JPH0350754B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 発明の概要 本出願は式、 （式中、R¹およびR²は本文に規定するとおりで
あり、−○＋Ｎ≡Ｑは本文に規定するとおりの第四
級アンモニオ基である） の７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（置換）イミノアセトア
ミド〕−３−〔３−（第四級アンモニオ）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート並びにその塩およびエステルに関する。
本発明はまた式の化合物の製法、式の少くと
も１種の化合物を含む薬剤組成物、およびその製
造における中間体に関する。 背景および従来の技術 (A) 1983年６月28日に発行されたツトム、テラジ
他に対する米国特許第4390534号には式、 式中、R¹はアミノまたは保護されたであり、
R²は水素、アシル、場合により置換されたア
リール、置換アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、場合により置換されたシクロアルキル、シ
クロアルケニルあるいはオキソ基で置換された
Ｏ−またはＳ−含有５員複素環であり；R³は
水素またはアルキルであり；R⁴は水素、アシ
ルオキシアルキル、アシルチオアルキル、場合
により置換されたピリジニオアルキル、場合に
より置換されたヘテロシクリルチオアルキル、
アルキル、ハロゲ、ヒドロキシまたは場合によ
り置換されたチアゾリオアルキルであり、R⁵
はカルボキシまたは保護されたカルボキシであ
るが、しかしR⁴が場合により置換されたピリ
ジニオアルキルまたは場合により置換されたチ
アゾリオアルキルであるときR⁵はCOO−であ
り、点線は単結合または二重結合を示す）のセ
フエム及びセフアム化合物が開示される。 1980年８月６日に公表された欧州特許出願第
13762号はそれに一致し、同様の開示を有する。 米国特許第4381299号（1983年４月26日発
行）、第4331665号（1982年５月25日発行）およ
び第4332798号（1982年６月１日発行）はそれ
ぞれ米国特許第4390534号の親出願に現われ、
同様の開示を有する。 (B) 1982年10月13日に公表された欧州特許出願第
62321号には式、 （式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
であり、R²は場合により置換された低級脂肪
族炭化水素基、またはシルコアルケニルであ
り、式 の基は１個より多くの窒素原子を含む場合によ
り置換された複素環陽イオン基である） のセフエム化合物およびその製薬上許容される
塩が開示される。また式、 （式中、R¹およびR²は前記のとおりであり、
R⁴は保護されたカルボキシル基であり、X^-は
酸残基である） の中間体が開示される。 (C) 1983年３月23日に公表された欧州特許出願第
74653号には式、 （式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
であり、R²は場合により置換された低級脂肪
族炭化水素基、シクロ（低級）アルキルまたは
シクロ（低級）アルケニルであり、 R³は（低級）アルキルアミノ、Ｎ−保護
（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキル
アミノ、スルホ（低級）アルキルアミノ、ヒド
ロキシ（低級）アルキルアミノ、Ｎ−保護ヒド
ロキシ（低級）アルキルアミノ、アシルオキシ
（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低級）
アルコキシ（低級）アルキル、ジ（低級）アル
キルアミノ（低級）アルキル、（低級）アルキ
ルチオ（低級）アルキル、（低級）アルキルチ
オ、（低級）アルコキシ、（低級）アルコキシ
（低級）アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アル
コキシ、アシル（低級）アルキル、ヒドロキシ
（低級）アルキルチオ、ジ（低級）アルキルア
ミノ（アルキルチオ、Ｎ含有不飽和５員複素環
基、Ｎ含有不飽和ヘテロシクリツクチオ、ある
いは適当な置換基で置換できるＮ含有不飽和５
員または６員ヘテロシクリツクチオ（低級）ア
ルキルであり、 R⁴は水素または（低級）アルキルである）
のセフエム化合物、またはその塩が開示され
る。 (D) 1982年６月１日に発行されたツトム、テラジ
他に対する米国特許第4332800号には、とりわ
け式、 （式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
であり、R²は（低級）アルキルであり、Ｘは
水素またはカルバモイルである） の化合物が開示される。 (E) 1982年３月24日に公表された欧州特許出
47977年には式、 〔式中、ｍは０または１であり、Amは場合に
より置換されたアミノであり、Ｔはチアジアゾ
リル成分（その炭素原子２個により他の基に結
合した）であり、R₂は水素、場合により置換
されたアルキル、シクロアルキル、または場合
により置換されたカルバモイルであり、R₁は
場合により置換されたチアゾリオ、場合により
置換されたピラゾリオ、トリ（低級）アルキル
アンモニオまたは式、 （式中R^aは置換（低級）アルキル〔置換基は
シクロアルキル、フエニル、ヒドロキシ、アル
コキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、カ
ルボキシルまたはスルホである〕、（低級）アル
ケニルまたはカルボキシ置換（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキルチオまたはカルボキシ置
換（低級）アルキルチオ、アミノまたは−置換
アミノ〔置換基は（低級）アルキル、（低級）
アルカノイルまたはアミノベンゼンスルホニル
である〕、ジ（低級）アルキルアミノ、置換カ
ルバモイル〔置換基は（低級）アルキル、ヒド
ロキシ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、
ヒドロキシまたはシアノである〕、ジ（低級）
アルキルカルバモイル、チオカルバモイル、シ
クロアルキル、フエニル、ヒドロキシ（低級）
アルコキシ、ハロゲン、（低級）アルコキシカ
ルボニル、（低級）アルカノイルオキシ、（低
級）アルカノイル、カルボキシル、スルホ、シ
アノ、ニトロまたはヒドロキシスルホ（低級）
アルキルであり、R^bは水素またはカルバモイ
ルであるかまたはR^aと同様の意味を有し、R^c
は水素であるかまたはR^aと同様の意味を有す
る） のピリジニオ基である〕 のセフエム化合物、およびその塩が開示され
る。 形式上は関連がないけれども、1981年３月11
日に公表された欧州特許出願第25017号は同様
の開示を有する。 (F) 1981年６月24日に公表された欧州特許出願第
30630号には式、 〔式中、R¹は、ハロゲンを有することもまた
できる場合により保護されたアミノ置換複素環
基、または式、 （式中、R³は（低級）アルキルである） の基であり、R²はカルボキシまたは保護され
たカルボキシであり、Ａはアミノ、保護された
アミノ、ヒドロキシ、オキソおよび式＝Ｎ〜
OR⁴（式中、R⁴は水素、シクロ（低級）アルケ
ニル、（低級）アルキニル、（低級）アルケニル
〔場合によりカルボキシまたは保護されたカル
ボキシルにより置換された〕、（低級）アルキル
〔場合によりカルボキシ、保護されたカルボキ
シ、アミノ、保護されたアミノ、シアノ、ホス
ホノ、保護されたホスホノ、およびそれ自体置
換されていることができる複素環基により置換
された〕である）の基から選ばれる置換基を有
することができる低級アルキレンである〕の３
−ビニルセフエム化合物、およびその塩が開示
される。 この出願には式、 （式中、OR⁴はメトキシ、カルボキシメトキ
シ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシまたは１
−ｔ−ブトキシカルボニルエトキシである） の化合物が特定的に開示される。 (G) 1975年６月25日に公表された英国特許明細書
第1399086号には式、 （式中、Ｒは水素または有機基であり、R^aは
炭素原子を通して酸素に結合したエーテル化一
価有機基であり、ＢはＳまたはＳ→Ｏであ
り、Ｐは有機基である） の多数のセフアロスポリンを包含する包括的開
示が含まれる。１態様において、Ｐはとりわけ
式、 （式中、R³およびR⁴は独立に水素、ニトリル、
（低級）アルコキシカルボニル、あるいは置換
または非置換の脂肪族、脂環式、芳香脂肪族ま
たは芳香族であることができる） のビニル基であるこてができる。しかし、５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル基が可能なＲ置換基として確認されず、また
Ｐが第四級アンモニオ置換プロペニル基である
ことができることが開示または示唆されない。
米国特許第3971778号およびその分割、第
4024133号、第4024137号、第4064346号、第
4033950号、第4079178号、第4091209号、第
4092477号および第4093803号は同様の開示を有
する。 (H) 1983年９月14日に公表された欧州特許出願第
88385号には式、 （式中、R¹は（非置換）チアジアゾリルであ
り、R²はカルボキシ（低級）アルキルまたは
保護されたカルボキシ（低級）アルキルであ
り、R³は水素、ハロゲンまたは（低級）アル
ケニルであり、R⁴はカルボキシまたは保護さ
れたカルボキシである） の化合物が開示される。１−プロペニルがR³
の可能な意味の１つとしてあげられているけれ
ども、その出願は単にR³が水素、クロロまた
はビニルである化合物を例示するにすぎない。 (I) 1981年12月22日に発行されたDaniel Farge
他に対する米国特許第4307233号には、とりわ
け式、 〔式中、R⁵はとりわけアルキル、ビニル、シ
アノメチルまたは２−メトキシプロプ−２−イ
ルのような保護基であることができ、R³およ
びR⁴はアルキル基（場合によりヒドロキシ、
アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ
アルキルアミノにより置換された）、またはフ
エニル基であるか、あるいはR³とR⁴とはそれ
らが結合している窒素と一緒になつて、場合に
よりＮ、ＯおよびＳから選ばれる他のヘテロ原
子を含み、また場合によりアルキル基により置
換された５員または６員の飽和複素環を形成す
ることができる） の３−ビニルセフアロスポリン誘導体が開示さ
れる。それらの化合物は３−チオビニルセフア
ロスポリン誘導体の製造に中間体として有用で
ある。２−アミノチアゾール−４−イル置換基
に代る５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル成分または３−置換基に関する第
四級アンモニオ置換プロペニル成分の開示また
は示唆がない。公表された英国特許出願第
2051062号はそれに一致し、同様の開示を有す
る。 (J) 1982年６月９日に公表された欧州特許出願第
53537号は、とりわけ式、 〔式中、R^a ₅およびR^b ₅は同一かまたは異なつ
ていて、水素またはアルキルであり、あるいは
一緒になると２または３個の炭素原子を含むア
ルキレン基を形成し、R^c ₅は酸保護基であり、
R₂はエステルのような酸保護基であり、R₃お
よびR₄は同一かまたは異なつていて、水素、
アルキル（場合によりヒドロキシ、アルコキ
シ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキル
アミノにより置換された）、またはフエニル基
であり、あるいはR₃とR₄とはそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になつて、場合により
Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる他のヘテロ原子を
含み、また場合によりアルキル基により置換さ
れた５員または６員の飽和複素環を形成するこ
とができる〕 の３−３−ビニルセフアロスポリン誘導体が開
示される。それらの化合物は３−チオビニルセ
フアロスポリン誘導体の製造における中間体と
して有用である。２−アミノチアゾール−４−
イル置換基に代る５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル成分、または３−置換
基に関する第四級アンモニオ置換プロペニル基
の開示または示唆がない。 米国特許第4423214号はそれに一致し、同様
の開示を有する。 (K) 1982年６月２日に公表された欧州特許出願第
53074号には式、 〔式中、R^o _1aは（数態様中の１例） ｛式中、R₅は、とりわけ水素、アルキル、ビ
ニル、シアノメチル、トリチルなどのようなオ
キシム保護基、または式、 （式中、R^a ₅およびR^b ₅は同一かまたは異なつ
ていて、水素、アルキル、あるいは一緒になつ
て２または３個の炭素原子のアルキレン基であ
ることができ、R^c ₅は水素または酸保護基であ
る） の基であることができる｝ であることができ、R^o _2aは水素、またはメトキ
シメチルのような酸保護基であり、R^oは（数
態様の１つで）単一ヘテロ原子を含む５員また
は６員の芳香族複素環、例えば２−または３−
ピリジル、２−または３−チエニル、あるいは
２−または３−フリル、により置換されたメチ
ル基であり、R³は式、 R₄SO₂O− （R₄はアルキル、トリハロメチル、または場
合により置換されたフエニルであることができ
る） の基である〕 の多数の３−ビニルセフアロスポリン誘導体が
包括的に開示される。 これらの化合物は抗菌活性を有するといわれ
る３−置換基が式、 の基である化合物の製造における中間体である
と述べられている。 この特許は、中間体および最終生成物の両方
にR^oがＮ含有複素環により置換されたメチル
基である（従つて複素環置換プロペニル成分を
与える）可能性を含むけれども、それは複素環
がその炭素原子の１つを経て結合されることの
みを教示する。従つて、第四級アンモニオ置換
プロペニル基を示唆しない。その文献は中間体
および最終生成物中のR^oを単にメチルとして
示す。さらに、中間体および最終生成物はとも
にプロペニル基が第２置換基（それぞれ−
O₃SR⁴または−SR）を含まねばならない。ま
た２−アミノチアゾール−４−イル置換基に代
る５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル成分の開示または示唆がない。 (L) 1982年６月９日に公表された欧州特許出願第
53538号には、とりわけ式、 （式中、ｎは０または１であり、R⁵は水素、
アルキル、ビニル、シアノメチルまたはオキシ
ム保護基であり、R³はハロゲンである） の３−ビニルセフアロスポリン中間体が開示さ
れる。２−アミノチアゾール−４−イル置換基
に代る５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル成分の開示または示唆、および３
−位置における３−ハロ−１−プロペン−１−
イルの開示または示唆がない。 完全な開示 本出願は有力な抗菌薬である新規セフアロスポ
リン誘導体に関する。より詳しくは本出願は式、 〔式中、R¹は水素または通常のアミノ保護基で
あり、R²は水素、１〜４個の炭素原子を含む直
鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素
原子を含むシクロアルキル環、あるいは式、 【式】または【式】 （式中、R³は水素であり、R⁴およびR⁵はそれぞ
れ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、あ
るいはR⁴とR⁵とはそれらが結合している炭素原
子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシク
ロアルキリデン環であることができる）の基であ
り、 − Ｎ≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物並びにその無毒性の、製薬上許容される
塩および生理学的に加水分解可能なエステルに関
する。また本発明の範囲には式の化合物の溶媒
和物（水和物を含む）、並びに式の化合物の互
変異性形態、例えば２−アミノチアゾール−４−
イル部分の２−イミノチアゾリン−４−イル形態
が含まれる。 他の観点において、本出願は式の化合物の製
法およびその製造における一定の中間体に関す
る。 構造式に示したように、式の化合物はアルコ
キシイミノ基に関して「シン」または「Ｚ」配位
を有する。化合物は幾何異性体であるので、「ア
ンチ」異性体の若干もまた存在することができ
る。本発明は少くとも90％の「シン」異性体を含
む式の化合物を含む。好ましくは式の化合物
は相当する「アンチ」異性体を実質的に含まない
「シン」異性体である。 アルコキシイミノ基に関して可能な幾何異性体
に加えて、式の化合物（および式およびの
中間体）はまたプロペニル基の二重結合に関する
幾何（シスおよびトランス）異性体を形成する。
これらの化合物のシス（「Ｚ」）およびトランス
（「Ｅ」）異性体はともに本発明の範囲内に特定的
に含まれる。 式の化合物の無毒性の、製薬上許容される塩
には鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸および
硫酸との塩、あるいは有機カルボン酸またはスル
ホン酸例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン
酸、ギ酸、マレイン酸、シユウ酸、コハク酸、安
息香酸、酒石酸、フラム酸、マンデル酸、アスコ
ルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびペ
ニシリンおよびセフアロスポリンの技術に知ら
れ、使用される他の酸との塩が含まれる。これら
の酸付加塩の製造は常法により行なわれる。 式の生理学的に加水分解可能なエステルの例
にはインダニル、フタリジル、メトキシメチル、
アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グ
リシルオキシメチル、フエニルグリシルオキシメ
チル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イルメチルおよびペニシリンおよび
セフアロスポリンの技術に知られ、使用される他
の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれ
る。そのようなエステルは当該技術に知られた常
法により製造される。 R¹が水素である式の化合物は種々のグラム
陽性およびグラム陰性の細菌に対し高い抗菌活性
を示し、人を含め動物における細菌感染の治療に
有用である。式の化合物は公知の薬剤キヤリヤ
ーおよび賦形剤を用いる常法で非経口用に配合す
ることができ、単回投与形態または多回投与用容
器中に存在することができる。それらの組成物は
油性または水性ビヒクル中の溶液、懸濁液または
乳濁液の形態であることができ、また通常の分
散、懸濁または安定剤を含むことができる。組成
物はまた、例えば無菌の、発熱物質を含まない水
で使用前に復元する乾燥粉末の形態であることが
できる。式の化合物はまたカカオバターまたは
他のグリセリドのような通常の座薬ベースを用い
て座薬として配合することができる。本発明の化
合物は、望むならばペニシリンまたは他のセフア
ロスポリンのような他の抗生物質と組合せて投与
することができる。 単回投与剤形で提供されるとき、組成物は好ま
しくは式の活性成分を約50〜約1500mg含有す
る。式の化合物の用量は、患者の体重、年令、
並びに疾患の個々の性質および程度のような因子
により、医師の裁量内にある。しかし成人に対す
る用量は通常投与の頻度および経路により１日約
500〜約5000mgの範囲内であろう。成人に筋肉内
または静脈内に投与するとき、分割量で１日約
750〜約3000mgの全用量が通常十分であろうが、
しかし若干の化合物のより高い１日量がシユード
モナス（Pseudomonas）感染の場合に望ましい
かもしれない。 式、 − Ｎ≡Ｑ の第四級アンモニオ基は非環式、環式または２つ
の組合せであることができ、窒素、硫黄および酸
素から選んだ１個またはそれ以上の追加のヘテロ
原子を含むことができる。 非環式第四級アンモニオ基の例は式、 〔式中、R⁶、R⁷およびR⁸は同一かまたは異なる
ことができ、例えば（低級）アルキルまたは置換
（低級）アルキル｛その置換基は例えばハロゲン、
アミノ（ただし、アミノ基はα−炭素上にあるこ
とができない）、ヒドロキシ（ただし、ヒドロキ
シ基はα−炭素上にあることができない）、（低
級）アルコキシ（ただし、アルコキシ基はα−炭
素上にあることができない）である｝、（低級）ア
ルキルチオ、（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）
アルキルアミノ、カルバモイル、（低級）アルケ
ニル、フエニル（低級）アルキル、フエニルまた
は置換フエニル（その置換基は例えばハロゲン、
ヒドロキシ、アミノ、（低級）アルキルアミノ、
ジ（低級）アルキルアミノ、アシルアミノ、（低
級）アルキル、（低級）アルキルチオ、（低級）ア
ルコキシなどであることができる）であることが
できる〕 の基である。 環式第四級アンモニオ基の例は完全不飽和単環
式複素環系、および少くとも１つのＮ含有環が完
全に不飽和である二環式複素環系である。適当な
環式第四級アンモニオ環系には、例えば式、 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 〔式中、R⁹およびR¹⁰は同一かまたは異なつてい
て、例えば水素、ハロゲン、アミノ、（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキルチ
オ、カルボキシ、ヒドロキシ、（低級）アルコキ
シ、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、ハロ
（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、
アミノ（低級）アルキル、（低級）アルキルアミ
ノ（低級）アルキル、ジ（低級）アルキルアミノ
（低級）アルキル、（低級）アルキルアミノ、ジ
（低級）アルキルアミノ、カルボキシ（低級）ア
ルキル、カルボキシ（低級）アルキルアミノ、カ
ルボキシ（低級）アルキルチオ、カルバモイル、
Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、ホルミルア
ミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、フエニル、
ピリジル、アミジノ、グアニジノなどであること
ができる〕 などのものが含まれる。複素環の構造が許容する
場合にR⁹とR¹⁰とが一緒になつて３〜５個の炭素
原子を含むアルキレン基、例えばプロピレンであ
ることができる。 組合せた非環式／環式第四級アンモニオ基の例
には、例えば式、 【式】【式】 【式】 【式】 〔式中、R¹¹は例えば（低級）アルキル、（低級）
アルコキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低
級）アルキル（ただし、ヒドロキシ基はα−炭素
上にあることができない）、カルボキシ（低級）
アルキル、アミノ（低級）アルキル（ただし、ア
ミノ基はα−炭素上にあることができない）、（低
級）アルケニル、ハロ（低級）アルキル、アリル
などであることができ、R¹²は例えば水素、ヒド
ロキシ、ハロゲン、（低級）アルキル、ヒドロキ
シ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低級）
アルキル、ハロ（低級）アルキル、アミノ（低
級）アルキル、（低級）アルコキシ、（低級）アル
キルチオ、（低級）アルケニル、アミノ、（低級）
アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ア
シルアミノ、アシルオキシ、カルバモイル、アミ
ジノ（低級）アルキル、フエニル、ピリジル、ア
ミジノ、グアニジノなどであることができる〕 などのものが含まれる。 好ましい第四級アンモニオ基は式、 および 式中、 R¹³、R¹⁴およびR¹⁵は同一かまたは異なつてい
て、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、アミ
ノ（低級）アルキル（ただし、アミノ基はα−炭
素上にあることができない）、またはヒドロキシ
（低級）アルキル（ただし、ヒドロキシ基はα−
炭素上にあることができない）であり、 R¹⁶水素、（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シ、（低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アル
キルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ホルミ
ルアミノ、（低級）アルカノイルアミノ、カルボ
キシ、ヒドロキシ、カルボキシ（低級）アルキ
ル、カルボキシ（低級）アルキルチオ、ヒドロキ
シ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、ア
ミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、カルバモイルまたはＮ−（低級）
アルキルカルバモイルであるか、またはR¹⁶は３
〜５個の炭素原子を有する二価アルキレン基を表
わすことができ、 R¹⁷は（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリ
ル、ヒドロキシ（低級）アルキル（ただし、ヒド
ロキシ基はα−炭素上ではない）、アミノ（低級）
アルキル（ただし、アミノ基はα−炭素上ではな
い）、またはフエニル（低級）アルキルであり、 R¹⁸は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
キシ、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、（低
級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキルア
ミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、カルボキシ、
ヒドロキシ、カルボキシ（低級）アルキル、ヒド
ロキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキ
ル、ホルミルアミノ、（低級）アルカノイルアミ
ノ、カルバモイルまたはＮ−（低級）アルキルカ
ルバモイルであり、 ｎは１〜３（包括）の整数であり、 ＺはCH₂であるか、あるいはｎが２であるとき
にＺはまたＳ、ＯまたはＮ−R¹⁹（式中、R¹⁹は水
素または（低級）アルキルである）であることが
でき、 R²⁰およびR²¹は同一かまたは異なつていて、
水素、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、
（低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキル
アミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、カルボキ
シ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、
アミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、
カルボキシ（低級）アルキルアミノ、（低級）ア
ルカノイルアミノ、カルボキシ（低級）アルカノ
イルアミノ、カルバモイルまたはＮ−（低級）ア
ルキルカルバモイルである〕 のものである。 殊に好ましい第四級アンモニオ基はＮ−（低級）
アルキルピロリジニオ（殊にＮ−メチルピロリジ
ニオ）、トリ（低級）アルキルアンモニオ（殊に
トリメチルアンモニオ）、ピリジニオ、アミノピ
リジニオ、ホルミルアミノピリジニオ、カルバモ
イルピリジニオ、アミノ（低級）アルキルピリジ
ニオ、カルボキシピリジニオ、ヒドロキシ（低
級）アルキルピリジニオ、Ｎ−（低級）アルキル
カルバモイルピリジニオ、（低級）アルキレンピ
リジニオ、２−メチルチアゾリオおよび２−アミ
ノ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオであ
る。 式の化合物において、R²の殊に好ましい意
味は（低級）アルキル（殊にメチル）、３〜５個
の炭素原子を含むシクロアルキル、アリル、プロ
パルギルである。本発明の最も好ましい化合物は (1) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（トリメチルアンモニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 (2) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−１−メチルピロリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 (3) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−ピリジニオ−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート、 (4) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−アミノピリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 (5) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−ホルミルアミノ
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート、 (6) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−アミノメチルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (7) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−カルバモイルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (8) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (9) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（２−メチルチアゾリ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 (10) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（２−アミノ−５−チ
アゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート、 (11) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−ヒドロキシメ
チルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 (12) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（３−ヒドロキシメ
チルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 (13) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−｛Ｎ−メチルカ
ルバモイル｝ピリジニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 (14) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（２，３−プロピレ
ンピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 (15) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイル
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート、 (16) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−シクロペンチル
オキシイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−
カルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 (17) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−アリルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモ
イルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 (18) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−プロパルギルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カ
ルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート、 (19) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (20) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピ
リジニオ）−２−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (21) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（３−カルボキシメ
チルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 (22) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメ
チルチオピリジニオ）−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート、 である。 種々の反応物、中間体および最終生成物に用い
た符号系は次のとおりである： ｜ローマ数字｜−｜アラビア数字（該当する場
合）｜｜文字（該当する場合）｜ ローマ数字は化合物が最終生成物〔〕である
か、あるいは中間体または他の反応物（他のすべ
てのローマ数字）であるかを示す。アラビア数字
および文字は化合物の全体のクラス（属）を意味
する場合に使用されない。 アラビア数字は置換基R²の特定の意味を示す。
特定のR²基が通常のカルボン酸保護基により保
護されたカルボキシル基を含むならば、この事実
を示すためにアラビア数字の後に「プライム符
号」（′）が使用される。カルボキシル基が保護さ
れていなければ「プライム符号」は用いられな
い。「プライム符号」はまた保護されたカルボキ
シル基を含むR²基を包括的にに示すときに包括
的R²置換基に使用される（例えばR²′）。 化合物数字の末端の文字は第四級アンモニオ基 − Ｎ≡Ｑ の特定の意味を示す。 便宜上、好ましいR²基および第四級アンモニ
オ基の若干に示したアラビア数字および文字が次
に示される。アラビア数字 R² １ ＝ メチル ２ ＝ エチル ３ ＝ アリル ４ ＝ プロパルギル ５ ＝ シクロペンチル文字 − Ｎ≡Ｑ Ａ＝１−メチルピロリジニオ Ｂ＝ピリジニオ Ｃ＝２−アミノ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ Ｄ＝トリメチルアンモニオ Ｅ＝３−アミノピリジニオ Ｆ＝３−ホルミルアミノピリジニオ Ｇ＝３−カルバモイルピリジニオ Ｈ＝４−カルバモイルピリジニオ Ｉ＝３−アミノメチルピリジニオ Ｊ＝２−メチルチアゾリオ Ｋ＝３−ヒドロキシメチルピリジニオ Ｌ＝４−ヒドロキシメチルピリジニオ Ｍ＝４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジニ
オ Ｎ＝４−カルボキシピリジニオ Ｏ＝２，３−プロピレンピリジニオ Ｐ＝３−カルボキシメチルピリジニオ Ｑ＝４−カルボキシメチルチオピリジニオ 本発明の化合物の一次評価において、化合物の
最小阻止濃度（MIC）を、６群で試験微生物32
菌株に対しミユーラー・ヒントン（Muller−
Hinton）寒天中の倍々寒天希釈法により測定し
た。これらの試験で測定されたMICの幾何平均
が表１に示される。 【表】 【表】 表２は式の種々の化合物について、選んだ微
生物に対するマウスにおける50％感染防禦量
（PD₅₀）を示す。表３は20mg／Kgの投薬において
マウスに対し試験化合物を筋肉内投与した式の
種々の化合物の血中濃度を示す。 【表】 【表】 ［試験方法］ さらに式の４つの化合物につき毒性試験
（LD₅₀）を行つた。 雄性ICRマウス（４週令、体重20−25ｇ）を被
検動物として用い、10％DMSOを含む１／15M
リン酸緩衝液（PH7.0）に試験化合物を溶解させ
た液を、0.1ml／10ｇ体重の割合で尾静脈より静
脈内注射して、５日間観察を行つた。50％致死量
（LD₅₀）は、Van Der Weerden法により算出し
た。結果を表４に示す。 【表】 他の観点において、本発明は式の化合物の製
法に関する。好ましい手順は反応図式1a、1bお
よび1cに示され、その一方の手順は反応図式２に
示される。略号「Ph」はフエニル基を表わす。
従つて−CH（Ph）₂成分はベンズヒドリル基であ
り、それは好ましいカルボン酸保護基である。Ｙ
はクロロ、ブロモまたはヨードを表わす。 反応図式1aには化合物から化合物へ進
む２つの選択方法が示される。第三級アミン（
）を用いる直接経路は式のすべての化合物の
製造に適用できる。化合物を経由する間接経路
は第二級アミンを反応物として用い、次の段階で
第四級化する。第二級アミンRR′NHは非環式
（例えばジメチルアミン）または環式（例えばピ
ロリジン）であることができ、従つてこの間接手
順は第四級アンモニオ基が非環式または非環式／
環式の混成である式の化合物の製造に適する。
この間接経路は第四級窒素が完全に不飽和の複素
環（例えばピリジニオ、チアゾリオ、２−アミノ
−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオなど）
である式の化合物の製造に適しない。 反応図式1bは、出発物質（）の７−アミノ
基が多くの反応段階の間シツフ塩基として保護さ
れ、所望の７−側鎖酸が製造中の後期に添加され
る点で反応図式1aの変形である。それ以外の一
般手順は同様である。 反応図式1cは反応図式1bの一層の変形である。
