JPH0366690A - フロ〔３，４―ｃ〕ピリジン誘導体の不斉合成製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は非ラセミ型のプロ（３，４−ｃ）ピリジン誘導
体の製造法に関する。

本明細書では、′非うセミ（ｎｏｎ−ｒａｃｅｍｉｃ）
”型という用語は、単一の鏡像異性体を示すか又は１つ
の鏡像異性体が圧倒的に優勢に多く存在（ｐｒｅｄｏｉ
＋１ｎａｔａ）する鏡像異性体混合物を示すものとして
使用される。

現在、薬剤分子の２つの鏡像異性体は、生物学的環境に
投入された場合には、それらが互いに相異なる化学的物
質（ｃｈｅ園１ｃａｌ　ｅｎｔｉｔｙ）であるかのよう
に挙動することが一般的に認識されている。

上記の２つの鏡像異性体の差異は１次の（Ｉ）〜（６）
における相違によって、すなわち（Ｉ）蛋白結合。

（２）代謝、（３）薬物動態学、（４）組織分布、（５
）レセプター（受容体）結合及び（６）酵素阻害につい
て起る相異として明らかにされ、且つ立体配置の相異に
基づいて惹起される。２つの鏡像異性体は、それらを互
いに区別するために一般的にＲ又はＳあるいは（−）又
は（＋）として表示される。

このような次第で、生体内では、何れものラセミ混合物
は、溶液中かあるいは固相構造体（細胞レセプター等）
に結合した場合でかいずれかのキラル（ｃｈｉｒａｌ）
な環境に遭遇することによって立体化学的分別化（ｓｔ
ａｒａｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を絶えず受
ける。この立体化学的分別化の結果として、２つの鏡像
異性体は治療活性が異なることがあり得るばかりでなく
、拮抗的にさえ挙動することもある。その結果、行政的
な医薬承認のためにそれぞれ個々の異性体及びその薬剤
ラセミ化合物（ｒａｃｅ園ａｔｅ）　（すなわち、２つ
の立体異性体の１：１の混合物）ごとに別々の毒性デー
タ、薬理データ、安定データ及び活性データを提供する
必要が多くなっている。このことは、光学的に純粋な薬
剤鏡像異性体の生成に利用できる方法を必要とする。

−殻内には、純粋な立体異性体生成物を製造するために
次の３つの方法が使用できる。すなわち、（Ｉ）所望の
化合物のラセミ化合物を製造し、次いで該ラセミ化合物
をそれの夫々の鏡像異性体に分離する方法； （２）所望の化合物のラセミ化合物を製造し、該ラセミ
化合物をラセミ誘導体に転化させ、該ラセミ誘導体をそ
れのそれぞれの鏡像異性体に分離し、次いでそれぞれ別
々の鏡像異性体を所望の化合物の１つの鏡像異性体に再
転化させる方法；及び （３）所望の化合物の個々の鏡像異性体の不斉合成法；
が使用できる。

代表的な有機合成法においては、鏡像異性体生成物は、
立体異性体の一方の型と他方の型の比率に関して制御す
ることなく得られ、統計学的には上記の２つの相異なる
鏡像異性体は１：１の割合で得られて所謂ラセミ混合物
を形成する。

本発明は特に、次の一般式（■）： （式中、Ｒユ、Ｒ２及びＲ３は後記の意義を有する）で
示される非ラセミ化合物を、次の一般式（Ｉ）：（式中
、Ｒ１は１〜５ｍの炭素原子を有する直鎖状の飽和もし
くは不飽和炭化水素基、最大で６個までの環構成原子を
有する複素環式基、炭素単環式基、フェニル基、フェニ
ルアルキル基又はフェニルアルケニル基を表わす（但し
、前記の各々の基はそれぞれ、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、ｌ〜６個の炭素原子を有するアルキル基
、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５個
の炭素原子を有するアルキルチオ基、２個のアルキル基
のそれぞれが１〜５個の炭素原子を有するものであるジ
アルキルアミノ基、２個のアルキル基及びアルコキシ基
のそれぞれが１〜５個の炭素原子を有するものであるジ
アルキルアミノアルコキシ基、又はアルコキシ基が１〜
５個の炭素原子を有するものであるα−もしくはβ−ア
ルコキシ−Ｎ−ピロリジニル基の中から選ばれる１個又
はそれ以上の基で任意に置換されていてもよい）；Ｒ２
の水素原子又はハロゲン原子を表わし；Ｒ３は最大で６
個までの炭素原子を有し、且つ水酸基、シアノ基、アミ
ノ基もしくは置換アミノ基あるいは最大で４個までの炭
素原子を有するアルキル基もしくはアルケニル基で置換
されていてもよい直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基
又はアルケニル基を表わす〕で示される対応する非ラセ
ミ型のプロ（３，４−ｃ）ピリジン誘導体に転化する方
法に関する。

