JPH0372427A - 血栓症患者治療剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
因する高脂血症、高血圧症又は低血圧症やその少なくと
も1種を合併する疾病の治療に好適な治療剤及びその製
造方法に関する。
する線溶活性酵素により逐次溶解されている。しかし、
このバランスがくずれると、不必要な血栓が増加し、血
栓に起因する様々の疾病をもたらす。近午、壮、老年層
において、この種の疾病、例えば一過性脳虚血発作、脳
梗塞(脳血栓、脳塞栓)、虚血性狭心症、心筋梗塞、動
脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞
症、末梢静脈閉塞症、肺血栓症、肺塞栓症などの血栓に
起因する種々の疾病が多発し、問題となっている。
が開発されているが、それらの中でウロキナーゼやスト
レプトキナーゼのような血栓溶解酵素製剤が効果的であ
り、薬理作用が優れているという点で、ウロキナーゼが
特に注目されている。
産生されるプラスミノゲン・アクチベーターの1種であ
り、プラスミノゲンを直接活性化してフィブリンを分解
する酵素のプラスミンに変えることにより、血栓溶解剤
としての効果を発揮する。しかしながら、このウロキナ
ーゼは、プラスミノゲンを直接活性化させると同時にフ
イブリノゲンを減少させるため出血を起したり、活性化
部分的トロンボプラスチン・凝固時間(Activat
edpartial thronboplastin
time)を短縮させる副作用を伴う。しかも、このも
のは生理食塩水又は5%グルコース水溶液500〜10
00111Qにウロキナーゼ(例えば6万〜100万単
位)を溶解し、1〜12時間で点滴静注する方法により
投与しなければならないために、患者に多大の苦痛を与
えるという欠点を有している。
養で生産されるもので、間接的にプラスミノゲンを活性
化し、同時にフイブリノゲンを減少させる薬理作用を有
するが、発熱、嘔気、頭痛、痙翠、じんま疹、出血など
の副作用を伴う上に、まれではあるが低血圧やアナフィ
ラキシ−がみられる。
トキナーゼの投薬も前記ウロキナーゼと同様の点滴静注
に基づく欠点を有している。
して用いられており、解熱作用、鎮痛作用、利尿作用、
解毒作用などの薬理作用を有することが知られている(
例えば昭和61午4月15日広川書店発行、「天然薬物
辞典」、第215ページ参照)。
試みがなされ、その抽出液を分画して、特定のフラクシ
ョンを集めたものが提案されている(特開昭58−14
8824号公報、特開昭59−63184号公報、特開
昭59−18413号公報)。しかしながら、このもの
は非常に煩雑な多段階の操作を必要とする上に、収率も
低く実用的ではない。
たときに、その中−の2人に血液中のフィブリン塊が溶
解したとみられるフィブリン分解生成物の増加が認めら
れたとの報告があるが〔環境科学研究報告集B504〜
R30、環境改善技術研究報告(Reports of
5pecial Re5earch Project
or Environmental 5cience)
第4分冊、第107〜112ページ(1986年)〕、
血栓症患者の治療に有効であることは、これまで知られ
ていない。しかも、このミミズの凍結乾燥粉末は雑菌の
除去が完全に行われないため、O′C以下の冷所保存又
は防腐剤の添加が必要(Acta Haematolo
gica Japoniea、vo145、p、503
(1982))であり、長期間保存すると変質をもたら
すという欠点がある。
入手しうる原料を用い、副作用がなく、さらに好ましく
は長期間にわたって安定な状態で保存可能な血栓症治療
剤を提供することを目的としてなされたものである。
ついて種々検討した結果、縦筋層、体腔液、血液、血管
、腹神経索、消化管(WIb)及び消化液に血栓症治療
に有効な活性、物質が多く含まれ、皮膚粘着物、皮膚及
び環筋層には、この活性物質に対するインヒビターが含
まれること、及びミミズの各組織を分けずに特定の条件
下で粉末化すれば血栓症治療剤としての作用をそこなわ
ずに、しかもインヒビターの作用及び溶血作用を失活し
うろことを見いだし、この知見に基づいて本発明をなす
に至った。
したミミズ生体を摩砕し、最終的に70〜80℃の温度
に達する条件下で真空乾燥して得た粉末を有効成分とす
る血栓症治療剤を提供するものである。
るが、このミミズは天然産のものでも、また養殖された
ものでもよいし、またミミズの種類にも特に制限はなく
、例えばツリミミズ科(Lumbricidae)に属
するアカミミズ(Lumbr icusrubellu
s(Hoffmeister))、ツリミミズ(Lum
br 1custerrestris (Linnae
us)) 、シマミミズ(Eisaniafoetid
a (Savigny) ) 、カッショクツリミミズ
(AIlolobophora caliginosa
(Savigny))、ムラサキツリミミズ(Dend
robaena octaedra(Savigny)
)、サクラミミズ(AIlolobophora ja
ponica(Michaelsen)) 、HFミミ
ズ(Helodrilus foetidus)など、
ジュズイミミズ科(Moniligastridae)
に属するバッタミミズ(Drawida Hattam
imizu(Hatai))など、フトミミズ科(Me
gascolecidae)に属するセグロミミズ(P
heretima divergens(Michae
lsen))、7ツウミミズ(Pheretima c
ommunissima (Goto&Hacai)〕
、ハタヶミミズ(Pheretima agresti
s(Goto&Hatai)) 、シーボルトミミズ(
Pheret imasieboldi(HorsL)
)、ヒトツモンミミズ(Phere t i mahi
lgendovfi(Michaelsen))、マツ
シマイソミミズ(Pontodrilus matsu
shimensis(Iizuka))など、ヒモミミ
ズ科(Glossoscolesidae)に属するヤ
マトヒモミミズ(Criodrilus baLhyb
ates)などを用いることができるが、好ましいのは
ツリミミズ科及びフトミミズ科に属するもの、特に養殖
に適するツリミミズ科に属するものである。
した円筒状の体壁から構成され、各体部間には、環状溝
(体部間溝)を有している。上記の体壁は3層に分れ、
最外側は皮膚、その内側は環状の筋肉層(環筋層)、最
内側は縦方向に配向した筋肉層(縦筋層)となっている
。体壁の内部には消化管があり、体壁と消化管の間の空
隙は、黄色ないし乳白色の粘液から戊る体腔液で満たさ
れている。その他の組織としては、血管、腹神経索、隔