反応図式1aおよび1bにおいては３−側鎖の第四
級化は最後の段階であるが、しかし反応図式1cで
は最後の段階は７−アミノ基のアシル化である。
反応図式1a、1bおよび1cの間の関係は次のフロ
ーチヤートに示される。 反応図式1a、1bおよび1cにおいて、ベンズヒ
ドリル基が好ましいカルボン酸保護基として示さ
れた。当該技術によく知られた他のカルボン酸保
護基を使用できることは当業者により理解されよ
う。アシル化酸は誘導体の形態、例えばその酸
塩化物、活性化されたエステル、混合酸無水物な
どとして用いることができ、そのすべてが当該技
術によく知られている。それをその酸塩化物の形
態で用いることが好ましい。アシル化酸はま
た、その通常のアミノ保護基、例えばＮ−トリチ
ル、Ｎ−ホルミルなど、により保護されたアミノ
基を有することができる。ホスホニウムヨージド
（または）を転化してホスホリリド（ま
たは）を生成させるために用いる塩基は、
NaOH、Na₂CO₃、IRA−410（OH^-）樹脂、IRA
（CO₃ ⁼）樹脂など、またはそれらの混合物のある
ことができる。、ホスホリリドを３−クロプロ
ペニル−３−セフエム化合物に（または化合物
を化合物に）転化するために用いるクロ
ロアセトアルデヒドは商業的に入手できる40〜50
％水溶液、蒸留した溶液（例えば70％）または無
水のアルデヒドであることができる。 化合物から製造した化合物（図式1a）典
型的にプロペニル二重結合において約２：１の
Ｚ：Ｅ比を有したことが見出された。一方、化合
物から製造した化合物（図式1b）は典型
的にほとんど独占的にＺ異性体であつた。その差
異は用いた経路でなくてビツテイヒ（Wittig）反
応（をへ、またはをへ）に用いた条
件にあるかもしれない。またビツテイヒ
（Wittig）反応（図式１ａ中のからへ、およ
び図式1b中のからへ）における適当な
シリル試薬、例えばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミドの使用がおよびの収率
および純度の改良を生じたことが認められた。そ
の反応は２〜５当量のシリル試薬で行うことが好
ましい。クロロプロペニルセフエム（）をアセ
トン中でNaIと反応させるとヨードプロペニルセ
フエム（）が生じ、プロペニル基中の二重結合
はヨウ素化の間にＺからＥへ再生化された。短い
反応時間は親化合物の立体配置を大部分保持す
るが、長い反応時間は主に化合物のＥ異性体を
生じた。しかし、高温における過度の反応時間は
より低い純度の化合物を生ずる。25℃で約10
分、および５℃で２時間が純を好収率で生ずる
ことが見出された。反応図式1c用いたとき、化合
物ＸをNaIでヨウ素化すると、ヨウ素化が実質
的に終つたときに、アセトン溶液をCCl₄で希釈
し、反応の異性化部分をアセトン−CCl₄で行な
えば一層純粋な化合物が得られることが見出され
た。クロロプロペニルセフエム（Ｘ）のヨード
プロペニルセフエム（Ｘ）へのヨウ素化を
DMF中、KIで行なつたときに、ＺからＥへの二
重結合の異性化がヨウ素化と同様に早く進行し
た。全反応は室温で45分以内に完了し、反応の過
程においてCCl₄により希釈しないで純Ｘが生
じた。 化合物Ｘは、通常精製しないでデブロツキン
グし、最終生成物（）はウオーターズ・アソシ
エーテス（Waters′Associates）Prep PAK−
500／C₁₈カートリツジから移した充てん物を入れ
たガラスカラムを用いる逆相カラムクロマトグラ
フイーにより精製した。 上記簡単な略示形態で示される反応図式２は、
化合物XX（反応図式1aの化合物に等しい）
が第四級化前にそのＳ−オキシドに転化されるこ
とを除き、反応図式1aと同様である。化合物
XXVは次に還元され、反応図式２の残りは反応
図式1aのとおりである。反応図式２において、
７−側鎖のアミノ基はトリチル基のような公知ア
ミノ保護基で保護することが好ましい。 式のアシル化酸は公知化合物であるか、また
は公表された手順により容易に製造される。1983
年10月12日に公告された欧州特許明細書第7470号
（出願公開（1980年２月６日）にはR²がメチル、
エチル、プロピルおよびイソプロピルである式
の化合物の製造が例示される。従来の技術の説明
において言及した米国特許第4390534号にはR²
が、例えばシクロペンチル、２−シクロペンテン
−１−イル、アリル、２−プロピニル、１−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−１−メチルエチル、１
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−シクロペン
チル、１−エトキシカルボニル−１−メチルエチ
ル、ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル、１−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−２−メチルプロプ
ル、トリチルなどである広範な式の化合物の製
造が示される。 反応図式1a、1bおよび1cに出発物質として使
用される化合物、（７−アミノ−３−クロロメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシラート）は
公知化合物である。 本発明の第四級アンモニオ化合物の製造に利用
される式の第三級アミン（および第二級アミ
ン、RR′NH）は公知化合物であるか、または当
業者により容易に製造される。アミンの多くは市
販されている。 本発明はまた、式 〔式中、R¹は水素または通常のアミノ保護基で
あり、R²は水素、１〜４個の炭素原子を含む直
鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素
原子を含むシクロアルキル環、あるいは式、 【式】または【式】 （式中、R³は水素であり、R⁴およびR⁵はそれぞ
れ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、あ
るいはR⁴とR⁵とはそれらが結合している炭素原
子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシク
ロアルキリデン環であることができる）の基であ
り、 − Ｎ≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、並びにその無毒性の、製薬上許容され
る塩および生理学的に加水分解可能なエステルを
製造する方法であつて、式 〔式中、R²は上記と同じであり、B²は水素また
は通常のアミノ保護基であり、Ｚはクロロ、ブロ
モまたはヨードであり、ｍは０または１である〕 の化合物を第三級アミンＱ≡Ｒと（または順次第
二級アミンRR′NHおよび式R″Zの化合物と） 反応させ、ｍが１であれば常法によりスルホキシ
ドを還元し、次にすべての保護基を常法により除
去することを含む方法を提供する。 本発明はまた、式 〔式中、R¹は水素または通常のアミノ保護基で
あり、R²は水素、１〜４個の炭素原子を含む直
鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素
原子を含むシクロアルキル環、あるいは式、 【式】または【式】 （式中、R³は水素であり、R⁴およびR⁵はそれぞ
れ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、あ
るいはR⁴とR⁵とはそれらが結合している炭素原
子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシク
ロアルキリデン環であることができる）の基であ
り、 − Ｎ≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、並びにその無毒性の、製薬上許容され
る塩および生理学的に加水分解可能なエステルを
製造する方法であつて、式、 の化合物を式、 〔式中、R²は前記と同じであり、B²は水素また
は通常のアミノ保護基である〕 の酸または前記酸のアシル化誘導体でアシル化す
ることを含む方法を提供する。 反応はジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホルアミド、塩化メチレン、クロロホルム、エ
チルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリルなどのような非水性
有機溶媒またはそのような溶媒の混合物中で行な
われる。反応は約−10℃〜約＋50℃の温度で便宜
に行なわれ、通常反応を室温で行なうのが好まし
い。第四級化段階中、少くとも１モルの第三級ア
ミンを化合物、、またはの１
モルあたりについて使用すべきであり、通常約25
〜100％過剰の第三級アミンを用いることが好ま
しい。 B²として使用するのに適するアミノ保護基は
また当該技術によく知られ、トリチル基およびア
シル基例えばクロロアセチル、ホルミルおよびト
リクロロエトキシカルボニルが含まれる。酸で処
理することにより容易に除去されるアミノ保護
基、例えばトリチル基、が好ましい。 セフアロスポリン核が１−オキシド（ｍ＝１）
の形態で使用されるとき、１−オキシドはｍ−ク
ロロ過安息香酸、過酢酸、タングステン酸ナトリ
ウムなどによる酸化のような公知手順により製造
される。１−オキシドは後に公知手順、例えば水
性媒質中のヨウ化物イオンによる相当するアルコ
キシスルホニウム塩の還元、により還元すること
ができる。アルコキシスルホニウム塩自体は、１
−オキシドを例えば塩化アセチルで処理すること
により容易に生成される。 他の観点において本発明は、式、 〔式中、Ｚはクロロ、ブロモまたはヨードであ
り、R²は前記の通りである〕 の新規中間体、並びにその塩およびエステルに関
する。アミノおよび（または）カルボキシル基が
通常のアミノ保護基またはカルボキシル保護基に
より保護された式XXの化合物もまた含まれ
る。 さらに他の観点において本発明は、式 （式中、R²²は水素または通常のカルボキシル保
護基であり、R²³、R²⁴およびR²⁵は同一かまたは
異なつていて、水素、ヒドロキシ、（低級）アル
キルまたは（低級）アルコキシである） の新規中間体、あるいはその塩、溶媒和物、水和
物またはエステルに関する。 なお他の観点において本発明は、式 （式中、− Ｎ≡Ｑは第四級アンモニオ基である） の新規中間体、あるいはその塩、エステル、溶媒
和物または水和物に関する。 用いた用語のアシルアミノおよびアシルオキシ
はアシル部分が（低級）アルカノイル（例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、イソバレリルなど）、アロイル（例
えばベンゾイルなど）、（低級）アルカンスルホニ
ル（例えばメシル、エタンスルホニルなど）、ま
たはアリールスルホニル（例えばベンゼンスルホ
ニル、トシルなど）であるアシル化されたアミノ
またはアシル化されたヒドロキシ基を示す。 用いた用語の「（低級）アルキル」、「（低級）ア
ルコキシ」、「（低級）アルキルチオ」（など）は１
〜６個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖のア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ（など）を意
味する。同様に用語の（低級）アルケニルおよび
（低級）アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む
アルケニルまたはアルキニル基を意味する。 実施例 １ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（１−メチルピロリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（−1A） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｚ／Ｅ＝２／１、150mg、
0.21ミリモル）の酢酸エチル（２ml）中の溶液に
１−メチルピロリジン（36mg、0.42ミリモル）の
酢酸エチル（１ml）中の溶液を１度にかきまぜな
がら加えた。混合物を15分間かきまぜ、イソプロ
ピルエーテル（10ml）で希釈すると沈澱が生じ、
それを濾過により捕集した。その固体（130mg）、
ギ酸（１ml）および濃HCl（0.1ml）の混合物を室
温でかきまぜた。１時間後、反応混合物を減圧下
に濃縮し、水（20ml）で希釈して濾過した。水溶
液を逆相カラム（Prep PAK−500／C₁₈カートリ
ツジの充てん物、100ml）に通し、水および10％
CH₃OHで溶離した。所望のフラクシヨンを捕集
して真空で小容積に濃縮し、凍結乾燥すると表題
化合物（−1A）（Ｚ／Ｅ＝１／１）、13mg（12
％）が得られた。融点、＞280℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13400、1760、1660、1610。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）236
（372）、288（322）。 NMR：δ^D2O _ppn 2.31（4H，ｍ，【式】）、3.12（3H， ｓ，Ｎ−CH₃）、3.6（5H，ｍ，２−Ｈおよび
【式】）、3.79（1H，ｓ，２−Ｈ）、4.1 （2H，ｄ，Ｊ＝８，CH₂N）、4.2（3H，ｓ，
OCH₃）、5.36（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−Ｈ），
5.95（3H，ｍ，７−Ｈおよび３−CH＝Ｃ
Ｈ），6.66（１／2H，ｄ，Ｊ＝10，３−CHシ
ス）、7.0（１／2H，ｄ，Ｊ＝16，３−CHトラ
ンス）。 実施例 ２ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−ピリジニオ−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（−1B） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）、
ピリジン（158mg、２ミリモル）とのジメチルス
ルホキシド（DMSO）（１ml）中の混合物を室温
で１時間かきまぜた。混合物に酢酸エチル（20
ml）を加えると固体（620mg）が沈澱し、それを、
亜硫酸水素ナトリウム（60mg）を含むギ酸（６
ml）に加えた。混合物を40℃で30分間かきまぜ、
濃縮乾固した。残留物をH₂O（40ml）に溶解し、
若干の不溶物を除去した。水溶液を逆相カラム
（Prep PAK−500／C₁₈、100ml）上に装てんし、
H₂O（300ml）および５％水性CH₃OH（800ml）で
溶離し、溶離液をUV（254nｍ）およびHPLCに
よりモニターした。所望の生成物を含むフラクシ
ヨン（５％水性CH₃OH）を合せて小容積に濃縮
し、凍結乾燥すると表題の化合物（−1B）40
mg（８％）が得られた、融点、＞200℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13350、1760、1660、1600。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）240
（352）、258（366）、267（279）、290（469）。 NMR：δ^D2O+DMSO-d6 _ppn 3.74（2H，br−ｓ，２−Ｈ）、4.20（3H，ｓ，
OCH₃）、5.92（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ）、
6.15（1H，ｍ，３−CH＝CH）、7.04（1H，ｄ，
Ｊ＝16，３−CHトランス）、8.2（2H，ｍ，Py
−H_3,5）、8.62（1H，ｍ，Py−H₄）、8.97（2H，
ｍ，Py−H_2,6）。 実施例 ３ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−ピリジニオ−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（−1B） クロロプロペニル化合物、７−〔２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−ク
ロロ−１−プロペン−１−イル）−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチル（−１）
（Ｚ、937mg、1.5ミリモル）をNaI（11mg、0.075ミ
リモル）を含むDMSO（３ml）中のピリジン
（237mg、３ミリモル）の撹拌溶液に加えた。混合
物を暗所において室温で一夜放置した。混合物を
酢酸エチル（30ml）で希釈すると沈澱が遊離し、
次にそれを濾過により捕集し、酢酸エチル（10
ml）で洗浄し、乾燥すると保護された生成物350
mgが生じた。亜硫酸水素ナトリウム（34mg）を含
むギ酸（3.4ml）で沈澱を40℃で30分間処理した。
ギ酸の除去後、残留物を逆相カラムクロマトグラ
フイー（Prep PAK 500／C₁₈カートリツジの充
てん物、100ml）により、５％水性CH₃OHで溶
離することにより精製した。所望の生成物を含む
フラクシヨンHPLC分析を基にして合せ、液圧下
に蒸発させ、凍結乾燥すると表題化合物（−
1B）（Ｚ／Ｅ＝４／１）、41mg（5.5％）が得られ
た。融点、＞200℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1760、1660、1600。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）237
（386）、250（377）、258（369）、265（347）、280
（311）。 NMR：δ^D2O _ppn 3.45および3.76（各1H，ｄ，16，２−Ｈ）、
4.18（3H，ｓ，OCH₃）、5.34（3H，ｍ，CH＝
CH−CH₂および６−Ｈ）、5.92（1H，ｄ，Ｊ＝
4.5，７−Ｈ）、6.58（４／5H，ｄ，Ｊ＝11，３
−CHシス）、7.03（１／5H，ｄ，Ｊ＝16，３−
CHトランス）、8.12（2H，ｍ，Py−H_3,5）、
8.56（1H，ｍ，Py−H₄）、8.82（2H，ｍ，Py−
H_3,5）。 実施例 ４ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（２−アミノ−５−チア
ゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ〕−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（−1C） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ異性体、714mg、１ミリモ
ル）、２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン〔T.タカハシ他、Pharm.Bull（Japan）、２，
34（1954）の手順に従つて製造〕および乾燥
DMSO（１ml）の溶液を室温で１時間撹拌した。
反応混合物に酢酸エチル（20ml）を加えると黄色
粉末（710mg）が生じた。ギ酸（７ml）および亜
硫酸水素ナトリウム（70mg）を粉末（700mg）に
加え、混合物を40〜45℃で30分間かきまぜた。蒸
発後残留物をH₂O（40ml）ですり砕いた。不溶物
を濾過し、瀘液を、H₂Oおよび10％CH₃OHを溶
離剤として逆相カラム（Prep PAK−500／C₁₈、
100ml）上でクロマトグラフイにかけた。所望の
生成物を含むフラクシヨンを合せて溶媒を減圧下
に除去した。凍結乾燥すると所望の生成物（−
1C）がＥ異性体の無色無定形粉末として得られ
た。収量110mg（19％）。融点＞200℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1760、1660、1630、1600。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）245
（499）、285（286）。 NMR：δ^DMSO-d6+D2O _ppn 3.86（3H，ｓ，OCＨ ₃）、4.98（1H，ｄ，Ｊ＝
4.5，６−Ｈ）、5.2（2H，ｍ，CH＝CH−ＣＨ
_２）、5.57（1H，ｍ，３−CH＝CH）、5.96（1H，
ｍ，７−Ｈ）、7.16（1H，ｄ，Ｊ＝16，３−CH
トランス）、8.36および8.45（各1H，ｄ，Ｊ＝
７，Py−Ｈ）、8.92（1H，ｓ，Py−Ｈ）。 実施例 ５ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（３−トリメチルアンモニオ−
１−プロペン−１−イル）−３−セフエム−４
−カルボキシレート（−1D） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｚ／Ｅ＝２／１、490mg、
0.68ミリモル）の酢酸エチル（14ml）中の溶液
に、エーテル（13.6ml）中の0.1Mトリメチルア
ミン溶液を１度で加えた。混合物を10分間かきま
ぜ、蒸発乾固し、残留物をエーテル（20ml）です
り砕いた。生じた固体（490mg）を、アニソール
１滴を含むトリフルオロ酢酸（0.2ml）に加えた。
1.5時間かきまぜた後、混合物を減圧下に蒸発乾
燥し、残留油をエーテル（20ml）中ですり砕い
た。生じた沈殿を濾過により捕集し、H₂O（20
ml）に溶解した。若干の不溶物を除去し、水溶液
を、水を溶離剤として用いてC₁₈逆相カラム
（Prep PAK−500／C₁₈カートリツジの充てん物、
ウオーターズ、30ml）上で溶離した。所望の化合
物を含むフラクシヨンを合せて小容積に濃縮し、
凍結乾燥すると表題化合物（−1D）（Ｚ／Ｅ＝
１／１）30mg（9.2％）が無色無定形粉末として
得られた、融点、＞150℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1770、1670、1605。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）236
（389）、287（343）。 NMR：δ^D2O _ppn 3.45および3.7（1H，ｄ，Ｊ＝16，２−Ｈ）、
3.81（1H，ｓ，２−Ｈ）、4.1（2H，ｄ，Ｊ＝８，
−ＣＨ ₂ Ｎ）、4.21（3H，ｓ，OCH₃）、5.39
（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−Ｈ）、5.95（2H，ｍ，
３−CH＝ＣＨおよび７−Ｈ）、6.61（１／2H，
ｄ，Ｊ＝11，３−CHシス）、7.05（１／2H，
ｄ，Ｊ＝16，３−CHトランス）。 実施例 ６ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−アミノピリジニオ）
−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（−1E） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）を
DMSO（１ml）中の３−アミノピリジン（188mg、
２ミリモル）の撹拌溶液に加えた。混合物を１時
間かきまぜ、酢酸エチル（20ml）で希釈した。生
じた沈殿を濾過により捕集し、酢酸エチルで洗浄
し、乾燥すると黄色粉末520mgが生じた。粉末
（500mg）、ギ酸（５ml）および亜硫酸水素ナトリ
ウム（50ml）の混合物を40℃で30分間かきまぜ
た。混合物を真空で濃縮し、H₂O（40ml）に溶解
し、濾過して不溶物を除去した。水溶液を7.5％
水性CH₃OH溶離で逆相カラム（Prep PAK−
500／C₁₈、100ml）上でクロマトグラフイーにか
けた。所望の化合物を含むフラクシヨンを蒸発さ
せ、凍結乾燥すると表題化合物（−1E）（７
mg、1.4％）を得た。融点、＞185℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13400、1765、1675、1620、1600。 UV：λリン酸塩緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）
246（403）、290（468）。 NMR：δ^D2O _ppn 3.72（2H，ｍ，２−Ｈ）、4.14（3H，ｓ，
OCH₃）、5.3（3H，ｍ，６−ＨおよびCH＝CH
−CH₂）、5.9（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ）、6.1
（1H，ｍ，３−CH＝ＣＨ）、7.05（1H，ｄ，Ｊ
＝16，３−CH、トランス）、8.1（1H，ｍ，PY
−H₅）、8.54（1H，br−ｓ，PY−H₆）、8.68
（1H，ｍ，PY−H₄）、9.4（1H，ｍ，PY−
H₂）。 −１（716mg、１ミリモル）を上記と同様の手
順により３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピリ
ジン（324mg、２ミリモル）で処理すると、−
1E、12ミリグラム（2.3％）が得られた。 実施例 ７ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−アミノ−１−ピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボシレート（−1E） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｚ／Ｅ＝２／１、500mg、
0.7ミリモル）と３−アミノピリジン（66mg、0.7
ミリモル）とのジメチルスルホキシド（１ml）中
の混合物を室温で20分間かきまぜた。混合物を酢
酸エチル（10ml）およびエーテル（10ml）で希釈
し、生じた沈殿を濾過により補集し、エーテル
（10ml）で洗浄して乾燥した。第四級化した塩を、
濃縮HCl（0.3ml）を含むギ酸（３ml）中に溶解
し、室温で1.5時間かきまぜた。混合物を減圧下
に濃縮乾燥した。残留物を２％HCl（10ml）に溶
解して濾過した。水層を逆相カラム（Prep PAK
−500／C₁₈、100ml）上でクロマトグラフイーに
かけた。水（500ml）で洗浄後カラムを５％水性
CH₃OHで溶離した。表題化合物を含むフラクシ
ヨンを合せ、真空で濃縮し、凍結乾燥すると表題
化合物（−1E）（Ｚ／Ｅ＝１／１）15mg（4.2
％）が無色無定形粉末として得られた。 MP、＞160℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13400、1765、1675、1620、1600。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）244
（434）、287（333）。 NMR：δ^DMSO-d6+D2O _ppn 3.73（2H，ｍ）、4.14（3H，ｓ，OCH₃）、5.35
（3H，ｍ，６−ＨおよびCH＝CH−ＣＨ ₂）、
6.0（2H，ｍ，７−Ｈおよび３−CH＝ＣＨ）、
6.6（１／2H，ｄ，Ｊ＝11，３−CHシス）、7.05
（１／2H，ｄ，Ｊ＝16，３−CHトランス）、
8.08（1H，ｍ，Py−H₅）、8.6（2H，ｍ，Py−
H_4,6）、9.4（1H，ｍ，Py−H₂）。 実施例 ８ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−ホルミルアミノピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（−1F） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）と
３−ホルミルアミノピリジン〔N.エノモト他、
Bull.Chem.Soc.Japan，45、2665（1972）の手順
に従つて製造〕（244mg、２ミリモル）とDMSO
（２ml）中の混合物を室温で１時間かきませ、酢
酸エチル（200ml）中へ注加した。沈澱を濾過に
より捕集し、酢酸エチルで十分に洗浄して乾燥し
た。第四級化塩（500mg）と亜硫酸水素ナトリウ
ム（50mg）とのHCOOH（５ml）中の混合物を40
〜50℃で80分間かきまぜ、真空で蒸発乾固した。
残留物を水（40ml）に溶解し、NaHCO₃で中和
し、次いで濾過して不溶性物質を除去した。透明
瀘液を逆相カラム、Prep PAK−500／C₁₈（100
ml）上、水並びに５％CH₃OH、10％CH₃OH、
20％CH₃OHおよび30％CH₃OHでクロマトグラ
フイーにかけた。所望の化合物を含むフラクシヨ
ンを合せて真空で濃縮し、凍結乾燥すると表題化
合物（−1F）（Ｅ）、16mg（2.9％）が黄褐色粉
末として得られた。融点、＞170℃（分解）。 IR： ν^KBr _naxcm^-13340（br）、1760、1670、1620
（br）、1590。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）218
（428）、248（362）、290（474）。 NMR：δ^D2O+NaHCO3 _ppn 3.68（2H，br，２−Ｈ）、4.15（3H，ｓ，
OCH₃）、5.91（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ）、
6.25（1H，ｍ，CH＝ＣＨ−CH₂）、6.98（1H，
ｄ，Ｊ＝16，３−CHトランス）、8.8−7.9（4H，
ｍ，Py−Ｈ）、9.38（1H，br，NHCＨＯ）。 実施例 ９ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−1G） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）の
DMSO（２ml）中の溶液にニコチンアミド（24
mg、２ミリモル）を加え、混合物を室温で1.5時
間かきまぜ、酢酸エチル（200ml）中へかきまぜ
ながら注加した。生じた沈殿を濾過により捕集し
た。第四級化塩（500mg）を亜硫酸水素ナトリウ
ム（50mg）の存在下にHCOOH（５ml）中へ溶解
し、混合物を40〜50℃でかきまぜながら40分間加
熱し、蒸発乾固した。残留物を水（40ml）に溶解
し、不溶解固体を濾過し、少量の水で洗浄した。
瀘液と洗液とを合せて逆相カラム、Prep PAK−
500／C₁₈（100ml）上でクロマトグラフイーにかけ
た。水並びに５％、10％および20％の水性
CH₃OHで順次溶離し、所望物質を含むフラクシ
ヨンを合せて真空で濃縮し、凍結乾燥すると表題
化合物（−1G）(E)、21mg（3.8％）が黄色粉末
として得られた。融点、＞175℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13340（br）、1760、1670、1600。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）235
（326）、274（sh，405）、290（446）。 NMR：δ^D2O+NaHCO3 _ppn 3.68（2H，br，２−Ｈ）、4.15（3H，ｓ，
OCH₃）、5.32（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−Ｈ）、
5.45（1H，ｄ，Ｊ＝７，CH＝CH−ＣＨ ₂）、
5.88（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ）、6.15（1H，
ｄ−ｔ，Ｊ＝16および７，３−CH＝ＣＨ）、
7.00（1H，ｄ，Ｊ＝16，３−CHトランス）、
8.23（1H，ｍ，Py−H₅）、9.03（2H，ｍ，Py−
H₄および₆）、9.34（1H，ｓ，Py−H₂）。 実施例 10 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル）−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−1H） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）の
乾燥DMSO（２ml）中の撹拌溶液にイソニコチン
アミド（244mg、２ミリモル）を加えた。混合物
を室温で１時間かきまぜ、次いで酢酸エチル
（200ml）中へ注加した。生じた沈澱を濾過により
捕集し、酢酸エチルで十分に洗浄して乾燥した。
第四級化物質（400mg）と亜硫酸水素ナトリウム
（40ml）とのHCOOH（４ml）中の撹拌混合物を40
〜50℃で１時間加熱し、減圧下に蒸発乾固した。
粗固体を水（40ml）に溶解した。不溶解物質を濾
過した後、瀘液を逆相カラム（Prep PAK／C₁₈、
100ml）で水並びに５％、10％、20％および30％
の水性CH₃OHを溶離剤として用いてクロマトグ
ラフイーにかけた。所望の化合物を含むフラクシ
ヨンを合せて蒸発させ、凍結乾燥すると表題化合
物（−1H）(E)、21mg（3.8％）が薄黄色粉末と
して得られた。融点、＞180℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13340（br）、1760、1670、1600。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）222
（362）、285（452）。 NMR：δ^D ₂ ^O+NaHCO _3ppn 3.68（2H，br，２−Ｈ）、4.15（3H，ｓ，
OCH₃）、5.33（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−Ｈ）、
5.46（2H，ｄ，Ｊ＝７，CH＝CH−ＣＨ ₂）、
5.90（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ）、6.17（1H，
ｄ−ｔ，Ｊ＝16および７，３−CH＝ＣＨ）、
7.02（1H，ｄ，Ｊ＝16，３−CHトランス）、
8.43および9.09（各2H，ｄ，Ｊ＝７，Py−Ｈ）。 実施例 11 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−アミノメチルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−１） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）と
３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）
ピリジン（516mg、２ミリモル）とのDMSO（２
ml）中の混合物を室温で30分間かきまぜた。混合
物を酢酸エチル（200ml）中へ注加し、沈殿を濾
過により捕集し、酢酸エチルで十分洗浄して乾燥
した。第四級化塩（500mg）、亜硫酸水素ナトリウ
ム（50mg）とのHCOOH（５ml）中の混合物を40
〜50℃で80分間かきまぜ、減圧下に蒸発乾固し
た。残留固体を水（40ml）に溶解し、混合物を
NaHCO₃で中和した。不溶解物質を濾過して瀘
液を逆相カラム（Prep PAK−500／C₁₈カートリ
ツジの充てん物、100ml）上でクロマトグラフイ
ーにかけ、順次水、５％、10％、20％および30％
の水性CH₃OHで溶離した。所望の化合物を含む
フラクシヨンを合せて蒸発させ、凍結乾燥すると
表題化合物（−１）(E)、10mg（1.8％）が黄
褐色粉末として得られた。 IR：ν^KBr _naxcm^-13380（br）、1760、1650（sh）、1620
（sh）。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）235
（sh，260）、286（370）。 NMR：δ^D2O+NaHCO3 _ppn 3.68（2H，br，２−Ｈ）、4.16（3H，ｓ，
OCH₃）、6.98（1H，ｄ，Ｊ＝16，３−CHトラ
ンス）、8.05（1H，ｍ，Py−H₅）、8.50（1H，
ｍ，Py−H₄）、8.80（2H，ｍ，Py−H_2,6）。 実施例 12 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−1H） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ異性体、4.1ｇ、5.7ミリ
モル）とイソニコチンアミド（1.4ｇ、11ミリモ
ル）との乾燥DMSO（６ml）中の混合物を、TLC
（シリカゲルプレート、CHCl₃：CH₃OH＝３：
１）によりモニターしながら室温で２時間かきま
ぜた。反応混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈
すると黄色ガム状物質が遊離し、それをギ酸（40
ml）および亜硫酸水素ナトリウム（390mg）で45
℃で10分間処理した。生じた溶液を濃縮乾燥し
た。残留物をH₂O（100ml）に溶解し、不溶物を
濾過により除去した。瀘液と水洗液を合せて逆相
充てん物（Prep PAK−500／C₁₈、120ml）を入
れたカラムの上部に充填した。カラムをH₂Oで
溶離した。溶離液を300mlフラクシヨンで捕集し、
UV（254nｍ）およびHPLC〔リクロソルブ
（Lichrosorb）RP−18、４×300mm、0.01Mリン
酸アンモニウム緩衝液、PH7.2、20％CH₃OH含
有）によりモニターした。フラクシヨンNo.４およ
びNo.５を合せて小容積に濃縮した。凍結乾燥する
と表題化合物−1H、250mg（8.1％）が得られ
た。融点、＞180℃（分解）。 スペクトルは生成物が実施例10で得られたもの
に一致したことを示した。 塩酸塩の製造 塩酸塩の製造 化合物−1H（98mg、0.18ミリモル）の
CH₃OH（１ml）中の懸濁液に10％HCl（0.1ml）を
加え、混合物を５分間かきまぜた。生じた黄色溶
液にアセトン（100ml）を加えると沈殿が生じ、
それを濾過により捕集し、アセトン（２×10ml）
で洗浄し、真空で乾燥すると−1Hの塩酸塩が
無色粉末として得られた。収量88mg（79％）。融
点、＞190℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1770、1680、1620。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）227
（385）、286（374）。 NMR：δ^D2O _ppn 2.32（1H，ｓ，アセトン−Ｈ）、3.79（2H，br
−ｓ，２−Ｈ）、4.17（3H，ｓ，OCH₃）、5.34
（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−Ｈ）、5.49（2H，ｄ，
Ｊ＝７，CH＝CH−ＣＨ ₂）、5.93（1H，ｄ，Ｊ
＝4.5，７−Ｈ）、6.28（1H，ｄ−ｔ，Ｊ＝16お
8.43および9.1（各2H，ｄ，Ｊ＝７，Py−Ｈ）。 実施例 13 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（２−メチルチアゾリオ）
−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（−1J） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、714mg、１ミリモル）と
２−メチルチアジアゾール〔R.P.Kurkjy、モル）
と２−メチルチアジアゾール〔R.P.Kurkjy，E.
