JPH0358931A - 眼内圧低下性11―アシルプロスタグランジン - Google Patents
眼内圧低下性11―アシルプロスタグランジンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は眼内圧を低下または維持する方法に関する。よ
りくわしくは本発明は11−アシルプロスタグランジン
を眼に許容できる担体中に含む組成物の投与を含む眼内
圧を低下または維持する方法および組成物に関する。
りくわしくは本発明は11−アシルプロスタグランジン
を眼に許容できる担体中に含む組成物の投与を含む眼内
圧を低下または維持する方法および組成物に関する。
本発明の方法および組成物は緑内障、高い眼内圧に特徴
がある眼の疾患、の管理に殊に有用である。その病因学
に基づいて、緑内障は原発または続発として分類された
。例えば、成人における原発緑内障、先天性線内症、ま
たは慢性開放隅角あるいは急性または慢性隅角閉塞であ
ることができる。続発縁内陣は先夜する眼の疾患例えば
ぶどう膜炎、眼内I瘍または拡大白内障に起因する。
がある眼の疾患、の管理に殊に有用である。その病因学
に基づいて、緑内障は原発または続発として分類された
。例えば、成人における原発緑内障、先天性線内症、ま
たは慢性開放隅角あるいは急性または慢性隅角閉塞であ
ることができる。続発縁内陣は先夜する眼の疾患例えば
ぶどう膜炎、眼内I瘍または拡大白内障に起因する。
原発緑内障の基礎原因はまだ十分に知られていない。高
い眼圧は眼房水流出の閉塞のためである。
い眼圧は眼房水流出の閉塞のためである。
慢性開放隅角緑内障において、前眼房およびその解剖構
造は正常に思われるが、しかし眼房水の排出が妨げられ
る。急性および慢性隅角閉塞緑内障において前眼房が浅
く、濾過角が狭められ、虹彩がシニレム管への人口で小
柱網を閉塞することができる。瞳孔の拡張は虹彩の根を
隅角に対して前へ押し出すことができ、または瞳孔の閉
塞を生じ、従って急性発作を起こすことができる。狭い
前眼房隅角をもつ眼は種々の程度の重さの急性隅角閉塞
緑内障発作の素因を与える。
造は正常に思われるが、しかし眼房水の排出が妨げられ
る。急性および慢性隅角閉塞緑内障において前眼房が浅
く、濾過角が狭められ、虹彩がシニレム管への人口で小
柱網を閉塞することができる。瞳孔の拡張は虹彩の根を
隅角に対して前へ押し出すことができ、または瞳孔の閉
塞を生じ、従って急性発作を起こすことができる。狭い
前眼房隅角をもつ眼は種々の程度の重さの急性隅角閉塞
緑内障発作の素因を与える。
続発緑内障は後眼房から前眼房中への、従ってシ二レム
管中への眼房水の流れの妨害により起こされる。前置の
炎症性疾患は虹彩ボンベ中の完全な虹彩後癌着を生ずる
ことにより房水逃出を妨げることができ、滲出液で排出
路を塞ぐことができる。他の普通の原因は眼内腫瘍、炬
火白内障、中心間膜静脈閉塞、眼に対する外傷、手術処
置および眼内出血である。
管中への眼房水の流れの妨害により起こされる。前置の
炎症性疾患は虹彩ボンベ中の完全な虹彩後癌着を生ずる
ことにより房水逃出を妨げることができ、滲出液で排出
路を塞ぐことができる。他の普通の原因は眼内腫瘍、炬
火白内障、中心間膜静脈閉塞、眼に対する外傷、手術処
置および眼内出血である。
すべての型を一緒に考えると、緑内障は40才を越える
すべての人の約2%に生じ、視力の急速な喪失の進行前
に何年間も無症候であることができる。手術を指示され
ない場合に、局所β−アドレナリン受容体拮抗薬が伝統
的に緑内障の治療に選ばれる薬物であった。
すべての人の約2%に生じ、視力の急速な喪失の進行前
に何年間も無症候であることができる。手術を指示され
ない場合に、局所β−アドレナリン受容体拮抗薬が伝統
的に緑内障の治療に選ばれる薬物であった。
一定のプロスタグランジンの炭素−1エステルが眼の低
液圧(hypotensive)活性を有することが報
告された。しかし、プロスタグランジン眼低液圧薬は一
般に種々の重さおよび持続の結膜充血、痛み、および異
物感の誘発、並びに一定の眼に有利な担体中の溶解度問
題の提起の不利益に悩まされる。
液圧(hypotensive)活性を有することが報
告された。しかし、プロスタグランジン眼低液圧薬は一
般に種々の重さおよび持続の結膜充血、痛み、および異
物感の誘発、並びに一定の眼に有利な担体中の溶解度問