膜などがあり、体液としては、体腔液のほかに血液、消
化液、皮膚粘着物がある。前記したように、血栓症治療
に有効な活性物質は、これらの組織の中、縦筋層、体腔
液、血液、血管、腹神経索、消化管及び消化液に多く含
まれ、皮膚粘着物、皮膚及び環筋層にはこの活性物質に
対するインヒビターが含まれている。この活性物質の化
学成分は必ずしも明らかではないが、ペプチド、糖質ペ
プチド、金属ペプチド、低分子量タンパク分解酵素、核
酸、核酸様物質、糖質、脂質のいずれかであると考えら
れる。
そこなわずに、しかも前記のインヒビターが失活する条
件下でミミズ生体の粉末化を行うことにより製造される
。
物と消化管内に滞留している糞土があり、前者は湿ミミ
ズ生体重量の10〜40wt%、後者は10”15wt
%程度を占めている。
と、得られた粉末が保存中に変質して薬効が低下したり
、副作用を生じる原因となる。したがって、本発明にお
いては、この汚物を実質上完全に除去することが必要で
ある。また、この除去に長時間を要すると、血栓症に有
効な活性物質が失活するおそれがあるので、できるだけ
短時間に処理することが必要である。
pH3〜6.5に調節し、温度6〜26°Cに維持した
弱酸性の水の中に、生きたままのミミズを浸せきし、消
化管内の糞土が完全に***されるまで放置する。この処
理時間は、真水の場合30〜60時間、微酸性の水の場
合001〜5時間である。この場合、処理温度を6〜2
6°C1好ましくは8〜22°Cにすることが必要であ
り、これよりも低い温度や高い温度では、ミミズの活動
が鈍くなり、糞土を完全に***させることができない。
は暗所で行うのが好ましい。弱酸性の水を用いる場合に
は、無機酸例えばリン酸、硫酸、塩酸など又は有機酸例
えば酢酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、酒石酸などを
適量添加して、pH3〜6.5の範囲に調節する。これ
らの酸は単独で用いてもよいし、また2種以上組み合わ
せて用いてもよい。さらに、pHの制御を容易にするた
めに、水酸化アルカリや各種の塩を併用することもでき
る。これらの添加物の量は、2重量%以下、好ましくは
1重量%以下におさえるのが望ましい。
り、完全に除去されるまでに要する時間が異なり、通常
、温度が高いほど処理時間は短縮される。例えば各種の
ミミズ100gを真水(pH7,2の地下水)500m
ffに浸せきした場合の8°Cと15°Cにおける糞土
の***率を測定したところ、表1に示す結果が得られた
。
出せしめるためには15°Cの真水(地下水)中に放置
したときにはアカミミズ、フックミミズ及びシマミミズ
の種類の差はなく36時間要した。
ズで約44時間要した。このように水温の違いにより糞
土の排出時間に差異のあることが分つIこ。
、水切り後の湿ミミズの収量(wt%)はアカミミズA
及びB群共に原料に対し93%、フックミミズ及びシマ
ミミズは92.5〜93%、アカミミズC及びD群は9
1%であり、水中放置時間の長いほど体重減少が認めら
れた。
ン酸l:1の混合物を加えて調製した。
の清浄な成長アカミミズ各100gを加え、15℃で前
記と同じ条件で検討した結果、消化管内の糞土は2時間
10分で100%排出し、かつ水切り後の湿ミミズの収
量(wt%)は原料ミミズに対し95%であった。
糞土を除去するには、物理的手段、例えば外部からのプ
レスなどが用いられていたが、このようにすると、糞土
以外に消化液、体腔液、血液なども除かれる結果、血栓
症の治療に有効な活性物質の収量が減少するのを免れな
い。本発明においては、上記の***方法を用いることに
より、不要な糞土のみを選択的に除くことができる。
ズ生体を、摩砕して液状ないしペースト状の摩砕物を調
製する。この摩砕は、例えばホモジナイザー、ブレンダ
ー、ホモミキサー、摺潰機、加圧型細胞破壊装置などを
用いて行い、均質な懸濁液とする。この摩砕処理は、通
常1〜5℃、好ましくは2〜15℃の温度で行われる。
処理して粉末化される。この乾燥処理は、有効成分をそ
こなわずに行う必要があるため、真空下で行うのが望ま
しい。この際の圧力としては通常3Q+u+Hg以下の
圧力が用いられる。この乾燥は凍結真空乾燥、常温真空
乾燥、加熱真空乾燥又はこれらの組合せのいずれでもよ
いが、最終的に70〜80℃の温度に達する集件を用い
ることが必要である。この乾燥方法の中で特に好適なの
は、次に示す2方法である。
以下、好ましくは一10℃から一60°Cまでの低温下
において凍結したのち、l++mHg以下の真空度を保
ちながら、温度を20〜72時間にわたり段階的に上昇
させ、最終的に70〜80℃の温度に達せしめる方法で
ある。
状態又はかきまぜ状態で、0〜30℃の温度及び3 Q
ramHg以下の減圧下読ガス処理したのち、l r
trrmHg以下の真空度で最終的に70〜80℃に達
するまで、5〜30時間にわたって段階的に昇温し、乾
燥する方法である。
下80〜90℃に加熱し乾燥する方法(特開昭58−1
26770号公報及び特開昭60−62965号公報)
や***物を除去したミミズ生体を摩砕し凍結乾燥したも
のをさらに高温で長時間にわたって真空乾燥する方法(
特開昭59−216572号公報)では、有効成分が分
解したり、あるいは揮散するため、収率及び薬効の低下
が免れないし、また低温下で凍結乾燥する方法(Act
aHaematologicaJaponica vo
l、45.p、503(1982))では、有効成分の
分解や揮散は抑制しうるが、処理に長時間を要する上に
、得られた乾燥粉末が保存中雑菌により変質するという
欠点があるのに対し、上記の方法によればミミズの縦筋
層、体腔液、血液及び消化管内に多く含まれる有効成分
の分解や揮散を伴わずに、皮膚や環筋層に多く含まれる
インヒビターや溶血作用物質を失活させることができ、
しかも雑菌が滅苗される結果、長時間保存しても変質す
ることはない。
め、処理時間を著しく短縮しうる上に、得られるミミズ
乾燥粉末は粗タンパク含量が高く、薬理活性も優れ、経
口投与したときの吸収率も90〜99%と大きい。
粉末も本発明の血栓症治療剤の有効成分として用いるこ
とができるが、この場合は前記の方法で得た乾燥粉末の
3〜30倍量を使用する必要がある。
型乾燥機などを用いて行うことができるが、連続操作が
可能で、効率がよいという点で真空回転乾燥機、例えば
ダブルコーン型真空乾燥機、タンブラ−型真空乾燥機、
回転ドラム型真空乾燥機などを用いて行うのが有利であ
る。
る。
℃ないし−60’01好ましくは一30℃ないし一50
℃の温度において10〜60時間かけて凍結したのち、
この温度において、0.01〜9.2i+mHgの真空
下、5〜12時間凍結乾燥する。次いで、0、O1〜0
−0−2rarxH20〜30℃で5〜15時間、0.
