JPH0374644B2

JPH0374644B2 -

Info

Publication number: JPH0374644B2
Application number: JP62074211A
Authority: JP
Priority date: 1987-03-30
Filing date: 1987-03-30
Publication date: 1991-11-27
Also published as: JPS63243082A

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

産業上の利用分野本発明はピリド［１，２−ａ］ピリミジン化合
物又はその塩を有効成分とする肝疾患治療剤に関
する。従来の技術従来のピリドピリミジン系化合物において、
1H−テトラゾール−５−イル基を含有するもの
としては、特開昭54−36294号公報に抗アレルギ
ー作用を示す９−メチル−３−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン−４−オンカリウム塩（以下「化合物α」
と略す）が、また、カルボキシ基を含有するもの
としては、特開昭49−14495号公報に中枢神経抑
制作用を示す９−ベンジルオキシ−４−オキソ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン
酸（以下「化合物β」と略す）が夫々報告されて
いる。発明が解決しようとする問題点しかしながら、これらの公報には、化合物α又
はβが肝機能を有意に改善する旨の示唆は全くな
く、本発明者らの実験によつても、良好な肝保護
効果を確認するまでには至らなかつた。そこで、
本発明者らは、化合物α及びβの周辺化合物を探
索した結果、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン環
の９位が４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシメチル基で置換された化合
物が、顕著な肝障害改善作用を具備することを知
り、本発明に到達した。問題点を解決するための手段本発明によれば、下記一般式［］：（式中、Ａは1H−テトラゾール−５−イル基
又はカルボキシメチル基を表わす。）で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン化合
物又はそれの生理学的に許容される塩を有効成分
とする肝疾患治療剤が提供される。本発明の有効成分である前記一般式［］のピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン化合物及びそれの
生理学的に許容される塩（以下これらを単に「ピ
リドピリミジン化合物［］」と略す）の代表例
としては、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−ｎ−プロピルフエノキシ）メチル］−３−
（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンカリウム塩
（以下「化合物１」と仮称する）及び［９−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフ
エノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸（以下「化合
物２」と仮称する）が挙げられる。化合物１は、９−［（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフエノキシ）メチル］−
３−シアノ−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン−４−オンを、例えばアジ化アルミニウムを
用いてテトラゾール環形成し、ついで水酸化カリ
ウムエタノール溶液でもつてカリウム塩とするこ
とにより製造することができる（特願昭61−
205188号実施例１及び12参照）。また、化合物２
は、［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢
酸エチルエステルを、例えば水酸化ナトリウムを
用いて加水分解することにより製造することがで
きる（特願昭61−86034号実施例２参照）。本発明の肝疾患治療剤は、経口又は非経口で投
与され、その用量は患者の年令、症状、体重又は
性別等により決定される。一般的には、有効成分
であるピリドピリミジン化合物［］の一日用量
は、経口で１mg〜20ｇ、好ましくは５mg〜４ｇ
が、非経口で0.1mg〜3.5ｇ、好ましくは１mg〜１
ｇが夫々適当である。用法としては、かかる用量
の範囲内で一日あたり１〜８回、好ましくは１〜
４回に分けて使用するのが適当である。また、本発明の肝疾患治療剤には、上述の一日
用量が保持できる範囲内において、有効成分のピ
リドピリミジン化合物［］に生理的に無害な固
体又は液体の製剤担体を配合した種々の薬剤組成
物も包含する。この薬剤組成物は、錠剤、丸剤、
カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、水剤、シロ
ツプ剤、懸濁剤、乳剤又は注射剤の形態を採るこ
とができる。製剤担体としては、かかる形態に通
常用いられるものであればよく、これには、例え
ば、トウモロコシ澱粉、デキストリン、α，βも
しくはγ−シクロデキストリン、ブドウ糖、乳
糖、シヨ糖、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、結晶セルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウム、
ウイテプソールW35、ウイテプソールE85、ポリ
ビニルアルコールもしくは軽質無水ケイ酸などの
賦形剤、結合剤もしくは崩壊剤；タルク、ステア
リン酸、ワツクス類、ヒドロキシプロピルセルロ
ースもしくは硼酸などの滑沢剤；セラツク、酢酸
フタル酸セルロースもしくはポリビニルアセタル
ジエチルアミノアセテートなどの被覆剤；グリセ
リン、プロピレングリコールもしくはマンニトー
ルなどの溶解補助剤；ポリオキシエチレンステア
レート、ポリオキシエチレンセチルアルコールエ
テル、アラビアゴムもしくはポリビニルピロリド
ンなどの乳化剤もしくは懸濁化剤；ソルビトー
ル、ツイーン80、スパン60もしくは油脂類等の安
定化剤；各種の溶剤；又は適当な香料もしくはシ
ロツプが挙げられる。本発明を実施例及び製剤例をもつて更に説明す
る。実施例１（肝障害改善試験）７週齢のスプラーグ・ドーリー（Sprague−
Dawley）系雄性ラツトを１群５匹として用い、
四塩化炭素又はＤ−ガラクトサミンによつて誘発
される肝障害に対するピリドピリミジン化合物
［］の改善作用を経口及び腹腔内の二種類の投
与形態で試験した。被験化合物としては、化合物
１、化合物２、化合物α及び化合物βを用いた。
試験は、各ラツトに予め被験化合物を投与し、つ
いで四塩化炭素0.5ml／Kg又はＤ−ガラクトサミ
ン700mg／Kgを腹腔内投与し、24時間絶食後にお
ける血清中のグルタミン酸−オキザ口酢酸トラン
スアミナーゼ（以下GOTと略す）、グルタミン酸
−ピルビン酸トランスアミナーゼ（以下GPTと
略す）、アルカリホスフアターゼ（以下ALPと略
す）及びビリルビン（以下TBILと略す）の各濃
度を測定することにより行つた。四塩化炭素の投
与は、被験化合物を１日１回の割合で４日間連続
投与し、その最終投与の30分後に、また、Ｄ−ガ
ラクトサミンの投与は、被験化合物を１回投与
し、その３時間後に夫々実施した。被験化合物の
１回投与量は、経口では100及び250mg／Kgに、腹
腔内では10及び25mg／Kgに設定した。血清は、各
ラツトの全血をエーテル麻酔下で心臓より採取
し、これを3000r.p.m.で10分間遠心分離すること
により調製した。GOT、GPT、ALP及びTBIL
の各濃度は、セントリフイケム（CentrifiChem）
試薬（ベーカー社製）及びセントリフイケムシス
テム600自動分析装置（ベーカー社製）を用い、
カルメン改良法、ロブレスキー・アンド・ラデユ
