JPH0362694B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規な消炎鎮痛ゲル軟膏剤に関し、さ
らに詳しくは、フエニル酢酸誘導体型消炎鎮痛剤
を主薬とする、該主薬の皮膚浸透性に優れた消炎
鎮痛ゲル軟膏剤に関する。
非ステロイド系消炎鎮痛剤としては、インドメ
タシンをはじめ、４−ビフエニリル酢酸、イブプ
ロフエン、イブフエナツク等多数のものが知られ
ているが、これらの薬剤はいずれも消化器に対す
る副作用を有しており、消化性潰瘍患者には経口
投与できないという欠点がある。そのため、非ス
テロイド系消炎鎮痛剤として代表的なインドメタ
シンについては、かかる副作用の心配のない投与
形態としてゲル軟膏剤が開発され（特公昭56−
10886号公報）、実用化もされている。
ゲル軟膏は透明でゼリー状の外観を有し、主薬
が軟膏基剤中に実質的に完全に溶解した形態の外
用塗布剤であり、従来の軟膏やクリームに比べ
て、一般に主薬の皮膚浸透性が大きく、しかも塗
布面のべとつきが少ない等の利点があるため、近
年盛んに研究が行なわれている。
そこで、本発明者らは、イブプロフエン、イブ
フエナツク等のフエニル酢酸誘導体型消炎鎮痛剤
についてもゲル軟膏剤に製剤化することを目的に
鋭意研究を行なつた。
その結果、今回、ゲル化剤としてのカルボキシ
ビニルポリマー及び溶媒としての低級アルコール
と水の混合物から成るゲル軟膏基剤成分に対し、
カルボキシビニルポリマーを中和するよりはるか
に多量の水溶性有機アミンを配合すると、上記フ
エニル酢酸誘導体型消炎鎮痛剤（以下「主薬」と
いう）が軟膏基剤中に容易に溶解してゲル軟膏剤
が生成し、しかもその軟膏剤は主薬の皮膚浸透性
が極めて良好であることが見い出され、本発明が
完成されるに至つた。
しかして、本発明によれば、フエニル酢酸誘導
体型消炎鎮痛剤（主薬）、カルボキシビニルポリ
マー、水溶性有機アミン、低級アルコール及び水
から成り且つPHか7.0〜9.0の範囲内にあることを
特徴とする消炎鎮痛ゲル軟膏剤が提供される。
本発明において主薬として使用される「フエニ
ル酢酸誘導体型消炎鎮痛剤」とは、分子中に下記
式
で示される構造部分を含む消炎鎮痛作用をもつ化
合物を意味し、具体的には下記式で示される化合
物が包含される。
本明細書において「低級」なる語は、この語が
付された化合物又は基の炭素原子数が５個以上、
好ましくは３個以下であることを意味する。
本発明の軟膏剤においてゲル化剤として使用さ
れるカルボキシビニルポリマーは、分子内にカル
ボキシル基を有する分子量が約1000000〜約
3000000の範囲内の水溶性ビニルポリマーであり
〔その特性その他の詳細については、厚生省中央
薬事審議会化粧品原料基準調査会編「化粧品原料
基準、第一版」追補注解、58〜66頁、昭和46年１
月20日薬事日報社発行を参照のこと〕、例えば、
和光純薬工業株式会社よりハイビスワコー103、
104及び105の商品名で、また、B.F.Goodrich
Chemical Co.（Cleveland、Ohio、U.S.A）より
Carbopol934、940及び941の商品名で市販されて
いるものを使用することができる。
これらのカルボキシビニルポリマーは、必要に
応じて、塩基性物質で中和することによりゲルの
性能を調節することができる。
上記カルボキシビニルポリマーの軟膏剤中の配
合量は、厳密なものではなく他の配合成分の配合
量等に応じて広範に変えることができるが、一般
には、軟膏剤の重量を基準にして0.5〜５重量％、
好ましくは0.5〜３重量％、さらに好ましくは0.5
〜２重量％とすることが有利である。
また、水溶性有機アミンとしては、例えば、モ
ノメタノールアミン、モノエタノールアミン、モ
ノプロパノールアミン、モノイソプロパノールア
ミンなどのモノ（低級アルカノール）アミン；ジ
メタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロ
パノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ジ
ブタノールアミン、ジイソブタノールアミン、ジ
−sec−ブタノールアミン等のジ（低級アルカノ
ール）アミン；トリメタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、トリプロパノールアミン、トリイ
ソプロパノールアミン、トリブタノールアミン、
トリイソブタノールアミン、トリ−sec−ブタノ
ールアミン等のトリ（低級アルカノール）アミ
ン；メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン等のモノ（低級アルキ
ル）アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、
ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン等のジ
（低級アルキル）アミン；トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソ
プロピルアミン等のトリ（低級アルキル）アミン
等が挙げられるが、中でもモノ−、ジ−もしくは
トリ−（低級アルカノール）アミンが好適であり、
就中、ジイソプロパノールアミンが最適である。
これらアミンはそれぞれ単独で使用することがで
き、或いは２種もしくはそれ以上併用してもよ
い。
上記水溶性有機アミンは、本発明においては、
前記カルボキシビニルポリマーの中和に必要な量
よりはるかに多量に使用する点に特徴があり、具
体的には、最終製品としてのゲル軟膏剤のPHが
7.0〜9.0、好ましくは7.0〜8.0、さらに好ましく
は7.3〜7.8の範囲内に入るような量で使用され
る。しかして、一般には、アミンの種類、主薬及
びカルボキシビニルポリマーの量等にもよるが、
軟膏剤の重量を基準にして0.5〜15.0重量％、好
ましくは0.5〜10.0％、さらに好ましくは1.0〜7.1
重量％の割合で配合するのが好都合である。
さらに、本発明の軟膏剤において使用される低
級アルコールとしては、例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、tert−ブタノール、アミルアルコール
等が挙げられ、中でも、メタノール、エタノー
ル、プロパノール及びイソプロパノール、就中エ
タノールが好適である。
これらの低級アルコールは軟膏剤の重量を基準
にして一般に5.0〜50.0重量％、好ましくは10.0〜
40.0重量％、さらに好ましくは20.0〜40.0重量％
の割合で使用することができる。
また、かかる低級アルコールは水と混合して使
用される。その際の低級アルコールと水との比率
は厳密なものではなく主薬の種類等に応じて広範
に変えることができるが、一般には低級アルコー
ル／水の重量比で１／17〜５／３、好ましくは
１／８〜１／１、さらに好ましくは２／７〜１／
１とすることができる。
しかして、本発明のゲル軟膏剤の代表的な組成
割合を示せば下記の第１表に示すとおりである。
The present invention relates to a novel anti-inflammatory and analgesic gel ointment, and more particularly to an anti-inflammatory and analgesic gel ointment that uses a phenylacetic acid derivative type anti-inflammatory and analgesic agent as its active ingredient and has excellent skin permeability of the active ingredient. Many non-steroidal anti-inflammatory analgesics are known, including indomethacin, 4-biphenylylacetic acid, ibuprofen, and ibufuenatuk, but all of these drugs have side effects on the gastrointestinal tract and are difficult to digest. The disadvantage is that it cannot be administered orally to ulcer patients. Therefore, for indomethacin, which is a typical non-steroidal anti-inflammatory analgesic, a gel ointment was developed as a dosage form free from such side effects (Japanese Patent Publication No. 1987-