1〜0.5朋Hgs 35〜50°Cで10〜20時間
、最後に0.001−5 +mmHgで70〜80℃、
好ましくは75〜80℃で0.1−19時間真空乾燥す
ることにより、無菌状態のミミズ乾燥粉末を収率20〜
35れ%で得ることができる。
30℃の温度、10〜30闘Hgの圧力下、0.5〜5
時間脱ガス後、真空回転乾燥機に装入し、10〜40℃
、0.001〜5 +mmHgで1−10時間、o、o
oi〜5關Hg、40〜50°Cで2〜15時間、最後
にo、ooi〜5mmHg、 70〜80°Cで0.1
−10時間真空乾燥することにより、無菌状態のミミズ
乾燥粉末を収率20〜35wt%で得ることができる。
いしかっ色で、これを大気と遮断して、5〜45℃の温
度で保存したところ、6午を経過してもなんら変質は認
められなかった。
0〜11wt%、灰分4〜5wt%、粗タンパク質56
〜59wt%、粗脂質10〜12wt%、粗繊維0.0
5=0.5vt%、可溶性無窒素物14〜18wt%を
含み、その灰分中にはアスパラギン酸、スレオニン、セ
リン、グルタミン酸、プロリン、グリシン、アラニン、
システィン、バリン、メチオニン、インロイシン、ロイ
シン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、
リジン、ヒスチジン、アルギニンなど18種のアミノ酸
を含んでいる。そのアミノ酸全量当りの各アミノ酸の割
合は次のとおりである。
トフェン 0.3〜0.4wt%リジン
4.8−5.3wt%ヒスチジン1.6
〜1.8wt% アルギニン 4.2〜4.5wt%また、
ミミズ乾燥粉末1009中に含まれる無機質成分の量は
次のとおりである。
0.26〜0 、29gK O,8
8〜0.96gNa O,54” 0.5
8gP O,71〜0.7kFe
0.08〜0.099Cu 2.
3〜2−5mgZn 7.5−8. Lm
9Mn 2−1−2.3+*gこれらの各
成分の含有量は、乾燥条件により若干異なり、凍結乾燥
したものと、凍結乾燥しないものとは、一般に前者より
も後者の方が粗タンパク質量が多く、無機質量が少ない
。例えば前者の粗タンパク質量は57.5wt%以下で
あるのに対し、後者のそれは58.1wt%以上である
。
るときの形態は経口剤又は非経口剤のいずれでもよいが
、特に経口投与が好ましい。経口用の剤層としては、ミ
ミズ乾燥粉末単独又は適当な薬理的に許容される医薬担
体と混合してカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤(粉剤)
、コーティング剤、糖衣剤、乳剤などに製剤したものが
ある。
ニトール、ブドウ糖、デンプン、ソルビトール、グリシ
ン、リン酸カルシウム、微結晶セルロースなど;結合剤
としてデンプン、ゼラチン、アラビアゴム、ブドウ糖、
白糖、ソルビトール、マニトール、トラガント、ヒドロ
キシグロビルセルロース、ヒドロキシプロポキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、2−メチル
−5−ビニルビリジン−メタクリル酸−アクリル酸メチ
ルエチル共重合体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸
ナトリウムなど;滑沢剤としてステアリン酸、硬化油、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
ポリオキシエチレンモノステアレート、タルク、酸化ケ
イ素、ポリエチレングリコールなど;崩壊剤としてバレ
イショデンプン、界面活性剤などを含むデンプン:湿潤
剤としてラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。さ
らに非経口的に投与する場合には原剤として用いること
ができる。特に原剤の基剤としてカカオ脂、ウイテブソ
ール(Witepsol)、サバナール(Subana
I )、ポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール、グリセロゼラチン、ゼラチンカプセルなどが
用いられる。その他、メチルバラヒドロキシベンゾエー
ト、プロピルバラヒドロキシベンゾエート、ブチルバラ
ヒドロキシベンゾエート、ブチルヒドロキシアニソール
などの公知の安全な防腐剤、その他の安全な色素を配合
して用いる。
は、投与方法、患者の午齢、体重、状態及び疾患の種類
によっても変動するが、通常−日当り0.001gから
159程度が好ましい。最も好ましいのは−日当り0.