かかる転化に関する一つの合成過程は公知であるが煩雑
であって次の反応工程図に示すように５工程を含む。

収率１００％ 収率７０％ 収率９０％ 収率１００％ 収率７０％ すなわち、この合成過程においては、水酸基を先ず保護
しなければならない０次いでアセトニド（ａｃａｔｏｎ
ｉｄｅ）遮蔽（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）基を除去することも
行わねばならず１次いで得られた４−ヒドロキシメチル
基をトシル化して吹抜のより容易な５ＮＩＩ！換反応に
供する０次いでアセトキシ保護基を除去し。

塩基触媒による環化反応により所望の化合を得る。

本発明によれば、前記一般式（ＩＩ）の非ラセミ化合物
を、対応する前記一般式（Ｉ）の非ラセミ型フロ（３，
４−ｅ）ピリジン誘導体に転化させることによる非ラセ
ミ型フロ（３、４−ｃｌピリジン誘導体の製造法であっ
て、該方法が前記一般式（ｎ）で示される非ラセミ化合
物の溶液に脱保護／脱水環化（ｃｙｃｌｏｄａｈｙｄｒ
ａｔｉｏｎ）反応を触媒的に促進させるのに十分な量の
濃強酸を加えることからなることを特徴とする前記非ラ
セミ型プロ（３，４−ｃ）ピリジン誘導体の製造法が提
供される。このような次第で、従来は５工程を必要とし
ていた合成過程が、単一の工程で達成される。

前記の一般式（ＩＩ）で示される非ラセミ化合物（ＩＩ
）は、水と共沸混合物を形成する溶媒に溶解するのが好
ましい０種々のかかる溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、酢酸エチル及びクロロホルムが挙げられる。

前記の濃強酸は塩酸、硫酸、過塩素酸又はトリプルオロ
酢酸であり得る。

好ましい実施態様においては、一般式（ｎ）で示される
出発原料を最初に、前記溶媒に溶解する前にアルコール
又は酢酸エチルから結晶化させることによって精製する
。一般式（ＩＩ）で示される出発原料が光学的に富化し
ている（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）、すなわち８０／２０であ
る場合には、酢酸エチルからの結晶化によって代表的に
は９５％よりも高い光学純度の生成物が収得し得る。

前記の非ラセミ型フロ（３，４−ｃ）ピリジン誘導体は
前記脱水環化反応によって生成させた残留物から未反応
の一般式（ｎ）で示される化合物を含む過剰の溶液をデ
カント（ｄｅｃａｎｔ）　Ｌ／　、該残留物をアルコー
ルに溶解して混合物を生成させ、該アルコール混合物の
うちのどの部分が前記一般式（Ｉ）で示される化合物で
あるかを決定し、次いで該化合物を上記アルコール混合
物から単離することによって回収し得る。

