JPH0358964A - Method improving transmittance of active drug through skin - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は一般的には活性薬剤の局所投与または経皮投与
に関する。さらに詳しくは１本発明は皮膚の透過性を高
め、このような薬剤の皮膚透過を高める方法および組成
物に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of the Invention This invention relates generally to topical or transdermal administration of active agents. More particularly, the present invention relates to methods and compositions for increasing skin permeability and increasing skin permeation of such agents.
（従来の技術）
薬剤を経皮的に投与することには多くの利点がある。第
１に、このような投与手段は、快適かつ便利で非侵襲的
な薬剤投与方法である。経口治療に見られる吸収速度や
代謝速度の変化を回避することもできる。また、経口投
与に固有の他の不都合な点（例えば、消化器系に対する
刺激など）が解消される。経皮的に薬剤を投与すれば、
所定薬剤の血中濃度を極めて良好に制御することができ
る。BACKGROUND OF THE INVENTION There are many advantages to administering drugs transdermally. First, such an administration means is a comfortable, convenient and non-invasive method of drug administration. Changes in absorption and metabolic rates seen with oral treatments can also be avoided. Also, other disadvantages inherent to oral administration, such as irritation to the digestive system, are eliminated. If the drug is administered transdermally,
The blood concentration of a given drug can be very well controlled.
皮膚は構造的に見れば複雑な比較的厚い膜である。外界
から無傷状態の皮膚を通じて、その中へ移動する分子は
、まず角質層およびその表面上に存在する物質を通過し
なければならない。次いで。The skin is a relatively thick membrane that is structurally complex. Molecules moving from the outside world through the intact skin into it must first pass through the stratum corneum and the substances present on its surface. Next.
これらの分子は、生きている表皮、真皮の乳頭層。These molecules are found in the living epidermis, the papillary layer of the dermis.
そして毛細管の管壁を順次通過して、血管またはリンパ
管の中へ到達しなければならない。このようにして吸収
されるためには１分子は各種の組織における様々な透過
抵抗性に打ち勝たなければならない。従って、皮膚とい
う膜を通過する輸送は複雑な現象である。しかしながら
３局所組成物または経皮的に投与された薬剤に対して最
初の障壁となるのは、角質層の細胞である。角質層は、
密度が高く、高度に角質化された細胞からなる薄層であ
って、その厚さは約１０〜１５μｍである。薬剤透過に
対して実質的に不透過性の障壁を形成するのは、たいて
いの場合、これらの細胞が高度に角質化されているため
であると考えられる。It must then pass sequentially through the walls of the capillary to reach the blood vessels or lymph vessels. In order to be absorbed in this manner, a molecule must overcome various permeation resistances in various tissues. Transport across the skin membrane is therefore a complex phenomenon. However, the first barrier to topical compositions or transdermally administered drugs is the cells of the stratum corneum. The stratum corneum is
It is a thin layer of dense, highly keratinized cells with a thickness of about 10-15 μm. It is thought that in most cases it is because these cells are highly keratinized that they form a substantially impermeable barrier to drug penetration.
皮膚の透過性、特に角質層の透過性を高めるためには、
薬剤を塗布する前に、１種またはそれ以上の透過強化剤
を皮膚に浸透させてもよい。あるいは、薬剤および増強
剤を同時に供給するのが好ましい。To increase skin permeability, especially the stratum corneum,
One or more penetration enhancers may be applied to the skin prior to application of the drug. Alternatively, it is preferred to provide the drug and enhancer simultaneously.
皮膚の透過性を高める様々な化合物が当該分野で周知で
ある。例えば、米国特許筒４，００６，２１８号。Various compounds that increase skin permeability are well known in the art. For example, US Pat. No. 4,006,218.
第３，５５１．５５４号、および第３，４７２，９３１
号には、それぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ） 、およびＮ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ ）を使用し１局所的
に塗布された薬剤が角質層を通して吸収されることを高
めることが記載されている。皮膚の透過性を高めるのに
用いられている他の化合物には、デシルメチルスルホキ
シド（Ｃ＋ｏＭＳＯ） 、ポリエチレングリコールモノ
ラウレート（ＰＥＧＭＬ ｉ例えば米国特許筒４．５６
８゜３４３号を参照されたい）、および１−置換のアザ
シクロへブタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルシク
ロアザシクロへブタン−２−オン（ＮｅｌｓｏｎＲｅｓ
ｅａｒｃｈ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ、、 Ｉ
ｒｖｉｎｅ、 ’ＣＡから’ Ａｚｏｎｅ Ｊという商
品名で入手可能である；米国特許筒３．９８９゜８１６
号、第４，３１６，８９３号、および第４．４０５，６
１６号を参照されたい）が含まれる。しかしながら、従
来技術の化合物は、１つまたはそれ以上の欠点を有する
。ＤＭＳＯを用いた場合には、広く知られている問題と
して強化剤自体が浸透するために、あるいは特にＣ＋ｏ
ＭＳＯや１−置換のアザシクロへブタン−２−オンを用
いた場合は、皮膚に刺激を与えるために、臨床における
使用が制限されている。No. 3,551.554, and No. 3,472,931.
Dimethyl sulfoxide (DMSO)
, dimethylformamide (DMF), and N,N
-Dimethylacetamide (DMA) has been described to enhance the absorption of topically applied drugs through the stratum corneum. Other compounds that have been used to increase skin permeability include decyl methyl sulfoxide (C+oMSO), polyethylene glycol monolaurate (PEGMLi), e.g.
80343), and 1-substituted azacyclohebutan-2-ones, especially 1-n-dodecylcycloazacyclohebutan-2-one (NelsonRes.
arch & Development Co., I
rvine, 'from CA' available under the trade name Azone J; US Patent No. 3.989°816
No. 4,316,893, and No. 4.405,6
(see No. 16). However, prior art compounds have one or more drawbacks. When using DMSO, there are widespread problems due to penetration of the reinforcing agent itself or especially due to C+o
When MSO or 1-substituted azacyclohebutan-2-one is used, its clinical use is limited because it irritates the skin.
透過を高める増強剤、すなわち「透過強化剤」を選択す
る際には、全身的な副作用や皮膚構造に対する不可逆的
な損傷を回避することが重要である。さらに、この化合
物自体が刺激を与えたり。When selecting enhancers that increase permeation, or "permeation enhancers," it is important to avoid systemic side effects and irreversible damage to the skin structure. Furthermore, this compound itself may cause irritation.
アレルギ一応答を引き起こしたりしないことが望ましい
。It is desirable not to cause an allergic response.
（以下余白）
（発明の要旨）
本発明は上記従来の問題点を解決するためのものであり
、その目的とするところは、活性薬剤を局所投与または
経皮投与するための組成物を提供することにある。この
組成物は皮膚や粘膜の透過性を増大させることにより、
薬剤の皮膚透過を高める。選択された活性薬剤に加えて
、この組成物は、透過強化剤として１種またはそれ以上
のウレタン化合物、好ましくは局所性キャリア中に分散
したウレタン化合物を含有する。(The following is a blank space) (Summary of the Invention) The present invention is intended to solve the above-mentioned conventional problems, and its purpose is to provide a composition for topical or transdermal administration of an active agent. There is a particular thing. By increasing the permeability of the skin and mucous membranes, this composition
Increases skin permeation of drugs. In addition to the selected active agent, the composition contains one or more urethane compounds as permeation enhancers, preferably dispersed in a topical carrier.
本発明の他の目的は、皮膚の透過性を増大させることに
より、活性薬剤の皮膚透過を高める方法を提供すること
にある。この方法は、透過強化剤として作用する１種ま
たはそれ以上のウレタン化合物と共に、薬剤を皮膚また
は他の上皮組織に塗布することを包含する。Another object of the present invention is to provide a method of increasing skin permeation of active agents by increasing skin permeability. The method involves applying the drug to the skin or other epithelial tissue with one or more urethane compounds that act as permeation enhancers.
本発明のさらに他の目的は１強化剤と共に投与すること
により９局所的に投与された局所組成物（例えば、化粧
品２日焼は止め、虫よけなど）の付着を促進することに
ある。Yet another object of the present invention is to promote the adhesion of topically administered topical compositions (eg, cosmetics, sunscreens, insect repellents, etc.) by administering them with enhancers.
本発明のさらに他の目的は、皮膚を潤すがまたは柔らか
くする方法を提供することにある。この方法は、皮膚の
表面に、上で定義されたウレタン化合物を含有する組成
物を接触させることを包含する。Yet another object of the invention is to provide a method of moisturizing or softening the skin. The method involves contacting the surface of the skin with a composition containing a urethane compound as defined above.
本発明の他の目的、利点、および新規な特徴は。Other objects, advantages, and novel features of the invention.
一部は以下の記述に記載されており、一部は以下の記述
内容を調べてみれば当業者に明らかとなるか、あるいは
本発明を実施することにより知ることができる。Some are set forth in the description that follows, and some will be apparent to those skilled in the art upon reviewing the description, or can be learned by practicing the invention.
末端が水酸基またはアルコキシ基の非高分子ウレタン化
合物は、これらの分散したウレタン化合物と共に処方さ
れた活性薬剤に対する皮膚の透過性を増強または促進す
ることが発見された。これらのウレタン化合物は１両末
端が水酸基であるがあるいは一方の末端が水酸基であっ
て、他方の末端がアルコキシ基であるような線状のポリ
アルキレングリコールまたはポリエーテルの２モルと。It has been discovered that hydroxyl- or alkoxy-terminated non-polymeric urethane compounds enhance or facilitate skin permeability to active agents formulated with these dispersed urethane compounds. These urethane compounds include 2 moles of a linear polyalkylene glycol or polyether having a hydroxyl group at both ends, or a hydroxyl group at one end and an alkoxy group at the other end.
有機ジイソシアネートモノマーの１モルとを反応させる
ことにより調製される。It is prepared by reacting with 1 mole of organic diisocyanate monomer.
従って１本発明のある局面では、透過強化化合物は次式
で表されるｔ
（ＩＩＩ）
ここで、Ｒは、１〜約２０個の炭素原子を有す′るアル
キレン基またはアルケニレン基、あるいは約５〜約１０
個の炭素原子を有するシクロアルキレン基またはシクロ
アルケニレン基、あるいは約６〜約１０個の炭素原子を
有する単核または縮合環のアリーレン基である。１１７
１は同一または相異なるアルキレン基またはアルケニレ
ン基である。Ｒ２は水素または低級アルキル基である；
ｍは、０〜６の範囲の数であり、好ましくは０〜３の範
囲の数である；そして、ｎは各ポリアルキレングリコー
ル部分またはポリエーテル部分（Ｒ’−０）、の分子量
が約６０〜６．０００より典型的には１００〜１ 、０
００の範囲内になるように選択される。これらの値は９
強化剤化合物自体に、少なくとも約２００ 、より典型
的には約２００〜３７，０００． さらにより典型的
には２５０〜２．２００の分子量を与える。Accordingly, in some aspects of the invention, the permeation-enhancing compound has the formula t (III) where R is an alkylene or alkenylene group having from 1 to about 20 carbon atoms, or about 5 to about 10
or a mononuclear or fused ring arylene group having from about 6 to about 10 carbon atoms. 117
1 is the same or different alkylene group or alkenylene group. R2 is hydrogen or a lower alkyl group;
m is a number in the range from 0 to 6, preferably from 0 to 3; and n is a number in which the molecular weight of each polyalkylene glycol moiety or polyether moiety (R'-0) is about 60. ~6.000 more typically 100~1,0
It is selected to be within the range of 00. These values are 9
The toughener compound itself contains at least about 200.0%, more typically about 200-37,000. Even more typically it provides a molecular weight of 250 to 2.200.
本発明の他の局面では、皮膚に塗布された活性薬剤の皮
膚透過を高める組成物が提供される。この組成物は、（
ａ）治療上有効な量の活性薬剤；および［有］）該活性
薬剤の皮膚透過を高めるのに効果的な量の上で述べた透
過強化化合物を含有する。In another aspect of the invention, compositions are provided that enhance skin permeation of active agents applied to the skin. This composition is (
a) a therapeutically effective amount of an active agent; and [or] an effective amount of a permeation-enhancing compound as described above to enhance skin permeation of the active agent.