V.Brown，J.Am.Chem.Soc.，74，5778（1952）
の手順に従つて製造〕（198mg、２ミリモル）との
乾燥CH₂Cl₂（10ml）中の混合物にAgBF₄（90％純
度、217mg、１ミリモル）を−20℃で加えた。混
合物を室温で30分間かきまぜて濾過した。沈殿を
10％CH₃OH−CHCl₃（３×20ml）で抽出した。
抽出物を合せてブライン（２×５ml）で洗浄し、
MgSO₄上で乾燥し、蒸発乾固すると黄色残留物
が生じ、それをイソプロピルエーテル中ですり砕
き、濾過すると第四級化した生成物350mgが生じ
た。この固体、亜硫酸水素ナトリウム（35mg）お
よびギ酸（3.5ml）の混合物を40℃で30分間かき
まぜた。混合物を濃縮してギ酸を除去し、残留物
をH₂O（40ml）で希釈した。若干の不溶物を濾過
により除去した。瀘液を逆相カラムPrep PAK−
500／C₁₈、100ml）上に吸着させた。カラムを
H₂O（200ml）、５％水性CH₃OH（400ml）および
10％水性CH₃OH含むフラクシヨンをHPLC分析
（リクロソルブRP−18、４×300mm、0.01Mリン
酸アンモニウム緩衝液PH7.2、20％CH₃OH含有）
を基にしてプールした。合せた溶液を小容積に濃
縮して凍結乾燥すると表題化合物（−1J）(E)、
40mg（7.7％）が得られた。融点、＞195℃（分
解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1760、1660、1600。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）238
（442）、292（421）。 NMR：δ^D2O+DMSO-d6 _ppn 3.06（3H，ｓ，チアゾール−ＣＨ ₃）、3.74
（2H，br−ｓ，２−Ｈ）、4.19（3H，ｓ，
OCH₃）、5.92（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ）、6.1
（1H，ｍ，３−CH＝ＣＨ）、6.8（1H，ｄ，Ｊ
＝16，３−CHトランス）、8.04および8.23（各
1H，ｄ，Ｊ＝４，チアゾール−Ｈ）。 実施例 14 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−ヒドロキシメチル
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート（−1L） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ異性体、1.07ｇ、1.5ミリ
モル）、CH₃CN（4.5ml）中の４−ヒドロキシメチ
ルピリジン（818mg、7.5ミリモル）および
CH₃OH（３ml）の混合物をN₂雰囲気下に室温で
１時間かきまぜた。蒸発により溶媒を除去した
後、残留油をイソプロピルエーテル中ですり砕
き、濾過により捕集し、イソプロピルエーテルと
メタノールとの混合物（３：１、10ml）で洗浄す
ると第四級化セフエムエステル1.28ｇが黄色粉末
として生じた。第四級化エステル（1.25ｇ）と亜
硫酸水素ナトリウム（600mg）との85％HCOOH
（10ml）中の溶液をH₂雰囲気下に室温で１時間か
きまぜた。85％HCOOH（５ml）を加えた後、混
合物を同条件のもとでさらに１時間かきまぜた。
トルエンを加えて反応混合物を減圧下に共沸的に
蒸発させた。残留物をアセトンですり砕くと表題
化合物の粗ギ酸塩、1.17ｇを得た。この化合物
（1.15ｇ）の水（100ml）中の懸濁液を濾過して不
溶物を除去し、水（10ml×２）で洗浄した。瀘液
と洗液とを合せて逆相カラムクロマトグラフイー
にかけた。Prep PAK500／C₁₈カートリツジカラ
ム（ウオーターズ）からとつた充てん物（60ml）
を充てんしたカラムを水、５％メタノールおよび
10メタノールで順次展開した。所望の化合物を含
むフラクシヨンを合せて減圧下に濃縮し、アセト
ンの添加により沈殿させると表題化合物（−
1L）100mgが薄黄色粉末として得られた。粉末
（90mg）のメタノール（９ml）中の懸濁液に、
CH₃OH中の1M−HCl（0.5ml）を加え、混合物を
室温でかきまぜて真空中で濃縮した。濃縮液にイ
ソプロパノールを加えると表題化合物の塩酸塩77
mgが沈殿した。薄黄色粉末。融点、＞190℃（分
解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-11775、1670、1635、1530。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（ε） 230（22600）、264（sh、16300） NMR：δ^D2O _ppn 3.83（2H，br.2−CH）、4.17（3H，ｓ，
OCH₃）、5.06（2H，ｓ，【式】， 5.36（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，６−Ｈ）、5.41（2H，
ｄ，Ｊ＝７，Hz，CH＝CH−ＣＨ ₂）、5.94
（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，７−Ｈ）、6.36（1H，ｄ
−ｔ、Ｊ＝16および７Hz、CH＝ＣＨCH₂）、
7.13（1H、ｄ，Ｊ＝16Hz，ＣＨ＝CH−CH₂）、
8.08および8.83（各2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，Py−
Ｈ）。 実施例 15 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−2H） ７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシラート塩酸塩（Ｅ異性体）
200mgの50％水性アセトン５ml中の溶液に、２−
エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセチルクロリド
塩酸塩〔日本特許出願（公開）昭57−24389号
（２／８／82）に記載の手順に従つて製造〕190mg
を１部ずつ加え、混合物を2N−Na₂CO₃（約１
ml）でPH6.5〜7.0に調整した。反応混合物を10℃
で１時間かきまぜ、1N−HClでPH２になし、真
空で蒸発させた。残留物を濾過し、瀘液をHP−
20のカラム上でクロマトグラフイーにかけ、それ
を水500mlおよび25％水性イソプロパノールで順
次溶離した。所望の生成物を含むフラクシヨンを
合せて減圧下に蒸発させた。油性残留物をイソプ
ロパノール（20ml）で処理すると表題化合物（
−2H）263mg（93％）が生じた。融点、170℃
（分解）。 上記双生イオン225mg（0.40ミリモル）のメタ
ノール10ml中の撹拌懸濁液にCH₃OH中のIN−
HCl1mlを加え、混合物を室温で30分間かきまぜ
た。溶液を濾過して減圧下に濃縮した。残留物に
イソプロピルアルコール15mlを加え生じた沈殿を
濾過により捕集し、真空で乾燥すると表題化合物
がその塩酸塩として得られた。収量146mg（57
％）。融点160℃（分解）。推定純度65％。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1780、1680、1620。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（ε）、 227（22300）、288（22800）。 NMR：δ^D2O _ppn 1.44（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，OCH₂−ＣＨ ₃）、
3.74（2H，br.s，２−Ｈ）4.45（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz，OCＨ ₂−CH₃）、5.36（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，
６−Ｈ）5.46（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，３−CH＝
CH−ＣＨ ₂）、5.92（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，７−
Ｈ）、6.20（1H，ｍ，３−CH＝ＣＨ、7.04（1H，
ｄ，Ｊ＝16Hz，３−ＣＨ＝CH）、8.43（2H，
ｄ，Ｊ＝７Hz，Py−H_A）、9.10（2H，ｄ，Ｊ＝
７Hz，Py−H_B）。 実施例 16 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−1H）（Ｅ異
性体） この実施例は、中間体、７−〔２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４
−カルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルギ酸塩（−1H）が単離される反
応図式1aまたは1bの後半数段階を経由する化合
物−1Hの製造を例示する。 Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイル−
１−ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキ酸ベンズヒドリル
ギ酸塩（Ｅ異性体）（−1H） −1H（Y＝I、Ｅ異性体）（34ｇ、75
％純度）のアセトンとCH₃OHとの混合物
（１／１、200ml）中の溶液をアンバーライト
（Amberlite）IRA−410（ギ酸塩形態、340ml）
のカラム上に置いた。カラムを同じ溶媒系で溶
離した。最初のフラクシヨン（１）を約100
mlの容積まで蒸発させ、褐色残留物をイソプロ
ピルエーテル（400ml）ですり砕いた。生じた
粉末を濾過により捕集し、真空下に乾燥すると
表題化合物−1H（異性体）29ｇ（HPLC
により75％純度）が褐色粉末として得られた、
融点、＞150℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1780、1680、1630、1600。 UV：λ^EtoH _naxｎｍ（Ｅ１％ １cm）282（186）。 NHR：δアセトン^{d6/CH3OH-d4(1/1)} _ppn 4.0（3H、ｓ、OCH₃）、5.26（1H、ｄ、Ｊ＝
4.5Hz，６−Ｈ）、5.43（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
ＣＨ ₂N⁺）、5.99（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz，７−
Ｈ）、6.5（1H、ｍ、３−CH＝ＣＨ）、6.92
（1H、ｓ、ＣＨPh₂）、7.1（1H、ｄ、Ｊ＝16
Hz，３−ＣＨ）、7.35（10H、ｍ、Ph−Ｈ）、
8.36（1H、ｓ、ＨCOO）、8.46および9.12（2H
各、ｄ、Ｊ＝８Hz、Py−Ｈ）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイル−
１−ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（−
1H）（Ｅ異性体） 段階Ａからの−1H（Ｅ異性体）（29ｇ、
75％純度）と85％ギ酸（290ml）との混合物を
室温で２時間かきまぜた。混合物を蒸発させる
と褐色油が生じ、それをアセトン（500ml）で
すり砕いた。粉末を濾過により捕集し、アセト
ン（２×100ml）で洗浄して真空で乾燥すると
表題の粗化合物24ｇ（HPLCにより50％純度）
が得られた。その褐色固体を2N−HClで２回
（１および0.5）で処理した。水性抽出物を
合せてダイヤイオン（diaion）HP−20（1.5）
を充てんしたカラム上に置いた。カラムを水
（８）で洗浄し、30％CH₃OH（５）で溶離
した。所望の生成物を含むフラクシヨンを約30
mlに蒸発させた。濃縮物をアセトン（200ml）
で処理すると沈殿が生じ、それを濾過により捕
集して真空で乾燥すると表題化合物（双生イオ
ン形態）10.1ｇ（85％純度）が黄色粉末として
得られた。この生成物のCH₃OH（100ml）中の
懸濁液にCH₃OH中の1N−HCl（55ml）を室温
で加え、混合物を30分間かきまぜた。生じた透
明溶液を濾過して不溶物を除去し、約50mlの容
積に濃縮し、イソプロパノール（200ml）で沈
殿させた。生じた粉末を捕集してイソプロパノ
ール（50ml）で洗浄し、真空で乾燥すると表題
化合物−1H（Ｅ異性体）（HCl塩）、10.5ｇ
（85％純度）が得られた、融点、＞180℃（分
解）。淡黄色粉末。 実施例 17 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−1H）（Ｅ異
性体） この実施例は中間体−1H（ギ酸塩）を単
離しないで反応図式1aまたは1bの後半数段階を
経由する化合物−1Hの製造を示す。 −１（Ｅ異性体）（27.6ｇ、38.5ミリモル）お
よびイソニコチンアミド（22.8ｇ、187ミリモル）
の、CH₃CN（120ml）とCH₃OH（100ml）との混
合物中の溶液を窒素雰囲気下に室温で１時間かき
まぜた。有機溶媒を蒸発した後油性残留物をイソ
プロピルエーテルですり砕くと第四級化塩とイソ
ニコチンアミドとの混合物50.5ｇが生じた。その
混合物（50.3ｇ）と亜硫酸水素ナトリウム（16
ｇ）との85％HCOOH（160ml）中の溶液をN₂下
に室温で40分間、次に40℃で１時間かきまぜた。
混合物を真空で蒸発させた。残留油をトルエン
（50ml）と混合して共沸的に蒸発させ、アセトン
（400ml）ですり砕くと表題の粗化合物27.8ｇが生
じた。この物質を2N−HClで２回（１および
0.5）処理した。酸抽出物を合せてHP−20樹脂
（1.5）のカラム上に置いた。カラムを水（９
）および30％メタノール（10）で溶離した。
所望化合物を含むフラクシヨンを合せて濃縮する
と黄色油が生じ、それをアセトン（300ml）です
り砕くと双生イオン形態の表題化合物9.35ｇが生
じた。 生成物（9.3ｇ）のCH₃OH（180ml）中の懸濁液
にCH₃OH中の1N−HCl（55ml）を加えると透明
な溶液が得られた。溶液を約100mlに濃縮し、イ
ソプロパノールで希釈すると表題化合物−1H
（Ｅ異性体）9.50ｇ（純度75％）がその塩酸塩と
して沈殿した。薄黄色無定形粉末。融点、＞195℃
（分解）。 実施例 18 ７−〔−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（−1H）（Ｅ
異性体） この実施例は反応図式1cの最後の段階（７−Ｎ
−アシル化）を経由する化合物−1Hの製造を
示す。 ７−アミノ−セフエム塩酸塩XII−Ｈ（Ｅ−異
性体）（5.0ｇ、12.6ミリモル）の50％水性アセト
ン（100ml）中の氷冷懸濁液に炭酸水素ナトリウ
ムを少しずつ加えた。混合物のPHは反応中PH計に
よりモニターした。冷中性化溶液（PH約７）に２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリ
ド塩酸塩（4.02ｇ、15.6ミリモル）を少しずつ１
時間にわたつて加え、炭酸水素ナトリウムをとき
どき添加することにより反応混合物のPHを6.8〜
7.5の範囲内に維持した。反応はまたtlcよりモニ
ターした。化合物XII−Ｈのすべてが消費された
後、混合物を2N塩酸の添加によりPH３にした。
混合物を濾過し、瀘液を減圧下に濃縮した。残留
物をアセトン（400ml）で希釈すると沈澱が遊離
し、それを濾過により捕集すると表題化合物9.59
ｇが淡黄色粉末として生じた。HPLCによる推定
純度40％。粗生成物（9.5ｇ）の2N塩酸（150ml）
中の懸濁液を濾過し、瀘液をHP−20樹脂（500
ml）のカラム上に吸着させた。水（1.5）で洗
浄した後、カラムを25％水性イソプロピルアルコ
ールで溶離し、溶離液を100mlフラクシヨンで捕
集した。所望のフラクシヨンをプールし、2N塩
酸（10ml）で酸性にして濃縮した。残留物をイソ
プロピルアルコール（200ml）ですり砕き、沈澱
を濾過により捕集した。五酸化リン上で乾燥した
後表題化合物−1H（Ｅ異性体）塩酸塩5.18ｇが
黄色無定形粉末として得られた。融点、＞190℃
（分解）。推定純度75％。 実施例 19 化合物−1H（Ｅ異性体）の精製および結晶化 実施例16において得られた化合物−1H塩酸
塩は85％純度の薄黄色無定形粉末であつた。 手順１ 85％純度の塩酸塩６ｇをH₂O、20mlに溶解し、
セライトパツドを通して濾過した。こはく色瀘液
（PH２）を逆相カラム（Prep PAK−500／C₁₈カ
ートリツジ、ウオーターズ、の充てん物120ml）
に通し、水で溶離した。溶離液をHPLC^*により
モニターしながら120mlフラクシヨンで捕集した。
フラクシヨンNo.３〜フラクシヨンNo.５を合せて約
10mlに濃縮し、アセトン（100ml）により沈殿さ
せると双生イオン形態の−1H（薄黄色無定形粉
末、推定純度95％）3.3ｇが得られた。 95％純度の粉末（3.2ｇ）のCH₃OH（32ml）中
の懸濁液にCH₃OH中の1N−HCl（18ml）を加え、
混合物を透明溶液が得られるまで室温でかきまぜ
た。溶液を濾過し、瀘液を約10mlに濃縮した。濃
縮物にイソプロパノール（100ml）を加えると薄
黄色沈殿が遊離し、それ濾過により捕集し、イソ
プロパノール（５ml）で洗浄し、乾燥するとHCl
塩（無定形粉末、推定純度95％）2.6ｇが得られ
た。 95％純度塩酸塩（１ｇ）の水（４ml）中の溶液
をNaHCO₃（200mg）でPH6.5に調整し、30分間か
きまぜた。撹拌中に遊離した結晶を濾過により捕
集し、水（２×５ml）で洗浄して真空で乾燥する
と−1H（双生イオン形態）710mgが淡黄色柱状
結晶として得られた。融点、＞185℃（分解）。微
量分析はそれが三水和物であることを示した。 IR：ν^KBr _naxcm^-11780、1695、1660、1630、1610。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（ε） 227（22000）、290（23000）。 NMR：δ^DMSO-d6+D2O _ppn 3.45（2H、br、ｓ、２−Ｈ）、3.9（3H、ｓ、
OCＨ ₃）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、６−Ｈ）、
5.16（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、ＣＨ ₂N⁺）、5.61
（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、７−Ｈ）、5.8（1H、ｄ−
ｔ、Ｊ＝16および７Hz、３−CH＝ＣＨ）、6.93
（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３−ＣＨ）、8.18および
8.89（各2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、Py−Ｈ）。 元素分析：C₂₁H₂₀N₈O₆S₂・3H₂Oに対する 計算値：Ｃ、42.14；Ｈ、4.38； Ｎ、18.72；Ｓ、10.71。 測定値：Ｃ、42.41；Ｈ、4.35； Ｎ、18.86；Ｓ、11.00。 ＊カラム、リクロソルブRP−18、４×300mm：移
動相、0.01Mリン酸塩緩衝液（PH7.2）CH₃OH
＝85／15：検出、UV（254nｍ）。 手順２ 結晶質−1Hが手順１から得られた後は、純
−1Hの結晶片をシードすることにより粗−
1H塩酸塩から直接結晶質双生イオン形態の−
1Hを得ることが可能であつた。 85％純度塩酸塩（250mg）の水（１ml）中の溶
液を活性炭で処理した。その溶液をNaHCO₃（60
mg）でPH6.5に調整し、活性炭で脱色した。瀘液
を手順１で得られた結晶片でシードし、室温で一
夜かきまぜた。遊離した結晶を濾過により捕集し
て水（２×２ml）で洗浄し、減圧下に乾燥すると
−1H（双生イオン形態）の薄黄色柱状結晶170
mg（80％回収率）、融点＞185℃（分解）、が得ら
れ、それは手順１により得られたものに一致した
（IR、UV、NMRにより示された）。 結晶質双生イオン形態の化合物−1Hは水に
多少溶解した（塩水中23℃で６mg／ml）。 実施例 20 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔３−（３−ヒドロキシメチルピ
リジニオ）１−プロペニル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（−1K）（Ｅ異性体） Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−ヒドロキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチルヨージド
（Ｅ−異性体）（XII−1K） −１（Ｅ−異性体、1.79ｇ、2.5ミリモル）
のCH₃OH2.5mlおよびCH₃CN7.5ml中の溶液に
３−ヒドロキシメチルピリジン（545mg、５ミ
リモル）を加え、混合物を室温で３時間かきま
ぜた。反応混合物を酢酸エチル（100ml）中へ
激しくかきまぜながら加えた。生じた沈殿を濾
過により捕集し、少量の酢酸エチルで洗浄して
乾燥すると表題化合物XII−1K、2.06ｇ（100
％）が黄褐色粉末として得られた。融点、170
〜180℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-1 1780、1725、1675、1615、1530、1385、
1225、1040、750、700。 UV：λ_nax（C₂H₅OH）ｎｍ（Ｅ１％ １cm）290
（196）。 NMR：δ（DMSO＋D₂O）ppm 3.7（2H、br、ｓ、２−Ｈ）、3.91（3H、ｓ、
OCH₃）、4.70（2H、ｓ、Py−ＣＨ ₂−OH）、
5.28（2H、ｍ、CH₂−N⁺）、5.23（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.90（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz、７−Ｈ）、6.34（1H、ｍ、３−CH＝Ｃ
Ｈ）、6.86（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３−CH）、
6.89（1H、ｓ、CHPh₂）、7.35（10H、ｍ、Ph
−Ｈ）、7.9−8.9（4H、ｍ、Py−Ｈ）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（ヒドロキシメチルピ
リジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（−1K）（Ｅ異性体） XII−1K（Ｅ異性体、2.0ｇ、2.4ミリモル）と
亜硫酸水素ナトリウム（１ｇ）との85％
HCOOH（10ml）中の混合物を２時間室温でか
きまぜた。反応混合物を減圧下に約５mlに濃縮
した。油性残留物をアセトン（100ml）中へ激
しくかきまぜながら注加した。沈殿を濾過によ
り捕集し、少量のアセトンで洗浄して乾燥する
と黄褐色粉末1.1ｇが得られ、それをカラムク
ロマトグラフイー〕Prep PAK−500／C₁₈カー
トリツジ（ウオーターズ）の充てん物を使用〕
により精製すると−1K、283mg（22％）が無
定形粉末として得られた。粉末を4N−H₂SO₄
およびアセトンから結晶化すると表題化合物
−1K、144mgが無色針状晶として得られた。融
点、185〜188℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11775、1680sh、1660、
1630、1225、1045、850。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（Ｅ
１％ １cm）236.5（283）、275sh（280）、292.5
（330）。 NMR：δ（D₂O）ppm 3.75（2H、ｓ、２−Ｈ）、4.18（3H、ｓ、
OCH₃）、4.97（2H、ｓ、Py−ＣＨ ₂OH）、
5.35（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、６−Ｈ）、5.43
（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH₂−N⁺）、5.92
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、７−Ｈ）、6.18（1H、
ｄ−ｔ、Ｊ＝16Hz、Ｊ＝6.5Hz、３−CH＝Ｃ
Ｈ−）、6.97（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３−CH）、
8.13（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝８Hz、Py−Ｈ）、
8.60（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Py−Ｈ）、8.84
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Py−Ｈ）、8.90（1H、
ｓ、Py−Ｈ）。 実施例 21 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔３−（４−Ｎ−メチル
カルバモイルピリジニオ）−１−プロペニル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（−
1M）（Ｅ異性体） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペニル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
（−１）（Ｅ異性体、450mg、0.62ミリモル）と
４−Ｎ−メチルカルバモイルピリジン（M.サメ
ジマ、薬学雑誌80、1706（1960）の手順に従つて
製造〕（215mg、1.58ミリモル）とのアセトニトリ
ル（２ml）中の混合物を窒素雰囲気下に室温で５
時間かきまぜた。混合物を減圧下に蒸発させ、残
留物をエーテルですり砕くと第四級化塩530mgが
得られた。その固体と亜硫酸水素ナトリウム
（150mg）との85％ギ酸（２ml）中の混合物を４時
間かきまぜ、次いで40℃で30分間加熱した。混合
物を減圧下に蒸発させた。残留物をアセトンです
り砕き、粗生成物を濾過により捕集した。粗生成
物をHP−20（1.5×18cm）のカラム上でクロマト
グラフイーにかけ、カラムを水および30％水性メ
タノールで溶離した。メタノール性溶離液を減圧
下に蒸発させ、残留物を凍結乾燥すると無定形粉
末140mgが得られ、それをさらにHPLC（カラム：
リクロソルブRP−18、溶媒：15％CH₃OH）に
より精製し、HPLCの溶離液を凍結乾燥すると表
題生成物−1M、60mg（18％）が生じた。融点、
180〜183℃（分解）。推定純度：80％。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11760、1660、1600。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
230（22100）、286（22100）。 NMR：δ（D₂O）ppm 3.08（3H、ｓ、CONHCＨ ₃）、3.72（2H、ｓ、
２−Ｈ）、4.16（3H、ｓ、OCH₃）、5.35（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz、６−Ｈ）、5.95（1H、ｄ、Ｊ＝
4.5Hz、７−Ｈ）、7.00（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３
−CH）、8.35（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、ピリジン−
Ｈ）、9.05（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、ピリジン−
Ｈ）。 実施例 22 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（カルボキシピリジニオ）
−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（−1N） イソニコチン酸（340mg、2.8ミリモル）の乾燥
DMF（3.5ml）中の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下に
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（0.7ml、2.8ミリモル）を加えた。生じた透明溶
液に７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペニル）
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ル（−１）（Ｅ異性体、720mg、１ミリモル）を
１度で加え、赤色溶液を室温で1.5時間かきまぜ
た。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム（150mg）
を含む飽和塩化ナトリウム撹拌溶液（50ml）に滴
加した。黄色沈殿を濾過により捕集して水で洗浄
し、乾燥すると薄黄色粉末722mgが得られた。そ
の粉末（700mg）と亜硫酸水素ナトリウム（70mg）
とを85％ギ酸（５ml）に溶解し、溶液を室温で
1.5時間放置した。混合物をトルエン（50ml）中
に懸濁して濃縮した。残留物をアセトン（70ml）
ですり砕き、沈澱を濾過により単離すると黄色粉
末421mgが生じた。この粗粉末（400mg）を水（２
ml）中に懸濁し、懸濁液に炭酸水素ナトリウムを
加えた。生じた暗色溶液をPrep PAK−500／C₁₈
カートリツジ（ウオーターズシステム500）の充
てん物（50ml）のカラム上に吸着させ、カラムを
水（200ml）により溶離した。溶離液を10フラク
シヨン（各20ml）に分画し、所望のフラクシヨン
（フラクシヨンNo.４〜７）を合せ、2N塩酸でPH３
になし、濃縮した。残留物をアセトン（30ml）で
すり砕き、沈殿を濾過により捕集すると表題化合
物−1N、201mg（37％）が黄色粉末として得ら
れた。Ｅ／Ｚ＝７／１：80％純度。融点、＞189℃
（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11770、1665、1600。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
227（22500）、290（22100）。 NMR：δ（D₂O＋NaHCO₃）ppm 3.7（2H、br.s）、4.15（3H、ｓ）、5.32（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.39（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
6.14（1H、ｄ−ｔ、Ｊ＝15.5および６Hz）、7.03
（1H、ｄ、Ｊ＝15.5Hz）、8.31（2H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、8.94（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）。 実施例 23 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チオジア
ゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔３−（２，３−シクロ
ペンテノピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート（−1O（Ｅ
異性体） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チオジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペニル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
（−１）（Ｅ異性体、450mg、0.62ミリモル）と
２，３−シクロペンテノピリジン（217mg、1.83
ミリモル）とのアセトニトリル（２ml）中の混合
物を窒素雰囲気下に室温で４時間かきまぜた。減
圧下に蒸発させた後、混合物をエーテル中ですり
砕くと、第四級塩560mgが得られた。その固体と
85％ギ酸（２ml）との混合物を窒素下に室温で３
時間かきまぜ、次いで40℃で30分間加熱した。混
合物を減圧下に蒸発させ、残留物をすり砕くと粗
生成物391mgが得られ、それをHP−20（1.5×18
cm）のカラムでクロマトグラフイーにより精製し
た。カラムを水および30％水性メタノールで溶離
した。メタノール性溶離液を減圧下に蒸発させ、
次に凍結乾燥すると無定形粉末160mgが得られ、
それをさらにHPLC（カラム：リクロソルブ、溶
媒：10％CH₃OH）により精製した。HPLCの溶
離液を凍結乾燥すると表題化合物−1O、50mg
（15％）が得られた。融点、＞190℃（分解）。推定
純度75％。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11765、1670、1600。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
235（20000）、283（25000）。 NMR：δ（D₂O＋NaHCO₃）ppm 2.2−2.6（2H、ｍ、−CH₂−）、3.1−3.6（4H、
ｍ、−CH₂−）、3.72（2H、ｓ、２−Ｈ）、4.17
（3H、OCH₃）、5.33（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、６−
Ｈ）、5.90（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、７−Ｈ）、6.75
（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３−CH）、7.65−8.2
（3H、ｍ、ピリジン−Ｈ）。 実施例 24 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシ
ピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（−2N、Ｅ異性体）
および ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピリ
ジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート（−2N、Ｚ異性体） BSA（1.0ml、4.12ミリモル）とイソニコチン酸
（506mg、4.12ミリモル）との冷却混合物に−２
（製造No.21から）（1.0ｇ、1.37ミリモル）を加え、
混合物を窒素下に室温で２時間かきまぜた。混合
物を10％Na₂S₂O₃（20ml）中へ注加すると第四級
塩1.3ｇが沈殿し、それを濾過により捕集し、水
で洗浄して乾燥した。その固体と亜硫酸水素ナト
リウム（0.3ｇ）とのギ酸（98％、５ml）中の混
合物を40℃で１時間加熱し、減圧下に蒸発させ
た。残留物をアセトンですり砕き、濾過すると粗
生成物（Ｅ−プロペニル異性体：Ｚ−プロペニル
異性体＝２：１）、900mgが得られた。異性体の分
離はHPLC（カラム：リクロソルブ、溶媒：15％
CH₃OH）により行なつた。HPLCの早い移動フ
ラクシヨンを捕集して減圧下に蒸発させ、凍結乾
燥すると−2NのＥ−プロペニル異性体（44mg、
収率６％）が得られた。より遅い移動フラクシヨ
ンは−2NのＺ−プロペニル異性体（32mg、収
率４％）を同様の手順で与えた。 −2N、Ｅ異性体 融点：＞200℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11765、1660、1620、1380。 UV：λ_nax（水）、ｎｍ（ε）228（22200）、291
（23600）。 NMR：δ（D₂O）ppm 1.45（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz、CH₂CＨ ₃）、3.72
（2H、ｓ、２−Ｈ）、4.45（2H、ｑ、ＣＨ
₂CH₃）、5.40（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、６−Ｈ）、
5.90（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、７−Ｈ）、7.05（1H、
ｄ、Ｊ＝15Hz、３−CH）、8.30（2H、ｄ、Ｊ＝
６Hz、Py−Ｈ）、8.95（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Py
−Ｈ）。 −2N、Ｚ異性体 融点：＞200℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11760、1660（sh）、1620、
1370。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
225（22400）、275（sh、16000）。 NMR：δ（D₂O）ppm 1.45（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH₂CＨ ₃）、3.50
（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz、２−Ｈ）、3.75（1H、ｄ、
Ｊ＝17Hz、２−Ｈ）5.38（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、
６−Ｈ）、5.95（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、７−Ｈ）、
6.62（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz、３−CH）、8.35（2H、
ｄ、Ｊ＝６Hz、Py−Ｈ）、8.92（2H、ｄ、Ｊ＝
６Hz、Py−Ｈ）。 実施例 25 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（プロペン−３−イル
オキシイミノ）−アセトアミド〕−３−〔３−（４
−カルバモイルピリジニオ）−１−プロペニル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート（−
3H）（Ｅ異性体） ７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−(E)−プロペニル〕−３−セフエム４
−カルボキシレート塩酸塩35mg（0.08モル）の50
％水性アセトン２ml中の溶液に、２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−（プロペン−３−イルオキシイミノ）−アセチ
ルクロリド塩酸塩（製造No.25から）52mgを加え、
混合物を2N−Na₂CO₃でPH6.5〜7.0に調整した。
混合物を室温で１時間かきまぜ、1N−HClでPH
２とし、減圧下に濃縮した。残留物をHP−20樹
脂のカラムを用いてクロマトグラフイーを行な
い、水300mlおよび30％CH₃OH−H₂Oで溶離し
た。生成物を含むフラクシヨンを合せて減圧下に
蒸発させた。残留物、73mg、をPrep PAK−
500／C₁₈カートリツジ（ウオーターズ、30ml）か
らとつた逆相キヤリヤーのカラムにより精製した
カラムを水、５％CH₃OH、10％CH₃OHおよび
20％CH₃OHで順次溶離した。生成物を含むフラ
クシヨンを合せて凍結乾燥すると表題生成物−
3H、26mg（62％）を得た。融点、160℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-13400、1765、1680、1605、
1400 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
226（24600）、288（22800） NMR：δ（D₂O）ppm 3.75（2H、ｓ、２−Ｈ）、5.41（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz、６−Ｈ）、5.50（4H、ｍ、CH₂N⁺および
CH＝ＣＨ ₂）、5.98（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、７−
Ｈ）、6.20（1H、ｍ、３−CH＝ＣＨ）、7.09
（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz、３−CH）、8.50（2H、
ｄ、Ｊ＝７Hz、Py−Ｈ）、9.16（2H、ｄ、Ｊ＝
７Hz、Py−Ｈ）。 実施例 26 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−プロパルギルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバ
モイルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（−4H）（Ｅ
異性体） ７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−(E)−プロペニル〕−３−セフエム４
−カルボキシレート塩酸塩（XII−Ｈ）86mg
（0.19ミリモル）の50％水性アセトン２ml中の溶
液に２−プロパルギルオキシイミノ−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−アセチルクロリド塩酸塩（製造No.26から）
63mgを加えた。懸濁液を2N−Na₂CO₃でPH6.5〜
7.0に維持し、次いで室温で１時間かきまぜた。
反応混合物を1N−HClでPH２になし、真空で濃
縮した。残留物を水30mlで希釈し、NaHCO₃で
中和して濾過した。瀘液を、Prep PAK−500／
C₁₈カートリツジ（ウオーターズ）からとつた逆
相キヤリヤー（30ml）を充てんしたカラムの上部
に移した。カラムを水、５％CH₃OH、10％
CH₃OHおよび20％CH₃OHで順次溶離した。生
成物を含むフラクシヨンを合せて凍結乾燥すると
表題生成物−4H、13mg（12％）が生じた。推
定純度70％、融点、160℃。 IR：ν_nax（KBr）cm^-13400、2120、1765、1680、
1610。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
229（24000）、288（21200）。 NMR：δ（D₂O）ppm 3.78（2H、ｓ、２−Ｈ）、5.15（2H、ｄ、Ｊ＝
１Hz、−ＣＨ ₂−Ｃ≡CH）、5.40（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz、６−Ｈ）、5.50（2H、ｍ、ＣＨ−N⁺）、
5.98（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ）、6.20（1H、
ｍ、３−CH＝ＣＨ）、7.05（1H、ｄ、Ｊ＝17
Hz、３−ＣＨ）、8.50（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、Py
−Ｈ）、9.16（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、Py−Ｈ）。 実施例 27 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−シクロペンチルオキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カル
バモイルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート（−5H）
（Ｅ異性体） 氷冷浴中の７−アミノ−３−〔３−（４−カルバ
モイルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフ
エム４−カルボキシレート塩酸塩139mg（0.31ミ
リモル）の50％水性アセトン3.5ml中の撹拌溶液
に２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−シクロペンチルオキシイミ
ノアセチルクロリド塩酸塩（製造No.27から）120
mg（0.44ミリモル）を１部ずつ加えた。混合物を
2N−Na₂CO₃（0.9ml）でPH6.5〜7.0に調整し、10
℃で１時間かきまぜた反応混合物を1N−HClで
PH２になし、減圧下に蒸発させた。残留物をHP
−20樹脂（20ml）のカラム上でクロマトグラフイ
ーにかけ、水300mlおよび30％CH₃OH H₂Oで順
次溶離した。生成物を含むフラクシヨンを合せて
真空で濃縮した。残留物をアセトン60mlで処理す
ると表題化合物−5H、111mg（83％）が得られ
た。融点、160℃（分解）。推定純度70％。 IR：ν_nax（KBr）cm^-13400、1770、1680、1605、
1530。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
224（23300）、286（24600）。 NMR：δ（DnSO−d₆）ppm 1.70（８、br、ｓ、【式】）、4.68 （1H、br、ｓ、【式】）、5.05（1H、ｄ、 Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）5.30（2H、ｍ、CH₂N⁺）、
5.67（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝５Hz、および７Hz、７
−Ｈ）、６、20（1H、ｍ、３−CH＝ＣＨ）、
7.08（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz、３−CH）、8.34（2H、
ｄ、Ｊ＝７Hz、Py−Ｈ）、9.11（2H、ｄ、Ｊ＝
７Hz、Py−Ｈ）、9.38（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz、７
−NH）。 実施例 28 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−カルボキシメチル
ピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（−1P）（Ｅ異性
体） Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−カルボキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチル（XII−
1P、ヨージド、Ｅ異性体） ３−カルボキシメチルピリジン塩酸塩（0.89
ｇ、５ミリモル）のCH₂Cl₂10ml中の懸濁液に
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド（4.97ml、18ミリモル）を加え、混合物を透
明溶液が得られるまで室温でかきまぜた。溶液
に−１（1.79ｇ、2.5ミリモル）を加え、混合
物を室温で放置した。３時間後、冷却混合物に
CH₃OH3mlを加え、溶液を真空で蒸発させる
と油状物質が得られ、それを酢酸エチルですり
砕くと表題化合物XII−1P、2.28ｇが黄褐色粉末
として得られた。融点161℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11780、1720、1675、1630、
1530、1385、1225、1045、755、700。 UV：λ_nax（C₂H₅OH）ｎｍ（Ｅ１％ １cm）295
（188）。 NMR：δ（DMSO＋D₂O）ppm 3.70（2H、br.s、２−Ｈ）、3.90（5H、ｓ、
OCH₃およびPy−CH₂CO）、5.25（3H、ｍ、−
CH₂N⁺および６−Ｈ）、5.92（1H、ｄ、Ｊ＝
4.5Hz、７−Ｈ）、6.35（1H、ｍ、３−CH＝Ｃ
Ｈ−）、6.90（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３−CH）、
6.92（1H、ｓ、CHPh₂）、7.35（10H、ｍ、Ph
−Ｈ）、8.8−9.0（4H、ｍ、Py−Ｈ）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−カルボキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（−1P）（Ｅ異性
体） XII−1P（ヨージト）（2.28ｇ）と亜硫酸水素ナ
トリウム（1.1ｇ）との85％HCOOH（10ml）中
の混合物を室温で２時間かきまぜた。反応混合
物を減圧下に約５mlに濃縮した。油状残留物を
アセトン（100ml）ですり砕くと粗生成物1.22
ｇが生じ、それをカラムクロマトグラフイー
（HP−20、420ml）により精製すると表題化合
物−1P、533mg（38％、−１から）が薄黄
色無定形粉末として得られた。融点161℃（分
解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-1 1770、1670、1600、1530、1385、1140、
1040。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH6.2）ｎｍ（Ｅ
１％ １cm）234（374）、 277sh（390）、 290（402）。 NMR：δ（D₂O＋NaHCO₃）ppm 3.78（2H、ｓ、２−Ｈ）、3.92（5H、ｓ、
Py−CH₂CO）、4.22（3H、ｓ、OCH₃）、5.40
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、６−Ｈ）、5.44（2H、
ｄ、Ｊ＝6.5Hz、−CH₂−N⁺）、5.97（1H、ｄ、
Ｊ＝４Hz、７−Ｈ）、6.20（1H、ｄ−ｔ、Ｊ
＝16および３−CH＝ＣＨ）、7.08（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz、３−CH）、8.11（1H、ｄ−ｄ、Ｊ
＝８および７Hz、Py−H₅）、8.53（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz、Py−H₄）、8.82（1H、ｄ、Ｊ＝７
Hz、Py−H₆）、8.86（1H、ｓ、Py−H₂）。 実施例 29 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメチル
ピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（−1Q）（Ｅ異性
体） Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメチ
ルチオピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル（
−1Q、ヨージド、Ｅ異性体） ４−カルボキシメチルシオピリジン（0.88ｇ、
５ミリモル）のCH₂Cl₂10ml中の懸濁液に、Ｎ，
Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５
ml、18ミリモル）を加え、混合物を透明溶液が得
られるまで室温でかきまぜた。溶液に−１（Ｅ
異性体、1.79ｇ、2.5ミリモル）を加え、混合物
を室温で放置した。３時間後、冷混合物に
CH₂OH3mlを加え、溶液を真空で蒸発させると
油状残留物が得られ、それを酢酸エチルですり砕
くと表題化合物XII−1Q（ヨージド）2.43ｇが黄褐
色粉末として得られた。融点155℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11780、1720、1670、1625、
1525、1385、1225、1115、1040、755、700。 UV：λ_nax（C₂H₅OH）ｎｍ（Ｅ１％ １cm）312
（299）。 NMR：δ（DMSO−d₆＋D₂O）ppm 3.70（2H、br.s、２−Ｈ）、3.93（3H、ｓ、
OCH₃）、5.07（2H、ｍ、CH₂−N⁺）、5.23
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.90（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ）、6.29（1H、ｍ、３
−CH＝ＣＨ）、6.87（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３
−CH）、6.91（1H、ｓ、CHPh₂）、7.35
（10H、ｍ、Ph−Ｈ）、7.88および8.58（各
2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Py−Ｈ）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（−1Q）（Ｅ異性
体） XII−1Q（ヨージド）（2.43ｇ）と亜硫酸水素
ナトリウム（1.1ｇ）との85％HCOOH（10ml）
中の混合物を室温で２時間かきまぜた。反応混
合物を減圧下に約５mlに濃縮した。油性残留物
をアセトン（100ml）ですり砕き、濾過して乾
燥すると粗生成物（1.39ｇ）が生じ、それをカ
ラムクロマトグラフイー（HP−20、20ml）に
より精製すると表題化合物−1Q、577mg（
−１から39％）が薄黄色無定形粉末として得ら
れた。融点188℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-1 1765、1670、1625、1530、1380、1110、
1035。 UV：λ_nax（リン酸緩衝液、PH6.2）ｎｍ（Ｅ１％ １cm）234（459）、310（678）。） NMR：δ（D₂O＋NaHCO₃）ppm 3.79（2H、br.s、２−Ｈ）、4.10（2H、ｓ、
Ｓ−CH₂）、4.23（3H、ｓ、OCH₃）、5.25
（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH₂−N⁺）、5.39
（1H、ｄ、Ｊ＝4.0Hz、６−Ｈ）、5.97（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz、７−Ｈ）、6.18（1H、ｄ−ｔ、
Ｊ＝15.5Hzおよび6.5Hz、３−CH＝ＣＨ）、
7.05（1H、ｄ、Ｊ＝15.5Hz、３−CH）7.84お
よび8.55（各2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、Py−Ｈ）。 実施例 30 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（１−メチルピロリジニ
オ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート硫酸塩（−1A、硫酸塩） Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（１−メチルピロリジ
ニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチル（XII−1A、ヨー
ジド、Ｅ異性体） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（３−ヨージドプロペニル〕
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメ
チル（−１）（製造No.14から）（21.5ｇ、30ミ
リモル）の酢酸エチル（300ml）中の冷却液に
１−メチルピロリジン（2.25ｇ、30ミリモル）
の酢酸エチル（30ml）中の溶液を−５〜０℃で
かきまぜながら１時間にわたり滴加した。さら
に10分間かきまぜた後、生じた沈殿を濾過によ
り、捕集し、クロロホルム（200ml）で洗浄す
ると表題化合物（−1A、ヨージド）23.0ｇ
（95.8％）が得られた、融点、＞175℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-1 3300、1780、1730、1685、1615。 UV：λ_nax（C₂H₅OH）ｎｍ（Ｅ１％ １cm） 218（435）、295（188）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミト〕−３−〔３−（１−メチルピロリジ
ニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチル（XII−1A、クロ
リド） 化合物（XII−1A、ヨージド）（23ｇ、28.7ミ
リモル）をアセトンとメタノールとの混合物
（１：１、230ml）に溶解し、同様の混合溶媒で
前処理したアンバーライトIRA−410（塩化物形
態、230ml）カラムを用いて分解した。カラム
を溶媒で展開し、所望の化合物を含むフラクシ
ヨンを合わせて油性残留物に濃縮し、それを酢
酸エチル（300ml）ですり砕くと表題化合物
（XII−1A、クロリド）、17.9ｇ（87.7％）が得ら
れた、融点、190℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-1 3380、1780、1680、1620。 UV：λ_nax（C₂H₅OH）、ｎｍ（ε）220（369）、
290（232）。 Ｃ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（１−メチルピロリジ
ニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−
カルボキシラート硫酸塩（−1A、硫酸塩） 化合物（XII−1A、クロリド）（17.8ｇ、25ミ
リモル）の85％ギ酸（178ml）中の混合物を窒
素雰囲気下に室温で２時間かきまぜた。混合物
を真空で蒸発させ、油性残留物をアセトンです
り砕くと粗−1A、9.80ｇが生じた。瀘液を
濃縮し、アセトンで洗浄するとさらに粗−
1A、2.95ｇが得られた。粗生成物を合せて2N
−HCl（１および0.5）で抽出した。抽出物
を合せてダイヤイオンHP−20樹脂（1.5カラ
ム）上に吸着させ、それを水および30％水性メ
タノールで溶離した。所望のフラクシヨンを捕
集し、真空で油性残留物に蒸発させ、それをイ
ソプロパノール（200ml）およびアセトン（200
ml）で順次すり砕くと淡黄色粉末7.09ｇが生じ
た。この物質（6.80ｇ）を水（20ml）に溶解
し、次いでPrepPAK−500／C₁₈カートリツジ
の充てん物（90ml）上で水および10％水性メタ
ノールを溶離剤として用いてカラムクロマトグ
ラフイーにかけた。溶離液をHPLC〔カラム、
ヌクレオシル（Nucleocil）SSC−ODS−262、
８×100mm；移動相、0.01Mリン酸塩緩衝液
（PH7.2）／CH₃OH＝90：10；検出、UV（254n
ｍ）〕によりモニターしながら20mlフラクシヨ
ンで捕集した。フラクシヨンNo.４〜フラクシヨ
ンNo.10を合せて減圧下に蒸発させ、凍結乾燥す
ると黄色粉末（Ｅ／Ｚ＝７／１、70％純度）
2.28ｇが得られた（収穫１）。フラクシヨンNo.