題の提起の不利益に悩まされる。
本発明は薬学的に許容できるビヒクル中に配合された既
知プロスタグランジンの誘導体、およびこれらのプロス
タグランジンの眼に対する使用に関する。本発明は作用
の高持続および前記好ましくない副作用の低下、並びに
一定の眼に有利な担体中の容易な可溶化を含め、従来技
術に比べて多くの利点を有する。
知プロスタグランジンの誘導体、およびこれらのプロス
タグランジンの眼に対する使用に関する。本発明は作用
の高持続および前記好ましくない副作用の低下、並びに
一定の眼に有利な担体中の容易な可溶化を含め、従来技
術に比べて多くの利点を有する。
発明の概要
本発明の一観点によれば、式11
の11−アシル化合物を眼窩液圧(ocularhyp
ertension) の治療に十分な量、眼に適用
することを含む眼窩波圧を治療する方法が提供される。
ertension) の治療に十分な量、眼に適用
することを含む眼窩波圧を治療する方法が提供される。
式1中、ヒドロキシル基はαまたはβ配置にあり;C−
5、C−13およびC−17における破線付結合は単結
合、あるいはシスまたはトランス配置であることができ
る二重結合を示し;Aは−OH。
5、C−13およびC−17における破線付結合は単結
合、あるいはシスまたはトランス配置であることができ
る二重結合を示し;Aは−OH。
0−X1式中、X−は薬学的に許容できるカチオンであ
る)、また0R1(式中、R3は1〜6個の炭素原子の
アルキルである)であり;Rは1〜20個の炭素原子を
もつ飽和または不飽和の非環式炭化水素であるか、また
はRは(−c Hz)、 Ri(式中、nは0〜10で
あり、R7は脂肪族環あるいは芳香族または複素芳香族
環である)である。
る)、また0R1(式中、R3は1〜6個の炭素原子の
アルキルである)であり;Rは1〜20個の炭素原子を
もつ飽和または不飽和の非環式炭化水素であるか、また
はRは(−c Hz)、 Ri(式中、nは0〜10で
あり、R7は脂肪族環あるいは芳香族または複素芳香族
環である)である。
本発明の他の観点によれば、眼窩液圧を低下する眼に許
容できる組成物であって、眼の表面に局所適用するため
の眼に許容できる賦形剤中に存在する少なくとも1種の
前記11−アシルプロスタグランジンを含む組成物が提
供される。そのような賦形剤は普通の治療法で使用する
ときに眼に有害または不適当な作用を存しないものであ
る。
容できる組成物であって、眼の表面に局所適用するため
の眼に許容できる賦形剤中に存在する少なくとも1種の
前記11−アシルプロスタグランジンを含む組成物が提
供される。そのような賦形剤は普通の治療法で使用する
ときに眼に有害または不適当な作用を存しないものであ
る。
本発明の他の特徴および利点は実施例および特許請求の
範囲と一緒に考えると次の好ましい態様の詳細な説明か
ら明らかになろう。
範囲と一緒に考えると次の好ましい態様の詳細な説明か
ら明らかになろう。
好ましい態様の詳細な説明
一定のプロスタグランジンが、眼に局所的に適用したと
きにヒトおよび他の哺乳動物における眼内圧を低下する
ことが見出された。正確な機構はまだ知られていないけ
れども、プロスタグランジンは眼房水流出を増加して正
常圧または低液圧状態に戻すと思われる。しかし、プロ
スタグランジンの局所適用は一般に副作用例えば結膜充
血、痛みおよび異物感を生じ、それは個々の患者および
十分な圧力調整効果を生ずるために必要な用量によって
程度が好ましくないから容認できないまでの範囲内にあ
る。
きにヒトおよび他の哺乳動物における眼内圧を低下する
ことが見出された。正確な機構はまだ知られていないけ
れども、プロスタグランジンは眼房水流出を増加して正
常圧または低液圧状態に戻すと思われる。しかし、プロ
スタグランジンの局所適用は一般に副作用例えば結膜充
血、痛みおよび異物感を生じ、それは個々の患者および
十分な圧力調整効果を生ずるために必要な用量によって
程度が好ましくないから容認できないまでの範囲内にあ
る。
本発明の一観点によれば、眼窩液圧を治療する方法であ
って、式1の化合物を眼に投与することを含む方法が提
供される。さらに、これらのエステルが活性の程度およ
び持続の両法に関してPGF、αよりも有効であること
が見出された。
って、式1の化合物を眼に投与することを含む方法が提
供される。さらに、これらのエステルが活性の程度およ