002gから9gで一日1〜3回に分けて投薬する。
又は血栓症と合併した各種疾病例えば高脂血症、高血圧
症又は低血圧症に著効を示す上、長期間にわたって変質
することなく保存しうるという利点がある。しかも、こ
の血栓症治療剤は、安価な原料を用い、高い収率で容易
に製造しうるので、工業的にも重要な意義を有する。
2150匹)を、リンゴ酸とクエン酸のl:lの混合酸
を溶存するpH6、2の酸性水溶液4Q中に温度18℃
で2時間放置し、消化管内の糞土を十分に***させたの
ち、生きミミズを水でよく洗浄して生きミミズの体表面
に付着している泥、糞などの汚物を洗い落とす。
の粉砕懸濁液をトレーに入れ、−40℃で40時間凍結
したのち、品温−40℃で0.1朋Hgの真空下、6時
間凍結乾燥し、次にトレーの乗せている棚温を30℃に
上げ、Q、1mmHgの真空下、6時間真空乾燥したの
ち、次に棚温50℃上げ、0 、2imHgの真空下1
0時間真空乾燥し、次に棚温を80℃に上げ、0゜2m
iHgの真空下で8時間乾燥することによりミミズの乾
燥粉末製品(W−1)を280g得た。
及び乳酸1:l:1の混合酸を含むpH5,5の酸性水
溶液3a中に温度18℃で3時間放置して消化管内の糞
土を十分に***させたのち、このミミズを水でよく洗浄
してミミズの体表面に付着している泥、糞などの汚物を
洗い落とす。
懸濁液をトレーに入れ、−30℃で52時間凍結しI;
のち、品温−35°Cに下げ、0 、 1mmHgの真
空下で7時間凍結乾燥し、次にトレーの乗せている棚温
を28℃に上げ、Q、1mmHgの真空下で10時間真
空乾燥し、次に40”Cで0 、2m+++)Igの真
空下、13時間真空乾燥し、次に78°Cで0.1mm
Hgの真空下で1時間乾燥することによりミミズ乾燥粉
末製品(W−2)を277g得た。
温度15℃で36時間放置して消化管内の糞土を***さ
せる。生きミミズを水でよく洗浄してこのミミズの体表
面に付着している泥、糞などの汚物を洗い落とす。次に
ウルトラホモミキサーで湿式粉砕する。得たミミズ粉砕
懸濁液をトレーにに入れ一40℃で45時間凍結する。
空下で6時間凍結乾燥し、次に30℃で0.O8mmH
gの真空下で10時間乾燥したのち、次に40°Cで0
、2mmHgの真空下、15時間乾燥し、次に78℃
でO,1mmHgの真空下で3時間乾燥することにより
ミミズ乾燥粉末製品(W−3)を240g得た。
したpH5,8の酸性水溶液2g中に温度15°Cで3
時間放置し、消化管内の糞土を十分に***させる。この
ミミズを水でよく洗浄して生きミミズの体表面に付着し
ている泥、糞などの汚物を洗い落とす。次にウルトラホ
モミキサー(日本精機株式会社製)で湿式粉砕する。得
たミミズの粉砕懸濁液をトレーに入れ一30°Cで30
時間凍結したのち、品温−30°Cで0.1開Hgの真
空下、8時間凍結乾燥し、次にトレーの乗せている棚温
を25℃に上げQ、1mmHgの真空下で7時間真空乾
燥し、次に棚温を45°Cに上げ0−1mmHgの真空
下で12時間真空乾燥し、次に棚温を80°Cに上げQ
、lmllHgの真空下で7時間乾燥することによりミ
ミズ乾燥粉末製品(W −4) 2755Fを得た。
物を水で5回よく洗浄して洗い落とす。次に、このミミ
ズを真水2.5Q中に温度12℃で42時間放置して消
化管内の糞土を***した。次に生きミミズを軽く洗った
のち、ウルトラホモミキサーで湿式粉砕した。得たミミ
ズ懸濁液にトレーに入れ一40℃で44時間凍結した。
5時間凍結乾燥し、次に25℃で0 、1 rtrmH
gの真空下で8時間乾燥したのち、次に45℃で0−
1mmHgの真空下で12時間乾燥し、次に80℃で0
.1mmHgの真空下で2時間乾燥することによりミミ
ズ乾燥粉末製品(W−5)を235g得た。
を水で4回よく洗浄して洗い落とす。次にこの生きミミ
ズをリンゴ酸と乳酸1:1の混合酸を溶解させたpH5
,7の酸性水溶液2.5Q中に温度15°Cで2.5時
間放置して消化管内の糞土を***させる。次に生きミミ
ズを軽く洗浄したのち、ミキサーで湿式粉砕する。得ら
れたミキサーでの懸濁液をトレーに入れ一35℃で24
時間凍結する。次に品温−35°CでO,1ms+Hg
の真空下、7時間凍結乾燥し、次にトレーの乗せている
棚@22°Cに上げ0.1關Hgの真空下、10時間真
空乾燥したのち、次に棚温を42°Cに上げ9 、2m
+aHgの真空下10時間乾燥し、最後に棚温を78℃
に上げQ、1m+xHgの真空下で3時間乾燥すること
によりミミズの乾燥粉末製品(W −6) 270gを
得た。
リン酸二水素カリウム1.59を溶解し、これに水で軽
く洗浄したアカミミズ1kgを入れ、15℃で2.5時
間放置して消化管(腸)内の糞土を***させる。
付着する泥、糞、ワラなどの汚物を洗い落とす。次にミ
キサーで湿式粉砕する。得たミミズ粉砕懸濁液を真空回
転乾燥機に挿入したのち、5℃、2 Q mmHgの減
圧下で1時間脱ガス処理をした。
、2m+*Hgの真空下で5時間乾燥した。次に40〜
45°Cで9.2m+mHgの真空下でio時間乾燥し
、次に78〜80℃で0.2111IllHgの真空下
で2時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品(W−
7)285gを得た。
で軽く洗浄したアカミミズ1トンを入れ18℃で2時間
放置して消化管内の糞土を***した。次に生きミミズを
5°Cの水で洗浄して生きミミズの体表面に付着する汚
物を洗い落とす。次にホモジナイザーで湿式粉砕する。
rmHgの減圧下で2時間脱ガス処理したのち、第1a
uiの真空回転乾燥機に挿入する。この乾燥機を運転撹
拌し、−35℃で9 、2mmHgの真空下で4時間乾
燥したのち、第2機目の真空回転乾燥機に挿入し、45
〜50℃で0.1+imHgの真空下で15時間乾燥し
た。次に第3機目の真空回転乾燥機に挿入し、80′C
で0.2mmHgの真空下で2時間乾燥することにより
ミミズ乾燥粉末製品(W −8) 283Jzgを得た
。
s(Linnaeus))1kgの体表面に付着する泥
、糞、わらなどの汚物を水で洗い落とす。次に、このミ
ミズをリンゴ酸とコハク酸をl:lの混合物を溶解した
pH5,7の酸性水溶液312(この中に酢酸ナトリウ
ム1gと硫酸ナトリウム0.5gを溶存する。)中に1
6℃で2.5時間放置して消化管内の糞土を***した。
しI;のち、ホモジナイザーで湿式粉砕する。得たミミ
ズ粉砕懸濁液を真空回転乾燥機に挿入し撹拌しなから1
5°O−25mmHgの減圧下でi時間脱ガス処理した
。次に、この乾燥機を連続運転しながら一30℃で1.