ー（Wroblewski and Ladue）改良法、ベセセ
ブ・ローリー・ブロツク（Besesev Lowry
Brock）改良法及びジアゾ法［クリニカル・ケミ
ストリー（Clinical Chemistry）24巻58頁1978
年、同23巻、887頁1977年、同29巻751頁1983年及
び同19巻1366頁1973年］に準じて夫々測定した。
結果を第１表に示す。なお、同表中のコントロー
ル群とは四塩化炭素又はＤ−ガラクトサミンのみ
を投与し、被験化合物は投与しなかつた群を意味
する。 INDUSTRIAL APPLICATION FIELD The present invention relates to a liver disease therapeutic agent containing a pyrido[1,2-a]pyrimidine compound or a salt thereof as an active ingredient. Conventional technology In conventional pyridopyrimidine compounds,
Among those containing 1H-tetrazol-5-yl group, 9-methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido [1 , 2-a] pyrimidin-4-one potassium salt (hereinafter "compound α")
9-benzyloxy-4-oxo-, which exhibits a central nervous system depressant effect, is described in Japanese Patent Application Laid-open No. 14495/1983 as a carboxy group-containing compound.
Pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid (hereinafter abbreviated as "compound β") has been reported. Problems to be Solved by the Invention However, there is no suggestion in these publications that compounds α or β significantly improve liver function, and experiments by the present inventors have shown that compounds α or β significantly improve liver function. I haven't been able to confirm the effect. Therefore,
As a result of searching for compounds surrounding compounds α and β, the present inventors found that the 9-position of the pyrido[1,2-a]pyrimidine ring is 4-acetyl-3-hydroxy-2-n
The present invention was achieved based on the finding that a compound substituted with a -propylphenoxymethyl group has a remarkable effect of improving liver damage. Means for Solving the Problems According to the present invention, the following general formula []: (In the formula, A represents a 1H-tetrazol-5-yl group or a carboxymethyl group.) The active ingredient is a pyrido[1,2-a]pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof. A therapeutic agent for liver disease is provided. Pyrido[1,2-a]pyrimidine compounds of the general formula [ ] and physiologically acceptable salts thereof (hereinafter simply referred to as "pyridopyrimidine compounds []"), which are the active ingredients of the present invention. A typical example is 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-
(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one potassium salt (hereinafter tentatively named "Compound 1") and [9-(4-
Acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxymethyl)-4-oxo-pyrido [1,2
-a]pyrimidin-3-yl]acetic acid (hereinafter tentatively named "Compound 2"). Compound 1 is 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-
Producing 3-cyano-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one by forming a tetrazole ring using, for example, aluminum azide, and then converting it into a potassium salt with an ethanolic potassium hydroxide solution. (Special application 1986-
205188, Examples 1 and 12). Also, compound 2
is [9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-
n-propylphenoxymethyl)-4-oxo-
It can be produced by hydrolyzing pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]acetic acid ethyl ester using, for example, sodium hydroxide (see Example 2 of Japanese Patent Application No. 1986-86034). The liver disease therapeutic agent of the present invention is administered orally or parenterally, and the dose is determined depending on the patient's age, symptoms, body weight, sex, etc. Generally, the daily dose of the active ingredient pyridopyrimidine compound [ ] is 1 mg to 20 g orally, preferably 5 mg to 4 g.
but parenterally 0.1 mg to 3.5 g, preferably 1 mg to 1