ある局面では１本発明は、新規組成物を用いて薬剤を投
与する方法である。この方法は、皮膚または他の上皮組
織（例えば、粘膜組織）に、透過強化剤としての１種ま
たはそれ以上の上記ウレタン化合物と２選択された活性
薬剤とを含有する組成物を接触させることを包含する。In one aspect, the invention is a method of administering a drug using the novel composition. The method includes contacting the skin or other epithelial tissue (e.g., mucosal tissue) with a composition containing one or more of the urethane compounds described above as a permeation enhancer and two selected active agents. include.
さらにある局面では９本発明は、皮膚を潤すからまたは
柔らかくする方法である。この方法は。In a further aspect, the present invention is a method of moisturizing or softening skin. This method is.
皮膚表面に、１種またはそれ以上の上記ウレタン化合物
を含有する組成物を塗布することを包含する。The method includes applying to the skin surface a composition containing one or more of the urethane compounds described above.
（発明を実施するための様式）
本発明は主として、活性薬剤を局所的投与または経皮投
与するだめの組成物に関する。この組成物は、皮膚また
は他の上皮組織の透過性を増大させることによって皮膚
からの透過を高め得る。本発明の組成物は、透過強化剤
（好すしくは局所性キャリア内に分散された）として末
端が水酸基またはアルコキシ基の１種またはそれ以上の
非高分子ウレタン化合物と１選択された活性薬剤とを含
有する。本発明はまた。新規な化合物を使用して。MODES FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention relates primarily to compositions for topical or transdermal administration of active agents. The composition may enhance permeation through the skin by increasing the permeability of the skin or other epithelial tissue. The compositions of the present invention include one or more non-polymeric urethane compounds terminated in hydroxyl or alkoxy groups as a permeation enhancer (preferably dispersed within a topical carrier) and one selected active agent. Contains. The present invention also includes: using novel compounds.
活性薬剤の透過を高める方法２および選択されたウレタ
ン化合物を使用して皮膚に水分を与える方法をも包含す
る。Also included are Method 2 of increasing the permeation of active agents and methods of using selected urethane compounds to hydrate the skin.
上記の末端が水酸基またはアルコキシ基の非高分子ウレ
タン化合物は次の一般式で表わされる：ここで、Ｒは一
般的には約１〜約２０個の炭素原子を有するアルキレン
基またはアルケニレン基（例えば、メチレン基、トリメ
チレン基、およびメチルトリメチレン基）ただしアルケ
ニレン基の場合は１個と約３個との間の二重結合を有す
る。あるいは一般的には約５〜約１０個の炭素原子を有
するシクロアルキレン基またはシクロアルケニレン基（
例えば、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、お
よびシクロへキセニル基）あるいは一般的には約６〜約
１０個の炭素原子を有する。単核または縮合環のアリー
レン基（例えば、フェニレンまたはナフチレン）である
。これらの基のすべては、置換されていないか、あるい
は以下に示す基で置換され得る。例えば、一般的には約
６個までの炭素原子を有するアルキル基、アミン部分で
置換され得るアリール基、ニトロ基、低級（炭素数１〜
６の）アルキル基、低級（炭素数１〜６の）アルコキシ
基、低級（炭素数１〜６の）アルキルエーテル基、ハロ
ゲンなどで置換され得る。Ｒ１は。The above hydroxyl or alkoxy terminated non-polymeric urethane compounds are represented by the following general formula: where R is an alkylene or alkenylene group, generally having from about 1 to about 20 carbon atoms (e.g. , methylene group, trimethylene group, and methyltrimethylene group) with the alkenylene group having between 1 and about 3 double bonds. or a cycloalkylene group or cycloalkenylene group, generally having about 5 to about 10 carbon atoms (
For example, cyclopentylene, cyclohexylene, and cyclohexenyl) or generally have from about 6 to about 10 carbon atoms. A mononuclear or fused ring arylene group (eg, phenylene or naphthylene). All of these groups may be unsubstituted or substituted with the groups shown below. For example, alkyl groups generally having up to about 6 carbon atoms, aryl groups that may be substituted with amine moieties, nitro groups, lower
6) alkyl group, lower (having 1 to 6 carbon atoms) alkoxy group, lower (having 1 to 6 carbon atoms) alkyl ether group, halogen, or the like. R1 is.
同一または相異なるアルキレン基またはアルケニレン基
であって、一般的には約２〜６個の炭素原子を有する。The same or different alkylene or alkenylene groups generally have about 2 to 6 carbon atoms.
（例えば、−ＣＨｚＣＨｚ−および−ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ
２−）。ただし、アルケニレン基の場合は、１個または
２個の二重結合を有する。Ｒ２は水素または低級アルキ
ル基（例えば１メチル基およびエチル基）である。ｍは
、０〜６の範囲内の数であって。(For example, -CHzCHz- and -CH,CH2CH
2-). However, in the case of an alkenylene group, it has one or two double bonds. R2 is hydrogen or a lower alkyl group (eg 1 methyl and ethyl). m is a number within the range of 0 to 6.
好ましくはＯ〜３である。ｎは各々のポリアルキレング
リコールまたはポリエーテル部分（Ｒ’−０）。Preferably it is O-3. n is each polyalkylene glycol or polyether moiety (R'-0).
の分子量が約６０〜６，０００ 、より典型的には１０
０〜１ 、０００の範囲内となるように選択された整数
である。これらの値により２強化剤化合物本体の分子量
が少なくとも約２００．典型的には約２００〜３７，０
００゜より典型的には２５０〜２，２００となる。has a molecular weight of about 60 to 6,000, more typically 10
An integer selected to be within the range 0 to 1,000. These values indicate that the molecular weight of the two reinforcing agent compounds is at least about 200. Typically about 200-37,0
00°, typically 250 to 2,200.
（以下余白）
ここで使用される「透過性の強化」あるいは「浸透性の
強化」とは、活性薬剤の皮膚からの投与を可能とするよ
うに、１種またはそれ以上の活性薬剤に対する皮膚の透
過性が増大することを意味する。本発明の化合物を使用
することによって高められた透過性は１例えば拡散セル
装置を用いて。(Margins below) As used herein, "enhanced permeability" or "enhanced permeability" refers to the ability of the skin to tolerate one or more active agents in a manner that allows for administration of the active agent through the skin. This means increased permeability. The enhanced permeability by using the compounds of the invention can be achieved using, for example, a diffusion cell device.
活性薬剤が動物またはヒトの皮膚を通って拡散する速度
を測定することにより観測することができる。This can be observed by measuring the rate at which the active agent diffuses through the skin of an animal or human.
ｒ皮膚から（ｃｕｔａｎｅｏｕｓまたはｄｅｒｍａｌ）
Ｊの投与によって、経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ
またはｐｅｒｃｕ ｔａｎｅｏｕｓ ）に投与すること
［すなわち、皮膚（または頬の粘膜のような他の上皮組
織）を通して血流に入り、実際に運搬されることによる
活性薬剤の送達］、および例えば種々の皮膚病を治療す
る際に。r From the skin (cutaneous or dermal)
By administering J.
or percu taneous) [i.e., delivery of active agents by entering and actually being transported through the skin (or other epithelial tissues such as the buccal mucosa) into the bloodstream] and in various skin diseases, e.g. when treating.
局所活性薬剤を局所的に投与することを含んでいる。Including locally administering locally active agents.
ここで使用される「局所性キャリア」とは、薬剤または
化粧品を局所的に塗布するのに適した担体物質を意味す
る。この局所性キャリアには、化粧品および医薬品の分
野で周知の材料２例えば液体、ゲル、溶剤、液体希釈剤
などが含まれ、生きている動物組織に副作用を与えたり
、有害な様式で組成物中の他の成分と反応しない。As used herein, "topical carrier" refers to a carrier material suitable for topical application of drugs or cosmetics. These topical carriers include materials well known in the cosmetic and pharmaceutical arts2, such as liquids, gels, solvents, liquid diluents, etc., which may be present in the composition in a manner that is harmful or harmful to living animal tissue. Does not react with other ingredients.
局所性キャリアは１本発明の組成物を、好ましい液体状
で与えるために用いられる。ここで使用するだめの好適
な局所性キャリアの例には、水。Topical carriers are used to present the compositions of the present invention in a preferred liquid form. Examples of suitable topical carriers for use herein include water.
液体アルコール、液体グリコール、液体ポリアルキレン
グリコール、液体エステル、液体アミド。Liquid alcohol, liquid glycol, liquid polyalkylene glycol, liquid ester, liquid amide.
液体タンパク加水分解物、液体のアルキル化タンパク加
水分解物、液体ラノリン、およびラノリン誘導体などが
含まれる。ここで使用される「薬理学的に活性な物質」
すなわち「薬物」とは、所望の局所的または全身的効果
を誘導するような９局所または経皮投与に適した化学物
質あるいは化合物のいずれをもさしていう。Included are liquid protein hydrolysates, liquid alkylated protein hydrolysates, liquid lanolin, and lanolin derivatives. "Pharmacologically active substances" used here
Thus, "drug" refers to any chemical or compound suitable for topical or transdermal administration that induces a desired local or systemic effect.
そのような物質には２通常１体表および膜（皮膚を含む
）を通して送達される化合物の広いクラスが包含される
。一般に、これは、主な治療分野のすべてにおける治療
剤を含む。それには次のような治療剤が包含されるが、
これらに限られるわけではない：抗生物質および抗ウィ
ルス剤のような抗感染剤、鎮痛剤および鎮痛剤の組み合
わせ食欲減退剤、抗発疹剤（ａｎｔｈｅｍｉｄｉｎｅｓ
） 、抗関節炎剤、抗ぜん息剤、抗けいれん剤、抗鎮静
剤、抗糖尿病剤、下痢止め、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤
。Such substances include a broad class of compounds that are typically delivered through body surfaces and membranes (including the skin). Generally, this includes therapeutic agents in all major therapeutic areas. It includes therapeutic agents such as:
These include, but are not limited to: anti-infectives such as antibiotics and antivirals, analgesics and analgesic combinations, anorexics, anti-rash agents (anthemidines)
), anti-arthritic, anti-asthmatic, anti-convulsant, anti-sedative, anti-diabetic, anti-diarrheal, anti-histamine, anti-inflammatory.
抗片頭痛調剤、抗運動病（ａｎｔｉｍｏｔｉ、ｏｎ ５
ｉｃｋｎｅｓｓ）剤、制吐剤、抗腫瘍剤、抗パーキンソ
ン病剤、かゆみ止め、抗精神病剤、解熱剤、抗けいれん
剤（胃腸および泌尿器のけいれんに対する抗けいれん剤
を含む）、抗コリン剤、交感神経刺激剤、キサンチン誘
導体、心臓血管に対する調製物（カルシウムチャネル遮
断剤を含む）、β−遮断薬、抗不整脈剤、抗高血圧症薬
、利尿薬、血管拡張剤（一般の冠状、末梢及び大腸の血
管を含む）、中枢神経興奮剤、咳および風邪薬、うっ血
除去剤１診断用薬、ホルモン類、催眠薬、免疫抑制剤、
筋弛緩薬。Anti-migraine preparations, anti-motion sickness (antimoti, on 5
anti-inflammatory agents, antiemetics, antitumor agents, antiparkinsonian agents, anti-itch agents, antipsychotic agents, antipyretics, anticonvulsants (including anticonvulsants for gastrointestinal and urinary spasms), anticholinergic agents, sympathomimetic agents , xanthine derivatives, cardiovascular preparations (including calcium channel blockers), β-blockers, antiarrhythmics, antihypertensives, diuretics, vasodilators (including general coronary, peripheral and colonic blood vessels) ), central nervous system stimulants, cough and cold medicines, decongestants 1 diagnostic drugs, hormones, hypnotics, immunosuppressants,
Muscle relaxant.
副交感神経遮断薬、副交惑神経作動薬、情神刺激薬、鎮
静剤および精神安定剤。Parasympathomimetic agents, parasympathomimetic agents, psychostimulants, sedatives and tranquilizers.