11〜フラクシヨンNo.85を上記と同様に処理する
と黄色粉末（Ｅ／Ｚ＝５／１、70％純度）3.27
ｇが生じた（収穫２）。収穫１の一部（1.0ｇ）
をPrepPAK−500／C₁₈カートリツジの充てん
物（90ml）上で再びクロマトグラフイーにより
精製した。カラムを水および５％水性メタノー
ルで順次溶離した。所望の化合物を含む溶離液
を濃縮し、凍結乾燥すると黄色粉末638mg
（Ｅ／Ｚ＝７／１、80％純度）が得られた。収
穫１の残りの部分（1.14ｇ）を同様に仕上げる
と黄色粉末880mg（Ｅ／Ｚ＝７／１、80％純度）
が得られた。２つの純粋な試料を合せ、１部
（1.45ｇ）を1N硫酸（５ml）に溶解した。溶液
をアセトン（315ml）でかきまぜながら希釈し
た。クリーム色沈殿を濾過により捕集すると表
題化合物（−1A、硫酸塩）（Ｅ／Ｚ＝７／
１、80％純度）1.48ｇが得られた、融点、＞185
℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-13380、3000、1765、1675、
1630、1535、1390、1115。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
236（19900）、291.5（22500）。 NMR：δ（D₂O＋NaHCO₃）ppm 2.36（4H、br.、【式】）、3.15 （3H、ｓ、【式】）、3.62（5H、 br.、２−Ｈ、【式】）、3.83（1H、br.、 ２−Ｈ）、4.13（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、
CH₂N⁺）、4.22（3H、ｓ、OCH₃）、5.39（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz、６−Ｈ）、5.96（1H、ｄ、Ｊ
＝4.5Hz、７−Ｈ）、6.00（1H、ｍ、３−CH＝
ＣＨ）、6.67（１／8H、ｄ、Ｊ＝10Hz、３−
CH、シス）、7.04（７／8H、ｄ、Ｊ＝16Hz、
３−CH、トランス）。 実施例 31 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−トリメチルアンモニオ−
１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（−1D） Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−トリメチルアンモニオ
−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチル（XII−1D、ヨージド） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（３−ヨードプロペニル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ル（−１、製造No.10から）13.0ｇ（19ミリモ
ル）の乾燥酢酸エチル38ml中の溶液に、酢酸エ
チル中の1.1Nトリメチルアミン1.75ml（19.1ミ
リモル）を−５℃で加え、混合物を−５℃で１
時間かきまぜた。生じた沈殿を濾過し、CHCl₃
で十分洗浄して乾燥すると表題化合物（XII−
1D）12.5ｇ（88％）がヨージドとして得られ
た。 IR：ν_nax（KBr）cm^-13300、1765、1720、1665、 UV：λ_nax（C₂H₅OH）ｎｍ（ε）300（18400）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−トリメチルアンモニオ
−１−プロペニル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチル（XII−1D、クロリド） ヨージド（XII−1D、12.5ｇ）をCH₃OH−ア
セトン（１：１）60ml中に溶解し、イオン交換
樹脂〔IRA−410（Cl^-）、125ml〕のカラムに通
した。カラムをCH₃OH−アセトン（１：１）
300mlで溶離し、溶離液を真空で濃縮し、イソ
プロピルエーテル300mlですり砕くと第四級塩
（XII−1D、クロリド）10.4ｇ（91％）が得られ
た。 IR：ν_nax（KBr）cm^-1 3300、1765、1710、1665、 UV：λ_nax（C₂H₅OH）ｎｍ（ε） 298（15100）。 Ｃ ７−〔２−（５−アミノ−１、２、４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−トリメチルアンモニオ
−１−プロペニル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（−1D、硫酸塩、Ｅ異性体） XII−1D（クロリド）10.4ｇ（16.0ミリモル）
の85％ギ酸20.8ml中の溶液を室温で３時間放置
し、真空で濃縮した。残留物をイソプロパノー
ル210mlで処理し、沈澱を濾過した。固体
（10.1ｇ）を水210mlですり砕き、炭酸水素ナト
リウムで中和した。懸濁液を濾過し、瀘液を
HP−20（300ml）のカラムでクロマトグラフイ
ーにかけ、それを順次水（1000ml）、10％
CH₃OH（200ml）および30％CH₃OH（150ml）
で溶離した。所望の生成物を含むフラクシヨン
を合せて減圧下に濃縮した。残留物を逆相クロ
マトグラフイーにより精製した。カラムは
PrepPAK−500／C₁₈カートリツジ（ウオータ
ーズ、200ml）から得られた充てん物を充した。
水（600ml）および30％CH₃OH（200ml）で順
次溶離し、次いで所望の生成物を含むフラクシ
ヨンを濃縮すると表題化合物2.52ｇ（18％）が
得られた。双生イオン性生成物（1.5ｇ）の1N
−H₂SO₄（５ml）中の溶液をアセトン300mlに
１部ずつ加え、生じた沈澱を濾過して乾燥し
た。−1D硫酸塩の収量は1.42ｇ（80％）で
あつた。Ｅ／Ｚの比はHPLCを基にして約10／
１であつた。 IR：ν_nax（KBr）cm^-1 3380、1765、1665。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
237（19500）、293（22400）。 NMR：δ（D₂O）ppm 3.25（9H、ｓ、N⁺−CH₃）、3.94（2H、ｓ、
２−Ｈ）、4.14（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
CH₂N⁺）、4.23（3H、ｓ、Ｏ−CH₃）、5.42
（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、６−Ｈ）、6.00（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz、７−Ｈ）、6.23（1H、ｄ−ｔ、
Ｊ＝７および16Hz、３−CH＝ＣＨ）、7.23
（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３−CH）。 実施例 32 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（−1H）（Ｅ異性体） ７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−(E)−プロペニル〕−３−セフエム４
−カルボキシレート塩酸塩（XII−Ｈ、397mg、
１ミリモル）とNaHCl₃（168mg、２ミリモル）と
の水性DMF（水3.5mlおよびDMF7.5ml）中の混合
物にベンゾトリアゾール−１−イル−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−メトキシイミノアセテート（479mg、
1.5ミリモル）（製造No.28から）を加えた。混合物
を室温で3.5時間かきまぜた。反応混合物を3N−
HClでPH３〜４に調整し、アセトン200mlで希釈
すると沈殿が生じ、それを濾過により捕集した。
粗生成物を少量の水性THFに溶解して溶液を
NaHCO₃でPH6.8に調整し、脱色炭で処理し、約
１mlに濃縮し、結晶−1H数片をシードした。
一夜かきまぜた後、結晶性沈殿を濾過により捕集
すると表題化合物−1H（双生イオン形態）が生
じた。収量83mg（16％）。融点、＞185℃（分解）。
この生成物の物理化学的データは実施例10の化合
物のものに一致した。 製造No.１ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−クロロメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル（−１） ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（−
１）（2.1ｇ、10ミリモル）の乾燥CH₂Cl₂（50ml）
中の撹拌懸濁液にPCl₂（2.09ｇ、10ミリモル）を
−30℃で加え、混合物を−15〜−20℃で20分間か
きまぜた。上記酸塩化物溶液に７−アミノ−３−
クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチル塩酸塩（）（4.5ｇ、10ミリモ
ル）の、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド（10ｇ、50ミリモル）を含むCH₂Cl₂（50
ml）中の溶液を−30℃で加えた。−10℃で１時間
かきまぜた後、混合物を濃縮してCH₂Cl₂を除去
し、酢酸エチル（200ml）で希釈した。混合物を
10％水性NaHCO₂（２×400ml）、H₂O（２×20ml）
およびブライン（10ml）で順次洗浄してMgSO₄
で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させ、生じた油性
残留物（10ｇ）をCHCl₃（20ml）に溶解し、シリ
カゲル〔ワコーゲル（Wako gel）Ｃ−200、100
ｇ、１／1.5M PH７のリン酸塩緩衝液100ml含
有）上で１／３％CH₃OH−CHCl₃を用いてクロ
マトグラフイーにかけた。表題化合物を含むフラ
クシヨンを蒸発させると−１、5.7ｇ（95％）
が黄色無定形粉末として得られた。融点、＞140℃
（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1780、1720、1680、1620。 UV：λ^EtOH _naxｎｍ（ε）245（1800）、280（9900）。 NMR：δ^DMSO-d6 _ppn 3.53（2H、ABq、２−Ｈ），3.94（3H、ｓ、
OCＨ ₃）、4.42（2H、ｓ、３−CH₂）、5.22（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5、６−Ｈ）、5.92（1H、ｄ−ｄ、Ｊ
＝4.5および６、７−Ｈ）、6.93（1H、ｓ、ＣＨ
Ph₂）、7.36（10H、ｍ、Ph−Ｈ）、8.1（2H、br
−ｓ、NH₂）、9.58（1H、ｄ、Ｊ＝６、７−
NH）。 製造No.２ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−モードメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル（Ｖ−１） 製造No.１からの−１（5.7ｇ、9.5ミリモル）
とNaI（4.3ｇ、29ミリモル）との乾燥アセトン
（50ml）中の混合物を室温で５分間かきまぜた。
混合物を減圧下に濃縮し、生じた油状物質を酢酸
エチル（100ml）とH₂O（10ml）との混合物に加
えてふりまぜた。有機層を分離し、10％ｗ／ｖチ
オ硫酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し
た。乾燥後、酢酸エチルを真空で除去すると表題
化合物（Ｖ−１）6.1ｇ（93％）が黄色無定形粉
末として得られた。融点、＞120℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1780、1725、1680、1620。 UV：λ^EtOH _naxｎｍ（ε）245（17000）、280（12000）
。 NMR：δ^DMSO-d6 _ppn 3.72（2H、ABq、２−Ｈ），3.94（3H、ｓ、
OCH₃）、4.23（2H、ｓ、３−CH₂）、5.21（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5、６−Ｈ）、5.89（1H、ｄ−ｄ、Ｊ
＝4.5および６、７−Ｈ）、6.94（1H、ｓ、ＣＨ
Ph₂）、7.35（10H、ｍ、Ph−Ｈ）、8.12（2H、br
−ｓ、NH₂）、9.65（1H、ｄ、Ｊ＝６、７−
NH）。 製造No.３ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−トリフエニルホスホニオメチル−
３−セフエム−カルボン酸ジフエニルメチルヨー
ジド（−１） 製造No.２からのＶ−１（690mg、１ミリモル）と
トリフエニルホスフイン（786mg、３ミリモル）
との酢酸エチル（20ml）中の混合物を室温で一夜
かきまぜた。遊離した固体を捕集し、酢酸エチル
（２×10ml）で洗浄して乾燥するとホスホニウム
ヨウジド−１、950mg（100％）が得られた。融
点186℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1780、1710、1680、1610。 UV：λ^EtOH _naxｎｍ（ε）268（15000）、275（13000）
、
300（7300）。 NMR：δ^DMSO-d6 _ppn 3.52（2H、br−ｓ、2H），3.94（3H、ｓ、OC
Ｈ₃）、5.34（1H、ｄ、Ｊ＝4.5、６−Ｈ）、5.9
（1H、ｍ、７−Ｈ）6.3（1H、ｓ）、7.3（10H、
ｍ、Ph−Ｈ）、7.8（15H、m.Ph−Ｈ）。 製造No.４ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（トリフエニルホスホラニリデン）
メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチル（−１） 製造No.３からの−１（952mg、１ミリモル）、
アンバーライトIR−410（OH^-形、500mg）と1N
−NaOH（４ml）とのCH₂Cl₂（10ml）中の混合物
を室温で１時間かきまぜた。混合物を濾過し、分
離した有機層をMgSO₄で乾燥し、減圧下に濃縮
した。生じた油を酢酸エチルですり砕き、生じた
黄色沈澱を濾過により捕集すると表題化合物、
−１、740mg（90％）が生じた。融点、＞180℃
（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13400、1750、1630。 UV：λ^EtOH _naxｎｍ（ε）268（12000）、276（10000）
、
384（23000）。 製造No.５ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔３−クロロ−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１） 製造No.４からの−１（6.9ｇ、8.4ミリモル）
の塩化メチレン84ml中の溶液にMgSO₄（３ｇ）お
よび40％クロロアセトアルデヒド（810mg、8.4ミ
リモル）を加えた。混合物を室温で1.5時間かき
まぜ、次いで濾過した。瀘液をシリカゲル（ワコ
ーゲルＣ−200、100ｇ１／1.5Mリン酸塩緩衝液
10ml含有）カラム上でCHCl₃およびCH₃OHを含
むCHCl₃を用いることにより溶離した。所望の生
成物を含むフラクシヨン（0.5〜１％CH₃OH−
CHCl₃）真空で蒸発させると表題化合物−１、
1.6ｇ（30％）が黄色無定形粉末として生じ、そ
れはクロロプロペニル部分に関してＺおよびＥ異
性体の混合物であつた（Ｚ／Ｅ＝２／１、nmrに
よる）。融点、＞130℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1780、1725、1680、1620。 UV：λ^EtOH _naxｎｍ（ε）240（20000）、286（12000）
。 NMR：δ^DMSO-d6+D2O _ppn 3.56および3.8（ｍ、２−Ｈ）、3.94（3H、ｓ、
OCH₃）、4.16（ｄ、Ｊ＝7.5、ＣＨ ₂Cl）、5.26
（1H、ｄ、Ｊ＝4.5、６−Ｈ）、5.87（1H、ｄ、
Ｊ＝4.5、７−Ｈ）、6.28（2/3Ｈ、ｄ、Ｊ＝11、
３−ＣＨ シス−Ｈ）、6.72（1/3Ｈ、ｄ、Ｊ＝
16、３−ＣＨ トランス−Ｈ）、6.81（2/3Ｈ、
ｓ、ＣＨPh₂）、6.92（1/3Ｈ、ｓ、ＣＨPh₂）、
7.4（10H、ｍ、Ph−Ｈ）。 製造No.６ ７−ベンジリデンアミノ−３−〔（トリフエニル
ホスホラニリデン）メチル〕−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル（） ７−ベンジリデンアミノ−３−〔（トリフエニル
ホスホニオ）メチル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチルヨードジ（）〔日本
特許出願（公開）昭56−86187号（７／31／81）
の手順に従つて製造〕（60ｇ、70ミリモル）の
CH₂Cl₂（350ml）中の溶液に1N−NaOH（140ml）
およびアンバーライトIRA−410（OH^-形、35ｇ）
を５℃で加えた。混合物を５℃で１時間かきまぜ
て濾過した。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、
約100mlの容積に濃縮し、酢酸エチル（500ml）で
沈澱させた。生じた黄色固体を濾過により捕集
し、真空で乾燥すると表題化合物、48ｇ（94
％）が得られた、＞195〜８℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-11770、1620。 製造No.７ ７−ベンジリデンアミノ−３−（３−クロロ−
１−プロペン−１−イル）−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチル（） 製造No.６からの（2.9ｇ、４ミリモル）の
CH₂Cl₂（40ml）とH₂O（10ml）との混合物中の撹
拌溶液に無水クロロアセトアルデヒド（800mg）
を室温で加えた。混合物にさらにクロロアセトア
ルデヒド800mgを３回に分けて１時間わたつて加
え、その間混合物のPHを1N−NaOHの添加によ
り６〜９に保持した。15分後に水層を除去し、有
機層をMgSO₄上で乾燥した。溶媒を蒸発させる
と赤色油状物質が生じ、それを酢酸エチルとイソ
プロピルエーテルとの混合物（１／２、80ml）に
溶解した。溶液を飽和水性NaHCO₃水溶性（10
ml）およびH₂O（10ml）で順次洗浄した。MgSO₄
上で乾燥した後溶媒を除去すると黄色油3.3ｇが
得られた。油状物質をCH₂Cl₂（50ml）に溶解し、
これに１／1.5Mリン酸塩酸緩衝液（1.2ml、PH
6.4）を含むシリカゲル（12ｇ、ワコーゲルＣ−
200）を加えて濾過し、シリカゲルをCH₂Cl₂（50
ml）で洗浄した。濾液と洗液を合せて蒸発乾固し
た。残留物をｎ−ヘキサンですり砕くと表題化合
物（）1.7ｇ（80％）が黄色粉末として生じ
た。nmrスペクトルはクロロプロペニル成分がＺ
配位を有することを示した。融点、＞50℃（分
解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1775、1720、1630。 UV：λ^EtOH _naxｎｍ（ε）253（11000）、258（11000）
、
265（10000）、273（8300）、281（7000）、290
（6300）。 NMR：δ^DMSO-d6 _ppn 3.63（2H、br−ｓ、2H）、4.0（2H、ｍ、ＣＨ
_２−Cl）、5.42（2H、ｍ、６−Ｈおよび３−CH
＝ＣＨ）、5.72（1H、ｄ、Ｊ＝4.5、７−Ｈ）、
6.27（1H、ｄ、Ｊ＝11、３−CH）、6.85（1H、
ｓ、ＣＨPh₂）、7.33（10H、ｍ、Ph−Ｈ）。 無水クロロアセトアルデヒドの製造 無水塩化カルシウムを50％水性クロロアセトア
ルデヒド（50ml）の冷却溶液にかきまぜながら加
え、２層に分離させた。クロロアセトアルデヒド
水和物層⁽¹⁾（上層）を分離し、CHCl₃（100ml）で
希釈し、MgSO₄（20ｇ）と混合し、５分間加熱還
流して濾過した。溶液と水とを共沸的に（沸点56
〜64℃）⁽²⁾に除去し、残留物を蒸留すると無水の
クロロアセトアルデヒド⁽³⁾、沸点70〜82℃／760
mm、が得られた。 IR：νフイルム_naxcm^-11720。 (1) R.P.Kurkjy、E.V.Brown、J.Am.Chem.
Soc.、74、5778（1952）。 (2) S.Trippett、D.M.Walker、J.Chem.Soc.、
1961、1266。 (3) H.O.House、V.K.Jones、G.A.Frank、J.
Org、Chem.、29、3327（1940）。 製造No.８ ７−アミノ−３−（３−クロロ−１−プロペン
−１−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチル（） 製造No.７からの（180mg、0.34ミリモル）
の酢酸エチル（10ml）中の溶液を、酢酸（0.25
ml）を含むCH₃OH（10ml）中のジラード試薬Ｔ
〔（カルボキシメチル）トリメチルアンモニウムク
ロリドヒドラジド〕（251mg、1.5ミリモル）の溶
液に５℃で加えた。５℃で30分間かきまぜた後、
混合物を濃縮してCH₃OHを除去し、次に酢酸エ
チル（20ml）を加えた。酢酸エチル溶液をH₂O
（２×５ml）、飽和水性NaHCO₃（５ml）およびブ
ライン（５ml）で順次洗浄し、MgSO₄上で乾燥
した。溶媒を蒸発させると表題化合物（Ｚ異
性体）145mg（97％）が黄色粉末として得られた。 融点、＞100℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13400、1770、1720、 UV：λ^EtOH _naxｎｍ（ε）252（3700）、258（3800）、
260（4000）、274（4000）、285（4000） 製造No.９ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔３−クロロ−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１） ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（−
１）（10.1ｇ、50ミリモル）とPCl₅（10.4ｇ、50ミ
リモル）との乾燥CH₂Cl₂（100ml）中の混合物を
−７〜−15℃で２時間かきまぜた。透明溶液をｎ
−ヘキサン（500ml）中へ注加すると沈澱が生じ
た。有機層をデカンテーシヨンにより廃棄し、残
留固体をｎ−ヘキサン（100ml）ですり砕いた。
黄色沈澱を濾過により捕集し、真空で乾燥すると
酸塩化物、12.5ｇ（99％）が得られた、80℃（分
解）。 IR：νメジヨ哀 [Detailed description of the invention] Summary of the invention This application is based on the formula (In the formula, R¹and R²is as specified in the text.
Yes, -○+N≡Q is the fourth as specified in the text.
class ammonio group) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
zol-3-yl)-2-(substituted)iminoaceto
mido]-3-[3-(quaternary ammonio)-1-pro
pen-1-yl]-3-cephem-4-carboxy
Concerning sylates and their salts and esters.
The present invention also provides methods for preparing compounds of the formula
Pharmaceutical compositions containing one compound and the preparation thereof
Concerning intermediates in construction. Background and prior art (A) Tsutomu, Teraji published on June 28, 1983
U.S. Pat. No. 4,390,534 to et al. In the formula, R¹is amino or protected,
R²is hydrogen, acyl, or optionally substituted acyl
Ryl, substituted alkyl, alkenyl, alkini
optionally substituted cycloalkyl,
substituted with chloroalkenyl or oxo group
is an O- or S-containing 5-membered heterocycle; R³teeth
hydrogen or alkyl; R^Fouris hydrogen, reed
oxyalkyl, acylthioalkyl, case
pyridinioalkyl substituted by
heterocyclylthioalkyl substituted by
Alkyl, halogen, hydroxy or optionally
is a thiazolioalkyl substituted with R^Five
is carboxy or protected carboxy
but R^Fourpiri with optionally substituted
dinioalkyl or optionally substituted
When R is azolioalkyl^Fiveis COO−
and dotted lines indicate single or double bonds).
Fem and cefam compounds are disclosed. European Patent Application No. published on August 6, 1980
No. 13762 is consistent therewith and has a similar disclosure. U.S. Patent No. 4,381,299 (issued April 26, 1983)
), No. 4331665 (issued May 25, 1982) and
and No. 4332798 (issued June 1, 1982).
Appearing in the parent application of U.S. Patent No. 4,390,534,
have similar disclosures. (B) European Patent Application No. published on 13 October 1982
No. 62321 has the formula, (In the formula, R¹is an amino or protected amino
and R²is optionally substituted lower fat
group hydrocarbon group, or silcoalkenyl group.
ri, ceremony The group may contain more than one nitrogen atom.
is a substituted heterocyclic cationic group) cefem compounds and their pharmaceutically acceptable
Salt is disclosed. Also, the expression (In the formula, R¹and R²is as described above,
R^Fouris a protected carboxyl group, and X^-teeth
acid residue) Intermediates of are disclosed. (C) European Patent Application No. published on March 23, 1983
No. 74653 has the formula, (In the formula, R¹is an amino or protected amino
and R²is optionally substituted lower fat
group hydrocarbon group, cyclo(lower)alkyl or
cyclo(lower) alkenyl, R³is (lower) alkylamino, N-protected
(lower)alkylamino, di(lower)alkyl
Amino, sulfo (lower) alkylamino, hydro
Roxy (lower) alkylamino, N-protected hydride
Roxy (lower) alkylamino, acyloxy
(lower) alkyl, (lower) alkoxy (lower)
Alkoxy(lower)alkyl, di(lower)alkyl
Kylamino (lower) alkyl, (lower) alkyl
ruthio (lower) alkyl, (lower) alkylthi
E, (lower) alkoxy, (lower) alkoxy
(lower) alkoxy, hydroxy (lower) alkoxy
koxy, acyl (lower) alkyl, hydroxy
(lower)alkylthio, di(lower)alkylua
Mino (alkylthio, N-containing unsaturated 5-membered heterocycle)
group, N-containing unsaturated heterocyclic group,
or N-containing unsaturated 5 which can be substituted with a suitable substituent.
member or 6-membered heterocyclic (lower) a
It is Lukiru, R^Fouris hydrogen or (lower) alkyl)
A cefem compound or a salt thereof is disclosed.
Ru. (D) Tsutomu, Teraji, published on June 1, 1982.
U.S. Pat. No. 4,332,800 to et al.
ceremony, (In the formula, R¹is an amino or protected amino
and R²is (lower) alkyl and X is
hydrogen or carbamoyl) Compounds are disclosed. (E) European patent publication published on March 24, 1982.
In 47977, the ceremony [In the formula, m is 0 or 1, and Am is
more substituted amino, T is thiadiazo
lyle moiety (bonded to other groups by its two carbon atoms)
), and R₂is hydrogen, optionally substituted
alkyl, cycloalkyl, or
carbamoyl substituted by R₁teeth
optionally substituted thiazolio, optionally
Substituted pyrazolio, tri(lower)alkyl
ammonio or formula, (R in the formula^ais substituted (lower) alkyl [substituent is
Cycloalkyl, phenyl, hydroxy, alkaline
Coxy, halogen, cyano, carbamoyl, carbon
], (lower) alkaline
Kenyl or carboxy-substituted (lower) alkeny
(lower) alkylthio or carboxy
substituted (lower) alkylthio, amino or -substituted
Amino [substituents are (lower) alkyl, (lower)
Alkanoyl or aminobenzenesulfonyl
], di(lower) alkylamino, substituted carbon
Rubamoyl [substituents are (lower) alkyl, hydro]
Roxy (lower) alkyl, (lower) alkoxy,
hydroxy or cyano], di(lower)
Alkyl carbamoyl, thiocarbamoyl,
Chloalkyl, phenyl, hydroxy (lower)
Alkoxy, halogen, (lower) alkoxyca
Rubonyl, (lower) alkanoyloxy, (lower)
class) alkanoyl, carboxyl, sulfo,
Ano, nitro or hydroxysulfo (lower)
is alkyl and R^bis hydrogen or carbamoy
or R^ahas the same meaning as R^c
is hydrogen or R^ahas the same meaning as
) pyridinio group] Cefem compounds and salts thereof are disclosed.
Ru. Although formally unrelated, March 11, 1981
European Patent Application No. 25017 published on the same day
has the disclosure. (F) European Patent Application No. published on 24 June 1981
No. 30630 has a formula, [In the formula, R¹can also have halogen
optionally protected amino-substituted heterocycles
group or formula, (In the formula, R³is (lower) alkyl) is the group of R²is carboxy or protected
carboxy, A is amino, protected
Amino, hydroxy, oxo and formula=N~
OR^Four(In the formula, R^Fouris hydrogen, cyclo(lower) alke
Nyl, (lower) alkynyl, (lower) alkenyl
[Optionally carboxy or protected carboxy]
], (lower) alkyl substituted by boxyl
[optionally carboxy, protected carboxy
Cy, amino, protected amino, cyano, phos
hono, protected phosphono, and per se
substituted with a heterocyclic group that can be substituted with
has a substituent selected from the group
is a lower alkylene that can be
-Vinyl cefem compounds and their salts disclosed
be done. This application includes the formula (In the formula, OR^Fouris methoxy, carboxymethoxy
cy, t-butoxycarbonylmethoxy or 1
-t-butoxycarbonylethoxy) Specifically disclosed are compounds of (G) British patent specification published on 25 June 1975
No. 1399086 has the formula, (In the formula, R is hydrogen or an organic group, and R^ateeth
Etherification bonded to oxygen through a carbon atom
is a valent organic group, and B is S or S→O.
(P is an organic group) Comprehensive development encompassing numerous cephalosporins
Includes instructions. In one embodiment, P is inter alia
formula, (In the formula, R³and R^Fourare independently hydrogen, nitrile,
(lower)alkoxycarbonyl or substituted
or unsubstituted aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or
or aromatic) A trowel with a vinyl group is made. However, 5-
Amino-1,2,4-thiadiazol-3-y
group is not identified as a possible R substituent, and
P is a quaternary ammonio-substituted propenyl group
is not disclosed or implied.
U.S. Pat. No. 3,971,778 and its divisions, no.
No. 4024133, No. 4024137, No. 4064346, No.
No. 4033950, No. 4079178, No. 4091209, No.
Nos. 4092477 and 4093803 have similar disclosures.
do. (H) European Patent Application No. published on 14 September 1983
No. 88385 has the formula, (In the formula, R¹is (unsubstituted) thiadiazolyl
R, R²is carboxy (lower) alkyl or
Protected carboxy(lower)alkyl
R, R³is hydrogen, halogen or (lower) alkali
Kenyl and R^Fouris carboxy or protected
carboxylic acid) Compounds are disclosed. 1-propenyl is R³
It is mentioned as one of the possible meanings of
Hey, that application is just R³is hydrogen, chloro or
is merely illustrative of compounds that are vinyl. (I) Daniel Farge Published December 22, 1981
U.S. Pat. No. 4,307,233 to et al.
ceremony, [In the formula, R^Fiveare especially alkyl, vinyl,
Anomethyl or 2-methoxyprop-2-y
R can be a protecting group such as R³Oyo
BiR^Fouris an alkyl group (possibly hydroxy,
Alkoxy, amino, alkylamino or di
substituted by alkylamino), or
is an enyl group or R³and R^FourThat's it
together with the nitrogen to which they are bound, in some cases
Other heterogens selected from N, O and S
and optionally substituted by an alkyl group.
to form a 5- or 6-membered saturated heterocycle
) 3-vinylcephalosporin derivatives of
It will be done. These compounds are 3-thiovinylcephala
Useful as an intermediate in the production of rosporin derivatives
be. 2-aminothiazol-4-yl substituent
5-amino-1,2,4-thiadiazole instead of
3-3-yl moiety or 3-substituent
Disclosure of quaternary ammonio-substituted propenyl components and
There is no suggestion. Published UK Patent Application No.
No. 2051062 is consistent and has similar disclosures.
Ru. (J) European Patent Application No. published on June 9, 1982
No. 53537 inter alia, formula [In the formula, R^a _Fiveand R^b _Fiveare the same or different
is hydrogen or alkyl, or
atom containing 2 or 3 carbon atoms together
forming a lekylene group, R^c _Fiveis an acid protecting group,
R₂is an acid protecting group such as an ester, and R₃oh
and R_Fourare the same or different, hydrogen,
Alkyl (possibly hydroxy, alkoxy)
amino, alkylamino or dialkyl
substituted by amino), or phenyl group
or R₃and R_Fourmeans they are combined
In some cases, the nitrogen atom is
Other heteroatoms selected from N, O and S
containing and optionally substituted by an alkyl group
to form a 5- or 6-membered saturated heterocycle.
can be done] The 3-3-vinylcephalosporin derivative of
shown. These compounds are 3-thiovinylcetate
Intermediates in the production of phalosporin derivatives and
It is useful. 2-aminothiazole-4-
5-amino-1,2,4-thi instead of yl substituent
diazol-3-yl moiety, or 3-substituted
Quaternary ammonio-substituted propenyl group for groups
There is no disclosure or suggestion of. U.S. Patent No. 4,423,214 matches and similarly
has the disclosure. (K) European Patent Application No. published on June 2, 1982
No. 53074 has a formula, [In the formula, R^o _1a(one example among several aspects) {In the formula, R_Fiveare hydrogen, alkyl, bicarbonate, etc.
