JPH037680B2 - - Google Patents
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、下垂体性ゴナドトロピン(FSH,
LH)の産生と放出を抑制し、子宮内膜症の治療
薬として有用な新規ゴナトリエン誘導体およびそ
の製造法に関する。
LH)の産生と放出を抑制し、子宮内膜症の治療
薬として有用な新規ゴナトリエン誘導体およびそ
の製造法に関する。
従来、下垂体性ゴナドトロピンの産生と放出を
抑制する薬剤としてはダナゾール(Danzol)が
挙げられ、子宮内膜症の治療薬として極めて有効
であることが示されているが、更に活性の高い子
宮内膜症治療薬について鋭意研究した結果、ダナ
ゾールより更に強力にゴナドトロピンの産生と放
出を抑制し、従つてより少用量で子宮内膜症を治
療することのできる化合物を見い出し本発明に到
達した。
抑制する薬剤としてはダナゾール(Danzol)が
挙げられ、子宮内膜症の治療薬として極めて有効
であることが示されているが、更に活性の高い子
宮内膜症治療薬について鋭意研究した結果、ダナ
ゾールより更に強力にゴナドトロピンの産生と放
出を抑制し、従つてより少用量で子宮内膜症を治
療することのできる化合物を見い出し本発明に到
達した。
本発明の要旨は、下記一般式()
〔式中、RはC1〜C3のアルキル基、Xは−
SOR1または−SCNを表わし、R1はC1〜C3のアル
キル基を表わす。〕で示されるゴナトリエン誘導
体およびその製造法に存する。
SOR1または−SCNを表わし、R1はC1〜C3のアル
キル基を表わす。〕で示されるゴナトリエン誘導
体およびその製造法に存する。
上記一般式()において、Rは、メチル、エ
チル、プロピルおよびイソプロピル基の炭素数1
〜3のアルキル基を示すが、メチル基およびエチ
ル基が好ましい。Xは、−SOR1またはSCNを示
し、R1はC1〜C3のアルキル基を示すが、−
SOCH3が好ましい。
チル、プロピルおよびイソプロピル基の炭素数1
〜3のアルキル基を示すが、メチル基およびエチ
ル基が好ましい。Xは、−SOR1またはSCNを示
し、R1はC1〜C3のアルキル基を示すが、−
SOCH3が好ましい。
本発明化合物の具体例としては、例えば、次の
ものが挙げられる。
ものが挙げられる。
17α−メチルスルフイニルメチル−17β−ヒド
ロキシ−13β−メチル−ゴナ−4,9,11−トリ
エン−3−オン 17α−メチルスルフイニルメチル−17β−ヒド
ロキシ−13β−エチル−ゴナ−4,9,11−トリ
エン−3−オン 17α−メチルスルフイニルメチル−17β−ヒド
ロキシ−13β−プロピル−ゴナ−4,9,11−ト
リエン−3−オン 17α−チオシアナートメチル−17β−ヒドロキ
シ−13β−メチル−ゴナ−4,9,11−トリエン
−3−オン 17α−チオシアナートメチル−17β−ヒドロキ
シ−13β−エチル−ゴナ−4,9,11−トリエン
−3−オン 17α−チオシアナートメチル−17β−ヒドロキ
シ−13β−プロピル−ゴナ−4,9,11−トリエ
ン−3−オン 次に、本発明化合物の製造法について説明す
る。
ロキシ−13β−メチル−ゴナ−4,9,11−トリ
エン−3−オン 17α−メチルスルフイニルメチル−17β−ヒド
ロキシ−13β−エチル−ゴナ−4,9,11−トリ
エン−3−オン 17α−メチルスルフイニルメチル−17β−ヒド
ロキシ−13β−プロピル−ゴナ−4,9,11−ト
リエン−3−オン 17α−チオシアナートメチル−17β−ヒドロキ
シ−13β−メチル−ゴナ−4,9,11−トリエン
−3−オン 17α−チオシアナートメチル−17β−ヒドロキ
シ−13β−エチル−ゴナ−4,9,11−トリエン
−3−オン 17α−チオシアナートメチル−17β−ヒドロキ
シ−13β−プロピル−ゴナ−4,9,11−トリエ
ン−3−オン 次に、本発明化合物の製造法について説明す
る。
本発明の一般式()で示されるゴナトリエン
誘導体は下記一般式()で示されるそれ自体公
知(フランス特許第1526962号(1968年)および
フランス特許第1526961号(1968年))のジケトン
類から次のルートに従つて製造される。
誘導体は下記一般式()で示されるそれ自体公
知(フランス特許第1526962号(1968年)および
フランス特許第1526961号(1968年))のジケトン
類から次のルートに従つて製造される。
〔式中、RおよびXは一般式()で定義した
とおりであり、X1はSR1を表わし、R1はC1〜C3
のアルキル基を表わし、Yはエチレン基、トリメ
チレン基または2,2−ジメチルトリメチレン基
を表わす。〕 一般式()のジケトンは3位カルボニル基が
選択的に保護される。通常、一般式()のジケ
トンにエチレングリコール、トリメチレングリコ
ール、2,2−ジメチルトリメチレングリコール
を酸性条件下に作用させて一般式()のアセタ
ールを得る。この際、脱水剤としてオルトギ酸メ
チル、オルトギ酸エチルなどのオルトエステル類