10886) and has also been put into practical use. Gel ointments are transparent, jelly-like, external applications in which the active ingredient is substantially completely dissolved in the ointment base, and the skin penetration of the active ingredient is generally lower than that of traditional ointments or creams. It has been actively researched in recent years because it has advantages such as a large coating surface and less stickiness on the coated surface. Therefore, the present inventors conducted intensive research with the aim of formulating phenylacetic acid derivative type anti-inflammatory analgesics such as ibuprofen and ibufenac into gel ointments. As a result, we have developed a gel ointment base component consisting of carboxyvinyl polymer as a gelling agent and a mixture of lower alcohol and water as a solvent.
When a much larger amount of water-soluble organic amine is added than to neutralize the carboxyvinyl polymer, the above phenylacetic acid derivative anti-inflammatory analgesic agent (hereinafter referred to as the "base drug") is easily dissolved in the ointment base, resulting in a gel ointment. It was discovered that the ointment was produced and that the skin permeability of the main drug in the ointment was extremely good, leading to the completion of the present invention. According to the present invention, the anti-inflammatory analgesic agent of phenylacetic acid derivative type (main drug), carboxyvinyl polymer, water-soluble organic amine, lower alcohol and water is characterized in that it is comprised of a phenylacetic acid derivative type anti-inflammatory analgesic agent (main drug), a water-soluble organic amine, a lower alcohol, and water, and has a pH within the range of 7.0 to 9.0. An anti-inflammatory analgesic gel ointment is provided. The "phenylacetic acid derivative type anti-inflammatory analgesic" used as the main drug in the present invention has the following formula in its molecule: It means a compound having an anti-inflammatory and analgesic effect that includes a structural moiety represented by the following formula, and specifically includes compounds represented by the following formula. In this specification, the term "lower" refers to compounds or groups to which this term is attached, in which the number of carbon atoms is 5 or more;
Preferably it means 3 or less. The carboxyvinyl polymer used as a gelling agent in the ointment of the present invention has a carboxyl group in the molecule and has a molecular weight of about 1,000,000 to about
3,000,000 [For more information on its characteristics and other details, please refer to the Ministry of Health and Welfare, Central Pharmaceutical Affairs Council, Cosmetic Raw Materials Standards Investigation Committee, Cosmetic Raw Materials Standards, 1st Edition, Supplementary Commentary, pp. 58-66, 1966. Year 1
For example,
Hibis Wako 103 from Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Under the trade names 104 and 105, also BFGoodrich
From Chemical Co. (Cleveland, Ohio, USA)
Those commercially available under the trade names Carbopol 934, 940 and 941 can be used. These carboxyvinyl polymers can be neutralized with basic substances to adjust the performance of the gel, if necessary. The amount of the above-mentioned carboxyvinyl polymer in the ointment is not exact and can vary widely depending on the amount of other ingredients, but in general, it is 0.5 to 0.5% based on the weight of the ointment. 5% by weight,
Preferably 0.5 to 3% by weight, more preferably 0.5
-2% by weight is advantageous. Examples of water-soluble organic amines include mono(lower alkanol) amines such as monomethanolamine, monoethanolamine, monopropanolamine, and monoisopropanolamine; Di(lower alkanol) amines such as butanolamine, diisobutanolamine, di-sec-butanolamine; trimethanolamine, triethanolamine, tripropanolamine, triisopropanolamine, tributanolamine,
Tri(lower alkanol) amines such as triisobutanolamine and tri-sec-butanolamine; mono(lower alkyl) amines such as methylamine, ethylamine, propylamine, and isopropylamine; dimethylamine, diethylamine,
Examples include di(lower alkyl)amines such as dipropylamine and diisopropylamine; tri(lower alkyl)amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, and triisopropylamine; among them, mono-, di- or tri-( (lower alkanol) amines are preferred;
Among these, diisopropanolamine is most suitable.