g is appropriate. The dosage range is 1 to 8 times per day, preferably 1 to 8 times per day.
It is appropriate to use it in four parts. In addition, the liver disease therapeutic agent of the present invention includes various formulations in which the active ingredient pyridopyrimidine compound [ ] is blended with a physiologically harmless solid or liquid pharmaceutical carrier within the range that can maintain the above-mentioned daily dose. Also included are pharmaceutical compositions. This pharmaceutical composition may include tablets, pills,
It can take the form of capsules, powders, fine granules, granules, solutions, syrups, suspensions, emulsions or injections. Pharmaceutical carriers may be those commonly used in such forms, such as corn starch, dextrin, α, β or γ-cyclodextrin, glucose, lactose, sucrose, methylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, Crystalline cellulose, magnesium stearate, sodium alginate,
Uitepsol W35, Uitepsol E85, excipients, binders or disintegrants such as polyvinyl alcohol or light silicic anhydride; lubricants such as talc, stearic acid, waxes, hydroxypropylcellulose or boric acid; shellac, cellulose acetate phthalate or coating agents such as polyvinyl acetal diethylamino acetate; solubilizing agents such as glycerin, propylene glycol or mannitol; emulsifying or suspending agents such as polyoxyethylene stearate, polyoxyethylene cetyl alcohol ether, gum arabic or polyvinylpyrrolidone; Stabilizers such as sorbitol, Tween 80, Span 60 or fats and oils; various solvents; or suitable flavorings or syrups may be included. The present invention will be further explained with examples and formulation examples. Example 1 (Liver damage improvement test) 7-week-old Sprague-Dawley (Sprague-Dawley)
Dawley strain male rats were used (5 rats per group).
The ameliorating effect of a pyridopyrimidine compound [ ] on liver damage induced by carbon tetrachloride or D-galactosamine was tested in two administration forms: oral and intraperitoneal. Compound 1, Compound 2, Compound α, and Compound β were used as test compounds.
In the test, the test compound was administered to each rat in advance, and then 0.5 ml/Kg of carbon tetrachloride or 700 mg/Kg of D-galactosamine was administered intraperitoneally to each rat. This was done by measuring the concentrations of GOT), glutamate-pyruvate transaminase (hereinafter referred to as GPT), alkaline phosphatase (hereinafter referred to as ALP), and bilirubin (hereinafter referred to as TBIL). Carbon tetrachloride was administered once a day for 4 consecutive days, 30 minutes after the last dose, and D-galactosamine was administered once a day, 30 minutes after the final dose. They were carried out after hours. The single dose of the test compound was set at 100 and 250 mg/Kg orally and 10 and 25 mg/Kg intraperitoneally. Serum was prepared by collecting whole blood from the heart of each rat under ether anesthesia and centrifuging it at 3000 rpm for 10 minutes. GOT, GPT, ALP and TBIL
Each concentration of CentrifiChem
Using reagents (manufactured by Baker) and Centrifuichem System 600 automatic analyzer (manufactured by Baker),
Carmen improved method, Wroblewski and Ladue improved method, Besesev Lowry
Brock) improved method and diazo method [Clinical Chemistry, Vol. 24, p. 58, 1978
Vol. 23, p. 887, 1977, Vol. 29, p. 751, 1983, and Vol. 19, p. 1366, 1973].
The results are shown in Table 1. The control group in the same table means a group to which only carbon tetrachloride or D-galactosamine was administered, but no test compound was administered.