本発明の製造法の出発原料である前記一般式（ＩＩ）で
示される非ラセミ化合物は、対応するラセミ化合物から
、これを酸化して次の一般式（ＩＩＩ）：（式中、Ｒ１
、Ｒ３及びＲ２は前記の意義を有する）で示されるケト
ンとし、次いでこのケトンを立体特異的に還元すること
によって製造し得る。詳細には、この方法は、（ａ）前
記一般式（ＩＩ）で示される化合物のラセミ体を有機溶
媒に溶解して溶液を形成させ；（ｂ）前記溶液に一般式
（ｎ）で示される化合物のラセミ化合物全部と完全に反
応させるのに十分な量の酸化剤を滴加し；（Ｃ）過剰の
酸化剤をアルコールで失活させ；（ｄ）得られた液体を
冷却して固体化合物の沈澱を生成させ：（ｅ）該固体化
合物（結晶）をテトラヒドロフランに溶解して混合物を
形成させ；（ｆ）該混合物にキラル還元剤を添加して上
記固体化合物を一般式（ＩＩ）で示される所望の非ラセ
ミ化合物に還元し；（ｇ）次いで一般式（Ｕ）で示され
る該非ラセミ化合物を単離してそれを溶媒に溶解するこ
とからなり得る。

前記の有機溶媒はアセトンであり得る。適当な酸化剤は
ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬（ＣｒＯ，／Ｈ，ＳＯ，
／Ｈ２０）である、過剰の酸化剤を失活させるのに使用
するアルコールは、イソプロパノールが適当である。

キラル水素化金属試薬又は硼水素化金属試薬から選ばれ
る水素化物を非環式ケトンに添加する最初の立体構造制
御工程は、光学的に活性な第二級アルコールの製造に広
範に使用されている〔例えば、Ｂｒｏｗｎ、　Ｈ，Ｃ，
らの論文ｒＪ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ、　５２゜５４
０６−５４１２（Ｉ９８７）参照〕。

キラル還元剤はテトラヒドロフラン（ＴＨＦと略記する
）に溶解したＮ、Ｂ−Ｅｎａｎｔｒｉｄｅ・（登録商標
。

Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、製）又はＭ
ＤＢＨ２（Ｅｘｐａｎｓｉａ製、欧州特許第０．０６１
，４０８号）であり得る。かかる還元剤は水素化金属及
び硼水素化金属の錯体のキラル改質（ｍｏｄｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ）によって製造される（Ｂｒｏｗｎ。

ＩＬＣ，らの論文ｒＪ、　Ｏｒｇ、　ｃｈｃ＋ａ、Ｊ、
　５２．５４０６−５４１２（Ｉ９８７））。

Ｎ、Ｂ−Ｅｎａｎｔｒｉｄｅ・はリチウム・ヒドリド（
ｈｙｄｒｉｄｏ）（９−ＢＢＮ−ノポールベンジルエー
テル付加物）の０．５＋ａ　ＴＨＦ溶液である０本発明
に使用するのに適当な試薬としては以下の試薬が挙げら
れる。すなわち、Ｂ−ｒｐｃ−９−ＢＢＮ（Ａｌｐｉｎ
ｅ−ｂｏｒａｎｅ、　Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、Ｎ、Ｂ−
Ｅｎｔｒａｎａ（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、　Ｉｐｃ、Ｂ
ｌ、Ｑ（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、ＢＭ、−ＡＮＤＰＢ（
２：　１）（Ｓ、　Ｉｔｓｕｎｏの論文ｒＪ、　ｃｈｅ
ａｐ。

Ｓｏｃ、Ｊ、　ｃｈｅ＋ｍ、　Ｃａ１Ｉｒｓ、　１９ｇ
１．３１５参照）、（Ｒ，Ｒ）−２，５−ジメチルボロ
ラン（ｂｏｒｏｌａｎｅ）　（Ｓ、　Ｍａｓａｍｕｎｅ
の論文ｒＪ、Ａｙｓ、　ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、Ｊ、　１
０８．７４０２（Ｉ９８６）参照〕、Ｎ、Ｂ−Ｅｎａｎ
ｔｒｉｄｅ（Ａｌｄｒｉｃｈ社ＩＩ）、ＬｉＢ）！４−
ＤＢＣ−ｔ−ＢｕＯＨ（Ｋ、　５ｏａｌの論文ｒＪ、　
ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、Ｊ、　ｃｈｅｗ、　Ｃｏｒｎｌｌ
。