These amines can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, the water-soluble organic amine is
The carboxyvinyl polymer is characterized in that it is used in a much larger amount than necessary for neutralization, and specifically, the pH of the gel ointment as a final product is
It is used in an amount ranging from 7.0 to 9.0, preferably from 7.0 to 8.0, more preferably from 7.3 to 7.8. However, in general, it depends on the type of amine, the amount of the active ingredient and carboxyvinyl polymer, etc.
0.5 to 15.0% by weight, preferably 0.5 to 10.0%, more preferably 1.0 to 7.1% by weight based on the weight of the ointment.
Conveniently, they are incorporated in percentages by weight. Further, examples of lower alcohols used in the ointment of the present invention include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, amyl alcohol, and among others, methanol, ethanol, propanol, and isopropanol, among others. Medium ethanol is preferred. These lower alcohols are generally 5.0 to 50.0% by weight, preferably 10.0 to 50.0% by weight, based on the weight of the ointment.
40.0% by weight, more preferably 20.0-40.0% by weight
It can be used at a rate of Further, such lower alcohols are used in combination with water. The ratio of lower alcohol to water at that time is not strict and can be varied widely depending on the type of active ingredient, etc., but generally the weight ratio of lower alcohol/water is 1/17 to 5/3, preferably is 1/8 to 1/1, more preferably 2/7 to 1/1
It can be set to 1. The typical composition ratios of the gel ointment of the present invention are shown in Table 1 below.
【表】
以上に述べた各成分からの本発明のゲル軟膏基
剤の調製はそれ自体公知の方法に従い、上記各成
分を相互に混合し均一になるまで撹拌することに
より行なうことができる。かくの如くして調製さ
れる本発明の軟膏剤は、前記の水溶性有機アミン
の量を適当に調節することにより、PHを7.0〜
9.0、好ましくは7.0〜8.0、さらに好ましくは7.3
〜7.8の範囲内に保持すべきであり、また、一般
に2000〜200000cps、好ましくは10000〜
100000cpsの範囲内の粘度をもつようにすること
が望ましい。
本発明により提供されるゲル軟膏剤は、主薬の
皮膚浸透性が極めて優れており且つ主薬の薬理効
果の発現が大きく、しかも保存安定性にも優れて
おり、実用上極めて有用である。本発明の軟膏剤
のかかる効果について試験結果を示せば次のとお
りである。
〔A〕 経皮吸収試験
雄性ラツトの背部皮膚の毛を刈り、１日後に
３×４cm2の面積に後記実施例１〜５に記載の軟
膏、または比較例として各主薬が懸濁された軟
膏を１ｇ／Kg塗布し、４時間密封塗布後の血中
濃度を測定（GC−MS：検出感度20ng／ml）
した。その結果を第２表に示す。主薬が溶解さ
れている実施例１〜５の軟膏剤は懸濁製剤によ
り約４〜５倍高い血中濃度が得られた。なお、
比較例として用いた懸濁製剤は100ｇ中に各主
薬２ｇ、白色ワセリン98ｇを含有するもので、
白色ワセリンを水浴上で加温溶融したのち、各
主薬を均一に分散し、固まるまで混合し製造し
たものである。
また、参考例として４−ビフエニリル酢酸を
２重量％含有する製剤についての試験結果も併
せて記載する。[Table] The gel ointment base of the present invention can be prepared from the above-mentioned components according to a method known per se by mixing the above-mentioned components with each other and stirring until uniform. The ointment of the present invention thus prepared can have a pH of 7.0 to 7.0 by appropriately adjusting the amount of the water-soluble organic amine.
9.0, preferably 7.0-8.0, more preferably 7.3
Should be kept within the range of ~7.8 and also generally 2000~200000cps, preferably 10000~
It is desirable to have a viscosity within the range of 100,000 cps. The gel ointment provided by the present invention has extremely excellent skin permeability of the active ingredient, exhibits a large pharmacological effect of the active ingredient, and has excellent storage stability, making it extremely useful in practice. Test results regarding the effects of the ointment of the present invention are as follows. [A] Percutaneous absorption test The hair on the back skin of male rats was shaved, and one day later, the ointments described in Examples 1 to 5 below, or ointments in which each active ingredient was suspended, were applied to an area of 3 x 4 cm 2 . Apply 1g/Kg and measure the blood concentration after sealed application for 4 hours (GC-MS: detection sensitivity 20ng/ml)
did. The results are shown in Table 2. In the ointments of Examples 1 to 5 in which the main drug was dissolved, blood concentrations approximately 4 to 5 times higher were obtained by suspension formulations. In addition,
The suspension formulation used as a comparative example contained 2 g of each active ingredient and 98 g of white petrolatum in 100 g.
It is manufactured by heating and melting white petrolatum on a water bath, then uniformly dispersing each active ingredient and mixing until solidified. In addition, test results for a formulation containing 2% by weight of 4-biphenylylacetic acid are also described as a reference example.