2m+mHgの真空下で4時間乾燥したのち、45〜5
0’C!で0.2mmHgの真空下で18時間乾燥した
のち、次に78−80℃で9.2mmHgの真空下で2
時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品(W−9)
28hを得た。
vigny) ) 1に9の体表面に付着する泥、糞
、わらなどの汚物を水でよく洗浄して洗い落としたのち
、ミミズをクエン酸とリン酸l:lの混合酸を溶解した
pH6,0の微酸性水溶液2.512中に20°Cで1
.5時間放置して消化管内の糞土を***した。次に生き
ミミズの体表面に付着する汚物を水で洗い落としたのち
、ブレンダーで湿式粉砕する。得たミミズ粉砕懸濁液を
8℃で2Qm+iHgの減圧下に2時間脱ガス処理した
のち、回転真空乾燥機に挿入する。この乾燥機を連結運
転し、−30℃で0.3+xmHgの真空下で3時間乾
燥したのち、43〜45°Cで0.2mmHHの真空下
で15時間乾燥したのち、次に75〜80℃でQ 、
2mraHgの真空下で1.5時間乾燥すること4こよ
リミミズ乾燥粉末製品(W −10) 2709を得た
。
するハタヶミミズ(Pherti+na agrest
is(Goto & Hatai))1kgの体表面に
付着する泥、糞、わらなどの汚物を水でよく洗浄して洗
い落としたのち、次にこのミミズをリンゴ酸と酒石酸l
:1の混合酸を溶解したpH5,9の微酸性水溶液2.
512中に17°0で2時間放置して消化管内の糞土を
***した。次に、このミミズを水で洗浄し、体表面に付
着する汚物を洗い落としたのち、ホモジナイザーで湿式
粉砕する。得たミミズ粉砕懸濁液を真空回転乾燥機に投
入し、10℃、20mmHgの減圧で2時間脱ガス処理
する。この乾燥機を連結運転しながら一35℃で0.2
mmHgの真空下で3時間乾燥したのち、40〜45℃
で9.2mmHgの真空下で13時間乾燥し、次に75
〜80℃でQ 、2ratmHgの真空下で3時間乾燥
することによりミミズ乾燥粉末(W −11) 265
9を得た。
ssima (Goむ0&Hatai)) l kti
の体表面に付着する汚物を水でよく洗浄して洗い落とし
たのち、次に、このミミズを10℃の地下水3I2中に
40時間放置し消化管中の糞土を***した。次にこのミ
ミズの体表面に付着する汚物を水で洗い落としたのち、
ホモジナイザーで湿式粉砕した。得たミミズ懸濁液を撹
拌しながら10℃、221111Hgの減圧下で3時間
脱ガスしたのち、回転真空乾燥機に挿入した。この乾燥
機を連結運転し一28℃で0.3mmHgの真空下で5
時間乾燥したのち、40〜45°CでQ 、2+i+m
Hgの真空下で12時間乾燥し、次に75〜80℃でQ
、1mmHgの真空下で5時間乾燥することによりミミ
ズ乾燥粉末(W −12) 23hを得た。
置して消化管内の糞土を***させる。次にこのミミズを
水で洗浄してミミズの体表面に付着する汚物を洗い落と
す。次にミキサーで湿式粉砕する。得たミミズ粉砕懸濁
液のペーストを真空回転乾燥機に投入したのち10℃、
20mmHgの減圧下で1時間脱ガス処理した。この乾
燥機を引続き運転し一35℃でQ、2m+*Hgの真空
下で4時間乾燥した。次に40〜45℃でQ 、 2r
arxHgの真空下で12時間乾燥し、次に75〜78
℃でQ、2m+mHgの真空下で3時間乾燥することに
よりミミズ乾燥粉末製品(W −13) 2609を得
た。
ilus foetidus)) 1kgをリンゴ酸
によりpH5,8に調節した水2.5Qに入れ、20℃
で30分間ゆっくりかきまぜることにより、ミミズの消
化管内に残っている糞土及び体表面に付着している汚物
を除去した。次いでこれを水洗したのち、湿式粉砕し、
ペースト状の懸濁液を得た。このペースト状の懸濁液を
トレーに入れ、−30℃の冷凍庫に48時間入れておく
。この冷凍品のトレーを凍結真空乾燥機の棚にのせて、
品温−40℃、真空度0.1mmHgで14時間凍結乾
燥をする。次に温度25℃、真空度Q、1mmHgで7
時間真空乾燥する。
真空乾燥する。最後に温度80℃、真空度0.3mmH
gで4時間真空乾燥することによりミミズ凍結真空乾燥
粉末2259 (W−14)を得た。
溶液1250tQと0.1M−NaOH水溶液970−
とを混合し、純水で2500mQに希釈して調製したp
H5,6の水溶液中に入れ、20°Cにおいて40分間
ゆっくりかきまぜることにより、ミミズの生体内外の汚
物を除去した。次いでこのミミズ生体を水洗したのち、
ミキサーで湿式粉砕し、ペースト状懸濁液を得る。次に
このペースト状懸濁液をトレーに厚さ25++iになる
ように流し込み、−30℃で30時間凍結後、大型凍結
乾燥器にて品温−35°C1真空度0.2mmHgでI
O時間凍結乾燥をした。次に40〜41°CでQ 、
2mmHgの真空度で20時間乾燥し、次に78−80
℃で0.1mm)Igの真空度で2時間乾燥することに
よりミミズ乾燥粉末製品(W−15)205gを得た。
水溶液1500m0.と0.1M−NaOH水溶液10
8+++12を混合し、純水で3000!17+に希釈
して調製したpH5,8の水溶液の中に入れ、19°C
において40分間かきまぜることlこより、消化管内及
び体表面の汚物を除去した。次い、これを水洗後、日か
げて6時間乾燥した。次いでこの生乾燥ミミズを粉砕し
、真空回転乾燥機に挿入したのち温度20°C1真空度
20mmHgで1時間脱ガスを行った。次に温度40℃
、真空度0.2關1(gで10時間乾燥したのち、温度
79〜80℃,真空度0.1m+mHgで8時間乾燥す
ることによりミミズ乾燥粉末製品(W −16)195
gを得た。
水溶液15007J12と0.1M−y、ou水溶液6
78mffを混合し、純水で3000mQに希釈して調
製したpH5,0の水溶液にに入れ、18°Cにおいて
40分間ゆっくりとかきまぜることにより、ミミズ生体
内外の汚物を除去した。次いでこのミミズ生体を水洗後
、日かげで乾燥する。この乾燥ミミズを粉砕したのち、
真空回転乾燥機に挿入し、温度20°C1減圧度22m
mHgで2時間脱ガスした。この脱ガス処理済のミミズ
粉末を温度30〜35℃、真空度0.2mmHgで5時