１９８４、４１３参照）、　ＮａＢｆ（４−ＩＢＡ−Ｄ
ＩＰＧＦ　（Ｓ、　Ｉｔｓｎｏの論文ｒＪ、　ｃｈｅ鵬
、　Ｓｏｃ、Ｊ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　１．
１９８１゜９００参照）、Ｋ−Ｇｌｕｃｏｒｉｄｅ（Ｈ
，Ｍｏ５ｋａｒの論文ｒＪ、Ａ＋ｓ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、Ｊ、　９４．９２５４（Ｉ９７２
）参照］、　ＬＬｉＱＨ４−ＭＥＰ−ＪｒＱｌ（Ｊ、ｐ
、　Ｖｉｇｎｅｒｏｎの論文ｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｊ、　３Ｌ９３９　（Ｉ９７６）参照〕、ＬｉＡＱＨ４
−ジアミン（Ｍ、　Ａｓａｍｉの論文ｒ）Ｉｓｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅｓＪ、　１２．４９９　（Ｉ９７９）参照〕
。

Ｌｉ１）ｌ、−アミノブタノール（Ｔ、　５ａｔｏの論
文ｒＴｅｔ。

ＬｓｔｔｅｒｓＪ、　２３．４１１１　（Ｉ９８２）参
照）、　Ｂｉｎａｌ　ｌ　（Ｒ。

Ｎｏｙｏｒｉの論文ｒＪ、　Ａｍ、　ｃｈｅｗ、　Ｓｏ
ｃ、Ｊ、　１０１．３１２９（Ｉ９７９）参照）、　Ｌ
ｉＡＱＨ４−ＤＢＰ−ＥｔＯＨ（Ｋ、　Ｙａｍａｍｏｔ
ｏの論文ｒＪ、　ｃｈｅ＋ｉ、　Ｓｏｃ、Ｊ、　ｃｈｅ
ｗ、　ｑｏｓｍ、　１９８４．１４９０参照）、ＬＬｉ
ＱＨ，−ＭＥＰ−ＮＥＡ（Ｋ、　Ｊ、　Ｋｏｇａの論文
ｒＪ、　ｃｈｅｗ。

Ｓａｃ、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍｍａ、　１９８０．１０
２６参照）、　ＬｉｉＨ４−ＭＥＰ−ＥＡＰ（Ｓ、　Ｔ
ｅｒａｓｈｉｍａの論文ｒｃｈａｗ＋、　Ｌｅｔｔｅｒ
ｓＪ、　１９８４゜２３９参照）、ＴＢＡＤＨ（サーモ
アナエロビウム・プロキイ（ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏ
ｂｉｕｍ　ｂｒｏｃｋｉｉ）−アルコール・デヒドロゲ
ナーゼ、Ｓｉｇｎ　ｃｈｅ鳳、　Ｃｏ、製〕がある。

別法として、前記の一般式（ＩＩ）で示される非ラセミ
化合物は、前記の一般式（ＩＩＩ）で示されるケトンか
ら、それを激しく撹拌した酵母、水及び炭水化物からな
る醗酵スラリーに溶解し；（ｂ）追加の炭水化物と酵母
を加えて、所望の前記一般式（ｎ）で示されるキラル化
合物を生成させるために継続した激しい醗酵を行なわせ
；（Ｃ）前記の一般式Ｃｍ）で示されるキラル化合物の
生成が停止するまで前記ｌ！ｌ！酵を継続し；（ｄ）次
いで前記の一般式（ＩＩ）で示されるキラル化合物を単
離し且つ該化合物を溶媒に溶解することによって製造し
得る。

以下の実施例により、本発明の方法による対応する一般
式（■）で示されるラセミ型アルコールからのＲ１＝４
−クロロフェニル、Ｒ，＝Ｈ，Ｒ，＝ＣＨ，の前記−紋
穴（ＩＩＩ）で示されるケトンの製造（実施例１）。

該ケトン（ＩＩＩ）からの対応する一般式（ＩＩ）で示
される非ラセミ型アルコールの製造（実施例２）及び該
ラセミ型アルコール（ＩＩ）からのＲ工＝４−クロロフ
ェニル、Ｒ，＝Ｈ１Ｒ，＝ＣＨ３の対応する一般式（Ｉ
）で示される非ラセミ・プロ（３，４−ｃ）ピリジン誘
導体の製造を説明する。