を共存させると良い。又、オルトエステル類を使
用しない場合には、ベンゼン、トルエンなどの水
と共沸する溶媒を使用して生成する水を共沸脱水
しながら行うこともできる。
とおりであり、X1はSR1を表わし、R1はC1〜C3
のアルキル基を表わし、Yはエチレン基、トリメ
チレン基または2,2−ジメチルトリメチレン基
を表わす。〕 一般式()のジケトンは3位カルボニル基が
選択的に保護される。通常、一般式()のジケ
トンにエチレングリコール、トリメチレングリコ
ール、2,2−ジメチルトリメチレングリコール
を酸性条件下に作用させて一般式()のアセタ
ールを得る。この際、脱水剤としてオルトギ酸メ
チル、オルトギ酸エチルなどのオルトエステル類
を共存させると良い。又、オルトエステル類を使
用しない場合には、ベンゼン、トルエンなどの水
と共沸する溶媒を使用して生成する水を共沸脱水
しながら行うこともできる。
一般式()のアセタールは、沃化トリメチル
スルホニウム、沃化トリメチルスルホキソニウ
ム、塩化トリメチルスルホキソニウムなどのトリ
メチルスルホニウム、トリメチルスルホキソニウ
ム類にカリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウ
ムなどの塩基性物質を作用させて発生させたジメ
チルスルホニウムメチリドあるいはジメチルオキ
ソスルホニウムメチリドを反応させて一般式
()のエポキシトリエンにすることができる。
この場合、トリメチルスルホニウム、トリメチル
スルホキソニウム類はアセタール()の等モル
以上、好ましくは1.2〜5倍モル、カリウムt−
ブトキシド、水素化ナトリウムはトリメチルスル
ホニウムあるいはトリメチルスルホキソニウム類
の等モル以上、好ましくは1.1〜1.5倍モル使用さ
れる。溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアルデヒド、ジメチルアセトアミド、N−メ
チルピロリドンなどの極性の高い非プロトン性溶
媒が好適に使用される。反応温度は−10℃〜50
℃、好ましくは0℃〜30℃である。
スルホニウム、沃化トリメチルスルホキソニウ
ム、塩化トリメチルスルホキソニウムなどのトリ
メチルスルホニウム、トリメチルスルホキソニウ
ム類にカリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウ
ムなどの塩基性物質を作用させて発生させたジメ
チルスルホニウムメチリドあるいはジメチルオキ
ソスルホニウムメチリドを反応させて一般式
()のエポキシトリエンにすることができる。
この場合、トリメチルスルホニウム、トリメチル
スルホキソニウム類はアセタール()の等モル
以上、好ましくは1.2〜5倍モル、カリウムt−
ブトキシド、水素化ナトリウムはトリメチルスル
ホニウムあるいはトリメチルスルホキソニウム類
の等モル以上、好ましくは1.1〜1.5倍モル使用さ
れる。溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアルデヒド、ジメチルアセトアミド、N−メ
チルピロリドンなどの極性の高い非プロトン性溶
媒が好適に使用される。反応温度は−10℃〜50
℃、好ましくは0℃〜30℃である。
一般式()のアルキルチオメチルトリエンは
一般式()のエポキシトリエンにメチルメルカ
プタン、エチルメルカプタン又はプロピルメルカ
プタンのナトリウム塩を反応させることによつて
得られる。この場合、アルキルメルカプタンのナ
トリウム塩はエポキシトリエン()の等モル以
上、好ましくは2〜3倍モルを使用する。溶媒は
エチレングリコール、メタノール、エタノール又
はプロパノールなどのアルコール類が好ましい。
反応温度は室温以上30〜70℃が好ましい。
一般式()のエポキシトリエンにメチルメルカ
プタン、エチルメルカプタン又はプロピルメルカ
プタンのナトリウム塩を反応させることによつて
得られる。この場合、アルキルメルカプタンのナ
トリウム塩はエポキシトリエン()の等モル以
上、好ましくは2〜3倍モルを使用する。溶媒は
エチレングリコール、メタノール、エタノール又
はプロパノールなどのアルコール類が好ましい。
反応温度は室温以上30〜70℃が好ましい。
一般式()のアルキルチオメチルトリエンは
一般式()のアルキルチオメチルトリエンを酸
性条件下でアセタール基を分解して、3位カルボ
ニル基を再生させることによつて得ることができ
る。この工程は公知のアセタール脱保護法なら如
何なる方法も採用できるが、アセトンおよびメチ
ルエチルケトンなどのケトン類を溶媒とし、触媒
量のp−トルエンスルホン酸、硫酸又は酸などの
酸性化合物を添加して行なうのが好ましい。
一般式()のアルキルチオメチルトリエンを酸
性条件下でアセタール基を分解して、3位カルボ
ニル基を再生させることによつて得ることができ
る。この工程は公知のアセタール脱保護法なら如
何なる方法も採用できるが、アセトンおよびメチ
ルエチルケトンなどのケトン類を溶媒とし、触媒
量のp−トルエンスルホン酸、硫酸又は酸などの