Oxides such as trityl, cyanomethyl, trityl, etc.
xime protecting group, or formula, (In the formula, R^a _Fiveand R^b _Fiveare the same or different
hydrogen, alkyl, or together
is an alkylene group of 2 or 3 carbon atoms.
can be, R^c _Fiveis a hydrogen or acid protecting group.
) can be the basis of} can be R^o _2ais hydrogen, or methoxy
An acid protecting group such as dimethyl, R^ois (number
in one embodiment) containing a single heteroatom or
is a 6-membered aromatic heterocycle, e.g. 2- or 3-
pyridyl, 2- or 3-thienyl, or
methane substituted by 2- or 3-furyl
R group, R³is the expression, R_FourS.O.₂O- (R_Fouris alkyl, trihalomethyl, or
phenyl substituted by
) ] A number of 3-vinylcephalosporin derivatives of
Comprehensively disclosed. These compounds are said to have antibacterial activity.
The 3-substituent has the formula, is an intermediate in the production of compounds that are the basis of
It is stated that. This patent covers both intermediate and final products.
niR^omethyl substituted with N-containing heterocycle
group (thus, the heterocyclic-substituted propenyl moiety
), but it is a heterocycle
is bonded through one of its carbon atoms.
teach you how to Therefore, quaternary ammonio substitution
Does not suggest a propenyl group. The document is an intermediate
and R in the final product^oas simply methyl
show. Furthermore, both intermediates and final products
The propenyl group is the second substituent (respectively -
O₃S.R.^Fouror -SR). Ma
The substituted 2-aminothiazol-4-yl substituent
5-amino-1,2,4-thiadiazole-
There is no disclosure or suggestion of a 3-yl component. (L) European Patent Application No. published on June 9, 1982
No. 53538 contains, inter alia, the formula; (where n is 0 or 1, R^Fiveis hydrogen,
alkyl, vinyl, cyanomethyl or oxy
is a protective group and R³is a halogen) A 3-vinylcephalosporin intermediate of
It will be done. 2-aminothiazol-4-yl substituent
5-amino-1,2,4-thiadiazole instead of
disclosure or suggestion of a l-3-yl moiety, and 3
3-halo-1-propene-1- in the -position
No disclosure or suggestion of file. full disclosure This application is a novel cephalosporin, a powerful antibacterial agent.
Regarding phosphorus derivatives. More specifically, this application uses the formula, [In the formula, R¹is hydrogen or the usual amino protecting group
Yes, R²is hydrogen, a straight line containing 1 to 4 carbon atoms
chain or branched alkyl group, 3 to 6 carbons
cycloalkyl ring containing atoms or formula, [expression] or [expression] (In the formula, R³is hydrogen and R^Fourand R^Fiveare each
are independently hydrogen, methyl or ethyl;
Rui is R^Fourand R^Fiveis the carbon atom to which they are bonded.
Siku containing 3 to 5 carbon atoms together with children
(which can be a loalkylidene ring)
the law of nature, − N≡Q is a quaternary ammonio group] compounds and their non-toxic, pharmaceutically acceptable
Regarding salts and physiologically hydrolyzable esters
do. Also within the scope of this invention are solvents for compounds of formula
hydrates (including hydrates), as well as compatibility of compounds of formula
Mutant forms, e.g. 2-aminothiazole-4-
2-iminothiazolin-4-yl form of the yl moiety
is included. In another aspect, the application provides for the preparation of compounds of formula
and certain intermediates in its manufacture.
Ru. As shown in the structural formula, the compound of formula
“Syn” or “Z” coordination with respect to the ximino group
has. Compounds are geometric isomers, so
Some of the ``inch'' isomers can also exist.
Ru. The present invention contains at least 90% of the "syn" isomer.
Contains compounds of the formula Preferably a compound of formula
is substantially free of the corresponding "anti" isomer
It is the “syn” isomer. Possible geometric isomers regarding alkoxyimino groups
In addition to the compound of formula (and
intermediate) also relates to the double bond of the propenyl group
Forms geometric (cis and trans) isomers.
Cis (“Z”) and trans of these compounds
(“E”) isomers are both specifically within the scope of this invention.
include. A non-toxic, pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula
Mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and
Salts with sulfuric acid or organic carboxylic acids or sulfuric acids
Phonic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid
acids, formic acid, maleic acid, oxalic acid, succinic acid,
Zozoic acid, tartaric acid, flamic acid, mandelic acid, asco
Rubic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene
sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and
Known to the technology of Nisilin and Cephalosporin
and salts with other acids used. these
The acid addition salts of are prepared by conventional methods. Examples of physiologically hydrolyzable esters of formula
Indanyl, phthalidyl, methoxymethyl,
Acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, glycol
Lysyloxymethyl, phenylglycyloxime
Chil, 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxy
solen-4-ylmethyl and penicillin and
Other known and used cephalosporin techniques
Contains physiologically hydrolyzable esters of
Ru. Such esters are conventionally known in the art.
Manufactured by law. R¹Compounds with the formula where is hydrogen have various grams
High antibacterial activity against positive and gram-negative bacteria
for the treatment of bacterial infections in animals including humans.
Useful. Compounds of formula
It can be formulated for parenteral use by conventional methods using
can be prepared in single-dose form or in multi-dose containers.
can be present in the vessel. Their composition is
solutions, suspensions or
Can be in the form of an emulsion and can also be used as a regular liquid
Dispersing, suspending or stabilizing agents may be included. composition
Also, e.g. sterile, pyrogen-free water
Can be in dry powder form to be reconstituted before use
can. The compound of formula also contains cocoa butter or
Using a regular suppository base like other glycerides
It can be formulated as a suppository. Embodiment of the present invention
Compounds can be administered with penicillin or other cephalic drugs if desired.
Administered in combination with other antibiotics such as Rosporin
can do. The composition is preferably provided in a single dosage form.
Contains about 50 to about 1500 mg of the active ingredient of formula
Ru. The dose of the compound of formula depends on the patient's weight, age,
as well as factors such as the individual nature and extent of the disease.
Accordingly, it is within the discretion of the physician. But for adults
The dosage is usually about 100% per day depending on the frequency and route of administration.
It will be in the range of 500 to about 5000 mg. intramuscularly in adults
Or when administered intravenously, approximately 1 day in divided doses.
Although a total dose of 750 to about 3000 mg will usually be sufficient,
However, higher daily doses of some compounds are
Recommended in case of Pseudomonas infection
Maybe. formula, − N≡Q The quaternary ammonio group of is acyclic, cyclic or two
can be a combination of nitrogen, sulfur and acid
one or more additional hetero
Can contain atoms. An example of an acyclic quaternary ammonio group is the formula, [In the formula, R⁶,R⁷and R⁸are the same or different
can be substituted, e.g. (lower) alkyl or
(Lower) alkyl {The substituents are, for example, halogen,
Amino (however, the amino group must be on the α-carbon)
), hydroxy (however, hydroxy
cy group cannot be on the α-carbon), (low
class) alkoxy (however, the alkoxy group is α-carbon
}, (lower) a
Lukylthio, (lower) alkylamino, di(lower)
Alkylamino, carbamoyl, (lower) alke
Nyl, phenyl (lower) alkyl, phenyl or
is a substituted phenyl (the substituents are e.g. halogen,
hydroxy, amino, (lower) alkylamino,
Di(lower) alkylamino, acylamino, (lower)
(lower) alkyl, (lower) alkylthio, (lower) a
can be lucoxy etc.)
can〕 It is the basis of An example of a cyclic quaternary ammonio group is a fully unsaturated monocyclic ring.
heterocyclic ring system, and at least one N-containing ring is complete.
It is a bicyclic heterocyclic ring system that is completely unsaturated. Appropriate
Cyclic quaternary ammonio ring systems include, for example, the formula, [Formula] [Formula] 【formula】 [Formula] [Formula] 【formula】 [Formula] [Formula] 【formula】 [In the formula, R⁹and R^Tenare the same or different
For example, hydrogen, halogen, amino, (lower) atom
alkyl, (lower) alkenyl, (lower) alkylti
O, carboxy, hydroxy, (lower) alkoxy
(lower) alkoxy, (lower) alkyl, halo
(lower) alkyl, hydroxy (lower) alkyl,
Amino (lower) alkyl, (lower) alkyl ami
-(lower)alkyl, di(lower)alkylamino
(lower) alkyl, (lower) alkylamino, di
(lower) alkylamino, carboxy (lower) a
Alkyl, carboxy (lower) alkylamino, carboxyl
Ruboxy (lower) alkylthio, carbamoyl,
N-(lower)alkylcarbamoyl, formylua
mino, acylamino, acyloxy, phenyl,
Must be pyridyl, amidino, guanidino, etc.
can be done] It includes things like. Heterocyclic structure allows
If R⁹and R^Tentogether with 3 to 5 carbons
alkylene groups containing atoms, e.g. propylene
can be done. Examples of combined acyclic/cyclic quaternary ammonio groups
For example, the expression [Formula] [Formula] 【formula】 【formula】 [In the formula, R¹¹For example, (lower) alkyl, (lower)
Alkoxy (lower) alkyl, hydroxy (lower)
class) alkyl (however, the hydroxy group is α-carbon
cannot be above), carboxy (lower)
Alkyl, amino (lower) alkyl (but
mino group cannot be on the α-carbon), (low
class) alkenyl, halo (lower) alkyl, allyl
and so on, R¹²For example, hydrogen, hydride
Roxy, halogen, (lower) alkyl, hydroxy
(lower) alkyl, (lower) alkoxy (lower)
Alkyl, halo (lower) alkyl, amino (lower)
(lower) alkyl, (lower) alkoxy, (lower) alkyl
Killthio, (lower) alkenyl, amino, (lower)
alkylamino, di(lower) alkylamino, a
cylamino, acyloxy, carbamoyl, ami
Dino (lower) alkyl, phenyl, pyridyl, alkyl
Can be mijino, guanijino, etc.] It includes things like. Preferred quaternary ammonio groups have the formula: and During the ceremony, R¹³,R¹⁴and R¹⁵are the same or different
(lower) alkyl, (lower) alkenyl, amino
(lower) alkyl (however, the amino group is α-carbon
or hydroxy
(lower) alkyl (however, the hydroxy group is α-
cannot be on carbon), and R¹⁶Hydrogen, (lower)alkyl, (lower)alkoxy
(lower) alkylthio, amino, (lower) alkylthio, (lower) alkylthio,
Kylamino, di(lower) alkylamino, formi
Ruamino, (lower) alkanoylamino, carbo
xy, hydroxy, carboxy (lower) alkyl
carboxy (lower) alkylthio, hydroxy
Shi (lower) alkyl, halo (lower) alkyl, a
Mino (lower) alkyl, (lower) alkoxy (lower)
alkyl, carbamoyl or N- (lower)
is alkylcarbamoyl or R¹⁶is 3
represents a divalent alkylene group with ~5 carbon atoms
can be forgotten, R¹⁷is (lower) alkyl, (lower) alkoxy
(lower) alkyl, halo (lower) alkyl, ant
hydroxy (lower) alkyl (however, hydroxy
(roxy group is not on the α-carbon), amino (lower)
Alkyl (however, the amino group is not on the α-carbon
), or phenyl (lower) alkyl, R¹⁸is hydrogen, (lower)alkyl, (lower)alco
xy, (lower) alkoxy (lower) alkyl, (lower)
(class) alkylthio, amino, (lower) alkylua
Mino, di(lower) alkylamino, carboxy,
Hydroxy, carboxy (lower) alkyl, hydro
Roxy (lower) alkyl, amino (lower) alkyl
, formylamino, (lower) alkanoylamine
carbamoyl or N-(lower) alkyl carboxycarbohydrate
Rubamoil, n is an integer from 1 to 3 (inclusive), Z is CH₂or when n is 2
Z can also be S, O or N-R¹⁹(In the formula, R¹⁹is water
or (lower) alkyl)
I can, R²⁰and R^{twenty one}are the same or different,
Hydrogen, (lower) alkyl, (lower) alkoxy,
(lower) alkylthio, amino, (lower) alkyl
Amino, di(lower) alkylamino, carboxy
cy, hydroxy, hydroxy (lower) alkyl,
Amino (lower) alkyl, (lower) alkoxy
(lower) alkyl, carboxy (lower) alkyl,
Carboxy (lower) alkylamino, (lower) a
Lucanoylamino, carboxy (lower) alkano
ylamino, carbamoyl or N-(lower) a
It is Lukil carbamoyl. belongs to. A particularly preferred quaternary ammonio group is N-(lower)
Alkylpyrrolidinio (especially N-methylpyrrolidinio)
io), tri(lower)alkylammonio(especially
trimethylammonio), pyridinio, aminopi
Rizinio, Formylaminopyridinio, Carbamo
Ilpyridinio, amino (lower) alkylpyridi
Nio, carboxypyridinio, hydroxy (low
class) alkylpyridinio, N-(lower) alkyl
Carbamoylpyridinio, (lower) alkylenepy
Rizinio, 2-methylthiazolio and 2-amino
Not-5-thiazolo[4,5-c]pyridinio
Ru. In the compound of formula R²particularly favorable meaning of
Taste: (lower) alkyl (especially methyl), 3-5
Cycloalkyl, allyl, pro-carbon atoms containing
It's Palgir. The most preferred compounds of the invention are (1) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiazidi
Azol-3-yl)-2-methoxyiminoa
Cetamide]-3-[3-(trimethylammoni
e)-1-propen-1-yl]-3-cephem
-4-carboxylate, (2) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadi
Azol-3-yl)-2-methoxyiminoa
Cetamide]-3-[3-1-methylpyrrolidini
e)-1-propen-1-yl]-3-cephem
-4-carboxylate, (3) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiazidi
Azol-3-yl)-2-methoxyiminoa
Cetamide]-3-[3-pyridinio-1-pro
pen-1-yl]-3-cephem-4-carbo
xylate, (4) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiazidi
Azol-3-yl)-2-methoxyiminoa
Cetamido]-3-[3-(3-aminopyridiny)
e)-1-propen-1-yl]-3-cephem
-4-carboxylate, (5) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadi
Azol-3-yl)-2-methoxyiminoa
Cetamido]-3-[3-(3-formylamino
pyridinio)-1-propen-1-yl]-3-
cefem-4-carboxylate, (6) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiazidi
Azol-3-yl)-2-methoxyiminoa
cetamide]-3-[3-(3-aminomethylpi
lysinio)-1-propen-1-yl]-3-ce
fem-4-carboxylate, (7) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiazidi
Azol-3-yl)-2-methoxyiminoa
cetamide]-3-[3-(3-carbamoylpi
lysinio)-1-propen-1-yl]-3-ce
fem-4-carboxylate, (8) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiazidi
Azol-3-yl)-2-methoxyiminoa
cetamide]-3-[3-(4-carbamoylpi
lysinio)-1-propen-1-yl]-3-ce
fem-4-carboxylate, (9) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadi
Azol-3-yl)-2-methoxyiminoa
Cetamido]-3-[3-(2-methylthiazoli
e)-1-propen-1-yl]-3-cephem
-4-carboxylate, (10) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiazidi
Azol-3-yl)-2-methoxyiminoa
cetamide]-3-[3-(2-amino-5-thi
Azolo[4,5-c]pyridinio)-1-pro
pen-1-yl]-3-cephem-4-carbo
xylate, (11) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thia
diazol-3-yl)-2-methoxyimino
Acetamide]-3-[3-(4-hydroxymeth)
tylpyridinio)-1-propen-1-yl]-
3-cephem-4-carboxylate, (12) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thia
diazol-3-yl)-2-methoxyimino
Acetamide]-3-[3-(3-hydroxymeth)
tylpyridinio)-1-propen-1-yl]-
3-cephem-4-carboxylate, (13) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thia
diazol-3-yl)-2-methoxyimino
acetamide]-3-[3-(4-{N-methylcarbonate)
Rubamoyl}pyridinio)-1-propene-1
-yl]-3-cephem-4-carboxylene
to, (14) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thia
diazol-3-yl)-2-methoxyimino
Acetamide]-3-[3-(2,3-propylene
pyridinio)-1-propen-1-yl]-3
- cefem-4-carboxylate, (15) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thia
diazol-3-yl)-2-ethoxyimino
Acetamide]-3-[3-(4-carbamoyl
pyridinio)-1-propen-1-yl]-3-
cefem-4-carboxylate, (16) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thia
diazol-3-yl)-2-cyclopentyl
Oxyiminoacetamide]-3-[3-(4-
carbamoylpyridinio)-1-propene-1
-yl]-3-cephem-4-carboxylene
to, (17) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thia
diazol-3-yl)-2-allyloxy
Minoacetamide]-3-[3-(4-carbamo
ylpyridinio)-1-propen-1-yl]-
3-cephem-4-carboxylate, (18) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thia
diazol-3-yl)-2-propargylo
xyiminoacetamide]-3-[3-(4-ka)
Rubamoylpyridinio)-1-propene-1-
]-3-cephem-4-carboxylate, (19) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thia
diazol-3-yl)-2-methoxyimino
Acetamide]-3-[3-(4-carboxypyl)
lysinio)-1-propen-1-yl]-3-ce
fem-4-carboxylate, (20) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thia
diazol-3-yl)-2-ethoxyimino
Acetamide]-3-[3-(4-carboxypyl)
lysinio)-2-propen-1-yl]-3-ce
fem-4-carboxylate, (21) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thia
diazol-3-yl)-2-methoxyimino
Acetamide]-3-[3-(3-carboxyme
tylpyridinio)-1-propen-1-yl]-
3-cephem-4-carboxylate, (22) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thia
diazol-3-yl)-2-methoxyimino
Acetamide]-3-[3-(4-carboxyme
methylthiopyridinio)-1-propene-1-y
]-3-cephem-4-carboxylate, It is. Used for various reactants, intermediates and final products
The code system is as follows: ｜Roman numerals｜-｜Arabic numerals (where applicable)
)｜｜Character (if applicable)｜ Roman numerals indicate that the compound is the final product.
or intermediates or other reactants (all other
Roman numerals). arabic numerals
and the letters mean the entire class (genus) of the compound
Not used when Arabic numerals are substituents R²indicates a specific meaning of
specific R²group is protected by a conventional carboxylic acid protecting group.
If it contains a protected carboxyl group, this fact
A prime mark after an Arabic numeral to indicate
'(') is used. carboxyl group is protected
If not, "prime code" will not be used.
stomach. "Prime code" is also a protected carboxy
R containing syl group²Inclusive when referring to groups inclusively
Target R²used for substituents (e.g. R²'). The letter at the end of the compound number is a quaternary ammonio group. − N≡Q indicates a specific meaning of For convenience, preferred R²radicals and quaternary ammonium
The Arabic numerals and letters shown below the
is shown.arabic numerals ^R2 1 = methyl 2 = ethyl 3 = allyl 4 = Propargyl 5 = cyclopentylletter - N≡Q A=1-methylpyrrolidinio B = pyridinio C=2-amino-5-thiazolo[4,5-c]
Pyridinio D=trimethylammonio E=3-aminopyridinio F=3-formylaminopyridinio G=3-carbamoylpyridinio H=4-carbamoylpyridinio I=3-aminomethylpyridinio J=2-methylthiazolio K=3-hydroxymethylpyridinio L=4-hydroxymethylpyridinio M=4-(N-methylcarbamoyl)pyridiny
O N=4-carboxypyridinio O=2,3-propylenepyridinio P=3-carboxymethylpyridinio Q=4-carboxymethylthiopyridinio In the primary evaluation of the compound of the present invention, the
Minimum inhibitory concentration (MIC) of 32 test microorganisms in 6 groups
Muller-Hinton (Muller-
Hinton) Measured by the multiple agar dilution method in agar.
Ta. Geometric mean of MICs measured in these studies
is shown in Table 1. 【table】 【table】 Table 2 shows selected microorganisms for various compounds of formula
50% protection against organisms in mice
(PD₅₀) is shown. Table 3 shows the dosage of 20mg/Kg.
The test compound was administered intramuscularly to mice.
Shows blood concentrations of various compounds. 【table】 【table】 [Test method] Additionally, toxicity tests were conducted on four compounds of formula
(LD₅₀) was carried out. Male ICR mice (4 weeks old, weight 20-25 g) were exposed to
Used as a test animal, 1/15M containing 10% DMSO
Dissolve the test compound in phosphate buffer (PH7.0)
Inject the solution into the tail vein at a rate of 0.1ml/10g body weight.
It was injected intravenously and observed for 5 days. 50% lethal dose
(LD₅₀) is calculated using the Van Der Weerden method.
Ta. The results are shown in Table 4. 【table】 In another aspect, the invention provides for the preparation of compounds of formula
Regarding the law. The preferred procedure is scheme 1a, 1b and
and 1c, one of the steps is shown in Scheme 2.
shown. The abbreviation "Ph" represents a phenyl group.
Therefore −CH(Ph)₂The component is benzhydryl group.
, it is a preferred carboxylic acid protecting group. Y
represents chloro, bromo or iodo. Reaction scheme 1a shows the progression from compound to compound.
Two selection methods are shown. Tertiary amine (
) is the direct route using
Applicable to manufacturing. Indirect route via compounds
uses a secondary amine as a reactant and in the next step
Quaternize. Secondary amine RR′NH is acyclic
(e.g. dimethylamine) or cyclic (e.g. pipi)
loridine) and therefore this indirect hand
The order is that the quaternary ammonio group is acyclic or acyclic/
Suitable for the preparation of compounds of the formula which are cyclic hybrids.
This indirect pathway is a complex in which the quaternary nitrogen is fully unsaturated.
rings (e.g. pyridinio, thiazolio, 2-amino
-5-thiazolo[4,5-c]pyridinio, etc.)
It is not suitable for the preparation of compounds of the formula. Reaction scheme 1b shows the starting material () 7-amino
The group is protected as a Schiff base during many reaction steps.
and the desired 7-side chain acid is added late during production.
This is a modification of reaction scheme 1a in that one other
The general procedure is the same. Reaction scheme 1c is a further variation of reaction scheme 1b.
In schemes 1a and 1b, the fourth of the 3-side chain
Grading is the last step, but in reaction scheme 1c
The last step is acylation of the 7-amino group.
The relationship between reaction schemes 1a, 1b and 1c is shown in the following flow.
- shown on the chart. In reaction schemes 1a, 1b and 1c, benzene
Dryl group is indicated as the preferred carboxylic acid protecting group.
It was. Other carboxylic acid carriers well known in the art
It will be understood by those skilled in the art that protecting groups can be used.
cormorant. Acylated acids are in the form of derivatives, e.g.
chlorides, activated esters, mixed acid anhydrides, etc.
All of them can be used as
The technique is well known. it in its acid chloride form
It is preferable to use it in this state. Acylated acid
In addition, its common amino protecting groups, such as N-trithi
Amino acids protected by
can have a group. Phosphonium iodide
(or) to convert phosphorylide (or) into phosphorylide (or).
The base used to generate
NaOH, Na₂C.O.₃, IRA−410(OH^-) Resin, IRA
(C.O.₃ ⁼) with resins, etc., or mixtures thereof.
be able to. , phosphorylide to 3-chloropro
penyl-3-cephem compound (or compound
(to a compound)
Roacetaldehyde is commercially available at 40-50
% aqueous solution, distilled solution (e.g. 70%) or nothing
It can be an aldehyde of water. Compounds prepared from compounds (scheme 1a)
Typical ratio of about 2:1 at the propenyl double bond
It was found to have a Z:E ratio. On the other hand, compound
Compounds prepared from compounds (Scheme 1b) are typical
It was almost exclusively the Z isomer. The difference
The difference is not the route used, but the Wittig reaction.
The terms used to respond to (to or to)
It may be in the matter. Bitzteich again
(Wittig) reaction (from to in scheme 1a, and
and the frame in scheme 1b).
Silyl reagents, such as N,O-bis(trimethylsilyl)
The use of lyle) acetamide and the yield of
It was observed that an improvement in purity and purity occurred. So
The reaction is preferably carried out with 2 to 5 equivalents of silyl reagent.
Delicious. Chloropropenyl cefem ()
When reacted with NaI in ton, iodopropenylcetate
The double bond in the propenyl group results in fem()
was regenerated from Z to E during iodination. short
The reaction time largely preserves the configuration of the parent compound.
However, the long reaction time mainly destroys the E isomer of the compound.
occured. However, excessive reaction time at high temperatures
yields a compound of lower purity. Approximately 10 at 25℃
minutes and 2 hours at 5°C to produce pure in good yield.
It was discovered that When using reaction scheme 1c, the compound
When substance X is iodinated with NaI, the iodination is actually
When finished, add acetone solution to CCl_Fourdiluted with
and convert the isomerization part of the reaction into acetone-CCl_FourGo there
It has been found that purer compounds can be obtained by
Ta. Iodine of chloropropenyl cefem (X)
Iodination to propenil cefem (X)
During DMF, when done with KI, the second from Z to E
Isomerization of heavy bonds proceeds as quickly as iodination.
Ta. The entire reaction was completed within 45 minutes at room temperature and
CCl_FourPure X is produced without dilution by
It was. Compound
The final product () is a Waters Assoc.
Waters′Associates Prep PAK−
500/C₁₈Insert the fill material transferred from the cartridge.
Reversed phase column chromatography using a glass column
Purified by phytochemistry. Reaction scheme 2 shown in simple schematic form above is:
Compound XX (equivalent to the compound of scheme 1a)
is converted to its S-oxide before quaternization.
It is the same as reaction scheme 1a except for. Compound
XXV is then reduced and the rest of reaction scheme 2 reacts
As shown in Diagram 1a. In reaction scheme 2,
The amino group of the 7-side chain is a known atom such as trityl group.
Preferably, it is protected with a mino-protecting group. The acylated acid of the formula is a known compound or
is easily manufactured by published procedures. 1983
European Patent Specification No. 7470 published on October 12th
(The application was published (February 6, 1980) with R²is methyl,
Formulas that are ethyl, propyl and isopropyl
An example is the production of a compound. Description of conventional technology
No. 4,390,534 referred to in R.²
For example, cyclopentyl, 2-cyclopentene
-1-yl, allyl, 2-propynyl, 1-t-
Butyloxycarbonyl-1-methylethyl, 1
-t-butyloxycarbonyl-1-cyclopene
Chil, 1-ethoxycarbonyl-1-methylethyl
L, t-butyloxycarbonylmethyl, 1-t
-butyloxycarbonyl-2-methylprop
Preparation of compounds with a wide range of formulas such as trityl, trityl, etc.
structure is shown. used as starting material in Reaction Schemes 1a, 1b and 1c.
The compound used, (7-amino-3-chloromethane)
Chil-3-cephem-4-carboxylate) is
It is a known compound. Used in the production of quaternary ammonio compounds of the present invention
Tertiary amines (and secondary amines of the formula
RR′NH) is a known compound or
Easily manufactured by commercial vendors. Many of the amines are
It's on sale. The present invention also provides the formula [In the formula, R¹is hydrogen or the usual amino protecting group
Yes, R²is hydrogen, a straight line containing 1 to 4 carbon atoms
chain or branched alkyl group, 3 to 6 carbons
cycloalkyl ring containing atoms or formula, [expression] or [expression] (In the formula, R³is hydrogen and R^Fourand R^Fiveare each
are independently hydrogen, methyl or ethyl;
Rui is R^Fourand R^Fiveis the carbon atom to which they are bonded.
Siku containing 3 to 5 carbon atoms together with children
(which can be a loalkylidene ring)
the law of nature, − N≡Q is a quaternary ammonio group] compounds, as well as their non-toxic, pharmaceutically acceptable
salts and physiologically hydrolyzable esters.
A method of manufacturing, the formula [In the formula, R²is the same as above, and B²is hydrogen or
is the usual amino protecting group, and Z is chloro, bro
or iodine, and m is 0 or 1] compound with tertiary amine Q≡R (or in sequence
with secondary amines RR′NH and compounds of formula R″Z) If m is 1, sulfoxy
and then remove all protecting groups by conventional methods.
Provides a method that includes removing. The present invention also provides the formula [In the formula, R¹is hydrogen or the usual amino protecting group
Yes, R²is hydrogen, a straight line containing 1 to 4 carbon atoms
chain or branched alkyl group, 3 to 6 carbons
cycloalkyl ring containing atoms or formula, [expression] or [expression] (In the formula, R³is hydrogen and R^Fourand R^Fiveare each
are independently hydrogen, methyl or ethyl;
Rui is R^Fourand R^Fiveis the carbon atom to which they are bonded.
Siku containing 3 to 5 carbon atoms together with children
(which can be a loalkylidene ring)
the law of nature, − N≡Q is a quaternary ammonio group] compounds, as well as their non-toxic, pharmaceutically acceptable
salts and physiologically hydrolyzable esters.
A method of manufacturing, the method comprising: The compound with the formula, [In the formula, R²is the same as above, and B²is hydrogen or
is a normal amino protecting group] or acylated derivatives of said acids.
Provides a method including: The reaction takes place with dimethyl sulfoxide and hexamethyl phosphatide.
sphoramide, methylene chloride, chloroform,
Thyl ether, hexane, ethyl acetate, tetrahedron
Non-aqueous like Dorofuran, Acetonitrile etc.
carried out in organic solvents or mixtures of such solvents.
be exposed. The reaction is conveniently carried out at a temperature of about -10°C to about +50°C.
It is usually preferable to carry out the reaction at room temperature.
stomach. During the quaternization step, at least 1 mole of tertiary atom
Min is a compound, or one of
should be used per mole, usually about 25
It is preferred to use ~100% excess tertiary amine.
Yes. B²Amino protecting groups suitable for use as
Also well known in the art, trityl groups and
Syl groups such as chloroacetyl, formyl and to
Contains dichloroethoxycarbonyl. treated with acid
Amino protection that is easily removed by
Groups such as trityl groups are preferred. Cephalosporin nucleus is 1-oxide (m=1)
When used in the form of m-oxide, 1-oxide
Loroperbenzoic acid, peracetic acid, sodium tungstate
Manufactured by known procedures such as oxidation with
be done. The 1-oxide is then treated using known procedures, e.g.
The corresponding alco due to iodide ion in the sexual medium
reduction by reduction of xysulfonium salts;
I can do it. The alkoxysulfonium salt itself is 1
- treatment of the oxide with e.g. acetyl chloride
easily generated by In another aspect, the invention provides the formula [Wherein Z is chloro, bromo or iodo]
R, R²is as described above] new intermediates, and their salts and esters
do. amino and/or carboxyl groups
For common amino or carboxyl protecting groups
Also included are more protected compounds of formula XX.
Ru. In yet another aspect, the invention provides the formula (In the formula, R^{twenty two}is hydrogen or the usual carboxyl
is a protective group and R^{twenty three},R^{twenty four}and R^{twenty five}are the same or
Hydrogen, hydroxy, (lower) alkaline
or (lower) alkoxy) new intermediates, or their salts, solvates, and hydrates
relating to things or esters. In addition, in another aspect, the present invention provides the formula (In the formula, - N≡Q is a quaternary ammonio group) new intermediates, or their salts, esters, and solvents
relating to hydrates or hydrates. The terms acylamino and acyloxy used
The acyl moiety is a (lower) alkanoyl (e.g.
lumyl, acetyl, propionyl, butyryl, i
sobutyryl, isovaleryl, etc.), aroyl (e.g.
(e.g. benzoyl), (lower) alkanesulfony
(e.g. mesyl, ethanesulfonyl, etc.),
or arylsulfonyl (e.g. benzenesulfonyl)
Acylated amino acids such as nyl, tosyl, etc.
or represents an acylated hydroxy group. The terms “(lower) alkyl” and “(lower) alkyl” used
``rukoxy'', ``(lower) alkylthio'' (etc.) are 1
Straight or branched chain atom containing ~6 carbon atoms
means alkyl, alkoxy, alkylthio (etc.)
Taste. Similarly the terms (lower) alkenyl and
(lower)alkynyl contains 2 to 6 carbon atoms
means an alkenyl or alkynyl group. Example 1 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-(1-methylpyrrolidini
e)-1-propen-1-yl]-3-cephem
-4-carboxylate (-1A) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
amide]-3-(3-iodo-1-propene-1-
yl)-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl
methyl (-1) (Z/E=2/1, 150 mg,
0.21 mmol) in ethyl acetate (2 ml)
1-Methylpyrrolidine (36 mg, 0.42 mmol)
Stir the solution in ethyl acetate (1 ml) at once.
I added a lot. Stir the mixture for 15 minutes, add isopro
When diluted with pyl ether (10 ml), a precipitate formed,
It was collected by filtration. The solid (130mg),
A mixture of formic acid (1 ml) and concentrated HCl (0.1 ml) was added to the room.
Stir warm. After 1 hour, the reaction mixture was removed under reduced pressure.
It was concentrated, diluted with water (20ml) and filtered. water soluble
Transfer the liquid to a reverse phase column (Prep PAK-500/C₁₈Cartori
Azalea filling, 100ml), water and 10%
CH₃Eluted with OH. Collect the desired fraction
When concentrated in vacuo to a small volume and lyophilized, the title
Compound (-1A) (Z/E=1/1), 13 mg (12
%)was gotten. Melting point, >280°C (decomposition). IR:ν^KBr _naxcm^-13400, 1760, 1660, 1610. UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(E1% 1cm) 236
(372), 288(322). NMR: δ^D2O _ppn 2.31 (4H, m, [formula]), 3.12 (3H, s, N-CH₃), 3.6 (5H, m, 2-H and
[Formula]), 3.79 (1H, s, 2-H), 4.1 (2H, d, J=8, CH₂N), 4.2(3H,s,
OCH₃), 5.36 (1H, d, J = 4.5, 6-H),
5.95 (3H, m, 7-H and 3-CH=C
H), 6.66 (1/2H, d, J = 10, 3-CH series
), 7.0 (1/2H, d, J = 16, 3-CH
). Example 2 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-pyridinio-1-prope
-1-yl]-3-cephem-4-carboxy
Sylate (-1B) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
amide]-3-(3-iodo-1-propene-1-
yl)-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl
methyl(-1) (E, 716 mg, 1 mmol),
Dimethyls with pyridine (158 mg, 2 mmol)
The mixture in sulfoxide (DMSO) (1 ml) was prepared at room temperature.