間乾燥したのち、温度78〜80℃、真空度0.2m+
mHgで6時間乾燥する。この乾燥物を粉砕し、ミミズ
乾燥粉末製品(W −17) 190gを得た。
間放置することにより体内の糞土のほぼ50%を排出さ
せる。次いでこのミミズ生体1ki?を、リンゴ酸によ
りpH5,8に調製した水2Q中に温度15°Cで2時
間放置することにより消化管内の残りの糞土を完全に排
出させる。次にミミズ生体の体表面に付着している汚物
を水で洗い落としたのち、ウルトラホモミキサーで粉砕
する。得たミミズ粉砕懸濁液をトレーに入れ、−30℃
で30時間凍結したのち、品温−30℃でO,1m+q
Hgの真空下、30時間凍結乾燥した。次にトレーの温
度を25°Cとし、0−1m+llHgの真空下で7時
間真空乾燥し、次に温度45℃に上げ0.1m+iHg
の真空下で5時間真空乾燥し、次に、温度78〜80℃
で0.2關Hgの真空下で2時間乾燥することによりミ
ミズ乾燥粉末製品(W−18)26hを得た。
lodrilus foetidus) )を水洗し、
15℃において暗所に24時間放置することにより体内
の糞土のほぼ50%を排出させる。次いでこのミミズ生
体1kgを、リンゴ酸とクエン酸50 : 50の混合
酸を溶解したpH5,7の酸性水溶液2Q中に温度15
℃で1時間放置して消化管内の残りの糞土を完全に排出
させた。次にミミズ生体の体表面に付着している汚物を
水で洗い落としたのち、ミキサーで湿式粉砕する。得た
ミミズ粉砕懸濁液を真空回転乾燥機に挿入したのち、l
O°C!、22mmHgの減圧下で2時間脱ガス処理を
した。この乾燥機を引き続き運転撹拌し、温度−306
0で0.2mmHgの真空下で5時間乾燥した。次に4
0°CでQ、2rnraHgの真空下で10時間乾燥し
たのち、温度78〜80℃でQ、2+amHgの真空下
で2時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品(W
−19) 265gを得た。
W−10及びW−12の成分分析値、無機質含有量及び
アミノ酸分析値を測定した結果を表2及び表3に示す。
脂質及び各種金属類が豊富に含有していることが、また
粗蛋白質中のアミノ酸組成では必須アミノ酸を多量に含
有していることがわかる。
、W−10,W−12)は、凍結乾燥工程を含むものに
比べ、粗タンパク質含有量が多く、無機質含有量が少な
いが、これは処理が短時間になる結果、有効成分の消失
量が減少するためと思われる。
試験した結果を以下に示す。
W−6,W−7,W−8,W−9,W−10、W−11
,W−12,W−13,W−14,W−18及びW−1
9の15種類について、動物実験により急性毒性試験を
行った。
匹に対し、0.1〜5g/kgの範囲の量で、また体重
100±2gのウィスター(Wistar)系ラット各
1群5匹に対し、2〜8 g/kgの範囲の量で、ミミ
ズ乾燥粉末製品を強制的に経口投与し、温度22〜23
℃において、投与後14日間観察を続けた。
全く認められなかった。投薬後の中毒症及び行動を経時
的に観察したが、正常動物群と何等の相違は認められな
かった。また、体重増加も正常動物群とほとんど差がな
かった。試験後に実施した検視において主要器官のいか
なる部分にも何等巨視的障害は認められなかった。この
ように、ミミズ乾燥粉末は非常に低い毒性のためにLD
50値を決定することができなかった。
それぞれに10倍量の生理食塩水を加え、30℃におい
て2時間かきまぜたのち、上溝液を捕集して試料とした
。
lertzの標準フィブリン平板法(Arch、Bio
chem、Biophys、 。
に従い、松山らの方法(Thrombosis Res
、vol 1.pege619〜630(1972))
で作成したプラスミノーゲン・7り一平板を用いて、ヒ
トに投与したときの血液中の線溶活性を測定した。その
結果を表4に示す。
品はいずれも優れた線溶活性を示すが、特に凍結乾燥工
程を含まない方法で得られたもの(W−7,W−8,W
−9,W−10,W−11,W−12、W−13及びW
−19)はより高い線溶活性を示す。
ぞれ1!i量部に生理食塩水5重量部を加え、よく懸濁
したのち、5°Cの冷蔵庫内に24時間放置したのち、
減圧ろ過し、ろ液を水抽出液とする。
の各試料のミミズ乾燥粉末1重量部に5重量部のエチル
アルコール又はアセトンを加え、よく懸濁したのち15
〜20℃に24時間放置したのち減圧ろ過し、ろ液を4
0〜45°Cにて減圧乾固した。これを1%カルボキシ
メチルセルロースを加えた生理食塩水にて30%溶液を
調製した。
成熟家兎の耳静脈より採血し、脱繊維素処理を行い脱繊
維素血液とする。前記水抽出液、エチルアルコール及び
アセトン抽出液の各部を生理食塩水で5、l 、0.L
O,01,0,001,0,0001(重量)%に希
釈し、これらを511112の小試験管にとり、脱繊維
素血液をビベソトにて1滴滴下、1時間後、溶血成績を
判定した。この試験結果は表6に示すように、ミミズ乾
燥粉末のすべての検体において、いずれの場合も溶血を
認めなかった。
いた調剤例を以下に示す。
糖 2
8微結晶セルロース 47マニト
ール 10トウモロコシデ
ンプン 10ポリビニルピロリドン
2ヒドロキシグロビルセルロース
3計250+ag 上記処方の内、ヒドロキシプロピルセルロース以外の成
分を流動層造粒装置を用いてよく混合したのち、ヒドロ
キシプロピルセルロースの5%水溶液を結合剤として噴
霧し、低温乾燥後顆粒とした。この顆粒を硬カプセルに
2501!9ずつ充填して硬カプセル剤を製造した。
111g乳 糖
20微結晶セルロース
6゜トウモロコシデンプン
15ヒドロキシグロビルセルロース 5計2
50m9 上記処方に従い流動層造粒装置を用い、ミミズの乾燥粉
末、乳糖、微結晶セルロース及びトウモロコシデンプン
をよく混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの5%水
溶液を結合剤として噴霧し、低温乾燥後顆粒とした。
トール lO微結晶セルロー
ス 85カルボキシメチルセルロー
スカルシウム2ステアリン酸マグネシウム
1.5硬 化 油
1.5計200.0mg 上記処方に従い、各成分粉末をよく混合したのち、粉末