酸性化合物を添加して行なうのが好ましい。
一般式()のアルキルスルフイニルメチルト
リエンは一般式()のアルキルチオメチルトリ
エンを過酸で酸化することによつて得ることがで
きる。この場合、過酸は過ヨウ素酸カリウム又は
過ヨウ素酸ナトリウムが好ましく、溶媒は水とメ
タノールあるいはエタノールとの混合溶媒が好ま
しく、反応温度は10〜30℃が好ましい。
リエンは一般式()のアルキルチオメチルトリ
エンを過酸で酸化することによつて得ることがで
きる。この場合、過酸は過ヨウ素酸カリウム又は
過ヨウ素酸ナトリウムが好ましく、溶媒は水とメ
タノールあるいはエタノールとの混合溶媒が好ま
しく、反応温度は10〜30℃が好ましい。
一方、一般式()のチオシアナートメチルト
リエンは一般式()のエポキシメチルトリエン
にチオシアン酸ナトリウムの水溶液と酢酸を反応
させることによつて得られる。この場合、チオシ
アン酸ナトリウムはエポキシトリエン()の等
モル以上、好ましくは10〜20倍を使用し、酢酸は
エポキシトリエン()の等モル以上、好ましく
は5〜10倍使用する。溶媒はメタノール、エタノ
ール又はプロパノールなどのアルコール類が好ま
しく、反応温度は室温以上30〜70℃が好ましい。
リエンは一般式()のエポキシメチルトリエン
にチオシアン酸ナトリウムの水溶液と酢酸を反応
させることによつて得られる。この場合、チオシ
アン酸ナトリウムはエポキシトリエン()の等
モル以上、好ましくは10〜20倍を使用し、酢酸は
エポキシトリエン()の等モル以上、好ましく
は5〜10倍使用する。溶媒はメタノール、エタノ
ール又はプロパノールなどのアルコール類が好ま
しく、反応温度は室温以上30〜70℃が好ましい。
本発明の一般式()のゴナトリエン誘導体
は、次のルートに従つて一般式()のゴナジエ
ン類からも製造できる。
は、次のルートに従つて一般式()のゴナジエ
ン類からも製造できる。
〔式中、RおよびXは一般式()で定義した
とおりであり、R1およびR2はC1〜C4のアルキル
基を示し、R1とR2が一緒になつて−(CH2)o−
(nは2〜4の整数)を表わしてもよい。〕 一般式()のゴナジエン類の製造法は
Arzneimittelforschuhg/Drug Res.(アルツナイ
ミツテルフオルシユンク/ドラツグ リサーチ)
24(1974)896−900頁に記述された方法で製造で
きる。
とおりであり、R1およびR2はC1〜C4のアルキル
基を示し、R1とR2が一緒になつて−(CH2)o−
(nは2〜4の整数)を表わしてもよい。〕 一般式()のゴナジエン類の製造法は
Arzneimittelforschuhg/Drug Res.(アルツナイ
ミツテルフオルシユンク/ドラツグ リサーチ)
24(1974)896−900頁に記述された方法で製造で
きる。
一般式()のゴナジエンはジメチルアミン,
ジエチルアミン,ピロリジンなどのアミン類
()を反応させ一般式()のエナミンを製造
する。
ジエチルアミン,ピロリジンなどのアミン類
()を反応させ一般式()のエナミンを製造
する。
一般式()中、R1およびR2は炭素数1〜4
のアルキル基であり、R1とR2が一緒になつて−
(CH2)o−(nは2〜4の整数)を形成していても
良い。通常、ピロリジンが好適に使用できる。ア
ミン類()の使用量はゴナジエン()の等モ
ル以上、通常1.5〜3倍モルが使用される。溶媒
はメタノール,エタノール,プロパノールなどの
低級アルコール類が使用される。反応温度は−10
〜70℃、通常10〜40℃で実施される。
のアルキル基であり、R1とR2が一緒になつて−
(CH2)o−(nは2〜4の整数)を形成していても
良い。通常、ピロリジンが好適に使用できる。ア
ミン類()の使用量はゴナジエン()の等モ
ル以上、通常1.5〜3倍モルが使用される。溶媒
はメタノール,エタノール,プロパノールなどの
低級アルコール類が使用される。反応温度は−10
〜70℃、通常10〜40℃で実施される。
一般式()のエナミンは酢酸、プロピオン
酸、酪酸などの低級脂肪酸と処理すると一般式
()のジエンを与える。この際、低級脂肪酸類
は溶媒量使用してよく、また水が共存してもよ
い。低級脂肪酸に対する水の量は0.1〜0.5倍容量
が好適である。反応温度は−10℃〜50℃、好まし
くは−2〜10℃である。
酸、酪酸などの低級脂肪酸と処理すると一般式
()のジエンを与える。この際、低級脂肪酸類
は溶媒量使用してよく、また水が共存してもよ
い。低級脂肪酸に対する水の量は0.1〜0.5倍容量
が好適である。反応温度は−10℃〜50℃、好まし
くは−2〜10℃である。
一般式()のジエンをDDQ(ジシアノジクロ
ロベンゾキノン)で脱水素すると所望のゴナトリ
エン()が得られる。DDQの使用量はジエン
()の等モル以上、好ましくは1.5〜3倍モル使
用される。溶媒は非プロトン性溶媒が好ましく、
通常ジオキサン、テトラヒドロフランなど環状エ
ーテル類が使用される。反応温度は10〜50℃、通
常室温である。
ロベンゾキノン)で脱水素すると所望のゴナトリ