び持続の両法に関してPGF、αよりも有効であること
が見出された。
さらに、これらの11−アシルプロスタグランジンを含
む配合物で処理した動物か不利な副作用、殊に眼の表面
充血の低下を経験する。
む配合物で処理した動物か不利な副作用、殊に眼の表面
充血の低下を経験する。
前記例示並びに後記において、波状線結合はアルファ(
α)またはベータ(β)の配置を示す。
α)またはベータ(β)の配置を示す。
炭素5と6の間(C−5)、炭素13と14の間(C−
13) 、および炭素17と18の間(C−17)の結
合上の点線は単結合あるいはシスまたはトランス配置に
あることができる二重結合を示す。2実線がC−5、C
−13またはC−17に使用されれば、それはその二重
結合に対する指示配置を示す。位置C−9、C−11お
よびC−15に用いたハツチ線はα配置を示す。β配置
を画こうとすれば実三角線がこれらの3位置のいずれに
も使用されよう。
13) 、および炭素17と18の間(C−17)の結
合上の点線は単結合あるいはシスまたはトランス配置に
あることができる二重結合を示す。2実線がC−5、C
−13またはC−17に使用されれば、それはその二重
結合に対する指示配置を示す。位置C−9、C−11お
よびC−15に用いたハツチ線はα配置を示す。β配置
を画こうとすれば実三角線がこれらの3位置のいずれに
も使用されよう。
PGF2αの天然に存在する立体化学はC−9、C−1
1およびC−15位置ヒドロキシル基をα配置で含む。
1およびC−15位置ヒドロキシル基をα配置で含む。
しかし、本発明の組成物において、C−9、C−11お
よびC−15ヒドロキシル基をβ配置でもつプロスタグ
ランジンのエステルもまた意図される。配置異動に加え
て、9および111位置それぞれにおける置換基を変え
ることができる。
よびC−15ヒドロキシル基をβ配置でもつプロスタグ
ランジンのエステルもまた意図される。配置異動に加え
て、9および111位置それぞれにおける置換基を変え
ることができる。
本発明における使用に適する11−アシルプロスタグラ
ンジンは任意の種々のアシル置換基を111位置含むこ
とができる。式】のとおり、Rは1〜20個(包括)の
炭素原子をもつ脂肪族炭化水素であることができる。好
ましくはRは1〜IO個の炭素原子をもち、殊にメチル
、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチル、あるい
はそれらの異性体形態である。最も好ましくはRは−C
H,、−(CH,)3CH,、−CH(CH2)2また
は−C(CHs)sである。
ンジンは任意の種々のアシル置換基を111位置含むこ
とができる。式】のとおり、Rは1〜20個(包括)の
炭素原子をもつ脂肪族炭化水素であることができる。好
ましくはRは1〜IO個の炭素原子をもち、殊にメチル
、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチル、あるい
はそれらの異性体形態である。最も好ましくはRは−C
H,、−(CH,)3CH,、−CH(CH2)2また
は−C(CHs)sである。
あるいはRは環式成分を含むことかできる。殊にRは(
C)(2)、R2(式中、nは0〜IOであり、R1は
3〜7個(包括)の炭素原子をもつ飽和または不飽和環
、好ましくは飽和環、あるいは芳香族または複素芳香族
環、好ましくは5〜7個の炭素原子をもち、複素環の場
合に酸素、窒素または硫黄をもつものである)であるこ
とかできる。
C)(2)、R2(式中、nは0〜IOであり、R1は
3〜7個(包括)の炭素原子をもつ飽和または不飽和環
、好ましくは飽和環、あるいは芳香族または複素芳香族
環、好ましくは5〜7個の炭素原子をもち、複素環の場
合に酸素、窒素または硫黄をもつものである)であるこ
とかできる。
好ましくは脂肪族、芳香族または複素芳香族環は5また
は6個の炭素原子をもつ。好ましくはnは0〜4である
。
は6個の炭素原子をもつ。好ましくはnは0〜4である
。
本発明の好ましい化合物は次の構造を有するものである
。
。
これらの若干の最も好ましい構造は、好ましい個々の置
換基として若干のバラグラフ中に同様に示された前記置
換基を有する。
換基として若干のバラグラフ中に同様に示された前記置
換基を有する。
1へが−OHである場合に、酸は塩0−X’−(式中、