サンの　　による　　−式ｍで−されるケト２１１４巖 ラセミ型２，２．８−トリメチル−５−（４−クロロ−
α−ヒドロキシベンジル）−ピリド（４，３−ｅ）−１
，３−ジオキサン２．１６ｇ（′６．７ミリモル）をエ
ルレンマイヤーフラスコに入れ、アセトン１５０−に溶
解した。この撹拌溶液に、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフ
イン）で測定して出発原料が完全に消費されるまでジョ
ーンズ試薬（ＣｒＯ，／１（２ＳＱ、／Ｈ，Ｏ）を情態
した。過剰の酸化剤をイソプロパノールで失活させた。

得られた反応混合物を水冷した水に江別し、生成した固
体を濾過して除去した１反応混合物を水で数回洗滌した
。

得られた粗生成物をメタノールに溶解し、わきに置いて
おき結晶化させた。板状結晶の２つの塊り（ｃｒｏｐ）
（Ｉ，７ｇ）を採取し、窒素雰囲気下で十分に乾燥した
。得られた最終生成物はＴＬＣ（溶離溶媒ニジクロロメ
タンとメタノールが容量比で１０：１の混合溶媒；Ｒｆ
＝０．８）とＨＰＬＣでの分析によれば均質であった。

実施例２ ＋−２２８−トリメチル−５−４−クロロ−α−ヒドロ
キシベンジル−ピリド４３−ｅ　−１３−ジオキサンの
量産 実施例１で製造したケトン１．１ｇ（３，５ミリモル）
を５０−丸底フラスコに入れ、無水ＴＨＦ　（テトラヒ
ドロフラン）３５−に溶解した。このフラスコを隔膜で
密封し、窒素雰囲気下に置き１次いでドライアイス／ア
セトン浴中に設置した０次いで（ＩＳ）−Ｎ、Ｂ−Ｅｎ
ａｎｔｒｉｄｅ・（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｓｍｉｃａｌ
　Ｃｏ、製のキラル還元剤、１３．３ｍＮ、６．６５ミ
リモル）を１度に加え、還元の速度をＨＰＬＣ（高速液
体クロマトグラフィー）により０時間、１時間及び２時
間時に追跡した０代表的には、２時間後には、大部分の
ケトンが（＋）＝２．２．８−トリメチル−５−（４−
クロロ−α−ヒドロキシベンジル〉−ピリド（４，３−
ａ）−１，３−ジオキサンに還元された。得られた反応
混合物をｒｏｔｏ−ｖａｃ　（ロータリーエバポレータ
ー）上で蒸発させて乾燥し、残留物をジクロロメタンに
再び溶解し、シリカゲルカラム（４２ｇ）の頂部に充填
し１次いでジクロロメタンで溶離した１分離液をＴＬＣ
で検定し、画分Ｎａ１３１〜１６０を一緒にした。溶媒
をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残留物
（Ｉ，０５ｇ）を酢酸エチル１２−に再溶解した。これ
を冷却するとふわふわした白色の結晶塊が沈殿し、これ
を採取した（０．２５ｇ）、この試料はＴＬＣ（溶離溶
媒ニジクロロメタンとメタノールが容量比で１０：１の
混合溶媒）とＨＰＬＣで分析すると均質であり、高い鏡
像異性濃度（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ　ｅｎｒｉｃｈ
ｍｅｎｔ）（７，８６％）の（＋）−２，２゜８−トリ
メチル−５−（４−クロロ−α−ヒドロキシベンジル）
−ピリド（４，３−ｅｌ−１，３−ジオキサンが得られ
た。