エン()が得られる。DDQの使用量はジエン
()の等モル以上、好ましくは1.5〜3倍モル使
用される。溶媒は非プロトン性溶媒が好ましく、
通常ジオキサン、テトラヒドロフランなど環状エ
ーテル類が使用される。反応温度は10〜50℃、通
常室温である。
本発明化合物()は、強い抗ゴナドトロピン
作用を有し、子宮内膜症の治療薬として有用であ
る。
作用を有し、子宮内膜症の治療薬として有用であ
る。
以下、実施例により、本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下
の実施例に限定されない。
するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下
の実施例に限定されない。
実施例1: 13β−エチル−17β−ヒドロキシ−
17α−メチルチオメチル−ゴナ−4,9,11
−トリエン−3−オン 工程A: 13β−エチル−3−エチレンジオキシ
−ゴナ−4,9,11−トリエン−17−オン 6.00g(21.25mmol)の13β−エチル−ゴナ−
4,9,11−トリエン−3,17−ジオンを315ml
のテトラヒドロフランに溶解し、14.2mlのエチレ
ングリコール、次いで触媒量500mgのp−トルエ
ンスルホン酸を加え、全体を氷浴中で0℃に冷却
した。28.3mlのオルトギ酸エチルを加え、窒素気
流下、0℃にて3時間撹拌した後、5mlのトリエ
チルアミンを加え反応を中止した。反応液を300
mlの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液、飽和食塩水で洗浄した。洗浄した水層
を400mlの塩化メチレンで抽出し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発乾固した
後、9.58gの粗生成物を黄色の油状物として得
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで処理し、n−ヘキサン−酢酸エチ
ルの混合溶媒にて溶出し、6.29g(収率90.6%)
の13β−エチル−3−エチレンジオキシ−ゴナ−
4,9,11−トリエン−17−オンを黄白色の結晶
として得た。
17α−メチルチオメチル−ゴナ−4,9,11
−トリエン−3−オン 工程A: 13β−エチル−3−エチレンジオキシ
−ゴナ−4,9,11−トリエン−17−オン 6.00g(21.25mmol)の13β−エチル−ゴナ−
4,9,11−トリエン−3,17−ジオンを315ml
のテトラヒドロフランに溶解し、14.2mlのエチレ
ングリコール、次いで触媒量500mgのp−トルエ
ンスルホン酸を加え、全体を氷浴中で0℃に冷却
した。28.3mlのオルトギ酸エチルを加え、窒素気
流下、0℃にて3時間撹拌した後、5mlのトリエ
チルアミンを加え反応を中止した。反応液を300
mlの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液、飽和食塩水で洗浄した。洗浄した水層
を400mlの塩化メチレンで抽出し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発乾固した
後、9.58gの粗生成物を黄色の油状物として得
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで処理し、n−ヘキサン−酢酸エチ
ルの混合溶媒にて溶出し、6.29g(収率90.6%)
の13β−エチル−3−エチレンジオキシ−ゴナ−
4,9,11−トリエン−17−オンを黄白色の結晶
として得た。
工程B: 13β−エチル−3−エチレンジオキシ
−ゴナ−4,9,11−トリエン−17β−スピ
ロ−1′,2′−オキシラン 上記工程Aで得られた6.29g(19.27mmol)の
13β−エチル−3−エチレンジオキシ−ゴナ−
4,9,11−トリエン−17−オンを60mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、7.86gの沃化トリメチ
ルスルホニウムを加え、窒素気流下、室温にて5
分間撹拌した。次いで5.41gのカリウムt−ブト
キシドを加え、窒素気流下、室温にてさらに45分
間撹拌した。反応液を500mlの酢酸エチルで希釈
し、塩化アンモニウム飽和水溶液、飽和食塩水で
洗浄した。洗浄した水層を300mlの酢酸エチルで
抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧下に蒸発乾固した後、8.17gの粗生成物を褐
色の油状物として得た。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで処理し、n−
ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し、
5.63g(85.8%)の13β−エチル−3−エチレン
ジオキシ−ゴナ−4,9,11−トリエン−17β−
