl group, and more preferred R ⁴ and R ⁵ are a methyl group. Furthermore, in the general formula (), preferable X is a cis-vinylene group, and preferable Y is a trans -vinylene group.
It is a vinylene group. Further, the preferred configuration of the group attached to the 15th-position carbon atom is the α-configuration. According to the present invention, 9-deoxy-Δ ⁹ − of the general formula (b), in which all symbols have the same meanings as above,
A PGD analog compound is a PGD analog compound of the general formula (a) in which all symbols have the same meanings as above, by a mild dehydration reaction, that is, a dehydration reaction in which the ester bond at position 15 is not affected as much as possible, such as a suitable dehydration reaction. It is prepared by reaction with an alkyl or allylsulfonyl chloride, such as methanesulfonyl chloride, in the presence of a base such as triethylamine in an organic solvent at low temperature, preferably between -30°C and 0°C. Using exactly the same method as this, PGA of general formula (c) where all symbols have the same meanings as above.
Similar compounds have the general formula [In the formula, all symbols have the same meanings as above. ] Manufactured from the PGE-like compound shown below. The PGD analog compound represented by the general formula (a) and the PGE analog compound represented by the general formula (V) are:
general formula [In the formula, all symbols have the same meanings as above. ] It is produced by oxidizing the hydroxyl group at the 9-position or the hydroxyl group at the 11-position of the PGF-like compound shown by to an oxo group. Such oxidation reactions are well known; for example, (a) "Organic Synthesis Chemistry Synthesis Edition 1" published by Nankodo, edited by Tetsuji Kametani, pages 176-206 (August 1, 1976);
or (b) “Compendium of Organic Synthetic” published by John Wiley & Sons, Inc. (USA).
Methods” Volume 1 (1971), Volume 2 (1974)
), Volume 3 (1977), Section 48 or 168
is described in detail. Particularly preferred oxidation under mild neutral conditions includes, for example, dimethylsulfide-N-chlorosuccinimide complex, thioanisole-N-chlorosuccinimide complex, dimethylsulfide-chlorine complex, thioanisole-chlorine complex (the above, J.Amer.Chem.
Soc., 94 , 7586 (1972)], dicyclohexylcarbodiimide-dimethylsulfoxide complex [J.
Amer.Chem.Soc., 87 , 5661 (1965)], pyridinium chlorochromate (C ₅ H ₅ NHCrO ₃ Cl)
[See Tetrahedron Letters, 2647 (1975)], sulfuric anhydride-pyridine chain [J.Amer.Chem.Soc., 89 ,
5505 (1967)], chromyl chloride [J.Amer.
Chem.Soc., 97 , 5929 (1975)], chromium trioxide-pyridine chains (e.g. Collins reagent), Johns reagent or chromic acid solution (prepared from chromium trioxide, manganese sulfate, sulfuric acid and water), oxalic acid. The oxidation is carried out using chloride and dimethyl sulfoxide (Swern oxidation), etc., but oxidation using Collins reagent, Johns reagent or Swann oxidation is preferably used. The oxidation reaction using Collins's reagent is carried out in a halogenated hydrocarbon such as chloroform, methylene chloride, or carbon tetrachloride at a temperature between room temperature and 0°C, preferably 0°C, while the oxidation reaction using Johns' reagent is usually carried out at a temperature below room temperature. Swan oxidation is carried out in chloroform,
In halogenated hydrocarbons such as methylene chloride -
This is carried out by reacting at 50° to -60° and then treating with triethylamine. General formula (a) obtained by this oxidation reaction
The PGD-like compound represented by the formula () and the PGF-like compound represented by the general formula () are each isolated using conventional isolation and purification means, such as a thin layer or column of silica gel or high-performance liquid chromatography. The PGF-like compound represented by the general formula () is
It can be produced by a series of reaction steps shown in the following scheme. In the diagram, R ⁶ has 1 to 4 carbon atoms
represents a straight or branched alkyl group or phenyl group, preferably n-butyl group or phenyl group, and other symbols have the same meanings as above. All steps in the scheme are carried out by known reactions. For example, step [a] is carried out using a boronic acid corresponding to ^R6 , such as phenylboronic acid [PhB ( OH) ₂ ] or butylboronic acid [n-BuB(OH) ₂ ] at reflux temperature [JCS
Chem.Comm., page 658 (1975) and
See Prostaglandins, vol. 9, p. 109 (1975). ] Step [b] is a generally well-known reaction between an alcohol and an acyl halide, and is a reaction of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine in an inert organic solvent such as a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform. , preferably in the presence of pyridine, the general formula [In the formula, R ⁷ represents a halogen atom, and the other symbols have the same meanings as above. ] It is carried out at room temperature using an acyl halide represented by: Step [c] is carried out in an aqueous alkanol solution having 1 to 4 carbon atoms, such as water-containing methanol or water-containing ethanol, by reacting with a hydrogen peroxide solution at a temperature of 60°C or lower, preferably 45-50°C. The above steps [a], [b] and [c] can be reacted continuously without purification in the middle. The PGD analogue compound represented by general formula (a) is
It can also be produced by a series of reaction steps shown in the following scheme. In the scheme, R ⁷ is a trisubstituted silyl group such as tremethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tribenzylsilyl, triphenylsilyl, preferably tert-butyldimethylsilyl. R ⁸ is a tetrahydropyran-2-yl group or a tetrahydrofuran-2-yl group or a 1-ethoxyethyl group, which is unsubstituted or substituted with at least one alkyl group, preferably a tetrahydropyran-2-yl group, and R 8 is an unsubstituted or substituted with at least one alkyl group.
It represents a 2-yl group, and the other symbols have the same meanings as above. Each step in the diagram is performed by a known reaction, but to briefly explain, for example, step [d] is 11
This is a reaction that selectively converts the hydroxyl group at position OR7 into an OR ⁷ group.