【表】
〔B〕 薬理試験
Ｂ−１ カラベニン足蹠浮腫抑制作用
(a) 実験動物：CRJ−CD（SD）系雄性ラツ
ト（６〜７週令）を１群10匹ずつ使用。
(b) 被験薬剤：後記実施例３に記載のゲル軟
膏剤。また参考例として後記参考例１〜３
に記載の４−ビフエニリル酢酸をそれぞれ
１重量％、２重量％及び３重量％含有する
ゲル軟膏剤。
(c) 実験方法：各ラツトの左後肢足容積を測
定後、起炎剤として１％カラゲニン溶液を
１匹当り0.1mlずつ同ラツト足蹠皮下に注
射した。各被験薬剤は起炎剤注射３時間前
から注射施工までの間に、合計３回にわた
り１回100mg宛合計300mgを左後肢足全体に
塗布した。起炎剤注射後１時間毎に５時間
目まで経時的に足容積を測定した。浮腫率
及び浮腫抑制率は次の計算式より求めた。
浮腫率（％）＝V1−V0／V0×100
V0：起炎剤投与前の足容積
V1：起炎剤投与後各時間における足容積
浮腫抑制率（％）＝Ec−Et／Ec×100
Ec：無処置対照群の各時間における浮腫
率（平均値）
Et：各被験薬剤塗布群の各時間における
浮腫率（平均値）
(d) 実験結果
結果を下記の第３表に示す。実施例３に
記載のケトプロフエンを２重量％含有する
ゲル軟膏剤の塗布により起炎剤注射１時間
目から浮腫抑制効果が認められた。また、
その効果は起炎剤注射後５時間目まで認め
られ、優れた浮腫抑制効果が持続すること
が認められた。[Table] [B] Pharmacological test B-1 Carabenin footpad edema inhibitory effect (a) Experimental animals: 10 CRJ-CD (SD) male rats (6-7 weeks old) were used per group. (b) Test drug: Gel ointment described in Example 3 below. Also, as a reference example, Reference Examples 1 to 3 below
A gel ointment containing 1% by weight, 2% by weight, and 3% by weight of 4-biphenylylacetic acid as described in . (c) Experimental method: After measuring the left hind paw volume of each rat, 0.1 ml of 1% carrageenan solution was injected subcutaneously into the paw of each rat as an inflammatory agent. Each test drug was applied to the entire left hind leg at a dose of 100 mg each time for a total of 3 times, from 3 hours before the injection of the inflammatory agent to the time of the injection. Paw volume was measured over time every hour until 5 hours after injection of the inflammatory agent. The edema rate and edema suppression rate were calculated using the following formula. Edema rate (%) = V 1 − V 0 /V 0 ×100 V 0 : Foot volume before inflammatory agent administration V 1 : Foot volume at each time after inflammatory agent administration Edema suppression rate (%) = Ec − Et /Ec×100 Ec: Edema rate at each time for the untreated control group (average value) Et: Edema rate at each time for each test drug application group (average value) (d) Experimental results The results are shown in Table 3 below. show. By applying the gel ointment containing 2% by weight of ketoprofen described in Example 3, an edema-suppressing effect was observed from 1 hour after the injection of the inflammatory agent. Also,
The effect was observed up to 5 hours after the injection of the inflammatory agent, and it was confirmed that the excellent edema suppressing effect was sustained.
【表】
Ｂ−２ アジユバント関節炎抑制作用
(a) 実験動物：CRJ−CD（SD）系雄性ラツ
ト（６〜７週令）を１群15匹使用。
(b) 被験薬剤：後記実施例３に記載のゲル軟
膏剤。また参考例として後記参考例１〜３
に記載の４−ビフエニリル酢酸をそれぞれ
１重量％、２重量％及び３重量％含有する
ゲル軟膏剤。
(c) 実験方法：各ラツトの左後足蹠皮内に、
アジユバントとして、流動パラフインに懸
濁したmy cobacterium butyricumの加熱
死菌0.6mgを注射した。各被験薬剤は、ア
ジユバント注射日から、注射後14日目まで
毎日２回、３時間おきに100mg宛合計６時
間で200mgを左後肢足全体に塗布した。６
時間後、左後肢足に残存する各被験薬剤を
ふきとつた。関節炎症状の評価は、アジユ
バント注射後第21日目まで経日的に両側後
肢足容積を測定し、次式より浮腫率を求め
て行つた。
浮腫率（％）＝V1−V0／V0×100
V0：アジユバント注射前の足容積
V1：アジユバント注射後の各日における
足容積
(d) 実験結果
結果を下記の第４表及び第５表に示す。
アジユバント注射左後肢足の浮腫は、実施
例３に記載のケトプロフエン２重量％を含
有するゲル軟膏剤の塗布により、初期から
顕著に抑制された。また薬剤塗布終了後の
１週間目に相当するアジユバント注射後の
第21日目までも有意な浮腫抑制作用の持続
が認められた。アジユバントを注射してい
ない右後肢足においては、第11日目から浮
腫が認められたが、第13日目からは抑制作
用が発現し、その効果は、第21日目までも
持続的に認められた。[Table] B-2 Adjuvant arthritis suppressive effect (a) Experimental animals: 15 CRJ-CD (SD) male rats (6-7 weeks old) were used per group. (b) Test drug: Gel ointment described in Example 3 below. Also, as a reference example, Reference Examples 1 to 3 below
A gel ointment containing 1% by weight, 2% by weight, and 3% by weight of 4-biphenylylacetic acid as described in . (c) Experimental method: Inject into the left hind paw pad of each rat.