X−は任意の種々の薬学的に許容できる塩のカチオン成
分である)に転化できる。薬学的に許容できる塩は、そ
のような塩を形成できる官能性、殊にここに開示したプ
ロスタグランジンのC−tにおけるカルボン酸基、をも
つこの開示中の任意の化合物に対して製造することがで
きる。薬学的に許容できる塩は親化合物の活性を保持し
、それが投与される患者jこ、それが投与される関係で
、有害または好ましくない作用を与えない任意の塩であ
る。
X−は任意の種々の薬学的に許容できる塩のカチオン成
分である)に転化できる。薬学的に許容できる塩は、そ
のような塩を形成できる官能性、殊にここに開示したプ
ロスタグランジンのC−tにおけるカルボン酸基、をも
つこの開示中の任意の化合物に対して製造することがで
きる。薬学的に許容できる塩は親化合物の活性を保持し
、それが投与される患者jこ、それが投与される関係で
、有害または好ましくない作用を与えない任意の塩であ
る。
酸の薬学的に許容できる塩は有機または無機塩基から透
導することができる。そのような塩は一価または多価イ
オンであることができるっ殊に重要なものは無機イオン
、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムお
よび亜鉛である。有機アンモニウム塩はアミン例えばモ
ノ−ジーおよびトリーアルキルアミンまたはエタノール
アミン類で形成することかできる。塩はまたカフェイン
、トロメタミンおよび類似の分子で形成することができ
る。
導することができる。そのような塩は一価または多価イ
オンであることができるっ殊に重要なものは無機イオン
、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムお
よび亜鉛である。有機アンモニウム塩はアミン例えばモ
ノ−ジーおよびトリーアルキルアミンまたはエタノール
アミン類で形成することかできる。塩はまたカフェイン
、トロメタミンおよび類似の分子で形成することができ
る。
他の観点において、本発明は眼内圧を低下するために眼
に局所適用でき組成物に関する。この組成物はその中に
1種またはそれ以上の前記11−アシルプロスタグラン
ジンを含む。組成物は眼薬供給当業者に知られているよ
うに種々の眼に許容できる担体を含むことができる。適
用の好ましい方法は薬学的に許容できる局所配合物中で
局所であろう。そのような担体は塩類液および(または
)洗浄剤からなり、薬学的に必要または有利なアジュバ
ント並びに有効量の眼内圧低下薬を含むことができる。
に局所適用でき組成物に関する。この組成物はその中に
1種またはそれ以上の前記11−アシルプロスタグラン
ジンを含む。組成物は眼薬供給当業者に知られているよ
うに種々の眼に許容できる担体を含むことができる。適
用の好ましい方法は薬学的に許容できる局所配合物中で
局所であろう。そのような担体は塩類液および(または
)洗浄剤からなり、薬学的に必要または有利なアジュバ
ント並びに有効量の眼内圧低下薬を含むことができる。
本発明の好ましい態様によれば、担体はポリソルベート
80−10mMトリスを約0.05〜1.0重量96の
範囲内で、好ましくは約0.1%を含む溶液を含み、そ
れは液体点眼剤の形態の投与に殊に適する。この担体は
さらに薬学的に有利なアジュバント例えば保存剤、抗生
/抗真菌物質、pH緩衝剤または滲透圧平衡剤を含むこ
とができる。
80−10mMトリスを約0.05〜1.0重量96の
範囲内で、好ましくは約0.1%を含む溶液を含み、そ
れは液体点眼剤の形態の投与に殊に適する。この担体は
さらに薬学的に有利なアジュバント例えば保存剤、抗生
/抗真菌物質、pH緩衝剤または滲透圧平衡剤を含むこ
とができる。
プロスタグランジン誘導体の最適濃度は種々の因子例え
ば適用の所望頻度および作用の持続、不利な副作用のレ
ベル並びに担体の化学的性質により包含される問題の関
数である。しかし一般に、濃度は薬学的に許容できる担
体に関して重量で約0.0001−1%、好ましくは0
.001〜0.1%の範囲内に意図される。
ば適用の所望頻度および作用の持続、不利な副作用のレ
ベル並びに担体の化学的性質により包含される問題の関
数である。しかし一般に、濃度は薬学的に許容できる担
体に関して重量で約0.0001−1%、好ましくは0
.001〜0.1%の範囲内に意図される。