Preferably, the presence of a base such as pyridine, imidazole, or triethylamine in dimethylaminopyridine, dimethylformamide, etc. Step [e] is carried out by reacting with a chlorosilane compound represented by the formula Cl-R ⁷ (wherein R ⁷ has the same meaning as above) at a temperature from room temperature to 50°C. 2,3-dihydropyran, 2,3-dihydrofuran, ethyl vinyl ether, etc. in active organic solvents such as methylene chloride, chloroform, diethyl ether, in the presence of condensing agents such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, etc. at room temperature to -30°C using 2,3-dihydropyran, preferably in the presence of p-toluenesulfonate of pyridine or p-toluenesulfonic acid in methylene chloride. Step [f] is a reaction of converting the OR ⁷ group into a hydroxyl group, which is described in detail in Reference A, but is preferably performed by converting trabutylammonium fluoride (n-Bu ₄ N ⁺ F Step ^[ g] is an oxidation reaction that converts a hydroxyl group into an oxo group, and is carried out using the above-mentioned method to obtain the compounds of general formula (a) and general formula () from the compound of general formula (). The reaction is carried out using an oxidation reaction. Step (h) is carried out by hydrolysis under acidic conditions. aqueous solution or hydrochloric acid,
In an aqueous solution of an inorganic acid such as sulfuric acid, phosphoric acid, preferably a water-miscible organic solvent, such as a lower alkanol such as methanol or ethanol (preferably methanol), or 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran. (2) of p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid in an anhydrous lower alkanol such as methanol or ethanol in the presence of an ether (preferably tetrahydrofuran) at a temperature from room temperature to 75°C (preferably at a temperature below 45°C); It is carried out at a temperature of 10 to 45°C in the presence of an organic acid such as. The hydrolysis is preferably carried out using a mixture of dilute hydrochloric acid and tetrahydrofuran, a mixture of dilute hydrochloric acid and methanol, a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran, a mixture of phosphoric acid, water and tetrahydrofuran, or a mixture of p-toluenesulfonic acid and anhydrous methanol. It is done using liquid. 9-deoxy-Δ ⁹ represented by general formula (b)
-PGD analogous compounds are compounds of general formula (),
It can also be produced by a series of reaction steps shown in the following scheme. In the formula, T represents an alkylsulfonyl group or a substituted or unsubstituted allylsulfonyl group, preferably a methanesulfonyl group or a tolylsulfonyl group, and the other symbols have the same meanings as above. [Table] In each reaction step in the diagram, reaction steps [b], [c], [d], [e], [f] and [h]
are the reaction steps [b], [c], and
This is the same reaction step as [d], [e], [f], and [h], and the reaction step [g] is the conversion of a hydroxyl group to an oxo group and the oxidation step similar to the reaction step [g] described above. Elimination of the OT group and introduction of a double bond between C ₉ and C ₁₀ occur simultaneously. Step [j] is a reaction that converts the hydrogen group at the 9-position into an OT group, in the presence of () pyridine or a tertiary amine such as triethylamine, in an inert organic solvent such as methylene chloride, or () pyridine. It is carried out by reacting with an alkylsulfonyl chloride such as methanesulfonyl chloride or an allylsulfonyl chloride such as tolylsulfonyl chloride at a temperature of -30°C to 50°C. In the present invention, the starting material is the general formula ()
The compound is classified as PGF or PGF-like compound.
Although known per se, it can also be produced by carrying out the respective reaction steps shown in the following scheme as required. In the diagram, R ⁹ represents a straight chain or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R ¹⁰ represents a straight chain or branched chain alkyl group having 5 to 12 carbon atoms, and other symbols are the same as above. express meaning. In the diagram, step [h] is the same step as the above-mentioned step [h], and step [k] is a normal reaction of hydrolyzing an ester, and is carried out under alkaline conditions. For example, this hydrolysis is carried out using water-containing methanol. Alternatively, the reaction is carried out using an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium in a hydrous lower alkanol such as aqueous ethanol at a temperature above room temperature, preferably 50 to 60°C. Step [m] is a normal esterification reaction, such as (1) a method using a diazoalkane, (2) a method using an alkyl halide, or (3) a method using an N,N-dimethylformamide-dialkyl acetal. or (4) a method using an alcohol corresponding to dicyclohexylcarbodiimide described in Japanese Patent No. 762305, or (5) a method using an alcohol corresponding to piparoyl halide described in Japanese Patent No. 756972,
Alternatively, (6) a method using an alcohol corresponding to an arylsulfonyl halide or an alkylsulfonyl halide described in Japanese Patent No. 759351 can be mentioned. A method using a diazoalkane involves reacting it with the corresponding diazoalkane in an inert organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, methylene chloride, acetone, or a mixed solvent of two or more thereof at a temperature ranging from -10°C to room temperature, preferably 0°C. This is done by A method using an alkyl halide is described in the presence of an alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate or potassium bicarbonate in N,N-dimethylacetamide or N,N-dimethylformamide [Advan.Org Chem., 5 37 (1965 )) and the corresponding alkyl halide, e.g. methyl iodide, at 0°C.
The reaction is carried out at room temperature. The method using N,N-dimethylformamide-dialkyl acetal is a method using N,N-dimethylformamide-dialkyl acetal in anhydrous benzene.
-Dimethylformamide-dialkyl acetal, such as N,N-dimethylformamide-dimethylacetal, is reacted at 0°C to room temperature. The method using dicyclohexylcarbodiimide involves the use of dicyclohexylcarbodiimide in a halogenated hydrocarbon such as chloroform, methylene chloride, etc.
It is carried out by reacting the corresponding acid with a suitable alcohol in the presence of a base such as picoline, preferably 4-dimethylaminopyridine, at a temperature from room temperature to 0°C. Methods using pivaloyl halides or arylsulfonyl halides or alkylsulfonyl halides include tertiary amines such as triethylamine in an inert organic solvent, such as halogenated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride, or diethyl ether or in the absence of a solvent. Pyridine and pivaloyl halide, e.g. pivaloyl chloride,
Alternatively, an arylsulfonyl halide, such as benzenesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride, or an alkylsulfonyl halide, such as methanesulfonyl chloride or ethanesulfonyl chloride, is added to form a mixed acid anhydride, then the corresponding alcohol is added, and the mixture is heated to 0°C from a greenhouse. It is done at temperature. The compound represented by general formula (XI) can be produced by the methods described in the following literatures and patent publications, or by obvious analogous methods thereof. That is, (1) When R ¹ −R ² represents a pentyl group, J.