As an adjuvant, 0.6 mg of heat-killed my cobacterium butyricum suspended in liquid paraffin was injected. Each test drug was applied at a dose of 200 mg to the entire left hind paw for a total of 6 hours, twice a day from the day of adjuvant injection until the 14th day after injection, at 100 mg every 3 hours. 6
After an hour, each test drug remaining on the left hind paw was wiped off. Arthritis symptoms were evaluated by measuring the volume of both hind paws on a daily basis until the 21st day after the adjuvant injection, and calculating the edema rate using the following formula. Edema rate (%) = V 1 − V 0 /V 0 ×100 V 0 : Paw volume before adjuvant injection V 1 : Paw volume on each day after adjuvant injection (d) Experimental results The results are shown in Table 4 below. It is shown in Table 5.
The edema of the left hind paw injected with the adjuvant was significantly suppressed from the initial stage by application of the gel ointment containing 2% by weight of ketoprofen described in Example 3. In addition, significant edema-suppressing effects were observed to continue until the 21st day after the adjuvant injection, which corresponds to one week after the end of drug application. Edema was observed in the right hind paw to which the adjuvant was not injected from the 11th day, but a suppressive effect appeared from the 13th day, and the effect was sustained until the 21st day. It was done.
【表】【table】
【表】【table】
【表】
Ｂ−３ 肉芽腫形成抑制作用（綿球法）
(a) 実験動物：CRJ−CD（SD）雄性ラツト
（６〜７週令）を１群10匹使用。
(b) 被験薬剤：後記実施例３に記載のゲル軟
膏剤。また参考例として後記参考例３に記
載の４−ビフエニリル酢酸を３％含有する
ゲル軟膏剤。
(c) 実験方法：麻酔下で各ラツトの背部正中
線に沿つて、皮膚を切開し、正中線の両側
皮下に30mgの滅菌綿球を植え込んだ。被験
薬剤は、手術日を含めて１日２回各100mg
宛７日間綿球植え込み部の皮膚（約12cm2）
に塗布した、８日目に綿球を取り出し、綿
球をとりまいて発育した肉芽腫の乾燥重量
を測定した。
(d) 実験結果
結果を下記の第６表に示す。２％ケトプ
ロフエンゲル軟膏の塗布により肉芽腫の生
成は有意に抑制され、この抑制率は21.6％
であつた。[Table] B-3 Inhibitory effect on granuloma formation (cotton ball method) (a) Experimental animals: 10 CRJ-CD (SD) male rats (6-7 weeks old) were used per group. (b) Test drug: Gel ointment described in Example 3 below. Further, as a reference example, a gel ointment containing 3% of 4-biphenylylacetic acid described in Reference Example 3 below. (c) Experimental method: Under anesthesia, a skin incision was made along the dorsal midline of each rat, and 30 mg sterile cotton balls were implanted subcutaneously on both sides of the midline. The test drug was 100mg each twice a day, including the day of surgery.
For 7 days, the skin of the area where the cotton ball was implanted (approximately 12 cm 2 )
The cotton balls were removed on the 8th day, and the dry weight of the granulomas that had grown around the cotton balls was measured. (d) Experimental results The results are shown in Table 6 below. Application of 2% ketoprofen gel ointment significantly inhibited granuloma formation, and this inhibition rate was 21.6%.
It was hot.
【表】
Ｂ−４ クロトン油耳浮腫抑制作用
(a) 実験動物：CRJ−CD（SD）系雌性ラツ
ト（３〜４週令）を１群14匹使用。
(b) 被験薬剤：後記実施例３に記載のゲル軟
膏剤。また参考例として後記参考例３に記
載の４−ビフエニリル酢酸を３％含有する
ゲル軟膏剤。
(c) 実験方法：角ラツトの右耳に１％クロト
ン油を塗布し、５分後および３時間後に被
験薬剤各100mgを同耳に塗布した。被験薬
剤塗布６時間後、軽麻酔下で両耳を切断
し、重量を測定し、次式より浮腫率を求め
た。
浮腫率（％）＝Wt−Wc／Wc×100
Wc：起炎剤を塗布していない左耳の重量
Wt：起炎剤を塗布した右耳の重量
(d) 実験結果：
結果を下記の第７表に示す。２％ケトプ
ロフエン軟膏剤塗布により、クロトン油に
よる耳浮腫は顕著に抑制され、その抑制率
は69.4％であつた。[Table] B-4 Croton oil ear edema inhibitory effect (a) Experimental animals: 14 CRJ-CD (SD) female rats (3 to 4 weeks old) were used per group. (b) Test drug: Gel ointment described in Example 3 below. Further, as a reference example, a gel ointment containing 3% of 4-biphenylylacetic acid described in Reference Example 3 below. (c) Experimental method: 1% croton oil was applied to the right ear of a horned rat, and 100 mg of each test drug was applied to the same ear 5 minutes later and 3 hours later. Six hours after application of the test drug, both ears were cut under light anesthesia, their weights were measured, and the edema rate was calculated from the following formula. Edema rate (%) = Wt - Wc / Wc × 100 Wc: Weight of the left ear to which no inflammatory agent was applied Wt: Weight of the right ear to which the inflammatory agent was applied (d) Experimental results: The results are summarized in the following table. It is shown in Table 7. By applying 2% ketoprofen ointment, ear edema caused by croton oil was significantly suppressed, and the suppression rate was 69.4%.