スピロ−1′,2′−オキシランをアモルフアス状の
固形物として得た。
−ゴナ−4,9,11−トリエン−17β−スピ
ロ−1′,2′−オキシラン 上記工程Aで得られた6.29g(19.27mmol)の
13β−エチル−3−エチレンジオキシ−ゴナ−
4,9,11−トリエン−17−オンを60mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、7.86gの沃化トリメチ
ルスルホニウムを加え、窒素気流下、室温にて5
分間撹拌した。次いで5.41gのカリウムt−ブト
キシドを加え、窒素気流下、室温にてさらに45分
間撹拌した。反応液を500mlの酢酸エチルで希釈
し、塩化アンモニウム飽和水溶液、飽和食塩水で
洗浄した。洗浄した水層を300mlの酢酸エチルで
抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧下に蒸発乾固した後、8.17gの粗生成物を褐
色の油状物として得た。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで処理し、n−
ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し、
5.63g(85.8%)の13β−エチル−3−エチレン
ジオキシ−ゴナ−4,9,11−トリエン−17β−
スピロ−1′,2′−オキシランをアモルフアス状の
固形物として得た。
工程C: 13β−エチル−3−エチレンジオキシ
−17β−ヒドロキシ−17α−メチルチオメチ
ル−ゴナ−4,9,11−トリエン 上記工程Bで得られた3.58g(10.3mmol)の
13β−エチル−3−エチレンジオキシ−ゴナ−
4,9,11−トリエン−17β−スビロ−1′,2′−
オキシランを150mlのエチレングリコールに溶解
した。次いで12mlの15%メチルメルカプタンナト
リウム水溶液を加え、窒素気流下、60℃において
3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、500ml
の酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄
し、洗浄した水層を200mlの酢酸エチルで抽出し
た。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸留乾固した後、9.70gの祖生成
物を褐色の油状物として得、このものを精製する
ことなく次の工程で使用した。
−17β−ヒドロキシ−17α−メチルチオメチ
ル−ゴナ−4,9,11−トリエン 上記工程Bで得られた3.58g(10.3mmol)の
13β−エチル−3−エチレンジオキシ−ゴナ−
4,9,11−トリエン−17β−スビロ−1′,2′−
オキシランを150mlのエチレングリコールに溶解
した。次いで12mlの15%メチルメルカプタンナト
リウム水溶液を加え、窒素気流下、60℃において
3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、500ml
の酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄
し、洗浄した水層を200mlの酢酸エチルで抽出し
た。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸留乾固した後、9.70gの祖生成
物を褐色の油状物として得、このものを精製する
ことなく次の工程で使用した。
工程D: 13β−エチル−17β−ヒドロキシ−17α
−メチルチオメチル−ゴナ−4,9,11−ト
リエン−3−オン 上記工程Cで得られた9.70gの13β−エチル−
3−エチレンジオキシ−17β−ヒドロキシ−17α
−メチルチオメチル−ゴナ−4,9,11−トリエ
ンの粗生成物を150mlのアセトンに溶解し、30ml
の水を加え、次いで触媒量100mgのp−トルエン
スルホン酸を加えた。室温にて10分間撹拌した後
に10mlの炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応
を中止した。反応液を300mlの酢酸エチルで希釈
し、水、飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水層を
150mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾
固した後、5.44gの粗生成物を褐色の油状物とし
て得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフイーで処理し、n−ヘキサン−酢酸エチル
の混合溶媒で溶出し、2.29g(収率42%)の13β
−エチル−17α−ヒドロキシ−17β−メチルチオ
メチル−ゴナ−4,9,11−トリエン−3−オン
をアモルフアス状の固形物として得た。
−メチルチオメチル−ゴナ−4,9,11−ト