Amer.Chem.Soc., 91 , 5675 (1969) or the same magazine,
92, 397 (1970); (2) When R ¹ -R ² represents an alkyl group, the method described in JP-A No. 47-42675, 48-54068, 48-64073, 49-
124048, 50-95250, 50-96543 or 50-101340
(3) When R ² of R ¹ -R ² represents a cycloalkyl group, the method described in the specification of JP-A-49-109353, 50-95250, 50-
96543, 50−123647, 50−148339, 51−122040,
51-125256, 52-27753 or 53-25544; (4) When R ² of the R ¹ -R ² group represents a phenyl group or a phenoxy group, 95250, 50−
96543, 51-59841, 51-101961 or 52-25745
manufactured by the method described in the specification of No. The PGA-like compound represented by the general formula (c) can also be produced from the compound of the general formula (XI) by a series of reaction steps shown in the following scheme. In the diagram, all symbols represent the same meanings as above, and steps [b], [g], [h] and [m] are replaced by steps [b], [g], [h] and [m], respectively. ] represents the same process, and the reaction step [n] is the same as
It is a well-known reaction process and is carried out in an aqueous solution of an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as acetic acid at a temperature of 50°C to 80°C. Reaction step [p] is carried out by well-known methods for ester hydrolysis of PGA compounds, for example by biological methods using baker's yeast. [Table] The cyclodextrin clathrate compound of the prostaglandin-like compound represented by the general formula () is α
-, β- or γ-cyclodextrin or a mixture thereof by the method described in Japanese Patent No. 790979 and JP-A-47-39057. The stability of the prostaglandin-like compound represented by the general formula () is increased by converting it into a cyclodextrin clathrate. A compound represented by the general formula () in which R represents a hydrogen atom may be converted into a salt by a known method, if desired. Preferably, the salt is a non-toxic salt. A non-toxic salt is one that is relatively harmless to animal tissue and that, when used in the amount necessary for treatment, the effective pharmacological properties of the compound represented by the general formula () are not affected by the side effects caused by its cation. Refers to cationic salts that are not damaged by oxidation. Preferably the salt is water soluble. Suitable salts include, for example, alkali metal salts such as sodium or potassium, alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium, ammonium salts and pharmaceutically acceptable (non-toxic) amine salts. Suitable amines that form such salts with carboxylic acids are well known and include, for example, amines that could theoretically be obtained by replacing one or more hydrogen atoms of ammonia with other groups. The groups may be the same or different when one or more hydrogen atoms are substituted, but for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carbon number 1
-3 hydroxyalkyl groups. Suitable non-toxic amine salts include tetraalkylammonium salts such as tetramethylammonium, and methylamine salts, dimethylamine salts, cyclopentylamine salts, benzylamine salts, phenethylamine salts, piperidine salts, monoethanolamine salts,
Other organic amine salts such as diethanolamine salts, lysine salts, or arginine salts may be mentioned. The salt can be prepared by combining the acid represented by the general formula () in which R represents a hydrogen atom by a known method, for example, by combining the acid represented by the general formula () with a suitable base such as an alkali metal or alkaline earth metal in a suitable solvent. It is obtained by reacting hydroxide or carbonate, ammonium hydroxide, ammonia or organic amine in theoretical amounts.
The salt is isolated by lyophilizing the solution, or by filtration if sufficiently insoluble in the reaction solvent, or if necessary after partial removal of the solvent. Prostaglandin-like compounds represented by the general formula (), cyclodextrin clathrate compounds of the compound represented by the general formula (), and non-toxicity of the acid when R represents a hydrogen atom in the general formula (). Salts do not exhibit any pharmacological effects specific to prostaglandins, such as hypotensive action, platelet aggregation inhibitory action, uterine muscle contraction stimulating action, and diarrheal action, or these actions are very weak. Despite this, it has surprisingly strong antitumor effects and extremely low toxicity.
For example, it can be used as a highly effective and ideal antitumor agent for preventing, treating, and prolonging the survival of leukemia and solid cancer. For example, in a laboratory experiment, the compound of the present invention showed an excellent inhibitory effect in an in vitro proliferation inhibition test using human floor of mouth cancer cells (KB cells). The experimental method and results are shown below. Growth inhibition test using human floor of mouth cancer cells (KB cells) <Experimental method> Growth inhibition tests using human floor of mouth cancer cells were conducted using a well-known method. That is, human mouth floor cancer cells (KB cells) were added to Eagle's MEM culture solution containing 10% fetal calf serum, the number of cells in the culture solution was adjusted to 1 x 10 ⁵ cells/ml, and the compound of the present invention was added to the culture solution. After adding 5 μg/ml or 1 μg/ml of ethanol solution, 37
The cells were statically cultured at ℃ for 4 days. Ethanol as control
A culture solution containing 0.1% was also cultured in the same manner. After culturing, the cells were stained with trypan blue staining, the number of viable cells was measured, and the IC ₅₀ value (50% growth inhibitory concentration) was determined from the inhibition rate relative to the control. <Experimental Results> [Table] [Table] In order to use prostaglandin-like compounds represented by the general formula (), their cyclodextrin clathrate compounds, and their nontoxic salts as antitumor agents, systemic Alternatively, it may be administered topically, orally or parenterally. The dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, processing time, etc., but it is usually 5 ml per adult.
mg to 500mg orally once to several times a day or 500μ per dose per adult.