【表】実施例２（急性毒性試験）５週齢のddY系雄性マウス及びスプラーグ・ド
ーリー系雄性ラツトを用い、ピリドリミジン化合
物［］の急性毒性（LD₅₀）を試験した。化合
物１及び化合物２ともに、LD₅₀値は、マウスで
は経口で4.0ｇ／Kg以上、静脈内で100mg／Kg以上
であつた。同じく、ラツトでは経口で、4.0ｇ／
Kg以上、静脈内で200mg／Kg以上であつた。製剤例１（錠剤）重量（％） (1) 化合物１ 10.0 (2) 乳糖 56.0 (3) トウモロコシ澱粉 15.0 (4) 結晶セルロース 15.0 (5) ヒドロキシプロピルセルロース 3.0(6) ステアリン酸マグネシウム 1.0 100.0 上述の(1)〜(5)を混合し、水を添加して造粒し、
ついで乾燥した。得られた顆粒を整粒したのち、
(6)を加えて混合し、これを圧縮成形して１錠100
mgの錠剤を調製した。製剤例２（カプセル剤）重量（％） (1) 化合物２ 10.0 (2) 乳糖 65.5 (3) トウモロコシ澱粉 20.0 (4) ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 (5) 軽質無水ケイ酸 0.5(6) ステアリン酸マグネシウム 1.0 100.0 常法に従つて、上述の成分を混和して顆粒とし
た。これをカプセルに充填し、１個100mgのカプ
セル剤を調製した。発明の効果第１表から明らかなように、化合物１及び２
は、化合物α及びβに比べ、極めて良好な肝障害
改善作用を示すことが認められる。従つて、ピリ
ドピリミジン化合物［］を有効成分として含有
する薬剤は、肝疾患治療剤として利用することが
できる。[Table] Example 2 (Acute toxicity test) The acute toxicity (LD ₅₀ ) of the pyridrimidine compound [] was tested using 5-week-old male ddY mice and male Sprague-Dawley rats. The LD ₅₀ values of both Compound 1 and Compound 2 were 4.0 g/Kg or more for oral administration and 100 mg/Kg or more for intravenous administration in mice. Similarly, in rats, 4.0g/orally
200 mg/Kg or more intravenously. Formulation example 1 (tablet) Weight (%) (1) Compound 1 10.0 (2) Lactose 56.0 (3) Corn starch 15.0 (4) Crystalline cellulose 15.0 (5) Hydroxypropyl cellulose 3.0 (6) Magnesium stearate 1.0 100.0 Above (1) to (5) are mixed, water is added and granulated,
Then it was dried. After sizing the obtained granules,
Add (6) and mix, compression mold this and make 1 tablet 100.
mg tablets were prepared. Formulation example 2 (capsule) Weight (%) (1) Compound 2 10.0 (2) Lactose 65.5 (3) Corn starch 20.0 (4) Hydroxypropyl cellulose 3.0 (5) Light silicic anhydride 0.5 (6) Magnesium stearate 1.0 100.0 The above ingredients were mixed to form granules according to a conventional method. This was filled into capsules to prepare capsules each weighing 100 mg. Effect of the invention As is clear from Table 1, compounds 1 and 2
was found to exhibit extremely good liver damage-improving effects compared to compounds α and β. Therefore, a drug containing a pyridopyrimidine compound [ ] as an active ingredient can be used as a therapeutic agent for liver diseases.

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ａは1H−テトラゾール−５−イル基
又はカルボキシメチル基を表わす。）で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン化合
物又はそれの生理学的に許容される塩を有効成分
とする肝疾患治療剤。[Claims] 1. General formula (In the formula, A represents a 1H-tetrazol-5-yl group or a carboxymethyl group.) The active ingredient is a pyrido[1,2-a]pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof. Liver disease treatment agent.