実施例２に記載のようにした製造して（＋）−２，２゜
８−トリメチル−５−（４−クロロ−α−ヒドロキシベ
ンジル）−ピリド（４，３−ｅ）−１，３−ジオキサン
３１７Ｂ（Ｉミリモル）を１００−丸底フラスコに入れ
、ベンゼン６〇−に溶解した。濃硫酸２滴を加え、ディ
ーンースタ−クアダプターを取り付け、反応混合物を２
時間還流した。゛このベンゼン溶液（これは未反応の出
発原料を含む）を、フラスコの底に生成した黄緑色固体
から分離させて注ぎ出した。得られた不溶物をメタノー
ルに溶解し、２０００μのシリカゲルＴＬＣ板上に点滴
として置き（ｓｐｏｔ）、次いでジクロロメタンとメタ
ノールが容量比で７＝１の混合溶媒で溶離した。

既知の（＋）−３−（４−クロロフェニル）−１，３−
ジヒドロ−７−ビトロキシ−６−メチルフロ（３，４−
Ｃ）ピリジンのスポットと一緒に溶離した。主ｕ、■可
視帯領域（ｂａｎｄ）をＴＬＣ板から削り取り、次いで
シリカゲルから有機物をメタノールで洗滌した。ロータ
リーエバポレーターでメタノールを除去して、標準試料
と分光比較及びクロマトグラフ比較によって（＋）−３
−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−７−ビ
トロキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）−ピリジンで
あることが示された固体生成物を得た。

単離した生成物のキラル相ＨＰＬＣによると、該生成物
は、出発原料である（◆）−２，２，８−トリメチル−
５＝（４−クロロ−α−ヒドロキシベンジル）−ピリド
〔４，３−ｅ）−１，３−ジオキサンの割合と同一の割
合の（−）−３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロ−７−ビトロキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ
）−ピリジンと（＋）−３−（４−クロロフェニル）−
１，３−ジヒドロキシ−６−メチルフロ〔３゜４−ｃ〕
−ピリジンの混合物であることが判明した。

本発明の方法によって製造されたフロ（３，４−ｃ）ピ
リジン誘導体化合物は、英国特許第２，０９２，５８６
号、第２，１３７，６１８号、第２，１４８，２９２号
、第２，１４９，７８２号、第２，１５３，８２４号及
び第２，１６６．１３６号各明細書に記載の種々の医薬
分野において有用である。従って、本発明はまた。１つ
の有効成分が１つの鏡像異性体であるか又は１つの鏡像
異性体が実質的に極だって多い（ｐｒｅｄｏｍｉｎｏｎ
ｔ）　２つの鏡像異性体の混合物である医薬組成物に関
する。

適切な投与形式は前記の各特許明細書に記載されており
、選択した鏡像異性体又は該鏡像異性体が圧倒的に多い
鏡像異性体混合物の増強された活性によって必要とされ
る投与量はより少ない。