I stirred it for an hour. Ethyl acetate (20
ml) to precipitate a solid (620 mg), which was
Formic acid (60mg) containing sodium bisulfite (60mg)
ml). Stir the mixture at 40°C for 30 minutes,
It was concentrated to dryness. H the residue₂Dissolved in O (40 ml),
Some insoluble matter was removed. Reversed phase column for aqueous solution
(Prep PAK-500/C₁₈, 100ml) and
H₂O (300ml) and 5% aqueous CH₃In OH (800ml)
Elute and transfer the eluent to UV (254 nm) and HPLC.
I monitored it more. flax containing the desired product
(5% aqueous CH₃OH) and concentrated to a small volume.
and when lyophilized, the title compound (-1B)40
mg (8%) was obtained, melting point >200°C (decomposition). IR:ν^KBr _naxcm^-13350, 1760, 1660, 1600. UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(E1% 1cm) 240
(352), 258 (366), 267 (279), 290 (469). NMR: δ^D2O+DMSO-d6 _ppn 3.74 (2H, br-s, 2-H), 4.20 (3H, s,
OCH₃), 5.92 (1H, d, J = 4.5, 7-H),
6.15 (1H, m, 3-CH=CH), 7.04 (1H, d,
J = 16, 3-CH transformer), 8.2 (2H, m, Py
−H_3,5), 8.62 (1H, m, Py−H_Four), 8.97 (2H,
m, Py−H_2,6). Example 3 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-pyridinio-1-prope
-1-yl]-3-cephem-4-carboxy
Sylate (-1B) Chloropropenyl compound, 7-[2-(5-amino)
(n-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-
2-methoxyiminoacetamide]-3-(3-k
Rolo-1-propen-1-yl)-3-cephem
-4-Diphenylmethyl carboxylate (-1)
(Z, 937 mg, 1.5 mmol) was dissolved in NaI (11 mg, 0.075 mmol).
pyridine in DMSO (3 ml) containing
(237 mg, 3 mmol) in a stirred solution. mixture
Things were left overnight at room temperature in the dark. mixture
Dilution with ethyl acetate (30 ml) liberates the precipitate;
It was then collected by filtration and ethyl acetate (10
Protected product when washed and dried with 350 ml)
mg was produced. Contains sodium bisulfite (34mg)
The precipitate was treated with formic acid (3.4 ml) at 40°C for 30 minutes.
After removal of formic acid, the residue was subjected to reverse phase column chromatography.
Fee (Prep PAK 500/C₁₈Filling the cartridge
5% aqueous CH₃Dissolved in OH
Purified by separation. Contains the desired product
Combined based on fraction HPLC analysis, under hydraulic pressure
The title compound (−
1B) (Z/E=4/1), 41 mg (5.5%) was obtained.
Ta. Melting point, >200°C (decomposition). IR:ν^KBr _naxcm^-13300, 1760, 1660, 1600. UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(E1% 1cm) 237
(386), 250 (377), 258 (369), 265 (347), 280
(311). NMR: δ^D2O _ppn 3.45 and 3.76 (1H, d, 16, 2-H each),
4.18(3H,s,OCH₃), 5.34 (3H, m, CH=
CH－CH₂and 6-H), 5.92 (1H, d, J=
4.5, 7-H), 6.58 (4/5H, d, J = 11, 3
-CH cis), 7.03 (1/5H, d, J = 16, 3-
CH transformer), 8.12 (2H, m, Py−H_3,5),
8.56 (1H, m, Py−H_Four), 8.82 (2H, m, Py−
H_3,5). Example 4 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-(2-amino-5-thia
Zoro[4,5-c]pyridinio]-1-prope
-1-yl]-3-cephem-4-carboxy
Sylate (-1C) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
amide]-3-(3-iodo-1-propene-1-
yl)-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl
methyl (-1) (E isomer, 714 mg, 1 mmol
), 2-aminothiazolo[4,5-c]pyridi
[T. Takahashi et al., Pharm.Bull (Japan),2，
34 (1954)] and dried.
A solution of DMSO (1 ml) was stirred at room temperature for 1 hour.
When ethyl acetate (20ml) is added to the reaction mixture, it turns yellow.
A powder (710 mg) resulted. Formic acid (7 ml) and
Sodium hydrogen sulfate (70mg) to powder (700mg)
and the mixture was stirred for 30 minutes at 40-45°C. steaming
H the residue after firing₂Triturated with O (40 ml). insoluble matter
Filter the filtrate, H₂O and 10% CH₃Dissolve OH
A reverse phase column (Prep PAK-500/C) was used as a release agent.₁₈,
100ml). desired
Combine the fractions containing the product and remove the solvent under reduced pressure.
It was removed. Lyophilization yields the desired product (−
1C) was obtained as a colorless amorphous powder of the E isomer.
Ta. Yield 110 mg (19%). Melting point >200℃ (decomposition). IR:ν^KBr _naxcm^-13300, 1760, 1660, 1630, 1600. UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(E1% 1cm) 245
(499), 285(286). NMR: δ^DMSO-d6+D2O _ppn 3.86 (3H,s,OCH ₃), 4.98 (1H, d, J=
4.5, 6-H), 5.2 (2H, m, CH=CH-CH
₂), 5.57 (1H, m, 3-CH=CH), 5.96 (1H,
m, 7-H), 7.16 (1H, d, J = 16, 3-CH
transformer), 8.36 and 8.45 (each 1H, d, J =
7, Py-H), 8.92 (1H, s, Py-H). Example 5 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-(3-trimethylammonio-
1-propen-1-yl)-3-cephem-4
-carboxylate (-1D) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
amide]-3-(3-iodo-1-propene-1-
yl)-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl
methyl (-1) (Z/E=2/1, 490 mg,
0.68 mmol) in ethyl acetate (14 ml)
to 0.1 M trimethylalcohol in ether (13.6 ml).
Min solution was added in one portion. Stir the mixture for 10 minutes.
Then, evaporate to dryness and dissolve the residue in ether (20 ml).
I crushed it. The resulting solid (490 mg) was treated with anisole.
1 drop of trifluoroacetic acid (0.2 ml) was added.
After stirring for 1.5 h, the mixture was evaporated to dryness under reduced pressure.
Dry and triturate the residual oil in ether (20 ml).
Ta. The resulting precipitate was collected by filtration and₂O(20
ml). Remove some insoluble matter and make an aqueous solution
, C using water as eluent₁₈reversed phase column
(Prep PAK-500/C₁₈cartridge filling,
Waters, 30 ml). desired compound
The fractions containing substances are combined and concentrated into a small volume,
Upon lyophilization, the title compound (-1D) (Z/E=
1/1) 30mg (9.2%) as colorless amorphous powder
The resulting melting point was >150°C (decomposed). IR:ν^KBr _naxcm^-13300, 1770, 1670, 1605. UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(E1% 1cm) 236
(389), 287(343). NMR: δ^D2O _ppn 3.45 and 3.7 (1H, d, J = 16, 2-H),
3.81 (1H, s, 2-H), 4.1 (2H, d, J=8,
-CH ₂ N), 4.21(3H,s,OCH₃), 5.39
(1H, d, J = 4.5, 6-H), 5.95 (2H, m,
3-CH=CHand 7-H), 6.61 (1/2H,
d, J=11,3-CH cis), 7.05 (1/2H,
d, J = 16, 3-CH transformer). Example 6 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-(3-aminopyridinio)
-1-propen-1-yl]-3-cephem-
4-carboxylate (-1E) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
amide]-3-(3-iodo-1-propene-1-
yl)-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl
methyl(-1) (E, 716 mg, 1 mmol)
3-aminopyridine (188 mg,
2 mmol) in a stirred solution. mixture at 1 o'clock
Stir briefly and dilute with ethyl acetate (20ml). Living
Collect the precipitate by filtration and wash with ethyl acetate.
When dried, 520 mg of yellow powder was obtained. powder
(500mg), formic acid (5ml) and sodium bisulfite
Stir the mixture (50 ml) at 40°C for 30 min.
Ta. Concentrate the mixture in vacuo and add H₂Dissolved in O (40ml)
and filtered to remove insoluble matter. 7.5% aqueous solution
Aqueous CH₃Reversed phase column (Prep PAK−
500/C₁₈, 100ml) for chromatography.
I got it. Evaporate the fraction containing the desired compound
and lyophilized to give the title compound (-1E) (7
mg, 1.4%). Melting point, >185°C (decomposition). IR:ν^KBr _naxcm^-13400, 1765, 1675, 1620, 1600. UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(E1% 1cm)
246 (403), 290 (468). NMR: δ^D2O _ppn 3.72 (2H, m, 2-H), 4.14 (3H, s,
OCH₃), 5.3 (3H, m, 6-H and CH=CH
−CH₂), 5.9 (1H, d, J = 4.5, 7-H), 6.1
(1H, m, 3-CH=CH), 7.05 (1H, d, J
= 16, 3-CH, transformer), 8.1 (1H, m, PY
−H_Five), 8.54 (1H, br−s, PY−H₆), 8.68
(1H, m, PY−H_Four), 9.4 (1H, m, PY-
H₂). -1 (716 mg, 1 mmol) in the same manner as above.
3-t-butoxycarbonylaminopyri depending on the order
Treatment with gin (324 mg, 2 mmol) resulted in -
1E, 12 mg (2.3%) was obtained. Example 7 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-(3-amino-1-pyri
Zinio)-1-propen-1-yl]-3-cef
M-4-carbosylate (-1E) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
amide]-3-(3-iodo-1-propene-1-
yl)-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl
methyl (-1) (Z/E=2/1, 500 mg,
0.7 mmol) and 3-aminopyridine (66 mg, 0.7
mmol) in dimethyl sulfoxide (1 ml)
The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. vinegar mixture
diluted with ethyl acid (10ml) and ether (10ml)
The resulting precipitate was collected by filtration and dissolved in ether.
(10ml) and dried. Quaternized salt,
Dissolved in formic acid (3 ml) containing concentrated HCl (0.3 ml)
and stirred for 1.5 h at room temperature. Mixture under reduced pressure
It was concentrated and dried. Dissolve the residue in 2% HCl (10 ml).
It was dissolved and filtered. Transfer the aqueous layer to a reverse phase column (Prep PAK)
-500/C₁₈, 100ml) for chromatography.
I put it on. After washing with water (500 ml), rinse the column with 5% aqueous
CH₃Eluted with OH. Flux containing the title compound
When combined, concentrated in vacuo, and lyophilized, the title
Compound (-1E) (Z/E=1/1) 15 mg (4.2
%) was obtained as a colorless amorphous powder. MP, >160°C (decomposed). IR:ν^KBr _naxcm^-13400, 1765, 1675, 1620, 1600. UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(E1% 1cm) 244
(434), 287(333). NMR: δ^DMSO-d6+D2O _ppn 3.73 (2H, m), 4.14 (3H, s, OCH₃), 5.35
(3H, m, 6-H and CH=CH-CH ₂),
6.0 (2H, m, 7-H and 3-CH=CH),
6.6 (1/2H, d, J = 11, 3-CH cis), 7.05
(1/2H, d, J = 16, 3-CH transformer),
8.08 (1H, m, Py−H_Five), 8.6 (2H, m, Py−
H_4,6), 9.4 (1H, m, Py−H₂). Example 8 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-(3-formylaminopi
lysinio)-1-propen-1-yl]-3-ce
Fem-4-carboxylate (-1F) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
amide]-3-(3-iodo-1-propene-1-
yl)-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl
methyl(-1) (E, 716 mg, 1 mmol) and
3-Formylaminopyridine [N. Enomoto et al.
Bull.Chem.Soc.Japan,45, 2665 (1972) procedure
(244 mg, 2 mmol) and DMSO
(2 ml) of the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then
Poured into ethyl acid (200ml). Filter the precipitate
collected, thoroughly washed with ethyl acetate, and dried.
Ta. Quaternized salt (500mg) and sodium bisulfite
A mixture of HCOOH (5 ml) and HCOOH (50 mg)
Stir at ~50°C for 80 min and evaporate to dryness in vacuo.
Dissolve the residue in water (40ml) and dilute with NaHCO₃Neutralize with
and then filtered to remove insoluble material. transparent
Transfer the filtrate to a reverse phase column, Prep PAK-500/C₁₈(100
ml) above, water and 5% CH₃OH, 10%CH₃Oh,
20%CH₃OH and 30% CH₃Chromatograph with OH
I put it on the fee. fraction containing the desired compound
Concentrate in vacuo and lyophilize to form a title.
Compound (-1F) (E), 16 mg (2.9%) is a yellowish brown powder
obtained as the end. Melting point, >170°C (decomposition). IR: ν^KBr _naxcm^-13340 (br), 1760, 1670, 1620
(br), 1590. UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(E1% 1cm) 218
(428), 248 (362), 290 (474). NMR: δ^D2O+NaHCO3 _ppn 3.68 (2H, br, 2-H), 4.15 (3H, s,
OCH₃), 5.91 (1H, d, J = 4.5, 7-H),
6.25 (1H, m, CH=CH−CH₂), 6.98 (1H,
d, J = 16, 3-CH transformer), 8.8-7.9 (4H,
m, Py-H), 9.38 (1H, br, NHCHO). Example 9 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-(3-carbamoylpyri
Zinio)-1-propen-1-yl]-3-cef
Em-4-carboxylate (-1G) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
amide]-3-(3-iodo-1-propene-1-
yl)-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl
methyl(-1) (E, 716 mg, 1 mmol)
Nicotinamide (24
mg, 2 mmol) and the mixture was kept at room temperature for 1.5 h.
Stir briefly and stir into ethyl acetate (200ml).
I added while doing so. Collect the resulting precipitate by filtration.
Ta. Quaternized salt (500mg) with sodium bisulfite
Dissolved in HCOOH (5 ml) in the presence of HCOOH (50 mg)
and heat the mixture for 40 minutes at 40-50°C with stirring.
Heat and evaporate to dryness. Dissolve the residue in water (40ml)
The undissolved solids were filtered and washed with a small amount of water.
Combine the filtrate and washing solution and apply to reverse phase column, Prep PAK−
500/C₁₈(100ml) for chromatography on
Ta. water and 5%, 10% and 20% aqueous
CH₃The flux containing the desired substance is sequentially eluted with OH.
When concentrated in vacuo and freeze-dried, the title
Compound (-1G) (E), 21 mg (3.8%) as yellow powder
obtained as. Melting point, >175°C (decomposition). IR:ν^KBr _naxcm^-13340 (br), 1760, 1670, 1600. UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(E1% 1cm) 235
(326), 274 (sh, 405), 290 (446). NMR: δ^D2O+NaHCO3 _ppn 3.68 (2H, br, 2-H), 4.15 (3H, s,
OCH₃), 5.32 (1H, d, J = 4.5, 6-H),
5.45 (1H, d, J=7, CH=CH-CH ₂),
5.88 (1H, d, J = 4.5, 7-H), 6.15 (1H,
d-t, J=16 and 7,3-CH=CH),
7.00 (1H, d, J = 16, 3-CH transformer),
8.23 (1H, m, Py−H_Five), 9.03 (2H, m, Py−
H_Fourand₆), 9.34 (1H, s, Py−H₂). Example 10 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-(4-carbamoylpyri
Zinio)-1-propen-1-yl)-3-ceph
Em-4-carboxylate (-1H) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
amide]-3-(3-iodo-1-propene-1-
yl)-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl
methyl(-1) (E, 716 mg, 1 mmol)
Isonicotine in a stirred solution in dry DMSO (2 ml)
Amide (244 mg, 2 mmol) was added. blend
Stir at room temperature for 1 hour, then add ethyl acetate
(200 ml). Filter the resulting precipitate
It was collected, thoroughly washed with ethyl acetate, and dried.
Quaternized substance (400mg) and sodium bisulfite
(40 ml) and a stirred mixture in HCOOH (4 ml).
Heated at ~50°C for 1 hour and evaporated to dryness under reduced pressure.
The crude solid was dissolved in water (40ml). Filter undissolved substances
After filtering, the filtrate was transferred to a reverse phase column (Prep PAK/C₁₈,
100ml) with water and 5%, 10%, 20% and 30%
aqueous CH₃Chromatography using OH as eluent
I put it on Roughy. Fluxi containing the desired compound
The title compound is obtained by evaporation and freeze-drying of the
(-1H) (E), 21 mg (3.8%) as light yellow powder.
Obtained by doing. Melting point, >180°C (decomposition). IR:ν^KBr _naxcm^-13340 (br), 1760, 1670, 1600. UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(E1% 1cm) 222
(362), 285(452). NMR: δ^D ₂ ^O+NaHCO _3ppn 3.68 (2H, br, 2-H), 4.15 (3H, s,
OCH₃), 5.33 (1H, d, J = 4.5, 6-H),
5.46 (2H, d, J=7, CH=CH-CH ₂),
5.90 (1H, d, J = 4.5, 7-H), 6.17 (1H,
d-t, J=16 and 7,3-CH=CH),
7.02 (1H, d, J = 16, 3-CH transformer),
8.43 and 9.09 (each 2H, d, J=7, Py-H). Example 11 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-(3-aminomethylpyri
Zinio)-1-propen-1-yl]-3-ceph
Em-4-carboxylate (-1) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
amide]-3-(3-iodo-1-propene-1-
yl)-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl
methyl(-1) (E, 716 mg, 1 mmol) and
3-(t-butyloxycarbonylaminomethyl)
DMSO (2 mmol) with pyridine (516 mg, 2 mmol)
ml) was stirred for 30 min at room temperature. mixture
Pour the mixture into ethyl acetate (200ml) and filter the precipitate.
Collected by filtration, thoroughly washed with ethyl acetate and dried.
did. Quaternized salt (500mg), sodium bisulfite
A mixture of HCOOH (5 ml) and HCOOH (50 mg)
Stir at ~50°C for 80 min and evaporate to dryness under reduced pressure.
Ta. Dissolve the residual solid in water (40ml) and add the mixture to
NaHCO₃It was neutralized. Filter out undissolved substances
Transfer the liquid to a reverse phase column (Prep PAK-500/C₁₈Cartori
Chromatography on Azalea packing, 100 ml)
water, 5%, 10%, 20% and 30%
aqueous CH₃Eluted with OH. Contains the desired compound
When the fractions are combined, evaporated, and freeze-dried,
Title compound (-1) (E), 10 mg (1.8%) is yellow
Obtained as a brown powder. IR:ν^KBr _naxcm^-13380 (br), 1760, 1650 (sh), 1620
(sh). UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(E1% 1cm) 235
(sh, 260), 286 (370). NMR: δ^D2O+NaHCO3 _ppn 3.68 (2H, br, 2-H), 4.16 (3H, s,
OCH₃), 6.98 (1H, d, J = 16, 3-CH
), 8.05 (1H, m, Py−H_Five), 8.50 (1H,
m, Py−H_Four), 8.80 (2H, m, Py−H_2,6). Example 12 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-(4-carbamoylpyri
Zinio)-1-propen-1-yl]-3-cef
Em-4-carboxylate (-1H) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
amide]-3-(3-iodo-1-propene-1-
yl)-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl
methyl (-1) (E isomer, 4.1 g, 5.7 mm
mol) and isonicotinamide (1.4 g, 11 mmol) and isonicotinamide (1.4 g, 11 mmol)
TLC the mixture in dry DMSO (6 ml) with
(Silica gel plate, CHCl₃:CH₃OH=3:
Stir at room temperature for 2 hours while monitoring according to step 1).
Zeta. Dilute the reaction mixture with ethyl acetate (100ml)
A yellow gum-like substance is then released, which is treated with formic acid (40
ml) and sodium bisulfite (390mg)
℃ for 10 minutes. The resulting solution was concentrated and dried.
Ta. H the residue₂Dissolve in O (100ml) and remove insoluble matter.
Removed by filtration. Combine the filtrate and washing solution to reverse phase
Filling material (Prep PAK-500/C₁₈, 120ml).
The solution was packed on top of the column. H column₂At O
eluted. Collect the eluent with a 300ml fraction,
UV (254nm) and HPLC [Licrosolve
(Lichrosorb) RP-18, 4 x 300mm, 0.01M phosphorus
Acid ammonium buffer, PH7.2, 20% CH₃Contains OH
Monitored by: Fraction No.4 and
and No. 5 were combined and concentrated to a small volume. freeze dry
and the title compound -1H, 250 mg (8.1%) were obtained.
Ta. Melting point, >180°C (decomposition). The spectrum is the product obtained in Example 10.
It was shown that there was a match. Production of hydrochloride Production of hydrochloride Compound −1H (98 mg, 0.18 mmol)
CH₃Add 10% HCl (0.1 ml) to the suspension in OH (1 ml).
was added and the mixture was stirred for 5 minutes. The resulting yellow solution
Adding acetone (100ml) to the solution causes precipitation,
Collect it by filtration and add acetone (2 x 10ml)
-1H hydrochloride is washed with water and dried in vacuum.
Obtained as a colorless powder. Yield 88 mg (79%). Melt
point, >190°C (decomposition). IR:ν^KBr _naxcm^-13300, 1770, 1680, 1620. UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(E1% 1cm) 227
(385), 286(374). NMR: δ^D2O _ppn 2.32 (1H, s, acetone-H), 3.79 (2H, br
-s, 2-H), 4.17 (3H, s, OCH₃), 5.34
(1H, d, J = 4.5, 6-H), 5.49 (2H, d,
J=7, CH=CH-CH ₂), 5.93 (1H, d, J
= 4.5, 7-H), 6.28 (1H, d-t, J = 16
8.43 and 9.1 (each 2H, d, J=7, Py-H). Example 13 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-(2-methylthiazolio)
-1-propen-1-yl]-3-cephem-
4-carboxylate (-1J) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
amide]-3-(3-iodo-1-propene-1-
yl)-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl
methyl(-1) (E, 714 mg, 1 mmol) and
2-Methylthiadiazole [R.P.Kurkjy, mole]
and 2-methylthiadiazole [R.P.Kurkjy, E.
V.Brown, J.Am.Chem.Soc.74, 5778 (1952)
[manufactured according to the procedure] (198 mg, 2 mmol)
Dry CH₂Cl₂AgBF to the mixture in (10ml)_Four(90% pure
217 mg, 1 mmol) was added at -20°C. Mixed
The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and filtered. precipitation
10% CH₃OH−CHCl₃(3 x 20ml).
The combined extracts were washed with brine (2 x 5 ml) and
MgSO_FourDry on top and evaporate to dryness leaving a yellow residue
is produced, which is triturated in isopropyl ether.
and filtration yielded 350 mg of quaternized product.
Ta. This solid, sodium bisulfite (35 mg)
and formic acid (3.5 ml) at 40°C for 30 minutes.
Mixed. The mixture was concentrated to remove the formic acid and the residue
H₂Diluted with O (40ml). Filter some insoluble matter
It was removed by Transfer the filtrate to a reverse phase column Prep PAK−
500/C₁₈, 100 ml). column
H₂O (200ml), 5% aqueous CH₃OH (400ml) and
10% aqueous CH₃HPLC analysis of fractions containing OH
(Licrosolve RP-18, 4 x 300mm, 0.01M phosphorus
Acid ammonium buffer PH7.2, 20% CH₃(contains OH)
pooled based on. Concentrate the combined solution to a small volume.
When compressed and lyophilized, the title compound (-1J) (E),
40 mg (7.7%) was obtained. Melting point, >195°C (min
solution). IR:ν^KBr _naxcm^-13300, 1760, 1660, 1600. UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(E1% 1cm) 238
(442), 292(421). NMR: δ^D2O+DMSO-d6 _ppn 3.06(3H,s,thiazole-CH ₃), 3.74
(2H, br-s, 2-H), 4.19 (3H, s,
OCH₃), 5.92 (1H, d, J = 4.5, 7-H), 6.1
(1H, m, 3-CH=CH), 6.8 (1H, d, J
= 16, 3-CH transformer), 8.04 and 8.23 (each
1H, d, J=4, thiazole-H). Example 14 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-(4-hydroxymethyl
pyridinio)-1-propen-1-yl]-3-
Cefem-4-carboxylate (-1L) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
amide]-3-(3-iodo-1-propene-1-
yl)-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl
methyl (-1) (E isomer, 1.07 g, 1.5 mm
mole), CH₃4-Hydroxymethy in CN (4.5ml)
Lupyridine (818 mg, 7.5 mmol) and
CH₃A mixture of OH (3 ml) was diluted with N₂at room temperature under atmosphere
I stirred it for an hour. Solvent removed by evaporation
After that, triturate the residual oil in isopropyl ether.
collected by filtration, and isopropyl ether.
Wash with a mixture of methanol (3:1, 10 ml).
Then, 1.28 g of quaternized cefem ester becomes a yellow powder.
Arose as. Quaternized ester (1.25g) and
85% HCOOH with sodium bisulfate (600mg)
(10ml) solution in H₂1 hour at room temperature under atmosphere
I mixed it up. After adding 85% HCOOH (5 ml), mix
The mixture was stirred for an additional hour under the same conditions.
Toluene is added and the reaction mixture is heated azeotropically under reduced pressure.
Evaporated. The title is to grind the residue with acetone.
1.17 g of crude formate salt of the compound was obtained. this compound
(1.15 g) in water (100 ml) was filtered to remove the
The solution was removed and washed with water (10 ml x 2). Filtrate
and washing solution are combined and subjected to reverse phase column chromatography.
I put it on. Prep PAK500/C₁₈Cart Tsujikara
Filling from Mu (Waters) (60ml)
A column packed with water, 5% methanol and
It was developed sequentially with 10 methanol. Contains the desired compound
The combined fractions were concentrated under reduced pressure, and the acetate
The title compound (−
1L) 100mg was obtained as a pale yellow powder. powder
(90 mg) in methanol (9 ml),
CH₃Add 1M HCl in OH (0.5ml) and the mixture
Stir at room temperature and concentrate in vacuo. Add to concentrate
Addition of sopropanol produces the hydrochloride salt of the title compound77
mg was precipitated. Light yellow powder. Melting point, >190°C (min
solution). IR:ν^KBr _naxcm^-11775, 1670, 1635, 1530. UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(ε) 230 (22600), 264 (sh, 16300) NMR: δ^D2O _ppn 3.83 (2H, br.2−CH), 4.17 (3H, s,
OCH₃), 5.06(2H,s, [formula], 5.36 (1H, d, J = 4.5Hz, 6-H), 5.41 (2H,
d, J=7, Hz, CH=CH−CH ₂), 5.94
(1H, d, J = 4.5Hz, 7-H), 6.36 (1H, d
-t, J=16 and 7Hz, CH=CHCH₂),
7.13 (1H, d, J=16Hz, CH=CH−CH₂),
8.08 and 8.83 (each 2H, d, J = 7Hz, Py-
H). Example 15 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-(4-carbamoylpyri
Zinio)-1-propen-1-yl]-3-ceph
Em-4-carboxylate (-2H) 7-Amino-3-[3-(4-carbamoylpyri)
Zinio)-1-propen-1-yl]-3-cefe
Mu-4-carboxylate hydrochloride (E isomer)
A solution of 200 mg of 2-
Ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4
-thiadiazol-3-yl)acetyl chloride
Hydrochloride [Japanese Patent Application (Publication) No. 57-24389
(Produced according to the procedure described on 2/8/82)] 190mg
One part at a time, the mixture was diluted with 2N−Na₂C.O.₃(about 1
ml) to adjust the pH to 6.5-7.0. Reaction mixture at 10℃
Stir for 1 hour, adjust pH to 2 with 1N-HCl, and adjust to true
Evaporated in the sky. Filter the residue and transfer the filtrate to HP-
Chromatography on a column of 20
with 500 ml of water and 25% aqueous isopropanol.
Then eluted. fraction containing the desired product.
The mixture was evaporated under reduced pressure. Isop removes oily residue
Treatment with lopanol (20 ml) produced the title compound (
-2H) yielded 263 mg (93%). Melting point, 170℃
(Disassembly). 225 mg (0.40 mmol) of the above zwitterionic meth
CH to a stirred suspension in 10 ml of alcohol₃IN− in OH
Add 1 ml of HCl and stir the mixture for 30 min at room temperature.
Ta. The solution was filtered and concentrated under reduced pressure. to the residue
Add 15ml of isopropyl alcohol and remove the resulting precipitate.
Collected by filtration and dried in vacuo to yield the title compound
was obtained as its hydrochloride. Yield 146 mg (57
%). Melting point: 160℃ (decomposition). Estimated purity 65%. IR:ν^KBr _naxcm^-13300, 1780, 1680, 1620. UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(ε), 227 (22300), 288 (22800). NMR: δ^D2O _ppn 1.44 (3H, t, J=7Hz, OCH₂-CH ₃),
3.74 (2H, br.s, 2-H) 4.45 (2H, q, J=7
Hz, O.C.H ₂−CH₃), 5.36 (1H, d, J = 4.5Hz,
6-H) 5.46 (2H, d, J=7Hz, 3-CH=
CH-CH ₂), 5.92 (1H, d, J = 4.5Hz, 7-
H), 6.20 (1H, m, 3-CH=CH, 7.04 (1H,
d, J=16Hz, 3-CH= CH), 8.43 (2H,
d, J=7Hz, Py−H_A), 9.10 (2H, d, J=
7Hz, Py−H_B). Example 16 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-(4-carbamoylpyri
Zinio)-1-propen-1-yl]-3-cef
Em-4-carboxylate (-1H) (E
gender) This example describes the intermediate, 7-[2-(5-amino
-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2
-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4
-carbamoylpyridinio)-1-propene-1
-yl]-3-cephem-4-carboxylic acid benzene
The reaction in which hydryl formate (−1H) is isolated
Compounds that go through the latter few steps of scheme 1a or 1b
The production of Product-1H is illustrated. A 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiazidi
Azol-3-yl)-2-methoxyiminoa
Cetamido]-3-[3-(4-carbamoyl-
1-pyridinio)-1-propen-1-yl]-
Benzhydryl 3-cephem-4-carboxylate
Formate (E isomer) (-1H) -1H (Y=I, E isomer) (34g, 75
% purity) of acetone and CH₃mixture with OH
(1/1, 200ml) solution in Amberlite
(Amberlite) IRA−410 (formate form, 340ml)
on the column. Solve the column in the same solvent system.
I let go. The first fraction (1) is approximately 100
Evaporate to a volume of ml and remove the brown residue with isopropylene.
Triturated with pill ether (400ml). occured
The powder is collected by filtration and dried under vacuum.
Title compound-1H (isomer) 29g (HPLC
(75% purity) was obtained as a brown powder,
Melting point, >150°C (decomposition). IR:ν^KBr _naxcm^-13300, 1780, 1680, 1630, 1600. UV:λ^EtoH _naxnm (E1% 1cm) 282 (186). NHR: δ acetone^{d6/CH3OH-d4(1/1)} _ppn 4.0 (3H, s, OCH₃), 5.26 (1H, d, J=
4.5Hz, 6-H), 5.43 (2H, d, J=7Hz,
CH ₂N⁺), 5.99 (1H, d, J = 4.5Hz, 7-
H), 6.5 (1H, m, 3-CH=CH), 6.92
(1H, s, CHPh₂), 7.1 (1H, d, J = 16
Hz, 3-CH), 7.35 (10H, m, Ph-H),
8.36 (1H, s,HCOO), 8.46 and 9.12 (2H
each, d, J = 8 Hz, Py-H). B 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadi
Azol-3-yl)-2-methoxyiminoa
Cetamido]-3-[3-(4-carbamoyl-
1-pyridinio)-1-propen-1-yl]-
3-Cefem-4-carboxylate (-
1H) (E isomer) -1H (E isomer) from Step A (29 g,
75% purity) and 85% formic acid (290ml).
Stir at room temperature for 2 hours. evaporate the mixture
A brown oil was formed, which was washed with acetone (500ml).
Grinded. Collect the powder by filtration and acetate.
(2 x 100ml) and dried in vacuum.
24 g of crude title compound (50% purity by HPLC)
was gotten. The brown solid was washed twice with 2N-HCl.
(1 and 0.5). aqueous extract
In addition, Diaion HP-20 (1.5)
was placed on a column filled with water column
(8) Wash with 30% CH₃Elute with OH(5)
did. Approximately 30 fractions containing the desired product
evaporated to ml. Concentrate in acetone (200ml)
When treated with
When collected and dried in vacuum, the title compound (twin ion
10.1g (85% purity) as a yellow powder
Obtained. CH of this product₃in OH (100ml)
CH to suspension₃1N HCl (55 ml) in OH at room temperature
and the mixture was stirred for 30 minutes. The resulting transparent
Filter the bright solution to remove insoluble matter and reduce the volume to approximately 50 ml.
Concentrate to a volume and precipitate with isopropanol (200 ml).
I was honored. The resulting powder is collected and isopropanol
After washing with water bottle (50ml) and drying in vacuum, the title
Compound-1H (E isomer) (HCl salt), 10.5g
(85% purity) was obtained, melting point >180°C (min.
solution). Pale yellow powder. Example 17 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
sol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate
toamide]-3-[3-(4-carbamoylpyri
Zinio)-1-propen-1-yl]-3-cef
Em-4-carboxylate (-1H) (E
gender) This example uses the intermediate -1H (formate) as a simple
The latter few steps of reaction scheme 1a or 1b without separating
The preparation of compound-1H is shown. -1 (E isomer) (27.6 g, 38.5 mmol)
and isonicotinamide (22.8 g, 187 mmol)
of, CH₃CN (120ml) and CH₃Mix with OH (100ml)
The solution in the compound was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 1 hour.
Mixed. After evaporating the organic solvent, the oily residue is
When triturated with propyl ether, the quaternized salt and iso
50.5 g of a mixture with nicotinamide resulted. the
mixture (50.3g) and sodium bisulfite (16
g) N solution in 85% HCOOH (160 ml)₂under
The mixture was stirred at room temperature for 40 minutes and then at 40°C for 1 hour.
The mixture was evaporated in vacuo. Remove residual oil from toluene
(50ml) and evaporate azeotropically, acetone
(400ml) yields 27.8g of the title crude compound.