本発明の他の特徴および利点は実施例および特許請求の
範囲と一緒に考えて次の好ましい態様の詳細な説明から
明らかになろう。
範囲と一緒に考えて次の好ましい態様の詳細な説明から
明らかになろう。
前記11−アシル化合物を製造するアシル化反応は実施
例中に例示され、または合成有機化学当業者に知られて
いる。
例中に例示され、または合成有機化学当業者に知られて
いる。
本発明は次の実施例により一層十分に理解されることが
できる。温度はすべて摂氏度である。
できる。温度はすべて摂氏度である。
実施例1
11−ピバロイルPGF2αの製造
プロスタグランジンF2α〔キノイン・ケミカル社(c
hinoin chemical Co、) から、
70.0 mr。
hinoin chemical Co、) から、
70.0 mr。
0、197ミリモル〕を塩化メチレン(2ml)中に懸
濁させ、水浴中で冷却した。ジアゾメタンのエーテル中
の溶液を前記懸濁液に、黄色の色が持続するまで滴加し
た。溶液を25℃で30分間かくはんし、溶媒を蒸発さ
せるとP G F 2αメチルエステルが得られた。
濁させ、水浴中で冷却した。ジアゾメタンのエーテル中
の溶液を前記懸濁液に、黄色の色が持続するまで滴加し
た。溶液を25℃で30分間かくはんし、溶媒を蒸発さ
せるとP G F 2αメチルエステルが得られた。
’ HN M R(300!JHz、 CDCII 3
) ’δ5.3−5.6(4tl、 m)、 4.
16(1N、 br s)、 4.06(l)I。
) ’δ5.3−5.6(4tl、 m)、 4.
16(1N、 br s)、 4.06(l)I。
Q、 J・6.51 )1z)、3.93(IH,br
s)、3.67(3H,s)。
s)、3.67(3H,s)。
2.70(IH,br s)、 2.32(2H,t、
J=7J )Iz)。
J=7J )Iz)。
1.2−2.4(21H,m> および0.88pp
m (3)1.変形t。
m (3)1.変形t。
J=5 Hz)。
前記の粗メチルエステルを塩化メチレン(0,4m1)
中のブーチルホウ酸<2’4mg、 0.236ミリモ
ル)とともに30分間加熱還流した。溶媒を誠圧下に除
去し、乾燥ベンゼンで置換した。ベンゼンを再び減圧下
に蒸発させた。この操作を2回繰返して痕跡量の水を共
沸蒸留により除去した。粗ボロナート(89■、0.1
97ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(0,7m1)中
に溶解し、水浴中で0°Cに冷却した。2.6−ルチジ
ン(57μ!、0.49ミリモル)およびt−ブチルジ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(90μ
110、39 ミリモル)を加え、反応混合物を25°
Cで16時間かくはんした。反応混合物を酢酸エチル(
15mIりで希釈し、10%クエン酸およびブラインで
洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発さ
せた後、粗生成物が得られ、それをメタノール(2mf
)中で25°Cで2時間かくはんした。メタノールを1
回取換えた後溶媒を蒸発させると粗PGF、αメチルエ
ステル15−t−ブチルジメチルシリルエーテルが得ら
れた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘ
キサン中の40%酢酸エチル、R10,24)により精
製すると精製生成物が得られた。
中のブーチルホウ酸<2’4mg、 0.236ミリモ
ル)とともに30分間加熱還流した。溶媒を誠圧下に除
去し、乾燥ベンゼンで置換した。ベンゼンを再び減圧下
に蒸発させた。この操作を2回繰返して痕跡量の水を共
沸蒸留により除去した。粗ボロナート(89■、0.1
97ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(0,7m1)中
に溶解し、水浴中で0°Cに冷却した。2.6−ルチジ
ン(57μ!、0.49ミリモル)およびt−ブチルジ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(90μ
110、39 ミリモル)を加え、反応混合物を25°
Cで16時間かくはんした。反応混合物を酢酸エチル(