【表】
[C] ゲル軟膏剤の安定性試験
後記実施例１〜５で調製したゲル軟膏剤につ
いて、４カ月間の安定性試験を行ない、その結
果を下記第８表に示す。40℃、４カ月の安定性
試験で外観変化はなく、また、力価の低下、あ
るいはPH及び粘度の変動も認められなかつた。
なお、参考例として後記参考例１〜３で調製
した４−ビフエニリル酢酸を１，２及び３％含
有するゲル軟膏剤の試験結果も併せて示す。[Table] [C] Stability test of gel ointments The gel ointments prepared in Examples 1 to 5 described later were subjected to a stability test for 4 months, and the results are shown in Table 8 below. In a stability test conducted at 40°C for 4 months, there was no change in appearance, and no decrease in potency or change in pH or viscosity was observed. As a reference example, test results of gel ointments containing 1, 2, and 3% of 4-biphenylylacetic acid prepared in Reference Examples 1 to 3 described later are also shown.
【表】【table】
【表】
[D] ゲル軟膏剤のPH試験
後記実施例１〜５で調整したゲル軟膏剤を偏
光顕微鏡により各主薬の軟膏基剤中への溶解状
態を観察した。また参考例３のゲル軟膏剤及び
下記第９表に示す処方のゲル軟膏剤（参考例３
と同様にして調製した）についても同様に観察
を行つた。その結果を下記第10表に示す。
第10表より明らかなように、本発明の実施例
１〜５及び軟膏基剤として本発明を使用した参
考例１及びＤ処方製剤では何れも各主薬の結晶
も観察されず、安定に基剤中に溶解しているこ
とが理解される。[Table] [D] PH test of gel ointments The gel ointments prepared in Examples 1 to 5 described below were observed for the state of dissolution of each active ingredient in the ointment base using a polarizing microscope. In addition, the gel ointment of Reference Example 3 and the gel ointment of the formulation shown in Table 9 below (Reference Example 3)
(prepared in the same manner as above) was similarly observed. The results are shown in Table 10 below. As is clear from Table 10, in Examples 1 to 5 of the present invention and Reference Example 1 and D prescription formulations in which the present invention was used as an ointment base, no crystals of each active ingredient were observed, and the base was stably maintained. It is understood that it is dissolved in
【表】【table】
【表】
＊ ＋：結晶の存在が認められる
−：結晶の存在が全く認められない
次に実施例により本発明をさらに説明する。
なお、実施例における粘度は東京計器株式会社
製Ｅ型粘度計を使用し、20℃における測定値であ
る。
参考例 １
ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）1.0ｇ
４−ビフエニリル酢酸 1.0
ジイソプロパノールアミン 2.0
エタノール 35.0
精製水 合計100ｇとするに十分な量
精製水20ｇおよびエタノールを取り、これにハ
イビスワコー104を膨潤させる。また、別に精製
水10ｇを取り、これにジイソプロパノールアミ
ン、４−ビフエニリル酢酸を溶解させる。この２
種の溶液を混合し、精製水の残量を添加し、全体
が均一になるまで撹拌する（PH7.4、粘度
56000cps）。
参考例 ２
ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）1.0ｇ
４−ビフエニリル酢酸 2.0
ジイソプロパノールアミン 2.7
エタノール 35.0
精製水 合計100ｇとするに十分な量
精製水20ｇおよびエタノールを取り、これにハ
イビスワコー104を膨潤させる。また、別に精製
水10ｇを取り、これにジイソプロパノールアミ
ン、４−ビフエニリル酢酸を溶解させる。この２
種の溶液を混合し、精製水の残量を添加し、全体
が均一になるまで撹拌する（PH7.5、粘度
35000cps）。
参考例 ３
ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）1.0ｇ
４−ビフエニリル酢酸 3.0
ジイソプロパノールアミン 3.5
エタノール 35.0
精製水 合計100ｇとするに十分な量
精製水20ｇおよびエタノールを取り、これにハ
イビスワコー104を膨潤させる。また、別に精製
水10ｇを取り、これにジイソプロパノールアミ
ン、４−ビフエニリル酢酸を溶解させる。この２
種の溶液を混合し、精製水の残量を添加し、全体
が均一になるまで撹拌する（PH7.6、粘度
28000cps）。
実施例 １
ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）1.0ｇ
イブプロフエン 3.0
トリエタノールアミン 3.5
イソプロパノール 25.0
精製水 合計100ｇとするに十分な量
精製水20ｇおよびイソプロパノールを取り、こ
れにハイビスワコー104を膨潤させる。また別に
精製水10ｇを取り、これにトリエタノールアミ
ン、イブプロフエンを溶解させる。この２種の溶
液を混合し、精製水の残量を添加し、全体が均一
になるまで撹拌する（PH7.4、粘度25000cps）。
参考例 ４
ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）2.0ｇ
４−ビフエニリル酢酸 4.0
トリイソプロパノールアミン 6.2
イソプロパノール 30.0
精製水 合計100ｇとするに十分な量
精製水20ｇおよびイソプロパノールを取り、こ
れにハイビスワコー104を膨潤させる。また別に
精製水10ｇを取り、これにトリイソプロパノール
アミン、４−ビフエニリル酢酸を溶解させる。こ
の２種の溶液を混合し、精製水の残量を添加し、
全体が均一になるまで撹拌する（PH7.4、粘度
72000cps）。
実施例 ２
ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）2.0ｇ
イブフエナツク 4.0
トリイソプロパノールアミン 6.8
エタノール 25.0
精製水 合計100ｇとするに十分な量
精製水20ｇおよびエタノールを取り、これにハ
イビスワコー104を膨潤させる。また、別に精製
水10ｇを取り、これにトリイソプロパノールアミ
ン、イブフエナツクを溶解させる。この２種の溶
液を混合し、精製水の残量を添加し、全体が均一
になるまで撹拌する（PH7.8、粘度77000cps）。
実施例 ３
ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）1.0ｇ
ケトプロフエン 2.0
ジイソプロパノールアミン 2.6
エタノール 25.0
精製水 合計100ｇとするに十分な量
精製水20ｇおよびエタノールを取り、これにハ
イビスワコー104を膨潤させる。また、別に精製
水10ｇを取り、これにジイソプロパノールアミ
ン、ケトプロフエンを溶解させる。この２種の溶
液を混合し、精製水の残量を添加し、全体が均一
になるまで撹拌する（PH7.6、粘度36000cps）。
実施例 ４
ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）1.0ｇ
フルルビプロフエン 3.0ｇ
トリエタノールアミン 3.5ｇ
エタノール 35.0ｇ
精製水 合計100ｇとするに十分な量
精製水20ｇおよびエタノールを取り、これにハ
イビスワコー104を膨潤させる。また、別に精製
水10ｇを取り、これにトリエタノールアミン、フ
ルルビプロフエンを溶解させる。この２種の溶液
を混合し、精製水の残量を添加し、全体が均一に
なるまで撹拌する（PH7.6、粘度27000cps）。
実施例 ５
ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）1.0ｇ
フエノプロフエン 3.0ｇ
ジイソプロパノールアミン 3.6ｇ
エタノール 35.0ｇ
精製水 合計100ｇとするに十分な量
精製水20ｇおよびエタノールを取り、これにハ
イビスワコー104を膨潤させる。また、別に精製
水10ｇを取り、これにジイソプロパノールアミ
ン、フエノプロフエンを溶解させる。この２種の
溶液を混合し、精製水の残量を添加し、全体が均