局所的に投与される局所薬剤もまた。このカテゴリーに
包含される。それには例えば、抗生物質。Also topical medications that are administered locally. Included in this category. For example, antibiotics.
抗真菌剤、抗菌剤、皮膚成長促進剤（髪およびつめの成
長促進剤を含む）１色素訓整削、抗増殖剤抗乾瑠剤、網
膜様物質（ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ）、抗座癒剤。Antifungal agents, antibacterial agents, skin growth promoters (including hair and nail growth promoters), 1 pigment repair agent, antiproliferative agents, anti-xorosis agents, retinoids, anti-singing agents.
抗新生物剤、光療法剤１８焼は止め剤、皮膚保護剤、α
−ヒドロキシ酸頻（乳酸およびグリコール酸を含む）な
どがある。Anti-neoplastic agent, phototherapy agent, anti-inflammatory agent, skin protectant, α
- Hydroxy acids (including lactic acid and glycolic acid).
活性薬剤の「有効」量とは、毒性がなく、かつ所望の局
所的または全身的効果が、ある医療効果に伴う適度な利
益／危険度の比率において達成されるのに充分な量の化
合物の量をさしていう。ここで使用されている「充分な
」量の透過性強化剤とは、所望の皮膚透過性の向上、そ
れに対応して所望の透過深度、投与速度および薬物の拡
散を与えるような選択された量をさしていう。An "effective" amount of an active agent is an amount of the compound sufficient to achieve the desired local or systemic effect without toxicity and at a reasonable benefit/risk ratio associated with a given medical effect. Refers to quantity. As used herein, a "sufficient" amount of permeation enhancer is an amount selected to provide the desired skin permeation enhancement and correspondingly desired penetration depth, rate of administration, and drug diffusion. It refers to
（以下余白）
有機ジイソシアナートモノマーと反応して１本発明の末
端が水酸基、またはアルコキシ基である非高分子ウレタ
ン透過強化剤を形成する１両末端が水酸基の、または一
方の末端が水酸基で他方の末端がアルコキシ端の線状ポ
リアルキレングリコールまたはポリエーテルは９次の一
般式で表わされる：
Ｒ２（ｏ−ｎ’）、１−ｏ−Ｒ” （Ｉ
Ｉ ）ここで ｐｌ、 Ｒ２，およびｎは上記式■で定
義したものである。これらのポリアルキレングリコール
またはポリエーテルには、ポリアルキレンエーテルグリ
コール（例えば、ポリエチレングリコール。(Left below) Reacts with an organic diisocyanate monomer to form a non-polymer urethane permeation enhancer having a hydroxyl group or an alkoxy group at both ends or a hydroxyl group at one end. A linear polyalkylene glycol or polyether with an alkoxy end at the other end is represented by the following general formula: R2(o-n'), 1-o-R" (I
I) Here, pl, R2, and n are defined in the above formula (■). These polyalkylene glycols or polyethers include polyalkylene ether glycols such as polyethylene glycol.
ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、
ポリテトラメチレングリコール、ポリへキサメチレング
リコール、ポリプロペニレングリコールなど）が包含さ
れる。これらのポリアルキレンエーテルグリコールは９
例えば、低級アルキレンオキシド（例えば、エチレンオ
キシド、プロピレンオキシドなど）それ自体の酸触媒縮
合、またはこのような低級アルキレンオキシドと、グリ
コ一ル（例えば，エチレングリコール，ブロビレングリ
コール，プロベニレングリコールなど）との酸触媒縮合
により得られる。polypropylene glycol, polybutylene glycol,
polytetramethylene glycol, polyhexamethylene glycol, polypropenylene glycol, etc.). These polyalkylene ether glycols are 9
For example, acid-catalyzed condensation of lower alkylene oxides (e.g., ethylene oxide, propylene oxide, etc.) as such, or with such lower alkylene oxides and glycoyls (e.g., ethylene glycol, brobylene glycol, propenylene glycol, etc.). obtained by acid-catalyzed condensation of
以下のようなポリアルキルアリーレンエーテルグリコー
ルもまた，ポリアルキレングリコールあるいはポリエー
テル反応物として用いられる。これらのポリアルキレン
アリーレンエーテルグリコールば．やはり約６０〜約６
，０００ ，より典型的にはｌＯＯ〜１０００の範囲内
の分子量を有するが，シクロアルキレン基またはシクロ
アルヶニレン基，一般的には約５〜約１０個の炭素原子
を有するシクロアルキレン基またはシクロアルキレン基
（例えば，シクロベンチレン基，シクロヘキシレン基，
およびシクロヘキセニレン基），あるいは単核あるいは
縮合環のアリーレン基を有する点で，上述のポリアルキ
レングリコールと異なっている。これらのポリアルキレ
ンアリーレンエーテルグリコールはすべて．未置換であ
るか．あるいは該ポリアルキレングリコールのいくつか
のアルキレン基またはアルケニレン基が，例えば．アル
キル基（一般的には約６個までの炭素原子を有するアル
キル基），アミン，二トロ，低級アルコキシ，低級アル
キルエーテル．ハロゲンなどで置換されている。Polyalkyl arylene ether glycols such as the following may also be used as polyalkylene glycol or polyether reactants. These polyalkylene arylene ether glycols. As expected, about 60 to about 6
,000, more typically in the range of lOO to 1000, but cycloalkylene or cycloalkylene groups, generally having from about 5 to about 10 carbon atoms, Alkylene groups (e.g. cyclobenzene group, cyclohexylene group,
It differs from the above-mentioned polyalkylene glycol in that it has a mononuclear or condensed ring arylene group) or a mononuclear or condensed ring arylene group. All of these polyalkylene arylene ether glycols. Is it unreplaced? Alternatively, some alkylene groups or alkenylene groups of the polyalkylene glycol may be, for example. Alkyl groups (generally those having up to about 6 carbon atoms), amines, nitro, lower alkoxy, lower alkyl ethers. Substituted with halogen, etc.
上記の弐■の範囲内に属する特定のポリアルキレングリ
コールまたはポリエーテル反応物には以下のものが包含
される：
ジエチレングリコール，
トリエチレングリコール．
ポリエチレングリコール
ポリエチレングリコール
ポリエチレングリコール
ポリエチレングリコール
ポリエチレングリコール
ポリエチレングリコール
ポリプロピレングリコール
ポリプロピレングリコール
ポリプロピレングリコール
ポリプロピレングリコール
ボリプロビレングリコール
ポリプロピレングリコール
３００，
４００
６００，
９００，
１０００
２０００，
４００，
７００，
１０００，
１２００，
２０００．
３０００，
ボリブロビレングリコール ４０００，ポリプロピレン
グリコール ６０００，エチレン才キシドｔ末端をキャ
フ九たボリブ■ビレシグリコ−１４ １０００，エチ
レシ才キシＦ才末端をキャフ九だポリブ■ビレングリコ
ール ２０００エチレン才キシＦ冫末端をキャフ九た
ポリブロビレングリコール ３０００，エチレン才キ
シトで末端をキャフ九たポリプロピレンクリコー）レ
４０００，など。Specific polyalkylene glycol or polyether reactants falling within the scope of item 2 above include: diethylene glycol, triethylene glycol. Polyethylene glycol polyethylene glycol polyethylene glycol polyethylene glycol polyethylene glycol polyethylene glycol polypropylene glycol polypropylene glycol polypropylene glycol polypropylene glycol polypropylene glycol polypropylene glycol 300, 400 600, 900, 1000 2000, 400, 700, 1000, 1200, 2000. 3,000, polypropylene glycol 4,000, polypropylene glycol 6,000, ethylene oxide t-terminus is capped with polyvinyl glycol 14 1000, ethylene oxide oxide t-terminus is capped with polypropylene glycol 2000, ethylene oxide is oxidized with a t-terminus. Polypropylene glycol 3000 with a cuff, end with ethylene glycol (polypropylene glycol) with a cuff
4000, etc.
容易に認識される様に．上述した種々の反応性有機ポリ
アルキレングリコールまたはポリエーテルの混合物もま
た．本発明を実施する際に用いられるウレタン透過強化
剤を調製するのに用いられる。so that it is easily recognized. Mixtures of the various reactive organic polyalkylene glycols or polyethers mentioned above may also be used. It is used to prepare the urethane permeation enhancer used in the practice of this invention.
次の一般式で表わされる様々な有機ジイソシアナートモ
ノマーは．本発明の末端にヒドロキシまたはアルコキシ
基を有する非高分子ウレタン透過強化剤を形成するため
に用いられ得る：０＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ−Ｎ＝Ｃ．Ｏ
（． ＩＩＩ ）ここで．Ｒは上記の弐Ｉで定
義したものである。Various organic diisocyanate monomers are represented by the following general formulas. Can be used to form non-polymeric urethane permeation enhancers with terminal hydroxy or alkoxy groups of the present invention: 0=C=N-R-N=C. O
(.III) Here. R is defined in 2I above.
このようなジイソシアナートには．芳香族ジイソシアナ
ート〔例えば ｍ−フェニレンジイソシアナート，ｐ−
フェニレンジイソシアナート，４−ｔ−プチルートフェ
ニレンジイソシアナート４−メトキシｍ−フェニレンジ
イソシアナート，４−フエノキシーｍ−フェニレンジイ
ソシアナート４−クロロ一ｍフェニレンジイソシアナー
ト，トルエンジイソシアナート（異性体の混合物，例え
ば，市販の８０％２．４− ｝ルエンジイソシアナート
と２０％２．６−トルエンジイソシアナートとの混合物
，あるいは個々の異性体自身のいずれかを用いる），ｍ
−キシリレンジイソシアナート，ρ−キシリレンジイソ
シアナート，クメンー２，４−ジイソシアナート．ズレ
ンジイＶシ７ナー｝， １．４−ナフチレンジイソシア
ナート，１，５−ナフチレンジイソシアナート１，８−
ナフチレンジイソシアナー｝，２．６−ナフチレンジイ
ソシアナート，１．５−テトラヒドロナフチレンジイソ
シアナートｐ，ｐ’−ジフェニルジイソシアナート．ジ
フェニルメタン−４．４゜−ジイソシアナート ２，４
−ジフェニルヘキサン−１．６−ジイソシアナート．「
ビトリレンジイソシアナートＪ （３．３’−ジメチ
ル〜４．４−ビフェニレンジイソシアナート），「ジア
ニシジンジイソシアナートＪ （３，３’−ジメトキシ
−４，４°−ビフェニレンジイソシアナーＨ）、脂肪族
イソシアナート（例えば、メチレンジイソシアナート、
エチレンジイソシアナート、トリメチレン−ω、ω−ジ
イソシアナート、テトラメチレン−ω。For such diisocyanates. Aromatic diisocyanates [e.g. m-phenylene diisocyanate, p-
Phenylene diisocyanate, 4-tert-butyroot phenylene diisocyanate 4-methoxy m-phenylene diisocyanate, 4-phenoxy m-phenylene diisocyanate 4-chloro-1 m-phenylene diisocyanate, toluene diisocyanate (isomeric (using either a commercially available mixture of 80% 2.4-}toluene diisocyanate and 20% 2.6-toluene diisocyanate, or the individual isomers themselves), m
-xylylene diisocyanate, ρ-xylylene diisocyanate, cumene-2,4-diisocyanate. 1,4-naphthylene diisocyanate, 1,5-naphthylene diisocyanate 1,8-
naphthylene diisocyanate}, 2,6-naphthylene diisocyanate, 1,5-tetrahydronaphthylene diisocyanate p,p'-diphenyl diisocyanate. Diphenylmethane-4.4°-diisocyanate 2,4
-diphenylhexane-1,6-diisocyanate. "
Bitlylene diisocyanate J (3,3'-dimethyl-4,4-biphenylene diisocyanate), Dianisidine diisocyanate J (3,3'-dimethoxy-4,4°-biphenylene diisocyanate H) , aliphatic isocyanates (e.g. methylene diisocyanate,
Ethylene diisocyanate, trimethylene-ω, ω-diisocyanate, tetramethylene-ω.