15mIりで希釈し、10%クエン酸およびブラインで
洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発さ
せた後、粗生成物が得られ、それをメタノール(2mf
)中で25°Cで2時間かくはんした。メタノールを1
回取換えた後溶媒を蒸発させると粗PGF、αメチルエ
ステル15−t−ブチルジメチルシリルエーテルが得ら
れた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘ
キサン中の40%酢酸エチル、R10,24)により精
製すると精製生成物が得られた。
精製PGF、αメチルエステル15−t−ブチルジメチ
ルシリルエーテル(43■)を乾燥ピリジン(0,4n
l)中に溶解し、水浴中で約10分間冷却した。塩化ト
リメチルアセチル(29μm、0、236 ミリモル)
を加え、反応混合物を0°Cで10分間か(はんした後
2°Cの冷蔵庫中に一夜(14時間)貯蔵した。溶媒お
よび揮発性物質を真空で蒸発させ、残留物を10%クエ
ン酸と酢酸エチルとの間に分配させた。水層を酢酸エチ
ルで3回抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を濃縮する
と粗生成物130■が得られた。精製をTLC(1mm
シリカゲルプレート、ヘキサン中の25%酢酸エチル、
Rfo、04)により行ない、11−ピバロイルPGF
!αメチルエステル15−1−ブチルジメチルシリルエ
ーテルを得た。
ルシリルエーテル(43■)を乾燥ピリジン(0,4n
l)中に溶解し、水浴中で約10分間冷却した。塩化ト
リメチルアセチル(29μm、0、236 ミリモル)
を加え、反応混合物を0°Cで10分間か(はんした後
2°Cの冷蔵庫中に一夜(14時間)貯蔵した。溶媒お
よび揮発性物質を真空で蒸発させ、残留物を10%クエ
ン酸と酢酸エチルとの間に分配させた。水層を酢酸エチ
ルで3回抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を濃縮する
と粗生成物130■が得られた。精製をTLC(1mm
シリカゲルプレート、ヘキサン中の25%酢酸エチル、
Rfo、04)により行ない、11−ピバロイルPGF
!αメチルエステル15−1−ブチルジメチルシリルエ
ーテルを得た。
前記生成物をテトラヒドロフラン(0,57mff1)
中に溶解し、0.5N水酸化リチウム(560μl、0
、28 ミリモル)を加えた。2相混合物を25°Cで
出発物質がすべて消費されるまで(18時間)激しくか
くはんした。反応混合物を0°Cに冷却し、10%クエ
ン酸で酸性になし、酢酸エチル(3×7mIりで抽出し
た。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮した。
中に溶解し、0.5N水酸化リチウム(560μl、0
、28 ミリモル)を加えた。2相混合物を25°Cで
出発物質がすべて消費されるまで(18時間)激しくか
くはんした。反応混合物を0°Cに冷却し、10%クエ
ン酸で酸性になし、酢酸エチル(3×7mIりで抽出し
た。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮した。
粗生成物を精製すると11−ピバロイルPGF、α15
−t−ブチルジメチルシリルエーテルが得られた。
−t−ブチルジメチルシリルエーテルが得られた。
この生成物(22■、o、 039 ミリモル)を酢酸
(214μi)と水(54μl)との混合物中で25℃
で48時間かくはんした。溶媒を真空で蒸発させ、残留
物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の4
0%酢酸エチル、R,0,45)にかけると11−ピバ
ロイルPGF、αを得られた。
(214μi)と水(54μl)との混合物中で25℃
で48時間かくはんした。溶媒を真空で蒸発させ、残留
物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の4
0%酢酸エチル、R,0,45)にかけると11−ピバ
ロイルPGF、αを得られた。
’ HN M R(300μl2. CDCl a)
:δ5.3−5.6(4H,m)、 4.8−4.9(
IH,m)、 4.1−4.25(2H,m)、 2.
