JPH0372080B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は以下の一般式： 〔式中15，16位のメチレン基はα位またはβ位
であつてもよく、Ｒは低級アルキル基をあらわ
す〕で示される、新規7α−アシルチオ−15，16
−メチレン−３−オキソ−17α−プレグナ−１，
４−ジエン−21，17−カルボラクトンに関する。 7α位のアシルチオ基の低級アルキル基Ｒは、
チオ酢酸、チオプロピオン酸、チオ酪酸、チオバ
レリアン酸のような、５までの炭素原子を有する
チオカルボン酸から誘導される。 特定の形の過緊張症、浮腫、初期のアルドステ
ロン症（Aldosteronismus）およびアルドステロ
ンにより惹起される他の内分泌障害の治療のため
および利尿剤として、ナトリウム塩およびカリウ
ム塩***に対するアルドステロンまたはデスオキ
シルチコステロンの作用を逆転する物質（その最
も知られているものが既に以前から市販品として
提供されているスピロノラクトンである）が使用
される。しかし、スピロノラクトンによる治療の
際にしばしば、スピロノラクトンの抗アンドロゲ
ンおよびゲスターゲン作用により惹起される、所
望でない内分泌的副作用が生じる。 それでスピロノラクトンを用いる男性患者の長
期間にわたる治療の際に女性型***発現
〔Smith，W.G.，“The Lancet”1962年、第886
頁；Mann，N.M.，米国医学会誌（JAMA）
1963年、第778頁；Clark，E.，米国医学会誌
（JAMA）1965年、第157頁；Greenblatt，D.J.，
米国医学会誌（JAMA）1973年、第82頁〕、およ
びインポテンツの発現〔Greenblatt，D.J.，米国
医学会誌（JAMA）1963年、第82頁〕が観察さ
れ、これはこの作用物質の抗アンドロゲン副作用
に帰する〔Steelman，Ｓ，L.等、“Steroids”
1963年、第449頁；Schane，H.P.，“Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism”
1978年、第691頁〕。 これに反し、女性においてスピロノラクトンで
の治療下に生じる無月経および月経周期不順のよ
うな副現象は、スピロノラクトンのゲスターゲン
副作用による。双方の副作用は動物実験でも試験
管内試験でもアンドロゲン−ないしはゲスターゲ
ン受容体を用いる受容体結合試験により立証され
る。 本発明の課題は、抗アルドステロン作用におい
てはスピロノラクトンよりも実際に僅かしかすぐ
れていないが、非常に減少した抗アンドロゲンお
よびゲスターゲン副作用を有する、化合物を提供
することであつた。 抗アンドロゲン作用はホルマン（Hollmann）
の試験モデル〔G.Hollmannその他、“スピロノ
ラクトンの尿細管輸送作用および腎臓***”
“Naunyn−Schmiedbergs′ Archiv fur
Experime−ntelle Pathologie und
Pharamakologie”第247巻（1964年）、第419頁、
Ｐ，Marx，“ｄ−アルドステロンの腎臓作用お
よびその拮抗体スピロノラクトン”、自由ベルリ
ン大学医学部学位論文（Diss.Med.Fak.FU
Berlin）1966年で確認され、測定された。 アンドロゲン−受容体−結合試験： ラツト前立腺のホモゲネートのチトゾールに含
有されているアンドロゲン受容体（プロテイン）
はジヒドロテストステロン（DHT）を高い親和
性および低い容量で結合する。この受容体は、試
験される化合物の存在で³H−DHTが加えられた
場合、受容体による³H−DHTの排除の強さが、
試験される化合物の濃度および結合親和力に左右
される。受容体に結合されたDHTを結合されて
ないDHTから分離した後、結合をパーセントで
確かめる事が出来、この値を試験物質のモル濃度
の対数に対してプロツトする。そこで、対照物質
を完全に受容体により排除するのに必要な、試験
物質の濃度が確かめられる。結合強さの尺度とし
ての競合係数（KF）は、試験物質の濃度対対照
物質の濃度の比として定義されているので、高い
KF値はわずかな結合強さを示すが低いKF値は高
い親和力を示す。 ゲスターゲン−受容体−結合試験は、ラツト子
宮ホモゲネートからのチトゾールの使用下に同じ
方法で行なわれる。 抗アンドロゲン作用は、それ自体はアンドロゲ
ン作用を有しないが、その高い結合親和力によ
り、スピロノラクトンにおいてある程度観察され