Parenteral administration in the range of g to 50 mg once to several times a day,
Preferably it is administered intravenously. Of course, as mentioned above, the dosage varies depending on various conditions, so in some cases it may be sufficient to use a smaller amount than the above dosage range, and in other cases it may be necessary to exceed the above dosage range. Solid compositions for oral administration according to the present invention include tablets, powders, granules, and the like. In such solid compositions, one or more active substances are present in at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate. mixed with magnesium acid. The composition is prepared according to a conventional method, with additives other than an inert diluent,
For example, it may contain a lubricant such as magnesium stearate or a disintegrant such as fibrin calcium gluconate. Tablets or pills may be coated with a film of gastric or enteric substances such as white sugar, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, or may be coated with two or more layers, if necessary. Additionally, the capsule may be made of an absorbable material such as gelatin. Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents, such as purified water. , including ethanol. In addition to inert diluents, the compositions may also contain adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, aromatic agents, and preservatives. Other compositions for oral administration include sprays containing one or more active substances and formulated in a manner known per se. Injections for parenteral administration according to the present invention include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions,
Includes emulsifying agents. Examples of aqueous solutions and suspensions include distilled water for injection and physiological saline. Examples of non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol,
These include vegetable oils like olive oil, alcohols like ethanol, and polysorbate 80. Such compositions may further contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, and dispersing agents. These are sterilized, for example, by filtration through bacteria-retaining filters, by incorporation of sterilizing agents, or by irradiation. They can also be prepared as sterile solid compositions and dissolved in sterile water or sterile injectable solvents before use. Other compositions for parenteral administration include topical solutions, liniments such as ointments, and suppositories for rectal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se. and petals for intravaginal administration. Among the compounds represented by the general formula () included in the present invention, preferred examples include prostaglandin-like compounds represented by the general formula () in which the substituent at position 15 is [Formula], and R ¹ -R ² is pentyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylpentyl, 2-methylpentyl, 2-methylhexyl, 1-methylcyclobutyl, 1-butylcyclobutyl, cyclopentyl, 3-ethylcyclopentyl, 3- Propylcyclopentyl, 3-butylcyclopentyl, cyclohexyl, 3-ethylcyclohexyl, 3-propylcyclohexyl, 3-butylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 4-ethylcyclohexyl, 4-propylcyclohexyl, benzyl, phenoxymethyl, 3-chlorophenoxymethyl or PGD ₁ and PGD ₂ analogues, which are 3-trifluoromethylphenoxymethyl groups,
9-deoxy- ^Δ9 - _PGD1 and 9-deoxy- ^Δ9
-PGD ₂ analogs, and PGA ₁ and PGA ₂ analogs, and 13,14-dihydro compounds of these analogs and methyl or ethyl esters of these analogs. Hereinafter, the present invention will be explained in detail with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited to these Examples. In addition, "TLC" in reference examples and examples,
“NMR,” “IR,” and “Mass” stand for “thin layer chromatography,” “nuclear magnetic resonance spectroscopy,” “infrared absorption spectroscopy,” and “mass spectrometry,” respectively.
The solvent in the bracket described in the section for chromatographic separation indicates the developing solvent used.
Unless otherwise specified, IR was measured using a liquid film method, and NMR was measured using a deuterated chloroform (CDCl ₃ ) solution. Reference example 1 15-O-(3,3-dimethyl)acryloyl-
PGF ₂ methyl ester 2 g of 4A molecular sieves was added to a solution of 1.104 g of PGF ₂ methyl ester and 439 mg of phenylboronic acid dissolved in 15 ml of dry methylene chloride, and the mixture was refluxed for 6 hours. After cooling to room temperature, add 1.9 ml of pyridine and 1.35 ml of 3,3-dimethylacryloyl chloride.
After stirring at room temperature for 1.5 hours, 200 ml of ether was added and the supernatant liquid was separated. The resulting solution was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After adding 5 ml of ethanol and 0.5 g of sodium hydrogen carbonate to the resulting residue, it was diluted to 35% under ice cooling.
1.0 ml of hydrogen peroxide solution was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Diethyl ether is added to the resulting reaction mixture.
200 ml was added thereto, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate:cyclohexane=1:1) to obtain 1.15 g of the title compound having the following physical properties. TLC (ethyl acetate: cyclohexane = 1:1):
Rf=0.32. IR: ν=3600~2300, 1730, 1700, 1640 ^{cm -1} . NMR: δ=5.70-5.64 (1H, m), 5.56-5.30
(4H, m), 5.30-5.16 (1H, m), 4.22-4.14
(1H, m), 4.02-3.92 (1H, m), 3.67 (3H,
s), 2.15 (3H, d), 1.89 (3H, d). Example 1 15-O-(3,3-dimethyl)acryloyl-
PGD ₂ methyl ester and 15-O-(3,3-
Dimethyl)acryloyl-PGE ₂ methyl ester 910mg of 15-O-(3,3-dimethyl)acryloyl- _PGF2 methyl ester (produced in Reference Example 1) dissolved in 20ml of acetone was cooled to -40°C.
2.3 ml of John's reagent was added dropwise, and after stirring at the same temperature for 30 minutes, 1 ml of isopropyl alcohol was added. The reaction mixture was extracted with diethyl ether,
The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent, ethyl acetate:cyclohexane = 1:1) to obtain 800 g of a mixture of the title compound. The resulting mixture was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate:methylene chloride = 1:3) to obtain the title compounds having the following physical properties. 15-O-(3,3-dimethyl)acryloyl-
PGD ₂ methyl ester: 275mg. TLC (ethyl acetate: methylene chloride = 1:4) Rf
=0.46. IR: ν=3600~2200, 1730, 1710, 1640cm ^-1 . NMR: δ=5.70-5.66 (1H, m), 5.60-5.42
(4H, m), 5.35-5.22 (1H, m), 4.50-4.42
(1H, m), 3.67 (3H, s), 2.90~2.80 (1H,
m), 2.26 (3H, d), 1.88 ~ (3H, d), 0.94
~0.82 (3H, m). 15-O-(3,3-dimethyl)acryloyl-
PGE ₂ methyl ester: 327mg. TLC (ethyl acetate: methylene chloride = 1:4) Rf =
0.29. NMR: δ=5.70-5.66 (1H, m), 5.65-5.30
(4H, m), 5.26-5.16 (1H, m), 4.18-4.02
(1H, m), 3.68 (3H, s), 2.82~2.66 (1H,
m), 2.18 (3H, d), 1.91 (3H, d), 0.96 ~
0.84 (3H, m). Example 2 9-deoxy-15-O-(3,3-dimethyl)
Acroyl-Δ ⁹ -PGD ₂ methyl ester 15-O-(3,3
-Dimethyl)acryloyl-PGD ₂ methyl ester (prepared in Example 1) 275 mg was cooled to -30°C, 620 mg of triethylamine and 0.24 ml of methanesulfonyl chloride were added, and the mixture was slowly cooled to zero.