0−2.55(6B、 m)、 2.30(2H,t、
J=7 Hz)、 1.0−1.8(128,m)、
1.14(9H,s)および0゜85flpm(3H
,変形t、 J=6 Hz)。
:δ5.3−5.6(4H,m)、 4.8−4.9(
IH,m)、 4.1−4.25(2H,m)、 2.
0−2.55(6B、 m)、 2.30(2H,t、
J=7 Hz)、 1.0−1.8(128,m)、
1.14(9H,s)および0゜85flpm(3H
,変形t、 J=6 Hz)。
同様に行なって本発明の他の11−アシルプロスタグラ
ンジン、殊に11−アセチル、11−イソブチリル、1
1−バレリル、および11−イソバレリル化合物を製造
することができる。
ンジン、殊に11−アセチル、11−イソブチリル、1
1−バレリル、および11−イソバレリル化合物を製造
することができる。
実施例2
ウサギにおける眼内圧低下効果
PGF、αで出発し、実験量の11−イソブチリルおよ
び11−ピバロイル誘導体を実施例1の操作に従って製
造した。生じた11−アシルPGF2α化合物をポリソ
ルベート担体に、各エステル0.01%、0.1%また
は1.0%溶液を生ずる量加えた。8匹の実験ウサギの
群を、眼の表面に各溶液約1滴を投与することにより処
理し、眼内圧を圧平ニューマドツメトリー(appla
nat ionpneumatonornetry)
(ジギラブ(Digilab)により製造されたモデル
30RT)により、投与のときおよびその後2.3.4
.6.8および10時間の間隔で測定した。眼の表面充
血もまたこの間隔で評価した。次のデータが得られた。
び11−ピバロイル誘導体を実施例1の操作に従って製
造した。生じた11−アシルPGF2α化合物をポリソ
ルベート担体に、各エステル0.01%、0.1%また
は1.0%溶液を生ずる量加えた。8匹の実験ウサギの
群を、眼の表面に各溶液約1滴を投与することにより処
理し、眼内圧を圧平ニューマドツメトリー(appla
nat ionpneumatonornetry)
(ジギラブ(Digilab)により製造されたモデル
30RT)により、投与のときおよびその後2.3.4
.6.8および10時間の間隔で測定した。眼の表面充
血もまたこの間隔で評価した。次のデータが得られた。
11−アシルPGF、α誘導体の眼内圧効果を親化合物
と比較すると眼低液圧活性の程度および持続の両方に明
らかな増加を示す。さらに11−アシルPGF、αエス
テルが眼内圧の顕著な低下を、版表面充血の発生率にお
ける著しい低下で生ずる。PGF2αの場合に眼低液圧
活性は版表面充血の非常に高い発生率で達成されるにす
ぎない。
と比較すると眼低液圧活性の程度および持続の両方に明
らかな増加を示す。さらに11−アシルPGF、αエス
テルが眼内圧の顕著な低下を、版表面充血の発生率にお
ける著しい低下で生ずる。PGF2αの場合に眼低液圧
活性は版表面充血の非常に高い発生率で達成されるにす
ぎない。
親化合物に比較した11−アシルPGF、α誘導体の有
益な効果は、0.1%用量における相対活性の比較によ
り容易に評価することができる。
益な効果は、0.1%用量における相対活性の比較によ
り容易に評価することができる。
P G F *α(0,1%)は3時間における眼内圧
の最大低下(6,1mm)Ig)を生じ、IOPにおけ
る有意な低下が単に4時間続き、3および4時間に充血
のlOO%発生であった。対照的に、11−イソブチリ
ルPGF、αは眼内圧の約5mmHgを生じ、それが、
8および10時間時点で単に充血の37%発生で100
時間続た。11−ピバロイルPGF、αは一層有効であ
り、8および10時間におけるlOmIIIHg以上の
低下を、関連眼表面、充血な(生じた。
の最大低下(6,1mm)Ig)を生じ、IOPにおけ
る有意な低下が単に4時間続き、3および4時間に充血
のlOO%発生であった。対照的に、11−イソブチリ
ルPGF、αは眼内圧の約5mmHgを生じ、それが、
8および10時間時点で単に充血の37%発生で100
時間続た。11−ピバロイルPGF、αは一層有効であ
り、8および10時間におけるlOmIIIHg以上の
低下を、関連眼表面、充血な(生じた。
これらの実施例は発明の範囲の例示のために示され、
限定のためではない。
256−
Claims (14)
- (1)眼の高液圧を治療する方法であって、化合物:▲
数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ヒドロキシル基はαまたはβ配置にあり;C−
5、C−13およびC−17における破線付結合は単結
合あるいは、シスまたはトランス配置にあることができ
る二重結合を示し;Aは−OH;またはその薬学的に許
容できる塩、あるいは−OR_1(式中、R_1は1〜
6個の炭素原子のアルキルである)であり;Rは1〜2
0個の炭素原子をもつ飽和または不飽和の非環式炭化水
素であるか、あるいはRは−(CH_2)_nR_2(
式中、nは0〜10であり、R_2は脂肪族環あるいは
芳香族または複素芳香族環である)である〕 を眼の高液圧の治療に十分な量、眼に許容できる賦形剤
中で眼に適用することを含む方法。 - (2)C−5およびC−13結合がそれぞれシスおよび
トランス二重結合であり、C−17結合が単結合であり
、化合物が次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項(1)記載の方法。 - (3)Rがメチル、エチル、プロピル、ブチル、または
ペンチル、あるいはそれらの異性体形態である、請求項
(2)記載の方法。 - (4)C−9、C−11およびC−15置換基がα配置
にあり、化合物が次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項(3)記載の方法。 - (5)Rが−CH_3、−(CH_2)_3CH_3、
−CH(CH_3)_2、または−C(CH_3)_3
である、請求項(4)記載の方法。 - (6)C−5およびC−13結合がトランス二重結合で