ω−ジイソシアナート ペンタメチレン−ω、ωジイソ
シアナート、ヘキサメチレン−ω、ω−ジイソシアナー
トオクタメチレン−ω、ω−ジイソシアナート、ノナメ
チレン−ω、ω−ジイソシアナート、デカメチレン−ω
、ω−ジイソシアナート、２−クロロ−トリメチレンジ
イソシアナート、２．３−ジメチルテトラメチレンジイ
ソシアナートなど）およびこれらの混合物が包含される
。ω-diisocyanate Pentamethylene-ω, ω-diisocyanate, hexamethylene-ω, ω-diisocyanate, octamethylene-ω, ω-diisocyanate, nonamethylene-ω, ω-diisocyanate, decamethylene-ω
, ω-diisocyanate, 2-chloro-trimethylene diisocyanate, 2,3-dimethyltetramethylene diisocyanate, etc.) and mixtures thereof.
（以下余白）
上記の式■のウレタンは、活性薬剤の局所的投与あるい
は経皮投与に先立つ、皮膚あるいは他の上皮組織の前処
理に用いられる。あるいは、透過強化用ウレタンを活性
薬剤と同時に投与するのが好ましい。増強化合物および
薬剤は局所性キャリアと共にまたは局所性キャリアなし
で投与されるが９局所性キャリアと共に用いることが好
ましい。(Hereinafter in the margin) The urethane of formula (1) above is used for pretreatment of skin or other epithelial tissues prior to topical or transdermal administration of active agents. Alternatively, it is preferred to administer the permeation-enhancing urethane at the same time as the active agent. Enhancing compounds and agents may be administered with or without a topical carrier, but are preferably used with a topical carrier.
上記の組成物が局所性キャリアを含有する場合処方物は
、約５〜９０ｗ ｔ％（通常は約５〜２５ｗ ｔ％）の
ウレタン化合物と、典型的には約７５ｗ ｔ％までのキ
ャリアとを含有する。典型的なキャリアには９水、−価
アルコールおよび多価アルコールの両方を包含するアル
コール（例えば、エタノール、イソプロパノール、グリ
セロール、ソルビトール。When the above compositions contain a topical carrier, the formulation contains about 5 to 90 wt% (usually about 5 to 25 wt%) of the urethane compound and typically up to about 75 wt% of the carrier. contains. Typical carriers include alcohols, including both 9-hydric and polyhydric alcohols (eg, ethanol, isopropanol, glycerol, sorbitol).
２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール。2-methoxyethanol, diethylene glycol.
エチレングリコール、ヘキシレングリコール、マンニト
ールおよびプロピレングリコール）；エーテル（例えば
、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ポリエチレ
ングリコールおよびメトキシポリオキシエチレン）；２
００〜２０，０００の範囲内の分子量を有するカーボワ
ックス；ポリオキシエチレングリセロール；ポリオキシ
エチレン；ソルビトール；およびステアロイルジアセチ
ン（ｓｔｅａｒｏｙｌｄｉａｃｅｔｉｎ）を包含する。ethylene glycol, hexylene glycol, mannitol and propylene glycol); ethers (e.g. diethyl ether, dipropyl ether, polyethylene glycol and methoxypolyoxyethylene); 2
polyoxyethylene glycerol; polyoxyethylene; sorbitol; and stearoyl diacetin.
好ましくは１局所性キヤリアには、親油性薬剤および親
水性薬剤に適応するためにアルコールおよび水の両方が
含まれる。Preferably one topical carrier includes both alcohol and water to accommodate lipophilic and hydrophilic agents.
特に好ましい処方物の例は、 ２５ｉｖｔ％のウレタン
化合物と、 ７５ｗｔ％の局所性キャリア（このキャリ
アは ６０−ｔ％のイソプロパノールまたはエタノール
と、 ４０ｗｔ％の水とを有する）とを含有する組成物
である。An example of a particularly preferred formulation is a composition containing 25-t% urethane compound and 75-wt% topical carrier, where the carrier has 60-t% isopropanol or ethanol and 40-t% water. be.
ここで述べられた局所性キャリアは、一般に皮膚用およ
び化粧用の軟膏およびローションに用いられる種々の薬
品や成分を含有する。例えば、賦形剤、香料、不透明化
剤、保存剤、酸化防止剤。The topical carriers mentioned herein contain various drugs and ingredients commonly used in dermatological and cosmetic ointments and lotions. For example, excipients, fragrances, opacifiers, preservatives, antioxidants.
ゲル化剤、芳香剤、カルボキシメチルセルロースのよう
な増粘剤、安定化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤１着色剤
などがある。These include gelling agents, fragrances, thickeners such as carboxymethyl cellulose, stabilizers, surfactants, emollients, colorants, and the like.
キャリアの組成を変えて、キャリアをより親水性にする
（例えば、水を加える）、あるいはより親油性にする（
例えば、長鎖アルコールを加える）ことにより、薬剤の
構造を補うことができることは認識されるべきである。Changing the composition of the carrier to make it more hydrophilic (e.g. by adding water) or more lipophilic (e.g. by adding water)
It should be recognized that the structure of the drug can be supplemented by, for example, adding long chain alcohols.
同様に、活性薬剤の量は様々な因子に依有する。Similarly, the amount of active agent depends on various factors.
その因子には、治療すべき疾患、薬剤の特性と活性、所
望の効果（全身的または局所的あるいはその両方）、起
こり得る副作用、意図する標的に達するために選択され
た薬剤の能力と移動速度、２種またはそれ以上の活性薬
剤の使用、および患者と医師とにおける特定の認識内の
他の因子が包含される。These factors include the disease being treated, the properties and activity of the drug, the desired effect (systemic and/or local), possible side effects, and the ability and rate of movement of the drug selected to reach the intended target. , the use of two or more active agents, and other factors within the specific understanding of patients and physicians.
上で述べたように２本発明の組成物は局所的または経皮
的に投与される数種の活性薬剤と共に用いられる。本発
明に従って使用するのに適切である典型的な活性薬剤の
例には１例えば、Ｘ染色体性魚鱗層や過度の鱗片化で特
徴付けられる遺伝的な皮膚病の治療に用いられる。尿素
、ミノキシジルなどの血管拡張剤、および乳酸が包含さ
れる。As mentioned above, the compositions of the present invention may be used with several active agents that are administered topically or transdermally. Examples of typical active agents suitable for use in accordance with the present invention include those used, for example, in the treatment of genetic skin diseases characterized by X-chromosomal ichthyosis and excessive scaling. Included are urea, vasodilators such as minoxidil, and lactic acid.
（以下余白）
本発明の組成物は、同様に、皮膚に水分を補給し、柔ら
かくするのに有用なだけでなく１局部的に投与される局
所薬剤（例えば、化粧品３日焼は止め、虫よけなど）の
付着を促進するのにも有用である。The compositions of the invention are also useful for hydrating and softening the skin, as well as locally administered topical agents (e.g., cosmetics, sun protection, insect protection, etc.). It is also useful for promoting the adhesion of materials such as repellents.
特定の処方は、さらに、塗布されるべき活性薬剤の化学
的性質により、および皮膚または粘膜への所望の浸透の
深さにより決定される。浸透深度は、透過強化剤として
選択されたウレタン化合物の構造と分子量とによって変
化する。投薬の方法もまた多様であるが１選択された薬
剤または局所薬剤の所望の浸透を達成するために充分な
時間だけ９本発明の処方物を皮膚または他の上皮組織に
塗布することが必要である。投薬方法としては。The particular formulation is further determined by the chemical nature of the active agent to be applied and by the desired depth of penetration into the skin or mucous membranes. The depth of penetration will vary depending on the structure and molecular weight of the urethane compound selected as the penetration enhancer. Methods of dosing also vary; however, it is necessary to apply the formulations of the present invention to the skin or other epithelial tissue for a sufficient period of time to achieve the desired penetration of the selected drug or topical drug. be. As for the method of administration.
本発明の組成物を、軟膏、ゲル、クリームなどの形態で
直接塗布するか、あるいは米国特許第３．７４２９５１
号、第３，７９７，４９４号、または第４．５６８．３
４３号に教示されているような投薬装置を使用して投薬
を行ってもよい。The compositions of the present invention can be applied directly in the form of ointments, gels, creams, etc. or
No. 3,797,494, or No. 4.568.3
Dosing devices such as those taught in No. 43 may be used to administer the medication.
好ましい投薬装置は、マトリックスの形態を有する薬剤
／透過強化剤リザーバーを備えている。A preferred dosing device comprises a drug/permeation enhancer reservoir in the form of a matrix.
該マトリックスには、ゴム（例えば、天然ゴムまたは合
成ゴム）あるいは他のポリマー材料１例えばポリブチレ
ン、ポリイソブチレン、ポリブタジェン、ポリエチレン
、スチレンブタジェンコポリマー、ポリイソプレン、ポ
リウレタン、エチレン／プロピレンコポリマー、ポリア
ルキルアクリレートポリマー、コポリエステル、エチレ
ン／アクリルコポリマー、シリコーンおよびブタジェン
／アクリロニトリルコポリマー エチレンビニルアセテ
ートゲル状または濃縮ミネラルオイル、ワセリンおよび
各種水性ゲル、そして親水性ポリマーなどが含まれる。The matrix may include rubber (e.g. natural or synthetic rubber) or other polymeric materials such as polybutylene, polyisobutylene, polybutadiene, polyethylene, styrene-butadiene copolymers, polyisoprene, polyurethane, ethylene/propylene copolymers, polyalkyl acrylate polymers. , copolyesters, ethylene/acrylic copolymers, silicones and butadiene/acrylonitrile copolymers, ethylene vinyl acetate gels or concentrated mineral oils, petrolatum and various aqueous gels, and hydrophilic polymers.
マトリックスは１例えば上記の米国特許第４，５６８，
３４３号に記載されている適切な粘着剤を使用して皮膚
に付着される。The matrix may be one such as U.S. Pat. No. 4,568, cited above.
It is attached to the skin using a suitable adhesive as described in No. 343.
式Ｉのウレタン化合物もまた。意外にも、皮膚湿潤剤と
して有用であることが発見された。したがって５本発明
は、これらの化合物を用いて皮膚に水分を補給する方法
、および特に増殖性の皮膚病の治療方法を包含する。こ
れらの皮膚病は、典型的には１表皮細胞の増殖または細
胞の不完全分化という症状により特徴付けられ５例えば
Ｘ染色体性魚鱗面５乾廚、アトピー性皮膚炎、アレルギ
ー性接触皮膚炎２表皮剥離性角質増殖症、および脂漏性
皮膚炎が含まれる。さらに、ヒト以外の動物に特有のｆ
ＦＦＪなどの病気も含まれる。潤滑剤として使用される
好ましい処方物は、上記の局所性キャリアに約２５重量
％のウレタンを含むものである。その様な処方物によっ
て皮膚の表面にウレタンの「障壁」が形成され、その部
分に保湿効果が生じる。Also urethane compounds of formula I. It has surprisingly been discovered that it is useful as a skin moisturizer. The present invention thus encompasses methods of hydrating the skin and, in particular, methods of treating proliferative skin diseases using these compounds. These skin diseases are typically characterized by symptoms of proliferation of epidermal cells or incomplete differentiation of cells, such as X-chromosomal ichthyosis, atopic dermatitis, and allergic contact dermatitis. Includes exfoliative hyperkeratosis, and seborrheic dermatitis. Furthermore, f specific to non-human animals
This includes diseases such as FFJ. A preferred formulation for use as a lubricant is one containing about 25% by weight urethane in the topical carrier described above. Such formulations form a urethane "barrier" on the surface of the skin, creating a moisturizing effect in that area.
ウレタンを合成する方法は当該技術分野において相当以
前から周知のものである。例えば、 １９４１年に発行
された米国特許第２．２６６．７７７号には、イソシア
ナート化合物をポリヒドロキシアルコールと反応させて
ポリウレタンを得ることが記載されており、これは現在
の標準的な合成方法である。Methods for synthesizing urethanes have been well known in the art for some time. For example, U.S. Pat. No. 2,266,777, issued in 1941, describes the reaction of isocyanate compounds with polyhydroxyalcohols to obtain polyurethanes, which is a method of synthesis that is currently standard. It is.