一になるまで撹拌する（PH7.6、粘度74000cps）。[Table] *+: Presence of crystals is observed -: Presence of crystals is not observed at all Next, the present invention will be further explained with reference to Examples. In addition, the viscosity in the examples is a value measured at 20° C. using an E-type viscometer manufactured by Tokyo Keiki Co., Ltd. Reference example 1 Hiviswako 104 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 1.0g 4-biphenylylacetic acid 1.0 Diisopropanolamine 2.0 Ethanol 35.0 Purified water Sufficient amount to make a total of 100g Take 20g of purified water and ethanol and add Hiviswako 104 to this. to swell. Separately, 10 g of purified water is taken and diisopropanolamine and 4-biphenylylacetic acid are dissolved therein. This 2
Mix the seed solution, add the remaining amount of purified water, and stir until the whole is homogeneous (PH7.4, viscosity
56000cps). Reference example 2 Hiviswako 104 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 1.0g 4-biphenylylacetic acid 2.0 Diisopropanolamine 2.7 Ethanol 35.0 Purified water Enough amount to make a total of 100g Take 20g of purified water and ethanol and add Hiviswako 104 to it. to swell. Separately, 10 g of purified water is taken and diisopropanolamine and 4-biphenylylacetic acid are dissolved therein. This 2
Mix the seed solution, add the remaining amount of purified water, and stir until the whole is homogeneous (PH7.5, viscosity
35000cps). Reference example 3 Hiviswako 104 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 1.0g 4-biphenylylacetic acid 3.0 Diisopropanolamine 3.5 Ethanol 35.0 Purified water Sufficient amount to make a total of 100g Take 20g of purified water and ethanol and add Hiviswako 104 to it. to swell. Separately, 10 g of purified water is taken and diisopropanolamine and 4-biphenylylacetic acid are dissolved therein. This 2
Mix the seed solution, add the remaining amount of purified water, and stir until the whole is homogeneous (PH7.6, viscosity
28000cps). Example 1 Hivis Wako 104 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 1.0 g Ibuprofen 3.0 Triethanolamine 3.5 Isopropanol 25.0 Purified water Enough amount to make a total of 100 g Take 20 g of purified water and isopropanol, and swell Hibis Wako 104 in this. . Separately, take 10 g of purified water and dissolve triethanolamine and ibuprofen in it. Mix these two solutions, add the remaining amount of purified water, and stir until the whole is homogeneous (PH7.4, viscosity 25000cps). Reference example 4 Hivis Wako 104 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 2.0 g 4-biphenylylacetic acid 4.0 Triisopropanolamine 6.2 Isopropanol 30.0 Purified water Enough amount to make a total of 100 g Take 20 g of purified water and isopropanol, and add Hibis Wako 104 to this. to swell. Separately, take 10 g of purified water and dissolve triisopropanolamine and 4-biphenylylacetic acid therein. Mix these two solutions, add the remaining amount of purified water,
Stir until the whole is homogeneous (PH7.4, viscosity
72000cps). Example 2 Hiviswako 104 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 2.0g Ibufuenatsuku 4.0 Triisopropanolamine 6.8 Ethanol 25.0 Purified water Enough amount to make a total of 100g Take 20g of purified water and ethanol and swell Hiviswako 104 in this. . Separately, take 10g of purified water and dissolve triisopropanolamine and Ibufenac in it. Mix these two solutions, add the remaining amount of purified water, and stir until the whole is homogeneous (PH7.8, viscosity 77000cps). Example 3 Hivis Wako 104 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 1.0 g Ketoprofen 2.0 Diisopropanolamine 2.6 Ethanol 25.0 Purified water Enough amount to make a total of 100 g Take 20 g of purified water and ethanol, and swell Hibis Wako 104 in this. . Separately, take 10 g of purified water and dissolve diisopropanolamine and ketoprofen. Mix these two solutions, add the remaining amount of purified water, and stir until the whole is homogeneous (PH7.6, viscosity 36000cps). Example 4 Hibiswako 104 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 1.0g Flurbiprofen 3.0g Triethanolamine 3.5g Ethanol 35.0g Purified water Sufficient amount to make a total of 100g Take 20g of purified water and ethanol and add to this Swell Hibis Wako 104. Separately, take 10 g of purified water and dissolve triethanolamine and flurbiprofen in it. Mix these two solutions, add the remaining amount of purified water, and stir until the whole is homogeneous (PH7.6, viscosity 27000cps). Example 5 Hivis Wako 104 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 1.0 g Phenoprofen 3.0 g Diisopropanolamine 3.6 g Ethanol 35.0 g Purified water Enough amount to make a total of 100 g Take 20 g of purified water and ethanol, and add Hibis Wako 104 to this. to swell. Separately, take 10 g of purified water and dissolve diisopropanolamine and phenoprofen. Mix these two solutions, add the remaining amount of purified water, and stir until the whole is homogeneous (PH7.6, viscosity 74000cps).