混合物を押出機で顆粒状に成形した。
19乳−糖 53
トウモロコシデンプン 39バレイ
シヨデンプン 2タ ル
り
3ステアリン酸マグネシウム
3計2501mg 上記処方に従い、よく混合した粉末を押出機で顆粒剤を
製造した。
カプセル剤とした。
mgリン酸−水素カルシウム 60リン
酸−水素ナトリウム lOマニトール
28ステアリン酸マグネシ
ウム 2計250mg 上記処方したものをよく混合し、この混合粉末をNo、
lのゼラチンカプセルに250m9ずつ充填し、カプセ
ル剤を製造した。
mgマニトール 10微結
晶セルロース 85カルボキシメ
チルセルロースカルシウムステアリン酸マグネシウム
1.5硬 化 油
1.5計200mg 上記の処方に従い、均一に混合した粉末を打錠機にて素
錠を製造したのち、次に示す組成のコーティング剤でコ
ーティングし、腸溶錠剤を製造した。
リンa 2.3軽質酸化ケ
イ素 0.6計22.011g (8)処方■(散剤) ミミズの乾燥粉末(W − 13) 15
0哩マニトール 50トウ
モロコシデンプン 50計250m
y 上記成分をそれぞれ円錐混合機中で均一に混合して散剤
を製造した。
0mgリン酸−水素カルシウム 20ト
ウモロコシデンプン 80計250
+++g 上記成分をそれぞれ円錐混合機中で均一によく混合して
散剤とした。
0mgラウリルi酸ナトリウム 4リン
酸−水素ナトリウム lマニトール
93ステアリン酸マグネシ
ウム 2計250mg 上記処方したものをよく混合する。この混合粉末を処方
Iのゼラチンカプセルに25h9ずつ充填し、カプセル
剤を製造した。
0m1gリン酸−水素カルシウム 60
リン酸−水素ナトリウム lOマニトー
ル 28ステアリン酸マ
グネシウム 2計250mg 上記処方したものをよく混合し、この混合粉末を処方I
のゼラチンカプセルに250m9ずつ充填し、カプセル
剤を製造した。
gラウリル硫酸ナトリウム 2リン酸
−水素ナトリウム 4マニトール
92ステアリン酸マグネシウ
ム 2計2501119 上記処方したものをよく混合する。この混合粉末を処方
Iのゼラチンカプセルに250+mgずつ充填し、カプ
セル剤を製造した。
gマニトール 123ヒドロ
キシプロポキシメチルセルロース 7タ
ル り
5微結晶セルロース
60水素化ヒマシ油 5計
35h9 上記処方に従い、均一によく混合した粉末を打錠機によ
り、打錠し、錠剤を製造した。
素 6ステアリン酸マグ
ネシウム 4計350mg 上記処方に従い、均一によく混合した粉末を打錠機によ
り打錠した。
卿ラウリル硫酸ナトリウム 3リン酸
−水素ナトリウム 2マニトール
93ステアリン酸マグネシウ
ム 2計2501Rg この処方に従って各成分をよく混合し、この混合粉末を
処方■のゼラチンカプセルに25011gずつ充填し、
カプセル剤を製造した。
111g乳 糖
53トウモロコシデンプン
39バレイシヨデンプン 2
タ ル り
3ステアリン酸マグネシウム
3計250mg この処方に従い各成分を均一によく混合した粉末を押出
機で顆粒剤を製造した。この顆粒を硬カプセルに250
mgずつ充填してカプセル剤を製造した。
mgリン酸−水素カルシウム 40リン
酸−水素ナトリウム 10マニトール
48ステアリン酸マグネ
シウム 2計250+l1g 上記処方したものをよく混合し、この混合粉末を処方工
のゼラチンカプセルに250吋ずつ充填しカプセル剤を
製造した。
哩乳 糖
28微結晶セルロース 47
マニトール 10トウモロ
コシデンプン 10ポリビニルピロ
リドン 2ヒドロキシフaビルセル
ロース 3計250mg 上記処方の内、ヒドロキシグロピルセルロース以外の成
分を流動層造粒装置を用いてよく混合したのち、ヒドロ
キシグロピルセルロースの5%水溶液を結合剤として噴
霧し、低温乾燥後顆粒とした。この顆粒を硬カプセルに
250m!?ずつ充填して硬カプセル剤を得た。
mgリン酸−水素カルシウム 60リン
酸−水素ナトリウム 10マニトール
28ステアリン酸マグネ
シウム 2計250mg 上記処方に従い、各成分をよく混合し、この混合粉末を
処方Iのゼラチンカプセルに2501119ずつ充填し
、カプセル剤を製造した。
mgラウリル硫酸ナトリウム 4リン
酸−水素ナトリウム lマニトール
93ステアリン酸マグネシ
ウム 2計250mg 上記処方に従い、各成分をよく混合する。この混合粉末
を処方■のゼラチンカプセルに250mgずつ充填し、
カプセル剤を製造した。
ff、以下TCと略す)及び総トリグリセリド量(mg
/dQ、以下TGと略す)をもつ9人の血栓症患者及び
対照のための1人の健康人に対して本発明の血栓症治療
剤を経口投与し、その治療効果をしらぺた。
圧及び血清中の脂質含有量を測定した。これらの結果を
表6に示す。
Warfarin potassiumを併用した。
、処方X1処方■、処方n)を用い、各患者に毎食後1
日3回ミミズ乾燥粉末製品150m5ずつを経口投与し
、プラズマ中のフィブリン分解生成物(Fibrin
Degradation Products、以下FD
Pと略す)及びプラズマ中の組織性プラスミノーゲン・
アクチベーター(以下tPAと略す)を経時この表に示
されるように、高血圧症と高脂血症の合併症患者(No
−2)及び低血圧症と高脂血症の合併症患者(No−6
、No、 7 )では、ミミズ乾燥粉末製品を服用前で
はプラズマ中のFDPは54〜60 ng/ mQであ
ったが、服用すると2〜4日間にフィブリン溶解能力(
FDP)は、−時的に約4倍に上昇するが、18日以降
になると、服用前の数値まで低下する。このことから、
血管に沈着していたフィブリンがミミズ乾燥粉末の投与
により溶解し、血管が正常な状態になることが推測され
る。また、これらの患者においては、25日間、ミミズ
乾燥粉末を服用することにより血圧、TClTGが正常
値になり、治療効果が認められた。
症と高脂血症の合併症患者(No、4)、血栓症と高血
圧症と高脂血症の合併症患者(No、 l 、 No。
は、服用前のプラズマ中のFDPは140〜230n9
/raQであり、服用後FDPは若干変動したが、18
日以降では健康人と同じ数値に落ち着いた。このことは