ウレタンの化学に関する概略を知るためには。To get an overview of urethane chemistry.
５ａｕｎｄｅｒｓのＰｏｌ ｕｒｅｔｈａｎｅｓ：Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌ。5unders Pol urethanes: Ch
emistr and Technol.
（Ｎｅｓｖ Ｙｏｒｋ ： Ｗｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ
＋ １９６１）を参照してもよい。(Nesv York: Wiley & 5ons
+ 1961).
Ｒ２が水素である弐Ｉのウレタン化合物を調製する際に
は、ジオールとジイソシアナートとのモル比を約２：１
とし、接触混合により高温（少なくとも約１００°Ｆ、
好ましくは少なくとも約１５０°Ｆ。When preparing the urethane compound of 2 in which R2 is hydrogen, the molar ratio of diol and diisocyanate is approximately 2:1.
and high temperature (at least about 100°F,
Preferably at least about 150°F.
温度は特定の反応物および使用した触媒の量によっては
高くしてもよい）にて反応させる。使用した溶媒は、ジ
オキサン、キシレン、シクロヘキサンなどの、適切な炭
化水素溶媒である。触媒は必要に応じて使用される。適
切な触媒には、有機スズ、チタン酸アルキルまたはオク
タン酸アルキルおよびアミン類がある。アミン類として
は５例えば、 Ｄａｂｃｏグループ（すなわち、 Ａｉ
ｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、
Ｉｎｃ、、 Ａｌｌｅｎｔｏｗｒ＋＋ ＰＡよりｒ Ｄ
ａｂｃｏ ４という商品名ですべて入手可能な、 Ｄａ
ｂｃｏ ＤＣ−１゜ＤＣ−２，Ｒ−８０２０，Ｒ−５９
５、３３ＬＶ、 ＯＦ、およびＷＴ）、によびＮ−エチ
ルモルホリンがある。類似の反応に関する他の情報は、
米国特許第２，２６６．７７７号および第２，２８２，
８２７号に見られる。これらの開示内容は。The reaction temperature may be elevated depending on the particular reactants and amount of catalyst used. The solvent used is a suitable hydrocarbon solvent such as dioxane, xylene, cyclohexane. Catalysts are used as needed. Suitable catalysts include organotins, alkyl titanates or octoates, and amines. Examples of amines include 5, for example, the Dabco group (i.e., Ai
rProducts and Chemicals,
Inc,, Allentowr++ r D from PA
Da, all available under the trade name abco 4.
bco DC-1゜DC-2, R-8020, R-59
5, 33LV, OF, and WT), and N-ethylmorpholine. Other information on similar reactions can be found at
U.S. Patent Nos. 2,266.777 and 2,282,
Seen in issue 827. What are these disclosures?
すべて参照文献としてここに採用する。All are incorporated herein as references.
Ｒ２がアルキル基である式Ｉのウレタン化合物は。Urethane compounds of formula I wherein R2 is an alkyl group.
類像の方法で、つまり実質的に同様の反応パラメータを
用いて調製され、すなわち、ジイソシアナートを エチ
レンオキシドまたは他の適切なキャップ剤で部分的にキ
ャップされたジオールと反応させて、末端に一級水酸基
を１つ有する生成物を得る。この場合もまた。キャップ
されたジオールよジイソシアナートとのモル比は、約１
＝２である。prepared in an analogous manner, i.e. using substantially similar reaction parameters, i.e. by reacting a diisocyanate with a diol partially capped with ethylene oxide or other suitable capping agent to terminate the primary A product having one hydroxyl group is obtained. Again in this case. The molar ratio of capped diol to diisocyanate is approximately 1.
=2.
式■の化合物の「ｍ値」は１反応温度、存在する場合は
反応混合物中の水の量、および出発物質の量を変化させ
ることにより１合成の間に制御することができる。例え
ば、高温にすると、典型的には、より重合度の高い構造
（すなわち、大きなｍ（ｉｉを有する構造）となり、存
在する水の量を増加させると９通常、低分子量の化合物
となる。本発明における反応条件の選択は、当該技術分
野の技術範囲内にあると考えられ、いずれの場合にも上
述のウレタン化学に関する記載事項から容易に得ること
ができる。The "m value" of a compound of formula (II) can be controlled during a synthesis by varying the reaction temperature, the amount of water in the reaction mixture, if present, and the amount of starting materials. For example, elevated temperatures typically result in more highly polymerized structures (i.e., structures with large m(ii)), and increasing the amount of water present typically results in lower molecular weight compounds. The selection of reaction conditions in the invention is considered to be within the skill of the art and in each case can be readily obtained from the above discussion of urethane chemistry.
（実施例） 以下に本発明の実施例について説明する。(Example) Examples of the present invention will be described below.
尖柵炎上
４０ｇのポリエチレングリコール４００と、２〜３滴の
オクタン酸スズ（ＩＩ）とを、 １００ ｄのビーカー
中でテフロン攪拌子を用いて、５分間混合した。40 g of polyethylene glycol 400 and 2-3 drops of tin(II) octoate were mixed in a 100 d beaker using a Teflon stirrer for 5 minutes.
次いで、 ８．７ ｇのトルエンジイソシアナートを。Next, 8.7 g of toluene diisocyanate.
攪拌しながら少しずつ、ゆっくりと添加した。このとき
９反応温度が約１６０°Ｆを越えない様に注意した。す
べてのトルエンジイソシアナートを添加した後１反応温
合物の温度を約１６０°Ｆに維持しながら、さらに４０
分間攪拌した。そして、この反応混合物を、室温まで冷
却した。得られたウレタン化合物は次式で表わされる：
ここで、ｎは、各ポリエチレングリコ、−ル部分の分子
量が約５００となる様なポリエチレングリコール内のオ
キシエチレン基の数である。この実施例および以下の実
施例では、赤外スペクトル分析法によって反応の完結を
確認し、生成物の同定を行った。これらの実施例で使用
したすべての試薬は。It was slowly added in portions with stirring. Care was taken to ensure that the reaction temperature did not exceed about 160°F. After all of the toluene diisocyanate has been added, an additional 40 min.
Stir for a minute. The reaction mixture was then cooled to room temperature. The resulting urethane compound is represented by the following formula: where n is the number of oxyethylene groups in the polyethylene glycol such that the molecular weight of each polyethylene glycol moiety is about 500. In this example and the following examples, infrared spectroscopy was used to confirm the completion of the reaction and to identify the product. All reagents used in these examples.
特に示されない限り、 Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ社
にューヨーク州ニューヨーク）またはＤｏｗ Ｃｈｅｍ
ｔｃａ１社（ミシガン州ミツドランド）のいずれかから
入手した。Union Carbide (New York, NY) or Dow Chem unless otherwise indicated.
tca1 (Midland, Michigan).
尖施糎１
４０ｇのポリエチレングリコール４００ と、 ０．０
８ｇのオクタン酸スズ（ＩＩ）とを、 １００ ｄのビ
ーカー中でテフロン攪拌子を用いて、５分間混合した。1 40g of polyethylene glycol 400 and 0.0
8 g of tin(II) octoate were mixed for 5 minutes using a Teflon stirrer in a 100 d beaker.
次いで、 １３．１ｇのジシクロヘキシルメタンジイソ
シアナートを攪拌しながらゆっくりと添加した。Then 13.1 g of dicyclohexylmethane diisocyanate was added slowly with stirring.
ジシクロヘキシルメタンジイソシアナートをすべて添加
した後、混合物をさらに３０分間攪拌した。After all of the dicyclohexylmethane diisocyanate was added, the mixture was stirred for an additional 30 minutes.
その後、さらに１ ｃｃのオクタン酸スズ（ＩＩ）を添
加し、この混合物をさらに１０分間攪拌した。このとき
１発熱効果は見られなかった。この混合物を１６０°Ｆ
で２時間反応させ、その後室温に冷却した。Then another 1 cc of tin(II) octoate was added and the mixture was stirred for an additional 10 minutes. At this time, no exothermic effect was observed. Bring this mixture to 160°F.
The mixture was allowed to react for 2 hours, and then cooled to room temperature.
災胤桝ｌ二ｌ
一連のウレタン化合物を１表１に列記した種々のポリプ
ロピレングリコールと、ジシクロヘキシルメタンジイソ
シアナートとを用いて調製した。A series of urethane compounds were prepared using various polypropylene glycols listed in Table 1 and dicyclohexylmethane diisocyanate.
ジシクロヘキシルメタンジイソシアナート１モＪしに対
し、ポリプロピレングリコールを２モル用いた。反応混
合物を、さらに３０分間攪拌しながら。2 moles of polypropylene glycol was used per 1 mole of dicyclohexylmethane diisocyanate. The reaction mixture was stirred for an additional 30 minutes.
１５０°Ｆと１６０°Ｆとの間の温度に維持したこと以
外は、実施例■の方法に従った。The method of Example 3 was followed except that the temperature was maintained between 150°F and 160°F.
１土
ポリプロビレ４外先ユニル
ジプロピレングリコール
ポリプロピレングリコール
ポリプロピレングリコール
ホＩＪプロピレングリコール
ポリプロピレングリコール
ポリプロピレングリコール
１０
０１
０００
２００
０００
■
Ｘ
Ｉ
ポリプロピレングリコール ２０００
ポリプロピレングリコール ３０００
ポリプロピレングリコール ４０１０
ＸＶＩＩ ポリプロピレングリコール ３００
０ＸＶＩＩｒ ポリプロピレングリコール ４
０００Ｘ ポリプロピレングリコール ３０００
ＸＩ ポリプロピレングリコール ４０１０実
１１０土しづｌ１
表■に列記した種々のポリプロピレングリコールと、ト
ルエンジイソシアナートとを用い、実施例１の方法に従
って、一連のウレタン化合物を調製した。このとき、ト
ルエンジイソシアナート１モルに対し、ポリプロピレン
グリコール２モルの割合で用いた。1 Soil Polypropylene 4 External Unil Dipropylene Glycol Polypropylene Glycol Polypropylene Glycol IJ Propylene Glycol Polypropylene Glycol Polypropylene Glycol 10 01 000 200 000 ■ X I Polypropylene Glycol 2000 Polypropylene Glycol 3000 Polypropylene Glycol 4010 00
0XVIIr Polypropylene glycol 4
000X Polypropylene Glycol 3000
XI Polypropylene Glycol 4010 Mi 110 Sod Shizu 11 A series of urethane compounds were prepared according to the method of Example 1 using various polypropylene glycols listed in Table 1 and toluene diisocyanate. At this time, polypropylene glycol was used in a ratio of 2 moles to 1 mole of toluene diisocyanate.
２扇にμ基ヱ■Ｌ
表■に列記した種々のポリプロピレングリコールと、メ
チレンビス（４−フェニルイソシアナート）とを用いて
、一連のウレタン化合物を調製した。A series of urethane compounds were prepared using various polypropylene glycols listed in Table 2 and methylene bis(4-phenylisocyanate).
反応混合物を加熱して、１６０°Ｆと１７０’ Ｆとの
間の温度に維持しながら、さらに１時間攪拌したこと以
外は、実施例Ｉの方法と条件に従った。The method and conditions of Example I were followed, except that the reaction mixture was heated and maintained at a temperature between 160°F and 170'F while stirring for an additional hour.
ス」１舛
ｌｌ
ｌｌｌ
ＩＶ
Ｘν
ＶＩ
表エ
ポリプロピレングリコール
ジプロピレングリコール
ポリプロピレングリコール
ポリプロピレングリコール
ポリプロピレングリコール
ポリプロピレングリコール
００
００
０００
０００
■
ｍ ボ丁プロピレンゲ１コールＸＩＸ
ポリプロピレングリコール １０００ＸＸ
ポリプロピレングリコール １２００ｘｘＩ
ポリプロピレングリコール ２０００ス１港■ｖｌ
実施例Ｉの方法と反応条件を用いて＋’ ７２．５ｇの
溶融ポリエチレングリコール１４５０を、 ２６．２ｇ
のジシクロヘキシルメタンジイソシアナートおよび２滴
のオクタン酸スズ（ＩＩ）と混合した。1 舛ll llll IV
Polypropylene glycol 1000XX
Polypropylene glycol 1200xxI
Polypropylene glycol 2000 s 1 port ■vl Using the method and reaction conditions of Example I +' 72.5 g of molten polyethylene glycol 1450, 26.2 g
of dicyclohexylmethane diisocyanate and two drops of tin(II) octoate.