あり、C−9、C−11およびC−15置換基がα配置
にあり、化合物の構造、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項(1)記載の方法。 - (7)Rがメチル、エチル、プロピル、ブチル、または
ペンチル、あるいはそれらの異性体状態である、請求項
(6)記載の方法。 - (8)Rが−CH_3、−CH(CH_3)_2、また
は−C(CH_3)_3である、請求項(7)記載の方
法。 - (9)化合物が次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ のPGF_2αである、請求項(1)記載の方法。
- (10)Rがメチル、エチル、プロピル、ブチル、また
はペンチル、あるいはそれらの異性体形態である、請求
項(9)記載の方法。 - (11)Rが−CH_3、−CH(CH_3)_2また
は−C(CH_3)_3である、請求項(10)記載の
方法。 - (12)化合物がPGF_1αの11−アシル誘導体、
次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、である、請求項(1)記載の方法。 - (13)化合物のR基がメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、またはペンチル、あるいはそれらの異性体形態で
ある、請求項(2)記載の方法。 - (14)Rが−CH_3、−CH(CH_3)_2また
は−C(CH_3)_3である、請求項(13)記載の
方法。
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US5807892A (en) * | 1994-09-30 | 1998-09-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
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US5741810A (en) | 1996-02-29 | 1998-04-21 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
ES2170956T3 (es) * | 1996-05-28 | 2002-08-16 | Allergan Sales Inc | Derivados 2-alquenilicos de acido ciclopentan(en)oico como agentes terapeuticos en el tratamiento de hipertension ocular. |
US6770675B2 (en) | 1997-03-17 | 2004-08-03 | Novartis Ag | Compositions and methods for reducing ocular hypertension |
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US6476064B1 (en) | 2001-06-13 | 2002-11-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ene) acyl sulfonamide, 2-alkyl or 2-arylalkyl, or 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
US20050222094A1 (en) * | 2001-06-14 | 2005-10-06 | Burk Robert M | Treatment of inflammatory bowel disease |
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US6573294B1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-06-03 | Allergan, Inc. | 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure |
US6875787B2 (en) * | 2003-02-11 | 2005-04-05 | Allergan, Inc. | 10,10-dialkyl prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
US7855226B2 (en) * | 2003-02-11 | 2010-12-21 | Allergan, Inc. | Treatment of inflammatory bowel disease |
US6734206B1 (en) | 2003-06-02 | 2004-05-11 | Allergan, Inc. | 3-oxa-8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure |
US6734201B1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-05-11 | Allergan, Inc. | 8-Azaprostaglandin carbonate and thiocarbonate analogs as therapeutic agents |
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US6977260B2 (en) * | 2004-01-22 | 2005-12-20 | Allergan, Inc. | Piperidinyl prostaglandin E analogs |
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