リエン−3−オン 上記工程Cで得られた9.70gの13β−エチル−
3−エチレンジオキシ−17β−ヒドロキシ−17α
−メチルチオメチル−ゴナ−4,9,11−トリエ
ンの粗生成物を150mlのアセトンに溶解し、30ml
の水を加え、次いで触媒量100mgのp−トルエン
スルホン酸を加えた。室温にて10分間撹拌した後
に10mlの炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応
を中止した。反応液を300mlの酢酸エチルで希釈
し、水、飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水層を
150mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾
固した後、5.44gの粗生成物を褐色の油状物とし
て得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフイーで処理し、n−ヘキサン−酢酸エチル
の混合溶媒で溶出し、2.29g(収率42%)の13β
−エチル−17α−ヒドロキシ−17β−メチルチオ
メチル−ゴナ−4,9,11−トリエン−3−オン
をアモルフアス状の固形物として得た。
工程E: 13β−エチル−17β−ヒドロキシ−17α
−メチル−スルフイニルメチル−ゴナ−4,
9,11−トリエン−3−オン 上記工程Dで得られた1.61g(4.67mmol)の
13β−エチル−17β−ヒドロキシ−17α−メチルチ
オメチル−ゴナ−4,9,11−トリエン−3−オ
ンを300mlのメタノールに溶解し、次いで1.51g
(6.54mmol)の過ヨウ素を300mlの水に溶解した
水溶液を加え、窒素気流下、室温において2日間
撹拌した。反応液を300mlのクロロホルムで抽出
し、水および飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水層
を200mlのクロロホルムにて抽出した。有機層を
合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に蒸留乾固した後、1.10gの祖生成物を黄色の油
状物として得た。得られた粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフイーで処理し、クロロホルム−メ
タノールの混合溶媒で溶出し、酢酸エチル−n−
ヘキサンの混合溶媒より再結晶させ、0.85g(収
率47%)の13β−エチル−17β−ヒドロキシ−17α
−メチルスルフイニルメチル−ゴナ−4,9,11
−トリエン−3−オンを白色の結晶として得た。
(融点194〜197℃) NMR(CDCl3,90MHz) δ:1.05(3H,t,J=7.5Hz) 2.65(3H,s) 2.96(1H,d,J=13.5Hz) 3.15(1H,d,J=13.5Hz) 5.80(1H,brs) 6.50(1H,d,J=9Hz) 6.68(1H,d,J=9Hz) IR(KBr)3450,1650cm-1 実施例2: 13β−エチル−17β−ヒドロキシ−
17α−チオシアナート−メチル−ゴナ−4,
9,11−トリエン−3−オン 実施例1の工程AおよびBと同様の操作で得ら
れた1.82g(5.35mmol)の13β−エチル−3−エ
チレンジオキシ−ゴナ−4,9,11−トリエン−
17β−スピロ−1′,2′−オキシランを200mlのメタ
ノールに溶解した。次いで8.67g(107mmol)の
チオシアン酸ナトリウムを50mlの水に溶解した水
溶液と2.5mlの氷酢酸を加え、窒素気流下、55℃
において3日間撹拌した。反応液を室温に冷却
し、300mlのクロロホルムで希釈し、水および飽
和食塩水で洗浄し、洗浄した水層を100mlのクロ
ロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固した
後、1.94gの粗生成物を黄褐色のアモルフアス状
の固体として得た。得られた粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフイーで処理し、酢酸エチル−n
−ヘキサンの混合溶媒で溶出し、酢酸エチル−n
−ヘキサンの混合溶媒より再結晶させ0.76g(収
率39%)の13β−エチル−17β−ヒドロキシ−17α
−チオシアナートメチル−ゴナ−4,9,11−ト
リエン−3−オンを白色の結晶として得た。(融
点192〜194℃) NMR(CDCl3,90MHz) δ:1.05(3H,t,J=7.5Hz) 3.07(1H,dJ=12Hz) 3.57(1H,d,J=12Hz) 5.83(1H,brs) 6.39(1H,d,J=1.05Hz) 6.69(1H,d,J=10.5Hz) IR(KBr)3450,2280,1640cm-1
−メチル−スルフイニルメチル−ゴナ−4,
9,11−トリエン−3−オン 上記工程Dで得られた1.61g(4.67mmol)の
13β−エチル−17β−ヒドロキシ−17α−メチルチ