るような、生体に固有のアンドロゲンを受容体か
ら完全にまたは部分的に排除する化合物において
確められる。従つて、アンドロゲン−およびゲス
ターゲン−受容体−試験においては、高い競合係
数が望ましい。 表１には、スピロノラクトンおよび本発明によ
る化合物、たとえば7α−アセチルチオ−15β，
16α−メチレン−３−オキソ−17α−プレグナ−
１，４−ジエン−21，17−カルボラクトン(B)およ
び7α−アセチルチオ−15α，16α−メチレン−３
−オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエン−
21，17−カルボラクトン(C)の抗アルドステロン作
用の強さの相対値（スピロノラクトン＝１）およ
びアンドロゲン受容体試験（K_A）およびゲスタ
ーゲン受容体試験（K_G）における競合係数がま
とめられている：

【表】 表は、本発明による化合物がゲスターゲン−お
よびアンドロゲン−受容体に対する結合力が強く
減少しているにもかかわらず、その抗アルドステ
ロン作用はスピロノラクトンよりも驚異的に優れ
ている事を示す。 さらに本発明は、一般式： 〔式中15，16位のメチレン基はα位またはβ位
であつてもよく、Ｒは低級アルキル基をあらわ
す〕で示される、7α−アシルチオ−15，16−メ
チレン−３−オキソ−17α−プレグナ−１，４−
ジエン−21，17−カルボラクトンの製法に関し、
該方法は一般式： 〔式中15，16位メチレン基はα位またはβ位で
あつてもよく、Ｒは低級アルキル基をあらわす〕
で示される化合物中へΔ¹−二重結合を自体公知
の方法で導入する事を特徴とする。 Δ¹−二重結合の導入は自体公知の方法により
行なわれ、化学的または微生物学的方法で行なう
事も出来る。１，２−脱水素のための化学的脱水
素剤は、たとえば二酸化セレン、２，３−ジクロ
ル−５，６−ジシアノベンゾキノン、クロルアニ
ル、トリ酢酸タリウムまたはテトラ酢酸鉛であ
る。 １，２−脱水素に適した微生物は、たとえば分
裂菌類、特にたとえばシンプレツクス
（simplex）ATCC6946のようなアルトロバクタ
ー（Arth−robacter）属菌；たとえばB.レンタ
ス（B.lentus）ATCC13805およびB.スフエリカ
ス（B.sphaericus）ATCC7055バシルス
（Bacillus）属菌；およびP.エルギノサ（P.
aeruginosa）IFO3505のようなプソイドモナス
（Pseudomonas）属菌；たとえばF.フラベサンス
（F.flavescens）IFO3058のようなフラボバクテ
リウム（Flavobacterium）属菌；L.ブレビス
（L.brevis）IFO3345のようなラクトバシルス
（Lactob−acillus）およびたとえばN.オパカ
（N.opaca）ATCC4276のようなノカルジア属菌
（Noca−rdia）である。 １，２−脱水素は有利には化学的に実施され
る。この為に、１，２−ジヒドロステロイドを適
当な溶剤中で脱水素剤とともに長時間にわたつて
加熱する。適当な溶剤は、たとえばジオキサン、
tert.ブタノール、テトラヒドロフラン、トルオー
ル、ベンゾールないしこれらの溶剤の混合物であ
る。 反応は数時間後に終結した。反応は薄層クロマ
トグラフイーにより追跡するのが好ましい。反応
混合物は、出発物質が変換した時に、後処理す
る。 反応終結後、反応混合物を通常の方法、たとえ
ば沈殿、抽出、再結晶および／またはカラムクロ
マトグラフイーにより後処理する。 本発明はさらに特許請求の範囲第２項〜第４項
のいずれか１項による一般式の化合物を含有す
る、抗アルドステロン作用を有する医薬に関す
る。 一般式の薬理作用を有する本発明による化合
物は、自体公知のガレーン法により、特に経口的
適用のための医薬に使用する事が出来る。 一般式の本発明による化合物またはこれらの
いくつかの化合物からの混合物の配量は、人間で
は全有効量20〜500mg／日である。 以下の例で本発明による方法を詳述する。 例 １ 7α−アセチルチオ−15β，16β−メチレン−３
−オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエン−
21，17−カルボラクトン 7α−アセチルチオ−15β，16β−メチレン−３
−オキソ−17α−プレグネ−４−エン−21，17−
カルボラクトン1.5ｇを、ベンゾール50mlおよび
２，３−ジクロル−５，６−ジシアノ−ｐ−キノ
ン1.5ｇとともに24時間煮沸する。反応溶液をエ
ーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液および
水で洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮する。残渣をケイ
酸ゲルでのカラムクロマトグラフイーにより精製
する。融点269.6℃の7α−アセチルチオ−15β，
16β−メチレン−３−オキソ−17α−プレグナ−
１，４−ジエン−21，17−カルボラクトン820mg
を得る。さらに再結晶およびクロマトグラフイー
により、本物質は277.7℃で溶融する。

【表】 例 ２ 7α−アセチルチオ−15α，16α−メチレン−３
−オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエン−
21，17−カルボラクトン 7α−アセチルチオ−15α，16α−メチレン−３
−オキソ−17α−プレグネ−４−エン−21，17−
カルボラクトン350mgを、トルオール７ml中で２，
３−ジクロル−５，６−ジシアン−ｐ−ベンゾキ
ノン350mgと24時間80℃でかくはんする。反応溶
液をエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液
および水で洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮する。残渣
をケイ酸ゲルでのクロマトグラフイーにかけ、
7α−アセチルチオ−15α，16α−メチレン−３−
オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエン−21，
17−カルボラクトン240mgを油状物として得る。 紫外線：ε₂₄₁＝17800 〔α〕²³ _D＝−26.8゜（クロロフオルム中）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中15，16位のメチレン基はα位またはβ位
   であつてもよく、Ｒは低級アルキル基をあらわ
   す〕で示される、7α−アシルチオ−15，16−メ
   チレン−３−オキソ−17α−プレグナ−１，４−
   ジエン−21，17−カルボラクトン。 ２ 7α−アセチルチオ−15β，16β−メチレン−
   ３−オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエン−
   21，17−カルボラクトンである、特許請求の範囲
   第１項記載の7α−アシルチオ−15，16−メチレ
   ン−３−オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエ
   ン−21，17−カルボラクトン。 ３ 7α−アセチルチオ−15α，16α−メチレン−
   ３−オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエン−
   21，17−カルボラクトンである、特許請求の範囲
   第１項記載の7α−アシルチオ−15，16−メチレ
   ン−３−オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエ
   ン−21，17−カルボラクトン。 ４ 一般式： 〔式中15，16位のメチレン基はα位またはβ位
   であつてもよく、Ｒは低級アルキル基をあらわ
   す〕で示される、7α−アシルチオ−15，16−メ
   チレン−３−オキソ−17α−プレグナ−１，４−
   ジエン−21，17−カルボラクトンの製法におい
   て、一般式（）： 〔式中15，16位のメチレン基はα位またはβ位
   であつてもよく、Ｒは低級アルキル基をあらわ
   す〕で示される化合物中へ自体公知の化学的また
   は微生物学的方法により１，２脱水素反応を行う
   ことによりΔ¹−二重結合を導入する事を特徴と
   する、7α−アシルチオ−15，16−メチレン−３
   −オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエン−
   21，17−カルボラクトンの製法。 ５ 一般式： 〔式中15，16位のメチレン基はα位またはβ位
   であつてもよく、Ｒは低級アルキル基をあらわ
   す〕で示される、7α−アシルチオ−15，16−メ
   チレン−３−オキソ−17α−プレグナ−１，４−
   ジエン−21，17−カルボラクトンを含有する、抗
   アルドステロン作用を有する医薬。