It was. This material was diluted twice with 2N HCl (1 and
0.5) Processed. HP-20 resin with acid extract
(1.5) was placed on the column. Fill the column with water (9
) and 30% methanol (10).
Combine and concentrate fractions containing the desired compound
and a yellow oil will result, it is acetone (300ml)
When crushed, 9.35 g of the title compound in zwitterionic form is produced.
It was. CH of product (9.3g)₃Suspension in OH (180ml)
to CH₃Clear when adding 1N HCl in OH (55 ml)
A solution was obtained. Concentrate the solution to approximately 100 ml and
Dilution with sopropanol gives the title compound −1H
(E isomer) 9.50g (purity 75%) is its hydrochloride
and precipitated. Pale yellow amorphous powder. Melting point, >195℃
(Disassembly). Example 18 7-[-2-(5-amino-1,2,4-thiadi
Azol-3-yl)-2-methoxyiminoa
cetamide]-3-[3-(4-carbamoylpi
lysinio)-1-propen-1-yl]-3-ce
Fem-4-carboxylate (-1H) (E
isomer) This example describes the last step of reaction scheme 1c (7-N
-Acylation) to produce compound -1H
show. 7-amino-cefem hydrochloride XII-H (E-different
(5.0 g, 12.6 mmol) in 50% aqueous acetate
(100 ml) of sodium bicarbonate to an ice-cold suspension in
Added the mucilage little by little. The PH of the mixture is measured using a PH meter during the reaction.
I monitored it more. 2 in cold neutralized solution (PH approx. 7)
-(5-amino-1,2,4-thiadiazole-
3-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride
Hydrochloride (4.02 g, 15.6 mmol) little by little
Add the sodium bicarbonate over a period of time.
Adjust the pH of the reaction mixture to 6.8 by adding
Maintained within 7.5. The reaction can also be monitored by TLC.
I tarred. All of compound XII-H was consumed
Afterwards, the mixture was brought to pH 3 by addition of 2N hydrochloric acid.
The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. residual
Dilute the substance with acetone (400ml) and the precipitate will be released.
and when it is collected by filtration, the title compound 9.59
g was produced as a pale yellow powder. Estimated by HPLC
40% purity. Crude product (9.5g) in 2N hydrochloric acid (150ml)
Filter the suspension, and pour the filtrate into HP-20 resin (500
ml) onto a column. Wash with water (1.5)
After cleaning, rinse the column with 25% aqueous isopropyl alcohol.
Elute with a 100ml fraction of the eluent.
collected. Pool the desired fractions and add 2N salt.
Acidified with acid (10ml) and concentrated. Isolate the residue
Grind and precipitate with propyl alcohol (200ml)
was collected by filtration. dried over phosphorus pentoxide
5.18 g of the title compound-1H (E isomer) hydrochloride was
Obtained as a yellow amorphous powder. Melting point, >190℃
(Disassembly). Estimated purity 75%. Example 19 Purification and crystallization of compound-1H (E isomer) Compound obtained in Example 16 - 1H hydrochloric acid
The salt was a pale yellow amorphous powder with 85% purity. Step 1 6g of 85% purity hydrochloride in H₂O, dissolved in 20 ml;
Filtered through a pad of Celite. Amber filtrate
(PH2) using a reverse phase column (Prep PAK-500/C)₁₈mosquito
120ml filling
and eluted with water. HPLC eluent^*by
It was collected with a 120ml fraction while being monitored.
The total of fraction No. 3 to fraction No. 5 is approx.
Concentrate to 10 ml and precipitate with acetone (100 ml)
-1H in zwitterionic form (light yellow amorphous powder)
Finally, 3.3 g (estimated purity 95%) was obtained. 95% purity powder (3.2g) of CH₃In OH (32ml)
CH to a suspension of₃Add 1N HCl in OH (18 ml),
Stir the mixture at room temperature until a clear solution is obtained.
Ta. The solution was filtered and the filtrate was concentrated to approximately 10 ml. dark
Adding isopropanol (100ml) to the condensate makes it thin.
A yellow precipitate was liberated, which was collected by filtration and
Wash with propanol (5 ml) and dry with HCl.
2.6 g of salt (amorphous powder, estimated purity 95%) was obtained.
Ta. Solution of 95% pure hydrochloride (1 g) in water (4 ml)
NaHCO₃(200mg) to adjust the pH to 6.5 for 30 minutes.
I mixed it up. Capture the crystals released during stirring by filtration.
Collect, wash with water (2 x 5 ml) and dry in vacuo.
and -1H (zwitterionic form) 710mg in pale yellow columnar form
Obtained as crystals. Melting point, >185°C (decomposition). slight
Quantitative analysis showed it to be trihydrate. IR:ν^KBr _naxcm^-11780, 1695, 1660, 1630, 1610. UV: λ phosphate buffer (pH7) maxnm(ε) 227 (22000), 290 (23000). NMR: δ^DMSO-d6+D2O _ppn 3.45 (2H, br, s, 2-H), 3.9 (3H, s,
O.C.H ₃), 4.99 (1H, d, J = 4.5Hz, 6-H),
5.16 (2H, d, J=7Hz, CH ₂N⁺), 5.61
(1H, d, J = 4.5Hz, 7-H), 5.8 (1H, d-
t, J=16 and 7Hz, 3-CH=CH), 6.93
(1H, d, J=16Hz, 3-CH), 8.18 and
8.89 (each 2H, d, J = 7Hz, Py-H). Elemental analysis: C_{twenty one}H₂₀N₈O₆S₂・3H₂against O Calculated value: C, 42.14; H, 4.38; N, 18.72; S, 10.71. Measured value: C, 42.41; H, 4.35; N, 18.86; S, 11.00. *Column, Lichrosolve RP-18, 4 x 300mm: Transfer
Motion phase, 0.01M phosphate buffer (PH7.2) CH₃OH
=85/15: Detection, UV (254nm). Step 2 After crystalline -1H is obtained from step 1, pure
By seeding −1H crystal pieces, coarse −
Directly from 1H hydrochloride in the crystalline zwitterionic form −
It was possible to obtain 1H. Dissolution of 85% pure hydrochloride (250 mg) in water (1 ml)
The liquid was treated with activated carbon. Add the solution to NaHCO₃(60
mg) to adjust the pH to 6.5 and decolorize with activated carbon. Filtrate
Seed with the crystal pieces obtained in step 1 and leave to stand at room temperature.
Stirred at night. Collect the liberated crystals by filtration.
Wash with water (2 x 2 ml) and dry under reduced pressure.
-1H (zwitterionic form) light yellow columnar crystals 170
mg (80% recovery), melting point >185°C (decomposition), was obtained.
, which was consistent with that obtained by step 1.
(as shown by IR, UV, NMR). Crystalline zwitterionic form of compound −1H in water
Somewhat dissolved (6 mg/ml at 23°C in saline). Example 20 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadias)
zol-3-yl)2-methoxyiminoacetate
amide]-3-[3-(3-hydroxymethylpi
lysinio)1-propenyl]-3-cephem-
4-carboxylate (-1K) (E isomer) A 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiazidi
Azol-3-yl)-2-methoxyiminoa
cetamide]-3-[3-(3-hydroxymethylene
lupyridinio)-1-propenyl]-3-cefe
Mu-4-carboxylic acid diphenylmethyl iodide
(E-isomer) (XII-1K) -1 (E-isomer, 1.79 g, 2.5 mmol)
CH of₃OH2.5ml and CH₃In solution in 7.5ml of CN
3-Hydroxymethylpyridine (545mg, 5mg)
stirred the mixture at room temperature for 3 hours.
Zeta. Pour the reaction mixture into ethyl acetate (100ml)
Added while stirring vigorously. Filter the formed precipitate.
Collected by filtration and washed with a small amount of ethyl acetate.
When dried, the title compound XII-1K, 2.06 g (100
%) was obtained as a tan powder. Melting point, 170
~180℃ (decomposition). IR:ν_nax(KBr)cm^-1 1780, 1725, 1675, 1615, 1530, 1385,
1225, 1040, 750, 700. UV:λ_nax(C₂H_FiveOH) nm (E1% 1cm) 290
(196). NMR: δ(DMSO+D₂O) ppm 3.7 (2H, br, s, 2-H), 3.91 (3H, s,
OCH₃), 4.70 (2H, s, Py-CH ₂-OH),
5.28 (2H, m, CH₂−N⁺), 5.23 (1H, d,
J=5Hz, 6-H), 5.90(1H, d, J=5
Hz, 7-H), 6.34 (1H, m, 3-CH=C
H), 6.86 (1H, d, J=16Hz, 3-CH),
6.89 (1H, s, CHPh ₂ ), 7.35 (10H, m, Ph
-H), 7.9-8.9 (4H, m, Py-H). B 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(hydroxymethylpyridinio)-1-propenyl]-3 -Sefuem-
4-Carboxylate (-1K) (E isomer) 85% of XII-1K (E isomer, 2.0 g, 2.4 mmol) and sodium bisulfite (1 g)
The mixture in HCOOH (10ml) was stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to approximately 5 ml. The oily residue was poured into acetone (100ml) with vigorous stirring. The precipitate was collected by filtration, washed with a small amount of acetone, and dried to obtain 1.1 g of a yellow-brown powder, which was subjected to column chromatography using a Prep PAK-500/C ₁₈ cartridge (Waters).
Purification by -1K yielded 283 mg (22%) as an amorphous powder. Powder 4N−H ₂ SO ₄
Crystallization from acetone gave 144 mg of the title compound-1K as colorless needles. Melting point, 185-188°C (decomposed). IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 1775, 1680sh, 1660,
1630, 1225, 1045, 850. UV: λ _nax (phosphate buffer, PH7) nm (E
1% 1cm) 236.5 (283), 275sh (280), 292.5
(330). NMR: δ(D ₂ O) ppm 3.75 (2H, s, 2-H), 4.18 (3H, s,
OCH ₃ ), 4.97 (2H, s, Py- CH ₂ OH),
5.35 (1H, d, J=4Hz, 6-H), 5.43
(2H, d, J=6.5Hz, CH ₂ −N ⁺ ), 5.92
(1H, d, J = 4Hz, 7-H), 6.18 (1H,
d-t, J=16Hz, J=6.5Hz, 3-CH=C
H-), 6.97 (1H, d, J=16Hz, 3-CH),
8.13 (1H, dd, J=8Hz, Py-H),
8.60 (1H, d, J=8Hz, Py-H), 8.84
(1H, d, J = 6Hz, Py-H), 8.90 (1H,
s, Py-H). Example 21 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-N-methylcarbamoylpyridinio) -1-propenyl]-
3-Cefem-4-carboxylate (-
1M) (E isomer) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-(3-iodo-1-propenyl)-
Diphenylmethyl 3-cephem-4-carboxylate (-1) (E isomer, 450 mg, 0.62 mmol) and 4-N-methylcarbamoylpyridine (prepared according to the procedure of M. Samejima, Pharmaceutical Journal 80 , 1706 (1960) ] (215 mg, 1.58 mmol) in acetonitrile (2 ml) under nitrogen atmosphere at room temperature.
I stirred the time. The mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was triturated with ether to yield 530 mg of quaternized salt. A mixture of the solid and sodium bisulfite (150 mg) in 85% formic acid (2 ml) was stirred for 4 hours and then heated at 40° C. for 30 minutes. The mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was triturated with acetone and the crude product was collected by filtration. The crude product was chromatographed on a column of HP-20 (1.5 x 18 cm) and the column was eluted with water and 30% aqueous methanol. The methanolic eluent was evaporated under reduced pressure and the residue was lyophilized to give 140 mg of amorphous powder, which was further analyzed by HPLC (column:
Purification by Lichrosolve RP-18, solvent: 15% CH ₃ OH) and lyophilization of the HPLC eluent yielded the title product-1M, 60 mg (18%). melting point,
180-183℃ (decomposition). Estimated purity: 80%. IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 1760, 1660, 1600. UV: λ _nax (phosphate buffer, PH7) nm (ε)
230 (22100), 286 (22100). NMR: δ(D ₂ O) ppm 3.08 (3H, s, CONHC H ₃ ), 3.72 (2H, s,
2-H), 4.16 (3H, s, OCH ₃ ), 5.35 (1H,
d, J=4.5Hz, 6-H), 5.95(1H, d, J=
4.5Hz, 7-H), 7.00 (1H, d, J=16Hz, 3
-CH), 8.35 (2H, d, J=6Hz, pyridine-
H), 9.05 (2H, d, J = 6Hz, pyridine-
H). Example 22 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(carboxypyridinio)
-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylate (-1N) Dry isonicotinic acid (340 mg, 2.8 mmol)
N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide (0.7 ml, 2.8 mmol) was added to a stirred suspension in DMF (3.5 ml) under a nitrogen atmosphere. To the resulting clear solution was added 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-(3-iodo-1-propenyl).
Diphenylmethyl-3-cephem-4-carboxylate (-1) (E isomer, 720 mg, 1 mmol) was added in one portion and the red solution was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was treated with sodium thiosulfate (150 mg)
(50 ml) was added dropwise to a stirred solution of saturated sodium chloride (50 ml). The yellow precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to yield 722 mg of pale yellow powder. Its powder (700mg) and sodium bisulfite (70mg)
and was dissolved in 85% formic acid (5 ml) and the solution was heated at room temperature.
It was left for 1.5 hours. The mixture was suspended in toluene (50ml) and concentrated. Remove the residue with acetone (70ml)
The precipitate was triturated and isolated by filtration, yielding 421 mg of a yellow powder. This coarse powder (400 mg) was mixed with water (2
ml) and added sodium bicarbonate to the suspension. Prep PAK-500/C ₁₈
It was adsorbed onto a column of a cartridge (Waters System 500) packed (50 ml) and the column was eluted with water (200 ml). The eluent was fractionated into 10 fractions (20 ml each), the desired fractions (fractions No. 4 to 7) were combined, and the pH was adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid.
None, concentrated. The residue was triturated with acetone (30 ml) and the precipitate was collected by filtration to yield 201 mg (37%) of the title compound-1N as a yellow powder. E/Z=7/1: 80% purity. Melting point, >189℃
(Disassembly). IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 1770, 1665, 1600. UV: λ _nax (phosphate buffer, PH7) nm (ε)
227 (22500), 290 (22100). NMR: δ (D ₂ O + NaHCO ₃ ) ppm 3.7 (2H, br.s), 4.15 (3H, s), 5.32 (1H,
d, J=4Hz), 5.39 (2H, d, J=6Hz),
6.14 (1H, d-t, J=15.5 and 6Hz), 7.03
(1H, d, J = 15.5Hz), 8.31 (2H, d, J = 7
Hz), 8.94 (2H, d, J = 7Hz). Example 23 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiodiazol-3-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(2,3-cyclopentenopyridinio) )-1-propenyl]-3-
Cefem-4-carboxylate (-1O(E
isomer) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiodiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-(3-iodo-1-propenyl)-
Diphenylmethyl 3-cephem-4-carboxylate (-1) (E isomer, 450 mg, 0.62 mmol) and 2,3-cyclopentenopyridine (217 mg, 1.83
(mmol) in acetonitrile (2 ml) was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 4 hours. After evaporation under reduced pressure, the mixture was triturated in ether to yield 560 mg of quaternary salt. with that solid
A mixture of 85% formic acid (2 ml) was added at room temperature under nitrogen.
Stir for an hour and then heat at 40°C for 30 minutes. The mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was triturated to obtain 391 mg of crude product, which was transferred to HP-20 (1.5 × 18
It was purified by chromatography on a cm) column. The column was eluted with water and 30% aqueous methanol. The methanolic eluent was evaporated under reduced pressure;
Then freeze-drying yields 160 mg of amorphous powder;
It was further purified by HPLC (column: Licrosolve, solvent: 10% CH ₃ OH). Freeze-drying the HPLC eluent yields the title compound-1O, 50 mg.
(15%) was obtained. Melting point, >190°C (decomposition). Estimated purity 75%. IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 1765, 1670, 1600. UV: λ _nax (phosphate buffer, PH7) nm (ε)
235 (20000), 283 (25000). NMR: δ( _D2O + _NaHCO3 ) ppm 2.2-2.6 (2H, m, _-CH2- ), 3.1-3.6 (4H,
m, _-CH2- ), 3.72 (2H, s, 2-H), 4.17
(3H, OCH ₃ ), 5.33 (1H, d, J=4.5Hz, 6-
H), 5.90 (1H, d, J=4.5Hz, 7-H), 6.75
(1H, d, J=16Hz, 3-CH), 7.65-8.2
(3H, m, pyridine-H). Example 24 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-ethoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carboxypyridinio)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylate (-2N, E isomer)
and 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-ethoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carboxypyridinio)-1 -propenyl]-3-cephem-4-
Carboxylate (−2N, Z isomer) −2 in a cooled mixture of BSA (1.0 ml, 4.12 mmol) and isonicotinic acid (506 mg, 4.12 mmol).
(from production No. 21) (1.0 g, 1.37 mmol) was added,
The mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 2 hours. The mixture was poured into 10% Na ₂ S ₂ O ₃ (20 ml) and 1.3 g of the quaternary salt precipitated, which was collected by filtration, washed with water and dried. A mixture of the solid and sodium bisulfite (0.3g) in formic acid (98%, 5ml) was heated at 40°C for 1 hour and evaporated under reduced pressure. The residue was triturated with acetone and filtered to give 900 mg of crude product (E-propenyl isomer: Z-propenyl isomer = 2:1). Separation of isomers was performed using HPLC (column: Licrosolve, solvent: 15%
CH ₃ OH). The fast moving HPLC fraction was collected, evaporated under reduced pressure and lyophilized to give the -2N E-propenyl isomer (44 mg,
A yield of 6%) was obtained. The slower moving fraction gave the -2N Z-propenyl isomer (32 mg, 4% yield) in a similar manner. −2N, E isomer melting point: >200°C (decomposition). IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 1765, 1660, 1620, 1380. UV: λ _nax (water), nm (ε) 228 (22200), 291
(23600). NMR: δ(D ₂ O) ppm 1.45 (3H, t, J=6Hz, CH ₂ C H ₃ ), 3.72
(2H, s, 2-H), 4.45 (2H, q, C H
₂ CH ₃ ), 5.40 (1H, d, J = 4Hz, 6-H),
5.90 (1H, d, J=4Hz, 7-H), 7.05 (1H,
d, J = 15Hz, 3-CH), 8.30 (2H, d, J =
6Hz, Py−H), 8.95 (2H, d, J=6Hz, Py
-H). −2N, Z isomer melting point: >200°C (decomposed). IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 1760, 1660 (sh), 1620,
1370. UV: λ _nax (phosphate buffer, PH7) nm (ε)
225 (22400), 275 (sh, 16000). NMR: δ(D ₂ O) ppm 1.45 (3H, t, J=7Hz, CH ₂ C H ₃ ), 3.50
(1H, d, J = 17Hz, 2-H), 3.75 (1H, d,
J = 17Hz, 2-H) 5.38 (1H, d, J = 4Hz,
6-H), 5.95 (1H, d, J=4Hz, 7-H),
6.62 (1H, d, J=11Hz, 3-CH), 8.35 (2H,
d, J = 6Hz, Py-H), 8.92 (2H, d, J =
6Hz, Py-H). Example 25 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(propen-3-yloxyimino)-acetamide]-3-[3-(4
-carbamoylpyridinio)-1-propenyl]
-3-cefem-4-carboxylate (-
3H) (E isomer) 7-amino-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-(E)-propenyl]-3-cepheme 4
- 50 mg (0.08 mol) of carboxylate hydrochloride
2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- in a solution in 2 ml of aqueous acetone.
Add 52 mg of 2-(propen-3-yloxyimino)-acetyl chloride hydrochloride (from production No. 25),
The mixture was adjusted to _PH6.5-7.0 with 2N- _Na2CO3 .
The mixture was stirred at room temperature for 1 h and the pH was adjusted with 1N HCl.
2 and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a column of HP-20 resin, eluting with 300 ml of water and 30% _CH3OH - _H2O . The product containing fractions were combined and evaporated under reduced pressure. Residue, 73mg, Prep PAK−
A column purified by a reverse phase carrier column from a 500/C ₁₈ cartridge (Waters, 30 ml) was mixed with water, 5% CH ₃ OH, 10% CH ₃ OH and
Eluted sequentially with 20% CH ₃ OH. The product-containing fractions are combined and lyophilized to yield the title product -
3H, 26 mg (62%) was obtained. Melting point, 160°C (decomposition). IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 3400, 1765, 1680, 1605,
1400 UV: λ _nax (phosphate buffer, PH7) nm (ε)
226 (24600), 288 (22800) NMR: δ (D ₂ O) ppm 3.75 (2H, s, 2-H), 5.41 (1H, d, J=
5Hz, 6-H), 5.50 (4H, m, CH ₂ N ⁺ and
CH= CH2 ) _, 5.98 (1H, d, J=5Hz, 7-
H), 6.20 (1H, m, 3-CH=C H ), 7.09
(1H, d, J = 17Hz, 3-CH), 8.50 (2H,
d, J = 7Hz, Py-H), 9.16 (2H, d, J =
7Hz, Py-H). Example 26 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propenyl]- 3-Cefem-4-carboxylate (-4H) (E
isomer) 7-amino-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-(E)-propenyl]-3-cepheme 4
-Carboxylate hydrochloride (XII-H) 86 mg
(0.19 mmol) of 2-propargyloxyimino-2-(5-
Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetyl chloride hydrochloride (from production No. 26)
Added 63mg. The suspension was adjusted to pH6.5 with 2N−Na ₂ CO ₃
7.0 and then stirred for 1 hour at room temperature.
The reaction mixture was brought to PH2 with 1N HCl and concentrated in vacuo. The residue was diluted with 30 ml of water, neutralized with NaHCO ₃ and filtered. Prep PAK-500/filtrate
Reverse phase carrier (30 ml) from a C ₁₈ cartridge (Waters) was transferred to the top of the packed column. Wash the column with water, 5% CH ₃ OH, 10%
Eluted sequentially with _CH3OH and 20% _CH3OH . The product-containing fractions were combined and lyophilized to yield the title product-4H, 13 mg (12%). Estimated purity 70%, melting point, 160°C. IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 3400, 2120, 1765, 1680,
1610. UV: λ _nax (phosphate buffer, PH7) nm (ε)
229 (24000), 288 (21200). NMR: δ(D ₂ O) ppm 3.78 (2H, s, 2-H), 5.15 (2H, d, J=
1Hz, -CH2 _- C≡CH), 5.40 (1H, d, J=
5Hz, 6-H), 5.50 (2H, m, C H -N ⁺ ),
5.98 (1H, d, J=5Hz, 7-H), 6.20 (1H,
m, 3-CH=C H ), 7.05 (1H, d, J=17
Hz, 3- CH ), 8.50 (2H, d, J=7Hz, Py
-H), 9.16 (2H, d, J=7Hz, Py-H). Example 27 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propenyl]- 3-
Cefem-4-carboxylate (-5H)
(E isomer) 50% of 7-amino-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propenyl]-3-cephem 4-carboxylate hydrochloride 139 mg (0.31 mmol) in an ice bath. 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetyl chloride hydrochloride (from Preparation No. 27) 120 in a stirred solution in 3.5 ml of aqueous acetone.
mg (0.44 mmol) was added in portions. mixture
Adjust the pH to 6.5-7.0 with 2N−Na ₂ CO ₃ (0.9 ml), and add 10
The reaction mixture stirred at °C for 1 hour was diluted with 1N HCl.
The pH was reduced to 2 and evaporated under reduced pressure. HP residue
Chromatography was performed on a column of -20 resin (20 ml), eluting sequentially with 300 ml of water and 30% _{CH3OH H2O} . The product containing fractions were combined and concentrated in vacuo. Treatment of the residue with 60 ml of acetone yielded 111 mg (83%) of the title compound -5H. Melting point, 160°C (decomposition). Estimated purity 70%. IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 3400, 1770, 1680, 1605,
1530. UV: λ _nax (phosphate buffer, PH7) nm (ε)
224 (23300), 286 (24600). NMR: δ (DnSO-d ₆ ) ppm 1.70 (8, br, s, [formula]), 4.68 (1H, br, s, [formula]), 5.05 (1H, d, J=5Hz, 6-H) 5.30 (2H, m, CH ₂ N ⁺ ),
5.67 (1H, dd, J=5Hz, and 7Hz, 7
-H), 6, 20 (1H, m, 3-CH=C H ),
7.08 (1H, d, J=17Hz, 3-CH), 8.34 (2H,
d, J = 7Hz, Py-H), 9.11 (2H, d, J =
7Hz, Py-H), 9.38 (1H, d, J = 7Hz, 7
-NH). Example 28 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(3-carboxymethylpyridinio)-1-propenyl]- 3-cephem-4-carboxylate (-1P) (E isomer) A 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3- [3-(3-carboxymethylpyridinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl (XII-
1P, iodide, E isomer) 3-carboxymethylpyridine hydrochloride (0.89
N,O-bis ₍ trimethylsilyl)acetamide ( _4.97 ml, 18 mmol) was added to a suspension of N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide (4.97 ml, 18 mmol) at room temperature until a clear solution was obtained. -1 (1.79 g, 2.5 mmol) was added to the solution and the mixture was left at room temperature. After 3 hours, add to the cooled mixture.
3 ml of CH ₃ OH were added and the solution was evaporated in vacuo to give an oil which was triturated with ethyl acetate to give the title compound XII-1P, 2.28 g as a tan powder. Melting point: 161℃ (decomposition). IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 1780, 1720, 1675, 1630,
1530, 1385, 1225, 1045, 755, 700. UV: λ _nax (C ₂ H ₅ OH) nm (E1% 1cm) 295
(188). NMR: δ (DMSO + D ₂ O) ppm 3.70 (2H, br.s, 2-H), 3.90 (5H, s,
_OCH3 and Py− _CH2CO ), 5.25(3H, m, −
_CH2N ⁺ and 6-H), 5.92 (1H, d, J=
4.5Hz, 7-H), 6.35 (1H, m, 3-CH=C
H-), 6.90 (1H, d, J=16Hz, 3-CH),
6.92 (1H, s, CHPh ₂ ), 7.35 (10H, m, Ph
-H), 8.8-9.0 (4H, m, Py-H). B 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(3-carboxymethylpyridinio)-1-propenyl] -3-Cefem-4-carboxylate (-1P) (E isomer) A mixture of XII-1P (iodite) (2.28 g) and sodium bisulfite (1.1 g) in 85% HCOOH (10 ml) was prepared at room temperature. Stir for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to approximately 5 ml. Trituration of the oily residue with acetone (100 ml) yields the crude product 1.22
g was produced, which was purified by column chromatography (HP-20, 420 ml) to give the title compound -1P, 533 mg (38%, from -1) as a pale yellow amorphous powder. Melting point: 161℃ (decomposition). IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 1770, 1670, 1600, 1530, 1385, 1140,
1040. UV: λ _nax (phosphate buffer, PH6.2) nm (E
1% 1cm) 234 (374), 277sh (390), 290 (402). NMR: δ (D ₂ O + NaHCO ₃ ) ppm 3.78 (2H, s, 2-H), 3.92 (5H, s,
Py−CH ₂ CO), 4.22 (3H, s, OCH ₃ ), 5.40
(1H, d, J = 4Hz, 6-H), 5.44 (2H,
d, J=6.5Hz, −CH ₂ −N ⁺ ), 5.97(1H, d,
J = 4Hz, 7-H), 6.20 (1H, d-t, J
=16 and 3-CH=C H ), 7.08 (1H, d,
J = 16Hz, 3-CH), 8.11 (1H, dd, J
=8 and 7Hz, Py−H ₅ ), 8.53(1H, d,
J=8Hz, Py− _H4 ), 8.82(1H, d, J=7
Hz, Py−H ₆ ), 8.86 (1H, s, Py−H ₂ ). Example 29 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carboxymethylpyridinio)-1-propenyl]- 3-Cefem-4-carboxylate (-1Q) (E isomer) A 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3- [3-(4-carboxymethylthiopyridinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl (
-1Q, iodide, E isomer) 4-carboxymethylcyopyridine (0.88g,
5 mmol) in 10 ml of CH ₂ Cl ₂ , N,
O-bis(trimethylsilyl)acetamide (5
ml, 18 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature until a clear solution was obtained. −1(E
isomer, 1.79 g, 2.5 mmol) was added and the mixture was left at room temperature. After 3 hours, add to the cold mixture.
3 ml of CH ₂ OH were added and the solution was evaporated in vacuo to give an oily residue which was triturated with ethyl acetate to give 2.43 g of the title compound XII-1Q (iodide) as a tan powder. Melting point 155℃ (decomposition). IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 1780, 1720, 1670, 1625,
1525, 1385, 1225, 1115, 1040, 755, 700. UV: λ _nax (C ₂ H ₅ OH) nm (E1% 1cm) 312
(299). NMR: δ (DMSO-d ₆ + D ₂ O) ppm 3.70 (2H, br.s, 2-H), 3.93 (3H, s,
OCH ₃ ), 5.07 (2H, m, CH ₂ −N ⁺ ), 5.23
(1H, d, J = 5Hz, 6-H), 5.90 (1H,
d, J = 5Hz, 7-H), 6.29 (1H, m, 3
-CH= CH ), 6.87 (1H, d, J=16Hz, 3
−CH), 6.91 (1H, s, CHPh ₂ ), 7.35
(10H, m, Ph-H), 7.88 and 8.58 (each
2H, d, J = 6Hz, Py-H). B 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carboxymethylpyridinio)-1-propenyl] -3-Cefem-4-carboxylate (-1Q) (E isomer) XII-1Q (iodide) (2.43 g) and sodium bisulfite (1.1 g) in 85% HCOOH (10 ml)
The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to approximately 5 ml. The oily residue was triturated with acetone (100 ml), filtered and dried to yield the crude product (1.39 g), which was purified by column chromatography (HP-20, 20 ml) to yield the title compound-1Q, 577 mg (
-1 to 39%) was obtained as a pale yellow amorphous powder. Melting point: 188℃ (decomposition). IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 1765, 1670, 1625, 1530, 1380, 1110,
1035. UV: λ _nax (phosphate buffer, PH6.2) nm (E1% 1 cm) 234 (459), 310 (678). ) NMR: δ (D ₂ O + NaHCO ₃ ) ppm 3.79 (2H, br.s, 2-H), 4.10 (2H, s,
S- _CH2 ), 4.23 (3H, s, _OCH3 ), 5.25
(2H, d, J=6.5Hz, CH ₂ −N ⁺ ), 5.39
(1H, d, J = 4.0Hz, 6-H), 5.97 (1H,
d, J=4Hz, 7-H), 6.18 (1H, d-t,
J=15.5Hz and 6.5Hz, 3-CH= CH ),
7.05 (1H, d, J = 15.5Hz, 3-CH) 7.84 and 8.55 (each 2H, d, J = 7Hz, Py-H). Example 30 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(1-methylpyrrolidinio)-1-propenyl]-3 -Cefem-4-carboxylate sulfate (-1A, sulfate) A 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[ 3-(1-methylpyrrolidinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-
Diphenylmethyl carboxylate (XII-1A, iodide, E isomer) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-(3-iodide) Dopropenil]
Diphenylmethyl-3-cephem-4-carboxylate (-1) (from Preparation No. 14) (21.5 g, 30 mmol) in ethyl acetate (300 ml) cooled with 1-methylpyrrolidine (2.25 g, 30 mmol)
A solution of 100% in ethyl acetate (30ml) was added dropwise over 1 hour with stirring at -5 to 0°C. After stirring for another 10 minutes, the resulting precipitate was collected by filtration and washed with chloroform (200 ml) to yield 23.0 g of the title compound (-1A, iodide).
(95.8%) was obtained, melting point >175°C (decomposed). IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 3300, 1780, 1730, 1685, 1615. UV: λ _nax (C ₂ H ₅ OH) nm (E1% 1 cm) 218 (435), 295 (188). B 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamito]-3-[3-(1-methylpyrrolidinio)-1-propenyl] -3-Cefm-4-
Diphenylmethyl carboxylate (XII-1A, chloride) Compound (XII-1A, iodide) (23 g, 28.7 mmol) was dissolved in a mixture of acetone and methanol (1:1, 230 ml) and pretreated with the same mixed solvent. Decomposition was performed using an Amberlite IRA-410 (chloride form, 230 ml) column. The column was developed with solvent and the fractions containing the desired compound were combined and concentrated to an oily residue, which was triturated with ethyl acetate (300 ml) to give the title compound (XII-1A, chloride), 17.9 g (87.7%). was obtained, melting point, 190°C (decomposition). IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 3380, 1780, 1680, 1620. UV: λ _nax (C ₂ H ₅ OH), nm (ε) 220 (369),
290 (232). C 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(1-methylpyrrolidinio)-1-propenyl]- 3-CEFEM-4-
Carboxylate Sulfate (-1A, Sulfate) A mixture of compound (XII-1A, chloride) (17.8 g, 25 mmol) in 85% formic acid (178 ml) was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 2 hours. The mixture was evaporated in vacuo and the oily residue was triturated with acetone to yield 9.80 g of crude-1A. Concentrate the filtrate and wash with acetone to obtain an even cruder solution.
1A, 2.95g was obtained. Combine the crude products to 2N
- Extracted with HCl (1 and 0.5). The combined extracts were adsorbed onto Diaion HP-20 resin (1.5 columns) and it was eluted with water and 30% aqueous methanol. The desired fraction was collected and evaporated in vacuo to an oily residue, which was dissolved in isopropanol (200ml) and acetone (200ml).
ml) to yield 7.09 g of pale yellow powder. This material (6.80 g) was dissolved in water (20 ml) and then subjected to column chromatography on a packed PrepPAK-500/C ₁₈ cartridge (90 ml) using water and 10% aqueous methanol as eluents. The eluent was subjected to HPLC [column,
Nucleocil SSC-ODS-262,
8 x 100 mm; mobile phase, 0.01M phosphate buffer (PH7.2)/CH ₃ OH = 90:10; detection, UV (254n
m)] and collected in a 20 ml fraction. Fraction No. 4 to Fraction No. 10 are combined and evaporated under reduced pressure, and freeze-dried to yield a yellow powder (E/Z=7/1, 70% purity).