オメチル−ゴナ−4,9,11−トリエン−3−オ
ンを300mlのメタノールに溶解し、次いで1.51g
(6.54mmol)の過ヨウ素を300mlの水に溶解した
水溶液を加え、窒素気流下、室温において2日間
撹拌した。反応液を300mlのクロロホルムで抽出
し、水および飽和食塩水で洗浄し、洗浄した水層
を200mlのクロロホルムにて抽出した。有機層を
合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に蒸留乾固した後、1.10gの祖生成物を黄色の油
状物として得た。得られた粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフイーで処理し、クロロホルム−メ
タノールの混合溶媒で溶出し、酢酸エチル−n−
ヘキサンの混合溶媒より再結晶させ、0.85g(収
率47%)の13β−エチル−17β−ヒドロキシ−17α
−メチルスルフイニルメチル−ゴナ−4,9,11
−トリエン−3−オンを白色の結晶として得た。
(融点194〜197℃) NMR(CDCl3,90MHz) δ:1.05(3H,t,J=7.5Hz) 2.65(3H,s) 2.96(1H,d,J=13.5Hz) 3.15(1H,d,J=13.5Hz) 5.80(1H,brs) 6.50(1H,d,J=9Hz) 6.68(1H,d,J=9Hz) IR(KBr)3450,1650cm-1 実施例2: 13β−エチル−17β−ヒドロキシ−
17α−チオシアナート−メチル−ゴナ−4,
9,11−トリエン−3−オン 実施例1の工程AおよびBと同様の操作で得ら
れた1.82g(5.35mmol)の13β−エチル−3−エ
チレンジオキシ−ゴナ−4,9,11−トリエン−
17β−スピロ−1′,2′−オキシランを200mlのメタ
ノールに溶解した。次いで8.67g(107mmol)の
チオシアン酸ナトリウムを50mlの水に溶解した水
溶液と2.5mlの氷酢酸を加え、窒素気流下、55℃
において3日間撹拌した。反応液を室温に冷却
し、300mlのクロロホルムで希釈し、水および飽
和食塩水で洗浄し、洗浄した水層を100mlのクロ
ロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固した
後、1.94gの粗生成物を黄褐色のアモルフアス状
の固体として得た。得られた粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフイーで処理し、酢酸エチル−n
−ヘキサンの混合溶媒で溶出し、酢酸エチル−n
−ヘキサンの混合溶媒より再結晶させ0.76g(収
率39%)の13β−エチル−17β−ヒドロキシ−17α
−チオシアナートメチル−ゴナ−4,9,11−ト
リエン−3−オンを白色の結晶として得た。(融
点192〜194℃) NMR(CDCl3,90MHz) δ:1.05(3H,t,J=7.5Hz) 3.07(1H,dJ=12Hz) 3.57(1H,d,J=12Hz) 5.83(1H,brs) 6.39(1H,d,J=1.05Hz) 6.69(1H,d,J=10.5Hz) IR(KBr)3450,2280,1640cm-1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記一般式(): 〔式中、RはC1〜C3のアルキル基、Xは−
SOR1または−SCNを表わし、R1はC1〜C3のアル
キル基を示す。〕で示されるゴナトリエン誘導体。 2 下記一般式(): 〔式中、RはC1〜C3のアルキル基、Xは−
SOR1または−SCNを表わし、R1はC1〜C3のアル
キル基を表わす。〕で示されるゴナトリエン誘導
体を製造する方法において、下記一般式(): 〔式中、RはC1〜C3のアルキル基を表わす。〕
の化合物にエチレングリコール、トリメチレング
リコールまたは2,2−ジメチルトリメチレング
リコールを酸性条件下に反応させて下記一般式
(): 〔式中、Rは一般式()で定義したとおりで
あり、Yはエチレン基、トリメチレン基、2,2
−ジメチルトリメチレン基を表わす。〕の中間生
成物を生成させ、次いで生成した一般式()の
化合物にジメチルスルホニウムメチリドまたはジ
メチルオキソスルホニウムメチリドを反応させて
下記一般式(): 〔式中、RおよびYは一般式()および
()で定義したとおりである。〕 の中間生成物を生成させ、この一般式()の化
合物に金属アルキルスルフイドを反応させて下記
一般式(): 〔式中、X′は−SR1を表わし、R1はC1〜C3の
アルキル基を表わし、RおよびYは一般式()
および()で定義したとおりである。〕の中間
生成物を生成させ、さらに酸で処理して3−アセ
タール保護基を脱離することにより、下記一般式
() 〔式中、RおよびX′は一般式()で定義し
たとおりである。〕の中間生成物を生成させ、さ
らに酸化剤でアルキルスルフイドをアルキルスル
ホキシドに酸化させることにより、一般式()
中、Rが−SOR1で表わされるアルキルスルフイ