The mixture was heated to ℃ and stirred at the same temperature for 10 minutes. The reaction mixture was extracted with diethyl ether, the extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent, ethyl acetate:n-hexane = 1:4) to obtain the title compound 104 having the following physical properties.
I got mg. TLC (ethyl acetate: n-hexane = 1:3): Rf
=0.40. IR: ν=2940, 1735, 1710, 1650, 1590 ^{cm -1} . NMR: δ=7.54 (1H, dd), 6.13 (1H, dd), 5.74
~5.22 (6H, m), 3.66 (3H, s), 2.81 (1H,
m), 2.63 (1H, m), 2.14 (3H, s), 1.97 (3H,
s), 0.87 (3H, t). Mass: m/e=430, 399, 347. The following compound was obtained in exactly the same manner as this method. (a) 15-O-(3,3-dimethyl)acryloyl-PGA ₂ methyl ester Starting material: PGE _2- body TLC prepared in Example 1 (ethyl acetate: methylene chloride = 1:15): Rf
=0.56. IR: ν=1735, 1710, 1650, 1590 ^{cm -1} . NMR=δ=7.47 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 5.70
~5.64 (1H, m), 5.63 ~ 5.30 (4H, m), 5.30 ~
5.18 (1H, m), 3.66 (3H, s), 2.15 (3H, d),
1.89 (3H, d), 0.88 (3H, t). Mass: m/e=340, 399, 347, 330. Reference example 2 (5Z, 13E)-(9α, 11α, 15S)-9,11-dihydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)prosta-5,13-dienoic acid methyl ester Dissolved in 1.4 g of dry methylene chloride PGF ₂ = After refluxing a solution of 60.6 g of methyl ester and 24.1 g of phenylboronic acid for 3 hours, dihydropyran was added under water cooling.
292 ml and 4.38 g of pyridine hydrochloride were added and stirred overnight. Add triethylamine to the resulting reaction mixture.
Add 5.56ml, concentrate under reduced pressure, and add methanol to the residue.
After adding 400ml and 18g of sodium bicarbonate. Drop 18 ml of 35% hydrogen peroxide solution under ice cooling and leave at room temperature for 30 minutes.
Stir for a minute. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure to about 1/3 volume, and 20% ammonium chloride aqueous solution was added.
600ml was added and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate:n-hexane=4:1) to obtain 62.3 g of the title compound having the following physical properties. TLC (ethyl acetate): Rf = 0.61. NMR: δ=5.7-5.1 (4H, m), 4.6 (1H, m),
3.6 (3H, s). Reference example 3 (5Z, 13E)-(9α, 11α, 15S)-9-hydroxy-11-(tert-butyldimethylsilyloxy)-
15-(tetrahydropyran-2-yloxy)
Prostar-5,13-dienoic acid methyl ester Add 15 g of ter-butyldimethylsilyl chloride to 9.03 g of 15-(tetrahydropyran-2-yloxy) compound (produced in Reference Example 2) dissolved in 100 ml of dry pyridine at room temperature. Add 244 mg of dimethylaminopyridine and stir at 35°C for 1 hour, then add 200 ml of diethyl ether, add 200 g of ice and
After washing each with 200 ml of 1.2N hydrochloric acid, the mixture was further washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane to n-hexane:ethyl acetate = 10:1 to 5:1 to 3:1) to obtain 10.2 g of the title compound having the following physical properties. I got it. TLC (n-hexane): Rf=0.67. IR: ν=3500, 2940, 1740, 1255, 1020, 837cm
^-1 . NMR (chloroform solution): δ = 5.7 ~ 5.2 (4H,
m), 4.6 (1H, s), 3.6 (3H, s), 0.9 (9H,
s), 0.1 (6H, s). Reference example 4 (5Z, 13E)-(9α, 11α, 15S)-9-methanesulfonyloxy-11-(tert-butyldimethylsilyloxy)-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)prosta-5,13 -Dienoic acid methyl ester 1.4 ml of methanesulfonyl chloride was added dropwise to 7.13 g of silyloxy compound (produced in Reference Example 3) dissolved in 60 ml of dry methylene chloride and 4.4 ml of triethylamine at -30 to -20°C, and at -20°C After stirring for 40 minutes at 0°C and 20 minutes at 0°C, 2.2 ml of triethylamine and 0.7 ml of methanesulfonyl chloride were added at -15°C, and the mixture was stirred at -10°C to 0°C for 20 minutes. 50 ml of water was added to the reaction mixture and extracted with methylene chloride. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent, ethyl acetate:n-hexane = 1:4) to obtain 6.93 g of the title compound having the following physical properties.
I got it. TLC (ethyl acetate: n-hexane = 1:3) Rf
=0.50. IR: ν=2940, 1740, 1358, 1173, 912cm ^-1 . NMR (chloroform solution): δ = 5.7 ~ 5.2 (4H,
m), 4.9 (1H, m), 4.6 (1H, m), 3.6 (3H,
s), 2.9 (3H, s), 0.9 (9H, s), 0.1 (6H,
s). Reference example 5 (5Z, 13E)-(9α, 11α, 15S)-9-methanesulfonyloxy-11-hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)prostar-
5,13-Dienoic acid methyl ester To 4.57 g of mesyl compound (produced in Reference Example 4) dissolved in 50 ml of dry tetrahydrofuran, 21.2 ml of a 1 molar solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran was added dropwise under ice cooling. After stirring at 3° C. for 50 minutes and at 20° C. for 20 minutes, 250 ml of ethyl acetate and 250 ml of saturated brine were added for extraction. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate:n-hexane=2:1 to ethyl acetate) to obtain 3.31 g of the title compound having the following physical properties. TLC (ethyl acetate: n-hexane = 2:1): Rf
=0.27. IR: ν=3450, 2940, 1738, 1342, 1173, 906cm
^-1 . NMR (chloroform solution): δ = 5.7 to 5.2 (4H,
m), 5.0 (1H, m), 4.7 (1H, m), 3.7 (3H,
s), 3.0 (3H, s), 0.9 (3H, t). Reference example 6 (5Z, 9Z, 13E)-(15S)-11-oxo-15-
(Tetrahydropyran-2-yloxy)prosta-5,9,13-trienoic acid methyl ester 1.1 ml of dimethyl sulfoxide dissolved in 3 ml of dry methylene chloride was added dropwise to 0.67 ml of oxalyl chloride dissolved in 30 ml of dry methylene chloride at -60°C. 2
Hydroxy compound (prepared in Reference Example 5) dissolved in 30 ml of dry methylene chloride after stirring for a minute.