、ミミズ乾燥粉末の投与によりフィブリンが溶解すると
同時に、血液凝固能力の増大、線溶作用の著しい低下な
どに起因する血管壁の代謝障害や血栓症の症状が改善さ
れていることを示されている。また、血栓症と高血圧症
と高脂血症の合併症患者(No、 l 、 No、 8
)と高血圧症と高脂血症の合併症患者(No、2)で
はミミズ乾燥粉末の投与により血圧、TC及びTGが正
常値になった。
5 )では、ミミズ乾燥粉末の投与によりFDP値は
一時的に増加、減少を繰り返しながら次第に低下したが
、25日投与しても正常値には至らなかった。しかしな
がら、さらに投与を継続することにより深部静脈血栓症
と高脂血症の合併症も完治が期待できる。
末の投与により持続的に増加傾向を示し、特に服用3〜
4日間又はそれ以後にかなりの増加を示した。ミミズ乾
燥粉末投与後、服用3〜4日間又はそれ以後にFDPと
tPAの最大値が同時に出現するという結果を得た。こ
のことから、ミミズ乾燥粉末の服用によりプラズマ中の
tPAが増加し、その結果、フィブリンの分解が促進す
る作用機構が考えられる。
により投与すると、投与期間中に活性化部分的トロンボ
プラスチン・凝固時間(ActivatedParti
al Thromboplastin Time、以下
aPTTと略す)が短縮され、かつFibrinoge
n (以下F i bgnと略す)が分解されて出血を
生じる傾向がある。
し、処方■のカプセル剤(W−9を150mg含有)又
は処方xnのカプセル剤(W−19を150+iyを含
有)をl@1錠1日3回食後に経口投与し、21ないし
29日間にわたってaPTT%Fibgn、 l”[l
p。
AcLivatorInhibitor −1(以下P
Ailと略す)の変化を調べた。その結果を表7に示す
。
トaPTTの短縮やFibgnの分解はほとんど認めら
れず、血栓溶解酵素剤を用いたときに伴う副作用は認め
られない。
血圧155、最小血圧95 mmHg)は、当初からプ
ラズマ中のFDPは健康人の約4倍の高値であり、多量
のフィブリンが血中に存在することを示していた。ミミ
ズ乾燥粉末製品の服用1〜2日目日日活発な血栓溶解を
示し、服用21日目にはFDP。
栓症の完治が認められるとともに、血圧は最大血圧13
5、最小血圧85mmHgと正常域に低下した。
小血圧105+u+Hg)は服用4日目にFDPが約4
倍、tPAも顕著な上昇を示した。服用13日目もFD
Pの上昇が続いたのち、服用21日目にはFDP、 t
PA及びFAI−1が減少し健康人と同じ値となり、フ
ィブリン塊が溶解したことを示すとともに、血圧は最大
血圧130、最小血圧33mmHgと正常域に低下した
。
当初からプラズマ中のFDPは健康人の約3〜3.5倍
の高値であったが、ミミズ乾燥粉末製品服用1〜2日日
からFDPの顕著な上昇を示し、健康人よりも高いFD
P値を長く保持したのち低下した、No。
FDP、 tPA及びFAI−1は健康人と同値まで減
少し、深部静脈中のフィブリン塊が溶解し、消失したこ
とを示した。また、No、12の患者の場合には服用2
5日目にFDP、 tPA及びFAI−1がそれぞれ減
少し、深部静脈血栓症は完治に至らないが、改善の進行
は明らかであった。
り血栓症又は深部静脈血栓症、もしくはこれらと高血圧
症及び/又は高脂血症との合併症などの血栓症又は深部
静脈血栓症が完治又は改善することが分かった。また、
そのときの合併症の高血圧症及び高脂血症も一緒に完治
することが分かった。
者もしくは高血圧症患者の血栓が溶解するとともに、高
血圧症、低血圧症及び高脂血症が一緒に完治することが
分かった。
assiumの併用により深部静脈血栓症、又はこれと
高脂血症との合併症の深部静脈血栓症及びその合併症が
完治、改善することが分かった。
imer)ELISA(Enzyme Linked
Im+nuno 5orbent As5ay) Wi
t((Asserachrom D−Di):Stag
o社(フランス)販売)、プラズマ中のtPA(ng/
+++Q)は、tPA IRMA (1mmuno−
radio Metric As5ay) Kit (
(Rabbit antihumantPA):5cr
ipps C11nic研究所(アメリカ)販売〕、プ
ラズマ中のPAIIは(r+g/mQ)は、PAI−I
ELISAKit (goat antihuma
n PAI−1; Biopoo1社(スウエデン)販
売〕で測定した。aPTT(sec)、F ibgn(
ng/do)、Tc(mg/d12) 、TG (mg
/d(2)は通常の方法又は通常のキットを用いて測定
した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 体表面及び消化管内の汚物を除去したミミズ生体を
摩砕し、最終的に70〜80℃の温度に達する条件下で
凍結乾燥又は真空乾燥して得た粉末を有効成分とする血
栓症治療剤。 2 生ミミズを所定期間水中に放置して汚物を除去した
のち、これを摩砕し、次いでこのようにして得た液状摩
砕物を脱ガス後、最終的に70〜80℃の範囲のいずれ
かの温度に達するまで段階的に昇温させながら1mmH
g以下の真空度で凍結乾燥又は真空乾燥を行い乾燥粉末
とすることを特徴とする血栓症治療剤の製造方法。 3 温度6〜26℃に維持した純水中に30〜60時間
放置して汚物を除去する請求項2記載の血栓症治療剤の
製造方法。 4 pH3〜6.5に調節し、温度6〜26℃に維持し
た水中に0.1〜5時間放置して汚物を除去する請求項
1記載の血栓症治療剤の製造方法。 5 無機酸を添加して水のpHを調節する請求項4記載
の血栓症治療剤の製造方法。 6 無機酸がリン酸、硫酸及び塩酸の中から選ばれた少
なくとも1種である請求項5記載の血栓症治療剤の製造
方法。 7 有機酸を添加して水のpHを調節する請求項4記載
の血栓症治療剤の製造方法。 8 有機酸が酢酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸及び酒
石酸の中から選ばれた少なくとも1種である請求項7記
載の血栓症治療剤の製造方法。
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