ニルメチルトリエン誘導体を製造するか、あるい
は、中間生成物()にチオシアン酸の金属塩と
酸とを作用させて直接一般式()中Rが−
SCNで表わされるチオシアナートメチルトリエ
ン誘導体を製造することを特徴とする一般式
()のゴナトリエン誘導体の製造法。 3 下記一般式(): 〔式中、RはC1〜C3のアルキル基、Xは−
SOR1または−SCNを表わし、R1はC1〜C3のアル
キル基を表わす。〕で示されるゴナトリエン誘導
体を製造する方法において、下記一般式(): 〔式中、RおよびXは一般式()で定義した
とおりである。〕 に下記一般式() 〔式中、R1およびR2はC1〜C4のアルキル基を
表わし、R1とR2が一緒になつて−(CH2)o−(n
は2〜4の整数)を表わしてもよい。〕で示され
るアミン類を反応させ、下記一般式(): 〔式中、RおよびXは一般式()で定義した
とおりであり、R1およびR2は一般式()で定
義したとおりである。〕 の中間生成物を生成させ、次いで酸で処理して下
記一般式(): 〔式中、RおよびXは一般式()で定義した
とおりである。〕 の中間生成物を生成させ、これにジクロロジシア
ノベンゾキノン(DDQ)を反応させて一般式
()のゴナトリエンを製造することを特徴とす
るゴナトリエン誘導体の製造法。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61165235A JPS6322598A (ja) | 1986-07-14 | 1986-07-14 | ゴナトリエン誘導体およびその製造法 |
HU393486A HU201091B (en) | 1985-12-26 | 1986-09-15 | Process for producing gonatriene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
EP19860402039 EP0231671B1 (en) | 1985-12-26 | 1986-09-17 | Gonatriene derivatives and process for preparing them |
DE8686402039T DE3673515D1 (de) | 1985-12-26 | 1986-09-17 | Gonatrien-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61165235A JPS6322598A (ja) | 1986-07-14 | 1986-07-14 | ゴナトリエン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6322598A JPS6322598A (ja) | 1988-01-30 |
JPH037680B2 true JPH037680B2 (ja) | 1991-02-04 |
Family
ID=15808425
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61165235A Granted JPS6322598A (ja) | 1985-12-26 | 1986-07-14 | ゴナトリエン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6322598A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6288300B1 (en) * | 1996-09-12 | 2001-09-11 | Consolidated Edison Company Of New York, Inc. | Thermal treatment and immobilization processes for organic materials |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5312849A (en) * | 1976-06-14 | 1978-02-04 | Ienafuarumu Veb | Production of novel gonaa4*9 *10**diene |
-
1986
- 1986-07-14 JP JP61165235A patent/JPS6322598A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5312849A (en) * | 1976-06-14 | 1978-02-04 | Ienafuarumu Veb | Production of novel gonaa4*9 *10**diene |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6322598A (ja) | 1988-01-30 |
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