3.27 g was added dropwise and stirred for 15 minutes, and 5.2 ml of triethylamine was added dropwise and stirred for 5 minutes. The reaction mixture was further stirred at 10-15°C for 30 minutes, and 200 ml of diethyl ether was added, followed by 40 ml of 0.5N hydrochloric acid.
and then twice with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent, ethyl acetate:n-hexane = 1:4 to 1:3) to obtain 1.92 g of the title compound having the following physical properties. TLC (ethyl acetate: n-hexane = 1:3): Rf
=0.38. IR: ν=2940, 1740, 1712, 1592, 1440, 1024
cm ^-1 . NMR (chloroform solution): δ = 7.4 (1H, dd),
5.9 (1H, d), 5.6-5.2 (4H, m), 4.6 (1H,
m), 3.6 (3H, s), 0.8 (3H, t). Reference Example 7 9-deoxy-Δ ⁹ -PGD ₂ methyl ester oxo compound (produced in Reference Example 6) 1.19 g,
After stirring a mixture of 65% aqueous acetic acid and 4 ml of tetrahydrofuran at 80°C for 5 minutes, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent, ethyl acetate:n-hexane=1:3 to 1:2) to obtain 1.22 g of the title compound having the following physical properties. TLC (ethyl acetate: n-hexane = 1:1): Rf
=0.50. IR: ν=3470, 2940, 1740, 1707, 1582, 1440,
1170, 972cm ^-1 . NMR: δ=7.58 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 5.80
~5.30 (4H, m), 4.08 (1H, m), 3.66 (3H,
s), 2.83 (1H, m), 2.65 (1H, m), 0.88 (3H,
t). Reference Example 8 The following compound was produced in exactly the same manner as in Reference Examples 2 to 7. (a) 9-deoxy-Δ ⁹ -PGD ₁ methyl ester Starting material: PGF ₁ 〓Methyl ester TLC (ethyl acetate: n-hexane = 1:2): Rf
=0.21. NMR: δ=7.59 (1H, dd), 6.12 (1H, dd), 5.72
~5.42 (2H, m), 4.10 (1H, m), 3.66 (3H,
s), 2.62 (1H, dd), 0.88 (3H, t). Mass: m/e=350, 332, 319. (b) 9-deoxy-13,14-dihydro-15αβ-
Δ ⁹ -PGD ₁ Methyl ester starting material: 13,14-dihydro-15αβ-PGF ₁ 〓Methyl ester TLC (ethyl acetate: cyclohexane = 1:1):
Rf=0.3. NMR: δ=7.60 (1H, dd), 6.11 (1H, dd), 3.66
(3H, s), 3.64-3.50 (1H, m), 2.66-2.54
(1H, m), 2.32 (2H, t), 2.06~1.96 (1H,
m), 0.96-0.84 (3H, m). (c) 9-deoxy-17S,20-dimethyl-Δ ⁹ −
PGD ₂ methyl ester starting material: 17S,20-dimethyl-PGF ₂ methyl ester TLC (ethyl acetate: n-hexane = 1:2): Rf
=0.24, IR: ν=3455, 2940, 1740, 1712, 1583cm ^-1 . NMR: δ=7.58 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 5.73
~5.27 (4H, m), 4.10 (1H, m), 3.66 (3H,
s), 1.00-0.80 (6H, m). Mass: m/e=376, 358, 345. (d) 9-deoxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanol-
Δ ⁹ -PGD ₂ methyl ester starting material: 15-(3-propylcyclopentyl)-
16,17,18,19,20-pentanol-PGF ₂ -methyl ester TLC (ethyl acetate: n-hexane = 1:1): Rf
=0.54. IR: ν=3470, 2940, 1740, 1715, 1590 ^{cm -1} . NMR: δ=7.59 (1H, dd), 6.15 (1H, m), 5.73
~5.31 (4H, m), 4.10 (1H, m), 3.66 (3H,
s), 0.89 (3H, t). Mass: m/e=388, 370, 357. (e) 9-deoxy-16-(3-chlorophenoxy)
-17,18,19,20-tetranol- ^Δ9 -PGD ₂ methyl ester starting material: 16-(3-chlorophenoxy)-17,
18,19,20-tetranor-PGF ₂ 〓Methyl ester TLC (ethyl acetate: n-hexane = 1:1) Rf
=0.52. IR: ν=3460, 2935, 1740, 1712, 1600, 1590
cm ^-1 . NMR: δ=7.59 (1H, dd), 7.30-6.70 (4H,
m), 6.20 (1H, dd), 5.80-5.22 (4H, m),
3.67 (3H, s). Mass: m/e=418, 400, 387. Reference example 9 13,14-dihydro-15αβ-PGA ₁ methyl ester 13,14-dihydro- dissolved in 90% acetic acid aqueous solution
The 15αβ-PGE ₁ methyl ester was stirred at 55-60°C overnight and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: cyclohexane:ethyl acetate = 2:1) to obtain 179 mg of the title compound having the following physical properties. TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 1:1):
Rf=0.3. IR: ν=3400, 1735, 1705, 1585 ^{cm -1} . NMR: δ=7.58 (1H, dd), 6.10 (1H, dd), 3.65
(3H, s), 3.66-3.54 (1H, m), 2.65-2.54
(1H, m), 2.28 (2H, t), 2.00~1.90 (1H,
m), 0.96-0.82 (3H, m). Mass: m/e=352, 334, 321, 303, 281. Example 3 9-deoxy-15-O-(3,3-dimethyl)
Acryloyl-Δ ⁹ -PGD ₂ methyl ester 1.78 ml of dry pyridine was added dropwise to 479 mg of 9-deoxy-Δ ⁹ -PGD ₂ methyl ester (produced in Reference Example 7) dissolved in 10 ml of dry methylene chloride under ice cooling, and then 3, dissolved in 3 ml of dry methylene chloride.