実差ｆｉ
ジプロピレングリコールに替えて、４５ｇのポリエチレ
ングリコール９００を用いて、実施例■の方法を繰り返
した。Actual Difference fi The method of Example 2 was repeated using 45 g of polyethylene glycol 900 instead of dipropylene glycol.
１覇」■ｖ旦
実施例ＸＩＸの反応条件と方法を用いて２分子量が約２
．０００のポリプロピレングリコール［０１ｉｎＣｈｅ
ｍｉｃａ１社（コネティカット州、スタンフォード）製
、商品名ｒＰｏｌｙ Ｇ−５５−５６Ｊ ］ ２０ｇを
、 １．２５ｇのメチレンビス（４−フェニルイソシア
ナート）および２滴のオクタン酸スズ（ＩＩ）と混合し
た。Using the reaction conditions and method of Example XIX, the molecular weight was approximately 2.
．． 000 polypropylene glycol [01inChe
20 g of rPoly G-55-56J from Stamford, Conn., were mixed with 1.25 g of methylene bis(4-phenylisocyanate) and 2 drops of tin(II) octoate.
裏施炎■其
３０ｇのポリエチレングリコール６００ 、６．５５ｇ
のジシクロヘキシルメタンジイソシアナート、および２
滴のオクタン酸スズ（ＩＩ）を用いて、実施例ＸＸＸＩ
Ｖの方法を繰り返した。Back flame ■ 30g of polyethylene glycol 600, 6.55g
dicyclohexylmethane diisocyanate, and 2
Example XXXI using drops of tin(II) octoate
The method of V was repeated.
実１号■ｖ■
３０ｇのポリエチレングリコール６００ 、６．３５ｇ
の４．４−ジフェニルメタンジイソシアナートおよび３
滴のオクタン酸スズ（■）を用いて、実施例ＸＸＫＶの
方法をくりかえした。Fruit No. 1 ■v■ 30g polyethylene glycol 600, 6.35g
4,4-diphenylmethane diisocyanate and 3
The method of Example XXKV was repeated using drops of tin octoate (■).
Ｉ ＸＸＸＶ ＩＩ 〜ＸＸＸＩＸ
表■に示した種々のポリプロピレングリコール２モルと
４，４゛−ジフェニルメタンジイソシアナート１モル
とを用いて、実施例ＸＩＸの方法を操り返した。I XXXV II - XXXIX The procedure of Example XIX was repeated using 2 moles of the various polypropylene glycols shown in Table 1 and 1 mole of 4,4'-diphenylmethane diisocyanate.
ｌヱ
１施■ ポリプロピレングリコールＸＸＸＶ Ｉ
Ｉ ポリプロピレングリコール ３０００ＸＸ
ＸＶ ＩＩ ポリプロピレングリコール ４０
００実１１汁佳
５０ｇのポリプロピレングリコール１０２５． ４ ｇ
のｐ−フェニレンジイソシアナートおよび３滴のオクタ
ン酸スズ（ＩＩ）を用い２反応混合物を１４０°Ｆ〜１
５０°Ｆで１時間攪拌したこと以外は、実施例ＸＩＸの
方法を繰り返した。1ヱ1■ Polypropylene glycol XXXV I
I Polypropylene glycol 3000XX
XV II Polypropylene glycol 40
00 Fruit 11 Juka 50g polypropylene glycol 1025. 4 g
of p-phenylene diisocyanate and 3 drops of tin(II) octoate.
The method of Example XIX was repeated, except stirring at 50°F for 1 hour.
（以下余白）
実画■Ｄ旦Ｌ
９０６Ｆで溶融させたポリエチレングリコール９００の
３６ｇを、トルエンジイソシアナー）１．７４ｇと。(Margins below) Actual picture ■ D Dan L 36 g of polyethylene glycol 900 melted at 906F and 1.74 g of toluene diisocyaner).
実施例ＸＸＸの反応方法および条件を用いて混合した。Mixing was performed using the reaction method and conditions of Example XXX.
得られたウレタン化合物は次の構造式で示される：
ここでｎは、各ポリエチレングリコール部分のオキシエ
チレン基の数が該部分の分子量を約９００とするような
数である。The resulting urethane compound has the following structural formula: where n is such a number that the number of oxyethylene groups on each polyethylene glycol moiety makes the molecular weight of that moiety about 900.
災嵐五猛工
実施例ＸＩＸの反応条件および方法により、ポリプロピ
レングリコール１０００の５０ｇをポリエチレングリコ
ール３３５０の３３．５ｇと混合し２ ジシクロヘキシ
ルメタンジイソシアナート７．８ｇおよびオクタン酸ス
ズ（■）３滴を用いて反応を行なった。According to the reaction conditions and method of Example XIX, 50 g of polypropylene glycol 1000 was mixed with 33.5 g of polyethylene glycol 3350, and 7.8 g of dicyclohexylmethane diisocyanate and 3 drops of tin octoate (■) were added. The reaction was carried out using
実力」ｕｋ叫
前述の実施例のウレタン化合物を２選択された薬物（尿
素、ヒドロコルチゾン、メトトレキセート）の媒体（ｖ
ｅｈｉｃｌｅ ）として用いた。ウレタンを含む媒体の
薬物透過性に関する影響を調べるために、インビトロで
の皮膚透過性試験を行なった。The urethane compounds of the preceding examples were used as vehicles for selected drugs (urea, hydrocortisone, methotrexate).
ehicle). In vitro skin permeation studies were performed to investigate the effect of urethane-containing media on drug permeability.
これらの試験は、インビトロ標準フランツ型経皮拡散セ
ルおよび切除したブタの皮膚を用いて行なった。（次の
文献に記載：Ｔ、 Ｊ、 Ｆｒａｎｚ 、 Ｊ、 Ｉｎ
ｖｅｓｔ。These tests were performed using an in vitro standard Franz-type transdermal diffusion cell and excised pig skin. (Referenced in: T, J., Franz, J., In.
vest.
Ｄｅｒｍａｔｏｌ、 ６４ ： １９０−１９５
（ＩＩＩ９７５） 、およびＴ、 Ｊ。Dermatol, 64: 190-195
(III975), and T, J.
Ｆｒａｎｚ 、 Ｔｈｅ Ｆｉｎｉｔｅ Ｄｏｓｅ
Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ａｓ ａ ＶａｌｉｄＩｎ Ｖ
ｉｔｒｏ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ５ｔｕｄｙ
ｏｆ ＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓＡｂｓｏｒｐｔｉｏ
ｎ ｉｎ Ｍａｎ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏ
ｂｌｅｍｓ ｉｎＤｅｒｍａｔｏｌｏ 、 ｖｏｌ、
７＋ ５８〜６８頁、 Ｊ、 Ｗ、 Ｈ，Ｍａｌｉ＞
Ｘ （Ｋａｒｇｅｒ、 Ｂａ５ｅｌ １９７８）。Franz, The Finite Dose
Technique as a ValidIn V
itro Model for the 5tudy
of Percutaneous Absorptio
n in Man in Current Pro
blems in Dermatolo, vol.
7+ pp. 58-68, J, W, H, Mali>
X (Karger, Bael 1978).
切除したブタの皮膚を１円筒形のガラスキャップとセル
本体との間に固定した。この皮膚は、その外面が外側を
向き、内面が等張生理食塩水につかるようにして固定し
た。チャンバー内の温度は被覆したセルチャンバーを循
環する水により、３７°Ｃに保たれた。タイミングモー
ターに設置された永久磁石により駆動されるテフロンコ
ートされたマグネテックスクーラーバーにより、生理食
塩水の動きを一定に保った。試料の処方物にトレーサー
として放射標識薬物を加えた。この処方物は皮膚の表皮
表面に均一に少量（総処方物０．０５〜０．２５ｇ）付
与された。６時間、１２時間、３６時間および４８時間
後に、皮膚貯留槽から生理食塩水の１ｒｄずつを、サン
プリング口を通じて取り出した。皮膚を通じて貯留槽に
透過したトレーサー化合物の放射能［（トリチウム）ま
たはカーボン１４ （ＩＩＩ４０） ］を、液体シンチ
レーションカウンターで測定した。The excised pig skin was fixed between a cylindrical glass cap and the cell body. The skin was fixed with its outer surface facing outward and its inner surface submerged in isotonic saline. The temperature within the chamber was maintained at 37°C by water circulating through the covered cell chamber. A Teflon-coated magnetic cooler bar driven by a permanent magnet mounted on a timing motor maintained constant saline movement. A radiolabeled drug was added as a tracer to the sample formulation. This formulation was applied uniformly to the epidermal surface of the skin in small amounts (0.05-0.25 g total formulation). After 6 hours, 12 hours, 36 hours and 48 hours, 1 rd portion of saline was removed from the skin reservoir through the sampling port. The radioactivity [(tritium) or carbon-14 (III40)] of the tracer compound that permeated through the skin into the reservoir was measured with a liquid scintillation counter.
次に、各時間において透過した薬物の総量を、皮膚表面
に付与された処方物の比放射能にもとづいて算出した。The total amount of drug permeated at each time point was then calculated based on the specific activity of the formulation applied to the skin surface.
この試験においては、ウレタン化合物は２次のように処
方することにより、試験される媒体とした。つまり、ウ
レタン化合物２．５ｇをイソプロピルアルコール５．Ｏ
ｇおよび蒸留水２．５ｇと混合することにより試験され
る媒体とした。放射性尿素ヒドロコルチゾンまたはメト
トレキセートの微量を（通常、薬物総量１％で）、媒体
に加えた。この試験により２種々のウレタン化合物（種
々の化学構造を有し、異なった分子量を有する）を含有
する媒体について、皮膚を通しての薬物の輸送を促進さ
せる能力が評価された。選択されたウレタン化合物の皮
膚透過性増強効果を、第１図、第２図および第３図に示
す。In this test, the urethane compound was formulated as follows to serve as the vehicle to be tested. That is, 2.5 g of urethane compound and 5.0 g of isopropyl alcohol. O
g and 2.5 g of distilled water served as the medium to be tested. A small amount of radioactive urea hydrocortisone or methotrexate (usually at 1% total drug) was added to the vehicle. This test evaluated the ability of vehicles containing two different urethane compounds (with different chemical structures and different molecular weights) to enhance drug transport through the skin. The skin permeability enhancing effects of selected urethane compounds are shown in FIGS. 1, 2 and 3.
（ａ）試験されたウレタン化合物のすべてにより。(a) With all of the urethane compounds tested.
最適化された標準の１％メトトレキセートに対して、１
％メトトレキセートの経皮透過性が強化されたことが、
第１図に示される（インビトロでの試験）。第１図にお
いて試験された化合物は次のとおりであった：「３５八
Ｃｙｃｌｉｃ ７００Ｊは、ボリフ。1% vs. optimized standard 1% methotrexate.
% methotrexate's transdermal permeability was shown to be
Shown in Figure 1 (in vitro test). The compounds tested in Figure 1 were as follows: ``358 Cyclic 700J is Borif.
ロピレングリコール（分子間約７００ ） ２モルとジ
シクロヘキシルメタンジイソシアナート１モルとの反応
生成物であり； ’３８Ｄ Ａｒｏｍａｔｉｃ １００
０ Ｊはポリプロピレングリコール（分子間約１０００
） ２モルとトルエンジイソシアナート１モルとの反応
生成物であり；そして、 ｒ７７Ｅ Ｂｉｐｈｅｎｙ
ｌ ７００Ｊはポリプロピレングリコール（分子間約Ｔ
ｏｏ ） ２モルとジフェニルメタン−４，４゛−ジイ
ソシアナート１モルとの反応生成物である。'38D Aromatic 100 is a reaction product of 2 moles of lopylene glycol (approximately 700 molecules) and 1 mole of dicyclohexylmethane diisocyanate; '38D Aromatic 100
0 J is polypropylene glycol (approximately 1000
) and 1 mole of toluene diisocyanate; and r77E Bipheny
l 700J is polypropylene glycol (approximately T intermolecular
oo) is the reaction product of 2 moles of diphenylmethane-4,4'-diisocyanate and 1 mole of diphenylmethane-4,4'-diisocyanate.