Claims (1)
プロフエン及びフルルビプロフエンからなる群
より選択されるフエニル酢酸誘導体型消炎鎮痛
剤 0.5〜3.0重量％ (b) カルキボシビニルポリマー 0.5〜2.0重量％ (c) 水溶性有機アミン 1.0〜7.0重量％ (d) 低級アルコール 20.0〜40.0重量％ 及び (e) 水 40.0〜70.0重量％ から成り且つPHが7.0〜9.0の範囲内にあることを
特徴とする消炎鎮痛ゲル軟膏剤。 ２ PHが7.0〜8.0の範囲内にある特許請求の範囲
内にある特許請求の範囲第１項記載のゲル軟膏
剤。 ３ 水溶性有機アミンがモノ−、ジ−もしくはト
リ−（低級アルカノール）アミンである特許請求
の範囲第１項記載のゲル軟膏剤。 ４ 水溶性有機アミンがジイソプロパノールアミ
ンである特許請求の範囲第４項記載のゲル軟膏
剤。 ５ 低級アルコールがメタノール、エタノール、
プロパノール又はイソプロパノールである特許請
求の範囲第１項記載のゲル軟膏剤。 ６ 低級アルコールがエタノールである特許請求
の範囲第５項記載のゲル軟膏剤。[Scope of Claims] 1 (a) 0.5 to 3.0% by weight of a phenyl acetic acid derivative anti-inflammatory agent selected from the group consisting of ibufenac, ibuprofen, ketoprofen and flurbiprofen (b) Carkibocyvinyl polymer 0.5 to 2.0% by weight (c) water-soluble organic amine 1.0-7.0% by weight, (d) lower alcohol 20.0-40.0% by weight, and (e) water 40.0-70.0% by weight, and has a pH within the range of 7.0-9.0. Anti-inflammatory analgesic gel ointment. 2. The gel ointment according to claim 1, which has a pH within the range of 7.0 to 8.0. 3. The gel ointment according to claim 1, wherein the water-soluble organic amine is a mono-, di-, or tri-(lower alkanol) amine. 4. The gel ointment according to claim 4, wherein the water-soluble organic amine is diisopropanolamine. 5 Lower alcohols include methanol, ethanol,
The gel ointment according to claim 1, which is propanol or isopropanol. 6. The gel ointment according to claim 5, wherein the lower alcohol is ethanol.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24896785A JPS61165325A (en) | 1985-11-08 | 1985-11-08 | Anti-inflammatory and analgesic gel ointment |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24896785A JPS61165325A (en) | 1985-11-08 | 1985-11-08 | Anti-inflammatory and analgesic gel ointment |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58095794A Division JPS59222409A (en) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | Anti-inflammatory and analgesic gel ointment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61165325A JPS61165325A (en) | 1986-07-26 |
| JPH0362694B2 true JPH0362694B2 (en) | 1991-09-26 |
Family
ID=17186053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24896785A Granted JPS61165325A (en) | 1985-11-08 | 1985-11-08 | Anti-inflammatory and analgesic gel ointment |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61165325A (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6645520B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-11-11 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
| KR100425900B1 (en) * | 2001-05-04 | 2004-04-03 | 대원제약주식회사 | Immediate-release soft capsule containing a highly concentrated and transparent solution of ibuprofen |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5467022A (en) * | 1977-11-07 | 1979-05-30 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | Topical agent and production thereof |
| JPS5791913A (en) * | 1980-11-28 | 1982-06-08 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation of drug |
| JPS57206640A (en) * | 1982-01-29 | 1982-12-18 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Preparation of novel propionic ester derivative |
-
1985
- 1985-11-08 JP JP24896785A patent/JPS61165325A/en active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JPS57206640A (en) * | 1982-01-29 | 1982-12-18 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Preparation of novel propionic ester derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61165325A (en) | 1986-07-26 |
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