0.613 ml of 3-dimethylacryloyl chloride was added dropwise, and the mixture was stirred on ice for 30 minutes. Add ice and 200 ml of diethyl ether to the reaction mixture,
After washing with 0.24N hydrochloric acid and saturated brine, it was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent, ethyl acetate:n-hexane = 1:4 to 1:3) to obtain 246 mg of the title compound having the following physical properties.
I got it. TLC (ethyl acetate: n-hexane = 1:3): Rf
=0.40. IR: ν=2940, 1735, 1710, 1650, 1590, 1440,
1230, 1145cm ^-1 . NMR: δ=7.54 (1H, dd), 6.13 (1H, dd), 5.74
~5.22 (6H, m), 3.66 (3H, s), 2.81 (1H,
m), 2.63 (1H, m), 2.14 (3H, s), 1.97 (3H,
s), 0.87 (3H, t). Mass: m/e=430, 399, 347, 330, 315, 259. Example 4 The following compound was obtained in exactly the same manner as in Example 3. (a) 9-deoxy-15-O-(3,3-dimethyl)
Acryloyl-Δ ⁹ -PGD ₁ methyl ester Starting material: 9-deoxy-Δ ⁹ -PGD ₁ methyl ester [produced in Reference Example 8(a). ] TLC (ethyl acetate: n-hexane = 1:3): Rf
=0.42. IR: ν=2940, 1735, 1710, 1650, 1590 ^{cm -1} . NMR: δ=7.52 (1H, dd), 6.13 (1H, dd), 5.74
~5.23 (4H, m), 3.66 (3H, s), 2.14 (3H,
s), 1.97 (3H, s), 0.87 (3H, t). Mass: m/e=432, 401. (b) 9-deoxy-13,14-dihydro-15αβ-
O-(3,3-dimethyl)acryloyl-Δ ⁹ −
PGD ₁ methyl ester starting material: 9-deoxy-13,14-dihydro-
15αβ−Δ ⁹ -PGD ₁ methyl ester [Reference Example 8(b)
Manufactured by. ] TLC (ethyl acetate: cyclohexane = 1:5):
Rf=0.30. IR: ν=1735, 1700, 1645, 1580 ^{cm -1} . NMR: δ=7.56 (1H, dd), 6.08 (1H, dd), 5.64
(1H, t), 4.96-4.82 (1H, m), 3.67 (3H,
s), 2.15 (3H, d), 1.88 (3H, d), 0.94 ~
0.82 (3H, m). (c) 9-deoxy-15-O-(3,3-dimethyl)
Acryloyl-17S,20-dimethyl-Δ ⁹ −
PGD ₂ methyl ester starting material: 9-deoxy-17S,20-dimethyl-
Δ ⁹ -PGD ₂ methyl ester [Produced in Reference Example 8(c). ] TLC (ethyl acetate: n-hexane = 1:3): Rf
=0.43. IR: ν=2940, 1736, 1710, 1650, 1590 ^{cm -1} . NMR: δ=7.54 (1H, dd), 6.13 (1H, dd), 5.74
~5.20 (6H, m), 3.67 (3H, s), 1.00 ~ 0.80
(6H, m). Mass: m/e=458, 427. (d) 9-deoxy-15-O-(3,3-dimethyl)
Acryloyl-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanol-Δ ⁹
-PGD ₂ methyl ester starting material: 9-deoxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanol- ^Δ9 -PGD ₂ methyl ester [Reference Example 8(d)
Manufactured by. ] TLC (ethyl acetate: n-hexane = 1:3) Rf
=0.40. IR: ν=2940, 1737, 1710, 1650, 1590 ^{cm -1} . NMR: δ=7.55 (1H, dd), 6.14 (1H, dd), 5.75
~5.21 (6H, m), 3.66 (3H, s), 0.88 (3H,
t). Mass: m/e=470, 439. (e) 9-deoxy-15-O-(3,3-dimethyl)
Acryloyl-16-(3-chlorophenoxy)-
17,18,19,20-tetranol- ^Δ9 -PGD ₂ methyl ester starting material: 9-deoxy-16-(3-chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranol- ^Δ9-
PGD ₂ methyl ester [produced in Reference Example 8(e). ] TLC (ethyl acetate: n-hexane = 1:3): Rf
=0.38. IR: ν=2940, 1735, 1710, 1650, 1600, 1590
cm ^-1 . NMR: δ=7.58 (1H, dd), 7.30-6.70 (4H,
m), 6.20 (1H, dd), 5.74-5.22 (6H, m),
3.67 (3H, s). Mass: m/e=500. (f) 13,14-dihydro-15αβ-O-(3,3-dimethyl)acryloyl-PGA ₁ methyl ester Starting material: 13,14-dihydro-15αβ-PGA ₁ methyl ester (produced in Reference Example 9) TLC (ethyl acetate: cyclohexane = 1:5):
Rf=0.28. IR: ν=1735, 1705, 1645, 1585, 1435, 1370,
1350, 1230, 1145, 1075 ^{, 850cm -1} . NMR: δ=7.56 (1H, dd), 6.10 (1H, dd), 5.65
(1H, t), 4.92-4.82 (1H, m), 3.66 (3H,
s), 2.64-2.52 (1H, m), 2.29 (2H, t),
2.16 (3H, d), 1.89 (3H, d), 0.94-0.82
(3H, m). MMass: m/e=434, 403, 351, 334, 303,
292, 209, 207, 192.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 一般式 ［式中、〔Ａ〕は、式 【式】 【式】 または【式】 で示される基を表わし、Ｘはエチレン基またはシ
ス−ビニレン基を表わし、Ｙはエチレン基または
トランス−ビニレン基を表わし、Ｒは水素原子ま
たは炭素数１〜12の直鎖あるいは分枝鎖アルキル
基を表わし、R¹は単結合または炭素数１〜５の
直鎖あるいは分枝鎖アルキレン基を表わし、R²
は炭素数１〜８の直鎖あるいは分枝鎖アルキル
基、置換されていないかあるいは少なくとも１つ
の炭素数１〜８のアルキル基で置換されている炭
素数４〜７のシクロアルキル基または置換されて
いないかあるいは少なくとも１つのハロゲン原
子、トリフルオロメチル基あるいは炭素数１〜４
の直鎖あるいは分枝鎖アルキル基で置換されてい
るフエニル基あるいはフエノキシ基を表わし、
R³、R⁴及びR⁵は同じあつてもあるいは異なつて
もよく、それぞれ水素原子または炭素数１〜４の
直鎖あるいは分枝鎖アルキル基を表わし、波線
はそれについている基がαあるいはβ−配置また
はそれらの混合物であることを表わす。ただし
R¹が単結合を表わす場合、R²は置換または無置
換のフエノキシ基を表わさないものとする。］ で示されるプロスタグランジン類似化合物、また
はそれらのシクロデキストリン包接化合物、また
はＲが水素原子を表わす場合には、その酸の非毒
性塩。 ２ 一般式（）において〔Ａ〕が【式】 である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式（）において〔Ａ〕が【式】 である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 一般式（）において〔Ａ〕が【式】 である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 一般式（）においてＲが水素原子、メチル
基またはエチル基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ６ 一般式（）において15位の置換基が
【式】である特許請求の範囲第１項 記載の化合物。 ７ 一般式（）においてR¹−R²がペンチル基
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 一般式（）においてR¹−R²が１−メチル
ペンチル基である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ９ 一般式（）においてR¹−R²が１，１−ジ
メチルペンチル基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １０ 一般式（）においてR¹−R²が２−メチ
ルペンチル基である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 １１ 一般式（）においてR¹−R²が２−メチ
ルヘキシル基である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 １２ 一般式（）においてR¹−R²が１−メチ
ルシクロブチル基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １３ 一般式（）においてR¹−R²が１−ブチ
ルシクロブチル基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １４ 一般式（）においてR¹−R²がシクロペ