（ｂ）第２図には、プロピレングリコール（ＰＰＧ ）
（分子量７００〜２０００）を含む種々の芳香族ウレタ
ン化合物が、１％ヒドロコルチゾンのｉＪ化された処方
物（Ｍｏｒｔｏｎ−Ｎｏｒｗｉｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
、 ＮｏｒｗｉｃｈＮ、Ｙ、より商品名ｒＡｌｐｈａｄ
ｅｒｍ Ｊとして入手可能である）と比較されている（
インビトロでの試験）。(b) Figure 2 shows propylene glycol (PPG)
Various aromatic urethane compounds, including (molecular weight 700-2000), were added to iJ formulations of 1% hydrocortisone (Morton-Norwich Products).
, Norwich N, Y, trade name rAlphad
erm J) has been compared with (available as erm J).
in vitro testing).
第２図において、化合物’３８Ｅ Ａｒｏｍａｔｉｃ
２０００ 。In FIG. 2, the compound '38E Aromatic
2000.
は、ポリプロピレングリコール（分子間約２０００ ＞
２モルとトルエンジイソシアナート１モルとの反応混合
物である。ウレタン化合物中のヒドロコルチゾン、 ３
５Ａ Ｃｙｃｌｉｃ ７００ （前記参照）、の透
過性がＡｌｐｈａｄｅｒｍと比較されている。is polypropylene glycol (approximately 2000 intermolecular
It is a reaction mixture of 2 moles of toluene diisocyanate and 1 mole of toluene diisocyanate. Hydrocortisone in urethane compounds, 3
The permeability of 5A Cyclic 700 (see above) has been compared to Alphaderm.
（Ｃ）第３図には１種々の芳香族および脂環式ウレタン
化合物（ＰＰＧの分子量が４００〜４０００ ）中の１
％尿素の透過性が、 Ａｚｏｎｅを含有する処方物と比
較されて示されている（インビトロでの試験）。(C) Figure 3 shows one of various aromatic and alicyclic urethane compounds (PPG molecular weight 400-4000).
% urea permeability is shown compared to formulations containing Azone (in vitro tests).
ここで使用された化合物は次のとおりであった：ｒ３５
Ｂ Ａｒｏｍａｔｔｃ ４００Ｊは、ポリプロピレング
リコール（分子間約４００ ） ２モルとトルエンジイ
ソシアナート１モルとの反応生成物であり； ｒ３６Ｂ
Ｃｙｃｌｉｃ２００（）」は、ポリプロピレングリコー
ル（分子間約２０００） ２モルと、ジシクロヘキシル
メタンジイソシアナート１モルとの反応生成物であり；
ｒ３８Ｇ Ａｒｏｍａｔｉｃ ４０００ Ｊは、ポリプ
ロピレングリコール（分子間約４０００） ２モルと、
ポリプロピレングリコール１モルとの反応生成物である
。尿素の透過性が最も高いのはＡｚｏｎｅ処方物であり
１次にわずかの量で芳香族ウレタン化合物の処方物（３
８Ｄ／３８Ｂ 、分子１ｔｏｏｏ〜２０００のポリプ
ロピレングリコールで調製された）が続いている。尿素
透過性が最も低いのは、 Ｃｙｃｌｉｃ２０００および
Ａｒｏｍａｔｉｃ ４０００ウレタン化合物である。The compounds used here were: r35
B Aromatc 400J is the reaction product of 2 moles of polypropylene glycol (approximately 400 intermolecular) and 1 mole of toluene diisocyanate; r36B
Cyclic200()" is a reaction product of 2 moles of polypropylene glycol (approximately 2000 molecules between molecules) and 1 mole of dicyclohexylmethane diisocyanate;
r38G Aromatic 4000 J contains 2 moles of polypropylene glycol (approximately 4000 molecular weight),
It is a reaction product with 1 mole of polypropylene glycol. The Azone formulation has the highest urea permeability, and the aromatic urethane compound formulation (3) has the highest urea permeability.
8D/38B (prepared with polypropylene glycol of 1 to 2000 molecules) follows. The lowest urea permeability is found in Cyclic 2000 and Aromatic 4000 urethane compounds.
（ＭＴＸ ） ヲ、ヘアレスマウスの背に１０日間、毎
日局所的に付与すると、付与された皮膚においてＤＮＡ
合成が４７％阻害された。これは１表皮の標識化率をオ
ートラジオグラフィーで評価することによりわかる。処
理されていない腹部の皮膚においても１局所的に付与さ
れるメトトレキセートは吸収され、 ＤＮＡ合成が同様
の程度に阻害された。(MTX) When applied topically to the back of a hairless mouse every day for 10 days, DNA was detected in the applied skin.
Synthesis was inhibited by 47%. This can be confirmed by evaluating the labeling rate of one epidermis using autoradiography. In untreated abdominal skin, methotrexate applied topically was absorbed and inhibited DNA synthesis to a similar extent.
実施■ルＭ
ウレタン化合物３６Ｃ（ＰＰＧ １０００）中の１０％
乳酸を局所的に毎日付与すると、７〜１０日間の治療に
より、性染色体性魚ＩＩの大きさが著しく減少した。こ
の治療効果は、照射もしくはアレルゲン性物質の不存在
下にて得られた。Implementation ■ Le M 10% in urethane compound 36C (PPG 1000)
Topical daily application of lactic acid significantly reduced the size of sexochromosomal fish II after 7-10 days of treatment. This therapeutic effect was obtained in the absence of irradiation or allergenic substances.
（以下余白）
ウレタン化合物３５Ａ中の１％メトトレキセートウレタ
ン化合物３５中の１％メトトレキセートの。(Margin below) 1% Methotrexate in Urethane Compound 35A 1% Methotrexate in Urethane Compound 35.
ヘアレスマウスにおける表皮ＤＮＡ合成に対する局所的
な影響
皿位
背
」 皿Ａ囮事 皿豊圭夏）−１」Ｕ−
３５Ａ ３．２５±１．７１
治療（毎日×１０）
訂× （シグマ）
上記本発明の説明は、主として好適な実施態様について
述べられている。ここに述べられている概念を実際に実
行するにあたり、さらに変更もしくは修飾が、特許請求
の範囲に記載された本発明の精神および範囲から逸脱す
ることなく容易に行なわれ得ることが、当業者には明ら
かである。Local effects on epidermal DNA synthesis in hairless mice "Sara A decoy (Sara Toyo Keika)-1" U- 35A 3.25 ± 1.71 Treatment (daily x 10) Revision × (Sigma) Above book The description of the invention has primarily been described in terms of preferred embodiments. It will be apparent to those skilled in the art that further changes and modifications may be readily made in practicing the concepts described herein without departing from the spirit and scope of the invention as claimed. is clear.
４、 ゛ の な示゛Ｈ
第１図は１本発明により調製されたメトトレキセート組
成物および最適化された標準のメトトレキセート組成物
による透過性の強化の比較を示すグラフであり；
第２図は９本発明により調製された強化剤組成物により
得られる透過性の強化と、既知の組成物により得られる
透過性の強化とを比較したグラフであり；そして。Figure 1 is a graph showing a comparison of permeability enhancement by a methotrexate composition prepared according to the present invention and an optimized standard methotrexate composition; 2 is a graph comparing the permeability enhancement obtained with a toughener composition prepared according to the present invention to that obtained with known compositions; and;
第３図は２本発明により調製された尿素組成物により得
られる透過性の強化と、既知の強化剤を用いて処方した
組成物により得られる透過性の強化とを比較したグラフ
である。FIG. 3 is a graph comparing the permeability enhancement obtained by two urea compositions prepared according to the present invention to the permeability enhancement obtained by compositions formulated with known toughening agents.
以上that's all
Claims (1)
を高めるための組成物であって、該組成物は、 （ａ）治療上効果的な量の薬学活性薬剤、および（ｂ）
該薬学活性薬剤の皮膚透過性を高めるのに効果的な量の
透過性強化剤を有し、該強化剤は次式を有する： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒは１〜約２０の炭素原子を含むアルキレンも
しくはアルケニレン基、もしくは約５〜約１０の炭素原
子を含むシクロアルキレンもしくはシクロアルケニレン
基、もしくは約６〜約１０の炭素原子を含む単核もしく
は縮合環アリーレン基；Ｒ＾１は同一もしくは異なるア
ルキレンもしくはアルケニレン基； Ｒ＾２は水素もしくは低級アルキル基； ｍは０（０を含む）と６（６を含む）の範囲にある数字
；そして ｎは少なくとも約２００の分子量をもつ強化剤を供給す
べく選択された整数である。 ２、ｍが０（０を含む）と３（３を含む）との範囲にあ
る数字である請求項１の組成物。 ３、ｍが０である請求項１の組成物。 ４、前記組成物がさらに局所性キャリヤーを含む請求項
１の組成物。 ５、前記強化剤が前記組成物の約５重量％から約９０重
量％の量で存在する請求項４の組成物。 ６、前記強化剤が該組成物の約５重量％から約２５重量
％の量で存在する請求項５の組成物。 ７、前記局所性キャリヤーが水とアルコールを有する請
求項４の組成物。 ８、前記局所性キャリヤーが約３０重量％の水、約４５
重量％のアルコール、および約２５重量％の前記強化剤
を有する請求項７の組成物。 ９、前記アルコールがイソプロパノール、エタノールお
よびその混合物からなる群から選択される請求項８の組
成物。 １０、ｎが約２５０〜２２００の範囲の分子量をもった
前記強化剤を供給すべく選択される請求項１の組成物。 １１、薬学的活性薬剤の皮膚透過性を高める方法であっ
て、該方法は以下の組成物を皮膚もしくは他の上皮細胞
組織に適用することを包含する：該組成物は、 （ａ）治療上効果的な量の薬学活性薬剤、および（ｂ）
該薬学活性薬剤の皮膚透過性を高めるのに効果的な量の
透過性強化剤を有し、該強化剤は次式を有する： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、Ｒは１〜約２０の炭素原子を含むアルキレンも
しくはアルケニレン基、もしくは約５〜約１０の炭素原
子を含むシクロアルキレンもしくはシクロアルケニレン
基、もしくは約６〜約１０の炭素原子を含む単核もしく
は縮合環アリーレン基；Ｒ＾１は同一もしくは異なるア
ルキレンもしくはアルケニレン基； Ｒ＾２は水素もしくは低級アルキル基； ｍは０（０を含む）と６（６を含む）の範囲にある数字
；そして ｎは少なくとも約２００の分子量をもつ強化剤を供給す
べく選択された整数である。 １２、ｍが０（０を含む）と３（３を含む）との範囲に
ある数字である請求項１１の方法。 １３、ｍが０である請求項１１の方法。 １４、前記組成物がさらに局所性キャリヤーを含む請求
項１３の方法。 １５、前記強化剤が前記組成物の約５重量％から約９０
重量％の量で存在する請求項１４の方法。 １６、前記強化剤が該組成物の約５重量％から約２５重
量％の量で存在する請求項１５の方法。 １７、前記局所性キャリヤーが水とアルコールを有する
請求項１４の方法。 １８、前記局所性キャリヤーが約３０重量％の水、約４
５重量％のアルコール、および約２５重量％の前記強化
剤を有する請求項１７の方法。 １９、前記アルコールがイソプロパノール、エタノール
およびその混合物からなる群から選択される請求項１８
の方法。 ２０、ｎが約２５０〜２２００の範囲の分子量をもった
前記強化剤を供給すべく選択される請求項１１の方法。 ２１、皮膚を湿潤させる方法であって、該方法は次式で
表わされる化合物を含む組成物を皮膚表面に通用するこ
とを包含する： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、Ｒは１〜約２０の炭素原子を含むアルキレンも
しくはアルケニレン基、もしくは約５〜約１０の炭素原
子を含むシクロアルキレンもしくはシクロアルケニレン
基、もしくは約６〜約１０の炭素原子を含む単核もしく
は縮合環アリーレン基；Ｒ＾１は同一もしくは異なるア
ルキレンもしくはアルケニレン基； Ｒ＾２は水素もしくは低級アルキル基； ｍは０（０を含む）と６（６を含む）の範囲にある数字
；そして ｎは少なくとも約２００の分子量をもつ強化剤を供給す
べく選択された整数である。 ２２、ｍが０（０を含む）と３（３を含む）との範囲に
ある数字である請求項２１の方法。 ２３、ｍが０である請求項２１の方法。 ２４、前記組成物がさらに局所性キャリヤーを含む請求
項２３の方法。 ２５、前記強化剤が前記組成物の約５重量％から約２５
重量％の量で存在する請求項２４の方法。 ２６、前記強化剤が該組成物の約５重量％から約２５重
量％の量で存在する請求項２５の方法。 ２７、前記局所性キャリヤーが水とアルコールを有する
請求項２４の方法。 ２８、前記アルコールがイソプロパノール、エタノール
およびその混合物からなる群から選択される請求項２７
の方法。 ２９、ｎが約２５０〜２２００の範囲の分子量をもった
前記強化剤を供給すべく選択される請求項２３の方法。 ３０、次式で表わされる透過を高める化合物：▲数式、
化学式、表等があります▼（ I ） ここで、Ｒは１〜約２０の炭素原子を含むアルキレンも
しくはアルケニレン基、もしくは約５〜約１０の炭素原
子を含むシクロアルキレンもしくはシクロアルケニレン
基、もしくは約６〜約１０の炭素原子を含む単核もしく
は縮合環アリーレン基；Ｒ＾１は同一もしくは異なるア
ルキレンもしくはアルケニレン基； Ｒ＾２は水素もしくは低級アルキル基； ｍは０（０を含む）と６（６を含む）の範囲にある数字
；そして ｎは少なくとも約２００の分子量をもつ強化剤を供給す
べく選択された整数である。 ３１、ｍが０である請求項３０の化合物。 ３２、ｎが約２５０〜２２００の範囲の分子量をもった
前記強化剤を供給すべく選択される請求項３０の化合物
。 ３３、次式で表わされる透過を高める化合物：▲数式、
化学式、表等があります▼（ I ） ここで、各ｎは約５００の分子量をもった各ポリオキシ
エチレン部分（−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−）＿ｎを供給
すべく選択される。 ３４、透過を高める化合物の製造方法であって、該方法
は次式（III）で表わされる有機ヂイソシアネートモノ
マーを、次式（II）の末端が水酸基の、または一方の末
端が水酸基で他方の末端がアルコキシ基の線状ポリアル
キレングリコールまたはポリエーテルと反応させること
を包含する： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−−Ｒ−−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（III） ここで、Ｒは１〜約２０の炭素原子を含むアルキレンも
しくはアルケニレン基、もしくは約５〜約１０の炭素原
子を含むシクロアルキレンもしくはシクロアルケニレン
基、もしくは約６〜約１０の炭素原子を含む単核もしく
は縮合環アリーレン基である； そして Ｒ＾２（Ｏ−Ｒ＾１）＿ｎ−Ｏ−Ｒ＾２（II）ここで、
Ｒ＾１は同一もしくは異なるアルキレンもしくはアルケ
ニレン基、Ｒ＾２は水素もしくは低級アルキル基、そし
てｎは約２００〜１３，０００の範囲の分子量をもつ強
化剤を供給すべく選択される整数であり、そしてここで
（III）対（II）のモル比は約２：１である。 ３５、前記反応が触媒の存在下で行われる請求項３４の
方法。 ３６、前記反応が少なくとも約１００゜Ｆの温度で行わ
れる請求項３４の方法。 ３７、前記反応が少なくとも約１５０°Ｆの温度で行わ
れる請求項３４の方法。[Scope of Claims] 1. A composition for increasing the skin permeability of a pharmaceutically active agent applied to the skin, the composition comprising: (a) a therapeutically effective amount of a pharmaceutically active agent; a drug, and (b)