狡星友盪 好ましい投与形態は錠剤及びカプセル剤である。

錠剤の場合には、各投薬量単位は、適当な不活性担体例
えばデンプンと一緒にした有効成分を５〜１００ｍｇ好
ましくは１０〜２５重ｇを含有する。

薬量 人間の治療には、使用すべき投薬量は少なくとも１週間
好ましくはそれよりも長期間５０〜１５０ｍｇ／日であ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状の
   飽和もしくは不飽和炭化水素基、最大で６個までの環構
   成原子を有する複素環式基、炭素単環式基、フェニル基
   、フェニルアルキル基又はフェニルアルケニル基を表わ
   す（但し、前記の各々の基はそれぞれ、ハロゲン原子、
   トリフルオロメチル基、１〜５個の炭素原子を有するア
   ルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、
   １〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ基、２個のア
   ルキル基のそれぞれが１〜５個の炭素原子を有するもの
   であるジアルキルアミノ基、２個のアルキル基及びアル
   コキシ基のそれぞれが１〜５個の炭素原子を有するもの
   であるジアルキルアミノアルコキシ基、又はアルコキシ
   基が１〜５個の炭素原子を有するものであるα−もしく
   はβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジニル基の中から選ばれ
   る１個又はそれ以上の基で任意に置換されていてもよい
   ）；Ｒ＿２は水素原子又はハロゲン原子を表わし；Ｒ＿
   ２は最大で６個までの炭素原子を有するアルキル基又は
   アルケニル基であって且つ水酸基、シアノ基、アミノ基
   もしくは置換アミノ基あるいは最大で４個までの炭素原
   子を有するアルキル基もしくはアルケニル基で置換され
   ていてもよい直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基又は
   アルケニル基を表わす〕で示される化合物の非ラセミ体
   （すなわち単一の鏡像異性体であるか又は一方の鏡像異
   性体が圧倒的に優勢に多い鏡像異性体混合物である）の
   製造法であって、該方法が次の一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記の意義を有す
   る）で示される非ラセミ化合物の溶液に、脱保護／脱水
   環化反応を触媒的に促進させるのに十分な量の濃強酸を
   加えて反応させることからなることを特徴とする前記一
   般式（ I ）で示される化合物の非ラセミ体の製造法。 ２、前記の一般式（II）で示される化合物の溶液が、水
   と共沸混合物を形成する有機溶媒の溶液である請求項１
   記載の製造法。 ３、前記溶媒がベンゼン、トルエン、酢酸エチル又はク
   ロロホルムである請求項２記載の製造法。 ４、前記の強酸が塩酸、硫酸、過塩素酸又はトリフルオ
   ロ酢酸である前記請求項１〜３のいずれかに記載の製造
   法。 ５、前記の一般式（II）で示される化合物を前記溶媒に
   溶解する前にアルコールから結晶化させるか又は酢酸エ
   チルから結晶化させることによって精製する前記請求項
   １〜４のいずれかに記載の製造法。 ６、さらに、前記の一般式（ I ）で示される化合物を
   反応混合物から回収することからなることを特徴とする
   前記請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。 ７、前記の脱水環化反応によって生成させた残留物から
   未反応の一般式（II）で示される化合物を含む過剰の溶
   液をデカントし、該残留物をアルコールに溶解して混合
   物を生成させ、得られたアルコール混合物のうちのどの
   部分が前記の一般式（ I ）で示される化合物であるか
   を分析により決定し、次いで一般式（ I ）で示される
   化合物を上記アルコール混合物から単離することによっ
   て前記の一般式（ I ）で示される化合物を回収する請
   求項６記載の製造法。 ８、前記の一般式（II）で示される化合物のラセミ体を
   有機溶媒に溶解して溶液を形成させ；前記溶液に一般式
   （II）で示される化合物のラセミ化合物と完全に反応さ
   せるのに十分な量の酸化剤を滴加し；過剰の酸化剤をア
   ルコールで失活させ；得られた液体を冷却して固体化合
   物を沈澱させ；該固体化合物をテトラヒドロフランに溶
   解して混合物を形成させ；該混合物にキラル還元剤を添
   加して上記固体化合物を所望の一般式（II）で示される
   非ラセミ化合物に還元し；次いで該非ラセミ化合物を単
   離してそれを溶媒に溶解することによって前記の一般式
   （II）で示される非ラセミ化合物の溶液を調製する前記
   請求項１〜７のいずれかに記載の製造法。 ９、前記の有機溶媒がアセトンであり、前記の酸化剤が
   ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬であり、前記のアルコー
   ルがイソプロパノールであり且つ前記のキラル還元剤が
   リチウム・ヒドリド（９−ＢＢＮ−ノポールベンジルエ
   ーテル付加物）である請求項８記載の製造法。 １０、次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は請求項１記載の意
   義を有する）で示される化合物を、激しく撹拌した酵母
   と水と炭水化物とからなる醗酵スラリーに溶解し；追加
   の炭水化物と酵母を加えて、所望の前記一般式（II）で
   示される非ラセミ化合物を生成させるために継続した激
   しい醗酵を行なわせ；前記の一般式（II）で示される非
   ラセミ化合物の生成が停止するまで前記醗酵を継続し；
   次いで前記の一般式（II）で示される非ラセミ化合物を
   単離し且つ該化合物を溶媒に溶解することによって前記
   の一般式（II）で示される非ラセミ化合物の溶液を調製
   する前記請求項１〜７記載の製造法。 １１、前記請求項１〜１０のいずれかによって製造した
   前記一般式（ I ）で示される非ラセミ化合物を医薬的
   に許容し得る希釈剤又は担体との混合物として含有して
   なる医薬組成物。