ンチル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １５ 一般式（）においてR¹−R²が３−エチ
ルシクロペンチル基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 １６ 一般式（）においてR¹−R²が３−プロ
ピルシクロペンチル基である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １７ 一般式（）においてR¹−R²が３−ブチ
ルシクロペンチル基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 １８ 一般式（）においてR¹−R²がシクロヘ
キシル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １９ 一般式（）においてR¹−R²が３−エチ
ルシクロヘキシル基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ２０ 一般式（）においてR¹−R²が３−プロ
ピルヘキシル基である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ２１ 一般式（）においてR¹−R²が３−ブチ
ルシクロヘキシル基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ２２ 一般式（）においてR¹−R²が４−メチ
ルシクロヘキシル基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ２３ 一般式（）においてR¹−R²が４−エチ
ルシクロヘキシル基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ２４ 一般式（）においてR¹−R²が４−プロ
ピルシクロヘキシル基である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ２５ 一般式（）においてR¹−R²がベンジル
基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２６ 一般式（）においてR¹−R²がフエノキ
シメチル基である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ２７ 一般式（）においてR¹−R²が３−クロ
ロフエノキシメチル基である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ２８ 一般式（）においてR¹−R²が３−トリ
フルオロメチルフエノキシメチル基である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。[Claims] General formula [Wherein, [A] represents a group represented by the formula [Formula] [Formula] or [Formula], X represents an ethylene group or a cis-vinylene group, and Y represents an ethylene group or a trans-vinylene group. , R represents a hydrogen atom or a straight chain or branched chain alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, R ¹ represents a single bond or a straight chain or branched chain alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, R ²
is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with at least one alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a substituted cycloalkyl group having 1 to 8 carbon atoms; or at least one halogen atom, trifluoromethyl group, or carbon number 1 to 4
represents a phenyl group or phenoxy group substituted with a straight-chain or branched-chain alkyl group,
R ³ , R ⁴ and R ⁵ may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the wavy line indicates that the group attached to it is α or β. - configuration or a mixture thereof. however
When R ¹ represents a single bond, R ² does not represent a substituted or unsubstituted phenoxy group. ] or a cyclodextrin clathrate compound thereof, or a non-toxic salt of the acid when R represents a hydrogen atom. 2. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), [A] is [Formula]. 3. The compound according to claim 1, wherein [A] in the general formula () is [Formula]. 4. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), [A] is [Formula]. 5. The compound according to claim 1, wherein R in the general formula () is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group. 6. The compound according to claim 1, wherein the substituent at position 15 in general formula () is [Formula]. 7. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are pentyl groups. 8. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are 1-methylpentyl groups. 9. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are 1,1-dimethylpentyl groups. 10. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are 2-methylpentyl groups. 11. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are 2-methylhexyl groups. 12. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are 1-methylcyclobutyl groups. 13. The compound according to claim 1, wherein R ¹ -R ² in the general formula () are 1-butylcyclobutyl groups. 14. The compound according to claim 1, wherein R ¹ -R ² in the general formula () are cyclopentyl groups. 15. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are 3-ethylcyclopentyl groups. 16 Claim 1 in which R ¹ -R ² in the general formula () is a 3-propylcyclopentyl group
Compounds described in Section. 17. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are 3-butylcyclopentyl groups. 18. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are cyclohexyl groups. 19. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are 3-ethylcyclohexyl groups. 20. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are 3-propylhexyl groups. 21. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are 3-butylcyclohexyl groups. 22. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are 4-methylcyclohexyl groups. 23. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are 4-ethylcyclohexyl groups. 24 Claim 1 in which R ¹ - R ² is a 4-propylcyclohexyl group in the general formula ()
Compounds described in Section. 25. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are benzyl groups. 26. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), R ¹ -R ² are phenoxymethyl groups. 27 Claim 1 in which R ¹ -R ² in the general formula () is a 3-chlorophenoxymethyl group
Compounds described in Section. 28. The compound according to claim 1, wherein R ¹ -R ² in the general formula () is a 3-trifluoromethylphenoxymethyl group.