a permeation enhancer in an amount effective to enhance the skin permeability of the pharmaceutically active agent, the enhancer having the following formula: ▲ a mathematical formula, a chemical formula, a table, etc. ▼ where R is 1; an alkylene or alkenylene group containing from about 20 carbon atoms, or a cycloalkylene or cycloalkenylene group containing from about 5 to about 10 carbon atoms, or a mononuclear or fused ring arylene group containing from about 6 to about 10 carbon atoms; R^1 is the same or different alkylene or alkenylene group; R^2 is hydrogen or a lower alkyl group; m is a number ranging from 0 (inclusive) to 6 (inclusive); and n is at least about 200 is an integer selected to provide a toughening agent with a molecular weight. 2. The composition of claim 1, wherein m is a number ranging from 0 (inclusive) to 3 (inclusive). 3. The composition of claim 1, wherein m is 0. 4. The composition of claim 1, wherein said composition further comprises a topical carrier. 5. The composition of claim 4, wherein said reinforcing agent is present in an amount from about 5% to about 90% by weight of said composition. 6. The composition of claim 5, wherein said reinforcing agent is present in an amount from about 5% to about 25% by weight of said composition. 7. The composition of claim 4, wherein said topical carrier comprises water and alcohol. 8. The topical carrier is about 30% water by weight, about 45
8. The composition of claim 7, having % alcohol by weight and about 25% by weight of said toughening agent. 9. The composition of claim 8, wherein said alcohol is selected from the group consisting of isopropanol, ethanol and mixtures thereof. 10. The composition of claim 1, wherein n is selected to provide said toughening agent with a molecular weight in the range of about 250-2200. 11. A method of increasing skin permeability of a pharmaceutically active agent, the method comprising applying to the skin or other epithelial tissue a composition that: (a) an effective amount of a pharmaceutically active agent, and (b)
a permeability enhancer in an amount effective to enhance the skin permeability of the pharmaceutically active agent, the enhancer having the formula: ▲a mathematical formula, a chemical formula, a table, etc.▼(I), where: R is an alkylene or alkenylene group containing from 1 to about 20 carbon atoms, or a cycloalkylene or cycloalkenylene group containing from about 5 to about 10 carbon atoms, or a mononuclear or fused ring containing from about 6 to about 10 carbon atoms. Arylene group; R^1 is the same or different alkylene or alkenylene group; R^2 is hydrogen or a lower alkyl group; m is a number ranging from 0 (inclusive) to 6 (inclusive); and n is at least An integer selected to provide a toughening agent with a molecular weight of about 200. 12. The method of claim 11, wherein m is a number ranging from 0 (inclusive) to 3 (inclusive). 13. The method of claim 11, wherein m is zero. 14. The method of claim 13, wherein said composition further comprises a topical carrier. 15. The reinforcing agent comprises from about 5% to about 90% by weight of the composition.
15. The method of claim 14, wherein the amount is % by weight. 16. The method of claim 15, wherein said toughening agent is present in an amount from about 5% to about 25% by weight of said composition. 17. The method of claim 14, wherein said topical carrier comprises water and alcohol. 18. The topical carrier is about 30% water by weight, about 4
18. The method of claim 17 having 5% by weight alcohol and about 25% by weight said toughening agent. 19. Claim 18 wherein said alcohol is selected from the group consisting of isopropanol, ethanol and mixtures thereof.
the method of. 12. The method of claim 11, wherein 20,n is selected to provide said toughening agent with a molecular weight in the range of about 250-2200. 21. A method of moisturizing the skin, said method comprising applying to the skin surface a composition containing a compound represented by the following formula: ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(I) where , R is an alkylene or alkenylene group containing from 1 to about 20 carbon atoms, or a cycloalkylene or cycloalkenylene group containing from about 5 to about 10 carbon atoms, or a mononuclear or fused group containing from about 6 to about 10 carbon atoms. Ring arylene group; R^1 is the same or different alkylene or alkenylene group; R^2 is hydrogen or a lower alkyl group; m is a number in the range of 0 (inclusive) and 6 (inclusive); and n is a number in the range of 0 (inclusive) and 6 (inclusive); An integer selected to provide a toughening agent with a molecular weight of at least about 200. 22. The method of claim 21, wherein m is a number ranging from 0 (inclusive) to 3 (inclusive). 23. The method of claim 21, wherein m is zero. 24. The method of claim 23, wherein said composition further comprises a topical carrier. 25, the reinforcing agent comprises about 5% to about 25% by weight of the composition;
25. The method of claim 24, wherein the method is present in an amount of % by weight. 26. The method of claim 25, wherein said toughening agent is present in an amount from about 5% to about 25% by weight of said composition. 27. The method of claim 24, wherein said topical carrier comprises water and alcohol. 28. Claim 27, wherein said alcohol is selected from the group consisting of isopropanol, ethanol and mixtures thereof.
the method of. 24. The method of claim 23, wherein 29.n is selected to provide the toughening agent with a molecular weight in the range of about 250-2200. 30. Compound that increases transmission represented by the following formula: ▲ Formula,
Chemical formulas, tables, etc.▼(I) Here, R is an alkylene or alkenylene group containing 1 to about 20 carbon atoms, or a cycloalkylene or cycloalkenylene group containing about 5 to about 10 carbon atoms, or about 6 a mononuclear or fused ring arylene group containing ~10 carbon atoms; R^1 is the same or different alkylene or alkenylene group; R^2 is hydrogen or a lower alkyl group; m is 0 (including 0) and 6 (6 and n is an integer selected to provide a toughening agent having a molecular weight of at least about 200. 31. The compound of claim 30, wherein m is 0. 31. The compound of claim 30, wherein 32, n is selected to provide said toughening agent with a molecular weight in the range of about 250-2200. 33. Compound that increases transmission represented by the following formula: ▲ Formula,
Chemical formulas, tables, etc.▼(I) where each n is selected to provide each polyoxyethylene moiety (-O-CH_2CH_2-)_n with a molecular weight of about 500. 34. A method for producing a compound that enhances permeation, which method comprises combining an organic diisocyanate monomer represented by the following formula (III) with a hydroxyl group at one end, or a hydroxyl group at one end and a hydroxyl group at the other end. O=C=N--R--N=C=O (III) where R is 1 to about 20 carbons. an alkylene or alkenylene group containing atoms, or a cycloalkylene or cycloalkenylene group containing from about 5 to about 10 carbon atoms, or a mononuclear or fused ring arylene group containing from about 6 to about 10 carbon atoms; 2(O-R^1)_n-O-R^2(II) Here,
R^1 is the same or different alkylene or alkenylene group, R^2 is hydrogen or a lower alkyl group, and n is an integer selected to provide a toughening agent with a molecular weight in the range of about 200 to 13,000; And here the molar ratio of (III) to (II) is about 2:1. 35. The method of claim 34, wherein said reaction is conducted in the presence of a catalyst. 36. The method of claim 34, wherein said reaction is conducted at a temperature of at least about 100 degrees Fahrenheit. 37. The method of claim 34, wherein said reaction is conducted at a temperature of at least about 150<0>F.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19379689A JPH0358964A (en) | 1989-07-25 | 1989-07-25 | Method improving transmittance of active drug through skin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19379689A JPH0358964A (en) | 1989-07-25 | 1989-07-25 | Method improving transmittance of active drug through skin |
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| JPH0358964A true JPH0358964A (en) | 1991-03-14 |
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| JP19379689A Pending JPH0358964A (en) | 1989-07-25 | 1989-07-25 | Method improving transmittance of active drug through skin |
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| JP (1) | JPH0358964A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007107112A (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-26 | Achilles Corp | Polypropylene-based synthetic leather |
-
1989
- 1989-07-25 JP JP19379689A patent/JPH0358964A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007107112A (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-26 | Achilles Corp | Polypropylene-based synthetic leather |
| JP4671833B2 (en) * | 2005-10-11 | 2011-04-20 | アキレス株式会社 | Polypropylene leather |
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