2.28 g was obtained (harvest 1). Fraction No.
11~ Fraction No. 85 is treated in the same manner as above to yield a yellow powder (E/Z=5/1, 70% purity) 3.27
g (harvest 2). Part of Harvest 1 (1.0g)
was purified again by chromatography on a packed PrepPAK-500/C ₁₈ cartridge (90 ml). The column was eluted sequentially with water and 5% aqueous methanol. The eluate containing the desired compound is concentrated and lyophilized to yield 638 mg of a yellow powder.
(E/Z=7/1, 80% purity) was obtained. The remaining portion of Harvest 1 (1.14g) is processed in the same way to yield 880mg of yellow powder (E/Z=7/1, 80% purity)
was gotten. The two pure samples were combined and one portion (1.45 g) was dissolved in 1N sulfuric acid (5 ml). The solution was diluted with acetone (315ml) with stirring. The cream-colored precipitate was collected by filtration to yield the title compound (-1A, sulfate) (E/Z=7/
1.80% purity) 1.48g was obtained, melting point >185
°C (decomposition). IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 3380, 3000, 1765, 1675,
1630, 1535, 1390, 1115. UV: λ _nax (phosphate buffer, PH7) nm (ε)
236 (19900), 291.5 (22500). NMR: δ (D ₂ O + NaHCO ₃ ) ppm 2.36 (4H, br., [Formula]), 3.15 (3H, s, [Formula]), 3.62 (5H, br., 2-H, [Formula]), 3.83 (1H, br., 2-H), 4.13 (2H, d, J=8Hz,
CH ₂ N ⁺ ), 4.22 (3H, s, OCH ₃ ), 5.39 (1H,
d, J = 4.5Hz, 6-H), 5.96 (1H, d, J
=4.5Hz, 7-H), 6.00(1H, m, 3-CH=
C H ), 6.67 (1/8H, d, J = 10Hz, 3-
CH, cis), 7.04 (7/8H, d, J = 16Hz,
3-CH, trans). Example 31 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-trimethylammonio-
1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylate (-1D) A 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3- [3-Trimethylammonio-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl (XII-1D, iodide) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-methoxyiminoacetamide]-3-(3-iodopropenyl)-
To a solution of 13.0 g (19 mmol) of diphenylmethyl 3-cephem-4-carboxylate (-1, from Preparation No. 10) in 38 ml of dry ethyl acetate was added 1.75 ml (19.1 mmol) of 1.1N trimethylamine in ethyl acetate. at 5°C and the mixture at -5°C.
I stirred the time. The resulting precipitate was filtered and diluted with CHCl ₃
When thoroughly washed with water and dried, the title compound (XII-
1D) 12.5 g (88%) were obtained as iodide. IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 3300, 1765, 1720, 1665, UV: λ _nax (C ₂ H ₅ OH) nm (ε) 300 (18400). B 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-trimethylammonio-1-propenyl)-3-cephem-4 - Diphenylmethyl carboxylate (XII-1D, chloride) Dissolve iodide (XII-1D, 12.5 g) in 60 ml of CH ₃ OH-acetone (1:1) and add ion exchange resin [IRA-410 (Cl ^- ), 125 ml] ] column. Column with CH ₃ OH-acetone (1:1)
The eluate was concentrated in vacuo and triturated with 300 ml of isopropyl ether to yield 10.4 g (91%) of the quaternary salt (XII-1D, chloride). IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 3300, 1765, 1710, 1665, UV: λ _nax (C ₂ H ₅ OH) nm (ε) 298 (15100). C7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-trimethylammonio-1-propenyl)-3-cephem-4 -Carboxylate (-1D, sulfate, E isomer) XII-1D (chloride) 10.4 g (16.0 mmol)
A solution of in 20.8 ml of 85% formic acid was left at room temperature for 3 hours and concentrated in vacuo. The residue was treated with 210 ml of isopropanol and the precipitate was filtered. The solid (10.1 g) was triturated with 210 ml of water and neutralized with sodium bicarbonate. Filter the suspension and remove the filtrate.
Chromatography was performed using a column of HP-20 (300 ml), and then water (1000 ml) and 10%
_CH3OH (200ml) and 30% _CH3OH (150ml)
It was eluted with The fractions containing the desired product were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography. The column is
Filled with fill obtained from a PrepPAK-500/C ₁₈ cartridge (Waters, 200ml).
Sequential elution with water (600ml) and 30% CH ₃ OH (200ml) followed by concentration of the fractions containing the desired product gave 2.52g (18%) of the title compound. 1N of zwitterionic product (1.5g)
The solution in -H ₂ SO ₄ (5 ml) was added portionwise to 300 ml of acetone and the resulting precipitate was filtered and dried. The yield of -1D sulfate was 1.42 g (80%). The E/Z ratio is approximately 10/based on HPLC.
It was 1. IR: ν _nax (KBr) cm ^-1 3380, 1765, 1665. UV: λ _nax (phosphate buffer, PH7) nm (ε)
237 (19500), 293 (22400). NMR: δ(D ₂ O) ppm 3.25 (9H, s, N ⁺ -CH ₃ ), 3.94 (2H, s,
2-H), 4.14 (2H, d, J=7Hz,
CH ₂ N ⁺ ), 4.23 (3H, s, O-CH ₃ ), 5.42
(1H, d, J = 4.5Hz, 6-H), 6.00 (1H,
d, J=4.5Hz, 7-H), 6.23(1H, d-t,
J=7 and 16Hz, 3-CH= CH ), 7.23
(1H, d, J = 16Hz, 3-CH). Example 32 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propenyl]-3 -Cefm-4
-carboxylate (-1H) (E isomer) 7-amino-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-(E)-propenyl]-3-cepheme 4
-carboxylate hydrochloride (XII-H, 397 mg,
benzotriazol-1 _- yl-2-(5-
Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetate (479 mg,
1.5 mmol) (from production no. 28) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was heated to 3N−
After adjusting the pH to 3-4 with HCl and diluting with 200 ml of acetone, a precipitate formed, which was collected by filtration.
Dissolve the crude product in a small amount of aqueous THF to make a solution.
The pH was adjusted to 6.8 with _NaHCO3 , treated with decolorizing charcoal, concentrated to about 1 ml, and seeded with a few pieces of crystal-1H.
After stirring overnight, the crystalline precipitate was collected by filtration to yield the title compound -1H (zwitterionic form). Yield 83 mg (16%). Melting point, >185°C (decomposition).
The physicochemical data of this product matched those of the compound of Example 10. Production No. 1 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-chloromethyl-3-cephem-4
-diphenylmethyl carboxylate (-1) 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetic acid (-
1) (2.1 g, 10 mmol) in dry CH ₂ Cl ₂ (50 ml)
_PCl2 (2.09 g, 10 mmol) was added to the stirred suspension at -30<0>C and the mixture was stirred at -15 to -20<0>C for 20 minutes. Add 7-amino-3- to the above acid chloride solution.
CH ₂ Cl ₂ (50
ml) was added at -30°C. After stirring at -10<0>C for 1 hour, the mixture was concentrated _to remove _CH2Cl2 and diluted with ethyl acetate (200ml). mixture
10% aqueous _NaHCO2 (2 x 400ml), _H2O (2 x 20ml)
and _MgSO4 with sequential washes with brine (10 ml).
It was dried. The solvent was evaporated in vacuo and the resulting oily residue (10 g) was dissolved in CHCl ₃ (20 ml) and added to silica gel [Wako gel C-200, 100
g, containing 100 ml of 1/1.5M PH7 phosphate buffer) using 1/3% _CH3OH - _CHCl3 . Evaporating the fraction containing the title compound -1, 5.7 g (95%)
was obtained as a yellow amorphous powder. Melting point, >140℃
(Disassembly). IR: ν ^KBr _nax cm ^-1 3300, 1780, 1720, 1680, 1620. UV: λ ^EtOH _nax nm (ε) 245 (1800), 280 (9900). NMR: δ ^DMSO-d6 _ppn 3.53 (2H, ABq, 2-H), 3.94 (3H, s,
OC H ₃ ), 4.42 (2H, s, 3-CH ₂ ), 5.22 (1H,
d, J = 4.5, 6-H), 5.92 (1H, dd, J
= 4.5 and 6, 7-H), 6.93 (1H, s, C H
_Ph2 ), 7.36 (10H, m, Ph-H), 8.1 (2H, br
-s, NH ₂ ), 9.58 (1H, d, J = 6, 7-
NH). Production No. 2 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-modemethyl-3-cephem-4
-Diphenylmethyl carboxylate (V-1) -1 from Preparation No. 1 (5.7 g, 9.5 mmol)
A mixture of and NaI (4.3 g, 29 mmol) in dry acetone (50 ml) was stirred at room temperature for 5 minutes.
The mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting oil was stirred into a mixture of ethyl acetate (100ml) and _H2O (10ml). The organic layer was separated and washed sequentially with 10% w/v sodium thiosulfate and brine. After drying, ethyl acetate was removed in vacuo to yield 6.1 g (93%) of the title compound (V-1) as a yellow amorphous powder. Melting point, >120°C (decomposition). IR: ν ^KBr _nax cm ^-1 3300, 1780, 1725, 1680, 1620. UV: λ ^EtOH _nax nm (ε) 245 (17000), 280 (12000)
. NMR: δ ^DMSO-d6 _ppn 3.72 (2H, ABq, 2-H), 3.94 (3H, s,
OCH ₃ ), 4.23 (2H, s, 3-CH ₂ ), 5.21 (1H,
d, J = 4.5, 6-H), 5.89 (1H, dd, J
= 4.5 and 6, 7-H), 6.94 (1H, s, C H
Ph ₂ ), 7.35 (10H, m, Ph-H), 8.12 (2H, br
-s, NH ₂ ), 9.65 (1H, d, J = 6, 7-
NH). Production No. 3 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-triphenylphosphoniomethyl-
3-cephem-carboxylic acid diphenylmethyl iodide (-1) V-1 from Preparation No. 2 (690 mg, 1 mmol) and triphenylphosphine (786 mg, 3 mmol)
A mixture of and in ethyl acetate (20ml) was stirred at room temperature overnight. The liberated solid was collected, washed with ethyl acetate (2 x 10ml) and dried to yield 950mg (100%) of phosphonium iodide-1. Melting point: 186℃ (decomposition). IR: ν ^KBr _nax cm ^-1 3300, 1780, 1710, 1680, 1610. UV: λ ^EtOH _nax nm (ε) 268 (15000), 275 (13000)
,
300 (7300). NMR: δ ^DMSO-d6 _ppn 3.52 (2H, br-s, 2H), 3.94 (3H, s, OC
_H3 ), 5.34 (1H, d, J=4.5, 6-H), 5.9
(1H, m, 7-H) 6.3 (1H, s), 7.3 (10H,
m, Ph-H), 7.8 (15H, m.Ph-H). Production No. 4 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[(triphenylphosphoranylidene)
Diphenylmethyl]-3-cephem-4-carboxylate (-1) -1 from Preparation No. 3 (952 mg, 1 mmol),
Amberlite IR-410 (OH ^- form, 500mg) and 1N
A mixture of -NaOH (4 ml) in CH ₂ Cl ₂ (10 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered and the separated organic layer was dried over MgSO ₄ and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was triturated with ethyl acetate and the resulting yellow precipitate was collected by filtration to yield the title compound,
-1, 740 mg (90%) was produced. Melting point, >180℃
(Disassembly). IR: ν ^KBr _nax cm ^-1 3400, 1750, 1630. UV: λ ^EtOH _nax nm (ε) 268 (12000), 276 (10000)
,
384 (23000). Production No. 5 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-chloro-1-propene-1-
Diphenylmethyl (-1)-3-cephem-4-carboxylate -1 from Preparation No. 4 (6.9 g, 8.4 mmol)
To a solution of MgSO ₄ (3 g) and 40% chloroacetaldehyde (810 mg, 8.4 mmol) in 84 ml of methylene chloride was added. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then filtered. Transfer the filtrate to silica gel (Wakogel C-200, 100g 1/1.5M phosphate buffer)
eluted by using CHCl ₃ containing CHCl ₃ and CH ₃ OH on a column (containing 10 ml). The fraction containing the desired product (0.5-1% _CH3OH-
CHCl ₃ ) Evaporation in vacuo yields the title compound-1,
1.6 g (30%) was obtained as a yellow amorphous powder, which was a mixture of Z and E isomers for the chloropropenyl moiety (Z/E=2/1, by nmr). Melting point, >130°C (decomposition). IR: ν ^KBr _nax cm ^-1 3300, 1780, 1725, 1680, 1620. UV: λ ^EtOH _nax nm (ε) 240 (20000), 286 (12000)
. NMR: δ ^DMSO-d6+D2O _ppn 3.56 and 3.8 (m, 2-H), 3.94 (3H, s,
OCH ₃ ), 4.16 (d, J=7.5, CH ₂ Cl), 5.26
(1H, d, J = 4.5, 6-H), 5.87 (1H, d,
J=4.5, 7-H), 6.28 (2/3H, d, J=11,
3- CH cis-H), 6.72 (1/3H, d, J=
16, 3- CH trans-H), 6.81 (2/3H,
s, C H Ph ₂ ), 6.92 (1/3H, s, C H Ph ₂ ),
7.4 (10H, m, Ph-H). Production No. 6 7-Benzylideneamino-3-[(triphenylphosphoranylidene)methyl]-3-cephem-4
-Diphenylmethylcarboxylate () 7-Benzylideneamino-3-[(triphenylphosphonio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyliododi() [Japanese Patent Application (Publication) No. 1986-86187 (7/31/81)
[produced according to the procedure] (60 g, 70 mmol)
1N NaOH (140 ml) in solution in CH ₂ Cl ₂ (350 ml)
and Amberlite IRA-410 (OH ^- form, 35g)
was added at 5°C. The mixture was stirred at 5° C. for 1 hour and filtered. Separate the organic layer, dry with _MgSO4 ,
It was concentrated to a volume of approximately 100ml and precipitated with ethyl acetate (500ml). The resulting yellow solid was collected by filtration and dried in vacuo to yield the title compound, 48 g (94
%) was obtained, >195-8°C (decomposition). IR: ν ^KBr _nax cm ^-1 1770, 1620. Production No. 7 7-Benzylideneamino-3-(3-chloro-
1-propen-1-yl)-3-cephem-4-
Diphenylmethyl carboxylate (2.9 g, 4 mmol) from Preparation No. 6
Anhydrous chloroacetaldehyde (800 mg) to a stirred solution in a mixture of CH ₂ Cl ₂ (40 ml) and H ₂ O (10 ml)
was added at room temperature. An additional 800 mg of chloroacetaldehyde was added to the mixture in three portions over 1 hour, during which time the pH of the mixture was maintained at 6-9 by addition of 1N NaOH. After 15 minutes the aqueous layer was removed and the organic layer was dried over _MgSO4 . Evaporation of the solvent gave a red oil, which was dissolved in a mixture of ethyl acetate and isopropyl ether (1/2, 80 ml). Saturate the solution with ₃ aqueous NaHCO (10
ml) and _H2O (10 ml). _MgSO4
After drying above and removing the solvent, 3.3 g of a yellow oil was obtained. Dissolve the oil in _CH2Cl2 ( _50ml ),
Add to this 1/1.5M phosphate acid buffer (1.2ml, PH
6.4) containing silica gel (12g, Wakogel C-
200) and filtered, and the silica gel was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50
ml). The filtrate and washings were combined and evaporated to dryness. Trituration of the residue with n-hexane yielded 1.7 g (80%) of the title compound () as a yellow powder. In the nmr spectrum, the chloropropenyl component is Z
It was shown that it has coordination. Melting point, >50°C (decomposition). IR: ν ^KBr _nax cm ^-1 3300, 1775, 1720, 1630. UV: λ ^EtOH _nax nm (ε) 253 (11000), 258 (11000)
,
265 (10000), 273 (8300), 281 (7000), 290
(6300). NMR: δ ^DMSO-d6 _ppn 3.63 (2H, br-s, 2H), 4.0 (2H, m, CH
₂ -Cl), 5.42 (2H, m, 6-H and 3-CH
=C H ), 5.72 (1H, d, J = 4.5, 7-H),
6.27 (1H, d, J=11, 3-CH), 6.85 (1H,
s, CH _Ph2 ), 7.33 (10H, m, Ph-H). Preparation of anhydrous chloroacetaldehyde Anhydrous calcium chloride was added with stirring to a cooled solution of 50% aqueous chloroacetaldehyde (50 ml) and the two layers were separated. The chloroacetaldehyde hydrate layer ⁽¹⁾ (upper layer) was separated, diluted with CHCl ₃ (100 ml), mixed with MgSO ₄ (20 g), heated to reflux for 5 minutes and filtered. solution and water azeotropically (boiling point 56
~64℃) ⁽²⁾ and distillation of the residue yields anhydrous chloroacetaldehyde ⁽³⁾ , boiling point 70-82℃/760
mm, was obtained. IR: ν film _nax cm ^-1 1720. (1) RPKurkjy, EVBrown, J.Am.Chem.
Soc., 74 , 5778 (1952). (2) S. Trippett, DM Walker, J.Chem.Soc.
1961, 1266. (3) HOHouse, VKJones, GAFrank, J.
Org, Chem., 29 , 3327 (1940). Preparation No. 8 Diphenylmethyl 7-amino-3-(3-chloro-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylate () from Preparation No. 7 (180 mg, 0.34 mmol)
acetic acid (0.25 mL) in ethyl acetate (10 ml).
Girard's reagent T in CH ₃ OH (10 ml) containing
It was added to a solution of [(carboxymethyl)trimethylammonium chloride hydrazide] (251 mg, 1.5 mmol) at 5°C. After stirring at 5℃ for 30 minutes,
The mixture was concentrated to remove CH ₃ OH and then ethyl acetate (20ml) was added. Ethyl acetate solution in _H2O
(2 x 5 ml), washed successively with saturated aqueous NaHCO ₃ (5 ml) and brine (5 ml) and dried over MgSO ₄ . Evaporation of the solvent gave 145 mg (97%) of the title compound (Z isomer) as a yellow powder. Melting point, >100°C (decomposition). IR: ν ^KBr _nax cm ^-1 3400, 1770, 1720, UV: λ ^EtOH _nax nm (ε) 252 (3700), 258 (3800),
260 (4000), 274 (4000), 285 (4000) Production No. 9 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3- [3-chloro-1-propene-1-
yl)-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl (-1) 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetic acid (-
A mixture of 1) (10.1 g, 50 mmol) and _PCl5 (10.4 g, 50 mmol) in dry _CH2Cl2 ( ₁₀₀ ml) was stirred at -7 to -15<0>C for 2 hours. clear solution
- When poured into hexane (500 ml), a precipitate formed. The organic layer was discarded by decantation and the remaining solid was triturated with n-hexane (100ml).
The yellow precipitate was collected by filtration and dried in vacuo to yield the acid chloride, 12.5 g (99%), at 80° C. (decomposed). IR: νMejiyoAi

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 式、 〔式中、R¹は水素または通常のアミノ保護基で
あり、R²は水素、１〜４個の炭素原子を含む直
鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素
原子を含むシクロアルキル環、あるいは式、 【式】または【式】 （式中、R³は水素であり、R⁴およびR⁵はそれぞ
れ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、あ
るいはR⁴とR⁵とはそれらが結合している炭素原
子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシク
ロアルキリデン環であることができる）の基であ
り、 ○＋−Ｎ≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、あるいはその無毒製の製薬上許容され
る塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分
解可能なエステル。 ２ −○＋Ｎ≡Ｑが 【式】【式】 【式】 【式】【式】 および【式】 〔式中、 R¹³、R¹⁴およびR¹⁵は同一かまたは異なつてい
て、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、アミ
ノ（低級）アルキル（ただし、アミノ基はα−炭
素上にあることができない）、またはヒドロキシ
（低級）アルキル（ただし、ヒドロキシ基はα
−炭素上にあることができない）であり、 R¹⁶は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
キシ、（低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）ア
ルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ホル
ミルアミノ、（低級）アルカノイルアミノ、カル
ボキシ、ヒドロキシ、カルボキシ（低級）アルキ
ル、カルボキシ（低級）アルキルチオ、ヒドロキ
シ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、ア
ミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、カルバモイルまたはＮ−（低級）
アルキルカルバモイルであるか、あるいはR¹⁶は
３〜５個の炭素原子を有する価アルキレン基を表
わすことができ、 R¹⁷は（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリ
ル、ヒドロキシ（低級）アルキル（ただし、ヒド
ロキシ基はα−炭素上ではない）、アミノ（低級）
アルキル（ただし、アミノ基はα−炭素上ではな
い）、またはフエニル（低級）アルキルであり、 R¹⁸は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
キシ、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、 （低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アル
キルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、カルボ
キシ、ヒドロキシ、カルボキシ（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ（低
級）アルキル、ホルミルアミノ、（低級）アルカ
ノイルアミノ、カルバモイルまたはＮ−（低級）
アルキルカルバモイルであり、 ｎは１〜３の整数であり、 ＺはCH₂であるか、あるいはｎが２であるとき
にＺはまた、Ｓ、ＯまたはＮ−R¹⁹（式中、R¹⁹は
水素または（低級）アルキルである）であること
ができ、 R²⁰およびR²¹は同一かまたは異なつていて、
水素、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、
（低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキル
アミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、カルボキ
シ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、
アミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、
カルボキシ（低級）アルキルアミノ、（低級）ア
ルカノイルアミノ、カルボキシ（低級）アルカノ
イルアミノ、カルバモイルまたはＮ−（低級）ア
ルキルカルバモイルである〕 から選ばれる、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ R²が（低級）アルキル、３〜５個の炭素原
子のシクロアルキル、アリル、プロパルギルであ
る、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（トリメチルアンモニオ）−
１−プロペン−１イル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートである、特許請求の範囲第３項記
載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容
される塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加
水分解可能なエステル。 ５ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（１−メチルイロリジニオ）
１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレートである、特許請求の範囲第３項
記載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許
容される塩、溶媒和物、水和物または生理学的に
加水分解可能なエステル。 ６ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−ピリジニオ−１−プロペン
−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートである、特許請求の範囲第３項記載の化合
物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される
塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解
可能なエステル。 ７ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−アミノピリジニオ）−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレートである、特許請求の範囲第３項
記載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許
容される塩、溶媒和物、水和物または生理学的に
加水分解可能なエステル。 ８ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−ホルミルアミノピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートである、特許請求の範
囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、
製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生
理学的に加水分解可能なエステル。 ９ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−アミノメチルピリジ
ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレートである、特許請求の範囲
第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製
薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生理
学的に加水分解可能なエステル。 １０ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートである、特許請求の範
囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、
製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生
理学的に加水分解可能なエステル。 １１ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートである、特許請求の範
囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、
製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生
理学的に加水分解可能なエステル。 １２ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（２−メチルチアゾリオ）
−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレートである、特許請求の範囲第３
項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上
許容される塩、溶媒和物、水和物または生理学的
に加水分解可能なエステル。 １３ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（２−アミノ−５−チア
ゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）−１−プロペン
−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートである、特許請求の範囲第３項記載の化合
物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される
塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解
可能なエステル。 １４ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−ヒドロキシメチル
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレートである、特許請求
の範囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性
の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物また
は生理学的に加水分解可能なエステル。 １５ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−ヒドロキシメチル
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレートである、特許請求
の範囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性
の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物また
は生理学的に加水分解可能なエステル。 １６ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−｛Ｎ−メチルカルバ
モイル｝ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレートである、
特許請求の範囲第３項記載の化合物、あるいはそ
の無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水
和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 １７ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（２，３−プロピレンピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレートである、特許請求の
範囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性
の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物また
は生理学的に加水分解可能なエステル。 １８ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートである、特許請求の範
囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、
製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生
理学的に加水分解可能なエステル。 １９ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−シクロペンチルオ
キシイマノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カル
バモイルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレートである、
特許請求の範囲第３項記載の化合物、あるいはそ
の無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水
和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 ２０ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−アリルオキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイル
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレートである、特許請求
の範囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性
の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物また
は生理学的に加水分解可能なエステル。 ２１ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−プロパルギルオキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバ
モイルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレートである、特
許請求の範囲第３項記載の化合物、あるいはその
無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水和
物または生理学的に加水分解可能なエステル。 ２２ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピリジ
ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレートである、特許請求の範囲
第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製
薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生理
学的に加水分解可能なエステル。 ２３ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピリジ
ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレートである、特許請求の範囲
第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製
薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生理
学的に加水分解可能なエステル。 ２４ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピリジ
ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレートである、特許請求の範囲
第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製
薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生理
学的に加水分解可能なエステル。 ２５ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピリジ
ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレートである、特許請求の範囲
第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製
薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生理
学的に加水分解可能なエステル。 ２６式、 〔式中、R¹は水素または通常のアミノ保護基で
あり、R²は水素、１〜４個の炭素原子を含む直
鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素
原子を含むシクロアルキル環、あるいは式、 【式】または【式】 （式中、R³は水素であり、R⁴およびR⁵はそれぞ
れ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、あ
るいはR⁴とR⁵とはそれらが結合している炭素原
子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシル
コアルキリデン環であることができる）の基であ
り、 −○＋Ｎ≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、あるいはその無毒製の、製薬上許容さ
れる塩および生理学的に加水分解可能なエステル
を製造する方法であつて、式 〔式中、R²は前記と同じであり、B¹は通常のカ
ルボキシル保護基であり、B²は水素または通常
のアミノ保護基であり、Ｚはクロロ、ブロモまた
はヨードであり、ｍは０または１である〕 の化合物を第三級アミンＱ≡Ｎと（または順次第
二級アミンRR′NHおよびR″Zの化合物と）反応
させ、ｍが１であれば常法によりスルホキシドを
還元し、次にすべての保護基を常法により除去す
ることを含む方法。 ２７ 式、 〔式中、R¹は水素または通常のアミノ保護基で
あり、R²は水素、１〜４個の炭素原子を含む直
鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素
原子を含むシクロアルキル環、あるいは式、 【式】または【式】 （式中、R³は水素であり、R⁴およびR⁵はそれぞ
れ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、あ
るいはR⁴とR⁵とはそれらが結合している炭素原
子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシク
ロアルキリデン環であることができる）の基であ
り、 ○＋−Ｎ≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、あるいはその無毒製の製薬上許容され
る塩および生理学的に加水分解可能なエステルを
製造する方法であつて、式 化合物を式、 （式中、R²は前記と同じであり、B²は水素また
は通常のアミノ保護基である〕 の酸または前記酸のアシル化誘導体と反応させる
ことを含む方法。 ２８ 下記(a)〜（ｖ）の化合物が製造される、特
許請求の範囲第２６項記載の方法。 (a) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（トリメチルアンモニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 (b) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（１−メチルピロリジ
ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート、 (c) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−ピリジニオ−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート、 (d) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−アミノピリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 (e) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−ホルミルアミノ
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート、 (f) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−アミノメチルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (g) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−カルバモイルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (h) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (i) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（２−メチルチアゾリ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セエフエ
ム−４−カルボキシレート、 (j) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（２−アミノ−５−チ
アゾロ〔４，５，ｃ〕ピリジニオ）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セエフエム−４−カル
ボキシレート、 (k) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−ヒドロキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セエフエム−４−カルボキシレート、 (l) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−ヒドロキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セエフエム−４−カルボキシレート、 (m) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−｛Ｎ−メチルカ
ルバモイル｝ピリジニノ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セエフエム−４−カルボキシレ
ート、 (n) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（２，３−プロピレ
ンピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セエフエム−４−カルボキシレート、 (o) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイル
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セエフエム−４−カルボキシレート、 (p) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−シクロペンチル
オキシイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−
カルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セエフエム−４−カルボキシレ
ート、 (q) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−アリルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモ
イルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セエフエム−４−カルボキシレート、 (r) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−プロパルギルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カ
ルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１−
イル〕−３−セエフエム−４−カルボキシレー
ト、 (s) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (t) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−エトキイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート、 (u) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメ
チルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート、および (v) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメ
チルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート。 ２９ 式 〔式中、R¹は水素または通常のアミノ保護基で
あり、R²は水素、１〜４個の炭素原子を含む直
鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素
原子を含むシクロアルキル環、あるいは式、 【式】または【式】 （式中、R³は水素であり、R⁴およびR⁵はそれぞ
れ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、あ
るいはR⁴とR⁵とはそれらが結合している炭素原
子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシク
ロアルキリデン環であることができる）の基であ
り、 ○＋−Ｎ≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の少くとも１種の化合物、あるいはその塩、水飽
和または溶媒和物の有効抗菌量と薬剤に許容され
るキヤリヤーとを含む抗菌剤。[Claims] 1 formula, [wherein R ¹ is hydrogen or a conventional amino protecting group, R ² is hydrogen, a straight or branched alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, or a straight chain or branched alkyl group containing 3 to 6 carbon atoms. or a cycloalkyl ring containing the formula, [Formula] or [Formula], where R ³ is hydrogen, R ⁴ and R ⁵ are each independently hydrogen, methyl or ethyl, or R ⁴ and R ⁵ is a group (which together with the carbon atoms to which they are attached can be a cycloalkylidene ring containing 3 to 5 carbon atoms), and ○+-N≡Q is a quaternary ammonio group or a non-toxic pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically hydrolyzable ester thereof. 2 -○+N≡Q is [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] and [formula] [wherein R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁵ are the same or different, (lower grade) Alkyl, (lower) alkenyl, amino (lower) alkyl (however the amino group cannot be on the α-carbon), or hydroxy (lower) alkyl (however the hydroxy group cannot be on the α-carbon)
- cannot be on carbon), and R ¹⁶ is hydrogen, (lower) alkyl, (lower) alkoxy, (lower) alkylthio, amino, (lower) alkylamino, di(lower) alkylamino, formylamino, (lower) alkanoylamino, carboxy, hydroxy, carboxy (lower) alkyl, carboxy (lower) alkylthio, hydroxy (lower) alkyl, halo (lower) alkyl, amino (lower) alkyl, (lower) alkoxy (lower) alkyl, carbamoyl or N- (low grade)
Alkylcarbamoyl or R ¹⁶ can represent a valent alkylene group having 3 to 5 carbon atoms, R ¹⁷ being (lower) alkyl, (lower) alkoxy (lower) alkyl, halo (lower) alkyl , allyl, hydroxy (lower) alkyl (however, the hydroxy group is not on the α-carbon), amino (lower)
alkyl (but the amino group is not on the α-carbon), or phenyl (lower) alkyl, and R ¹⁸ is hydrogen, (lower) alkyl, (lower) alkoxy, (lower) alkoxy (lower) alkyl, (lower) ) alkylthio, amino, (lower)alkylamino, di(lower)alkylamino, carboxy, hydroxy, carboxy(lower)alkyl, hydroxy(lower)alkyl, amino(lower)alkyl, formylamino, (lower)alkanoylamino, carbamoyl or N- (low grade)
alkylcarbamoyl, n is an integer from 1 to 3, Z is _CH2 , or when n is 2 Z is also S, O or N- ^R19 , where ^R19 is hydrogen or (lower) alkyl), R ²⁰ and R ²¹ are the same or different,
Hydrogen, (lower) alkyl, (lower) alkoxy,
(lower) alkylthio, amino, (lower) alkylamino, di(lower) alkylamino, carboxy, hydroxy, hydroxy (lower) alkyl,
Amino (lower) alkyl, (lower) alkoxy (lower) alkyl, carboxy (lower) alkyl,
The compound according to claim 1, which is selected from carboxy(lower)alkylamino, (lower)alkanoylamino, carboxy(lower)alkanoylamino, carbamoyl, or N-(lower)alkylcarbamoyl. 3. A compound according to claim 2, wherein ^R2 is (lower) alkyl, cycloalkyl of 3 to 5 carbon atoms, allyl, propargyl. 4 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(trimethylammonio)-
1-propen-1yl]-3-cephem-4-carboxylate, the compound according to claim 3, or a nontoxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof or physiologically hydrolyzable esters. 5 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(1-methylylolidinio)
1-propen-1-yl]-3-cephem-4-
4. A compound according to claim 3 which is a carboxylate, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically hydrolyzable ester thereof. 6 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-pyridinio-1-propen-1-yl]-3-cephem -4-carboxylate, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically hydrolysable ester thereof. 7 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(3-aminopyridinio)-
1-propen-1-yl]-3-cephem-4-
4. A compound according to claim 3 which is a carboxylate, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically hydrolyzable ester thereof. 8 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(3-formylaminopyridinio)-1-propene- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylate, or a non-toxic compound thereof;
Pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates or physiologically hydrolysable esters. 9 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(3-aminomethylpyridinio)-1-propene- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylate, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically acceptable salt thereof. esters that can be hydrolyzed into. 10 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(3-carbamoylpyridinio)-1-propene-1 -yl]-3-cephem-4-carboxylate, or a non-toxic compound thereof;
Pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates or physiologically hydrolysable esters. 11 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propene-1 -yl]-3-cephem-4-carboxylate, or a non-toxic compound thereof;
Pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates or physiologically hydrolysable esters. 12 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(2-methylthiazolio)
-1-propen-1-yl]-3-cephem-4
- carboxylate, claim 3
or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically hydrolysable ester thereof. 13 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(2-amino-5-thiazolo[4,5-c [Pyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylate, the compound according to claim 3, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof substances, hydrates or physiologically hydrolyzable esters. 14 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-hydroxymethylpyridinio)-1-propene- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylate, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically acceptable salt thereof. esters that can be hydrolyzed to. 15 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(3-hydroxymethylpyridinio)-1-propene- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylate, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically acceptable salt thereof. esters that can be hydrolyzed to. 16 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-{N-methylcarbamoyl}pyridinio)-1- Propen-1-yl]
-3-cefem-4-carboxylate,
A compound according to claim 3, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically hydrolyzable ester thereof. 17 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(2,3-propylenepyridinio)-1-propene -1-yl]-3-cephem-4-carboxylate, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically acceptable salt thereof. esters that can be hydrolyzed. 18 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propene-1 -yl]-3-cephem-4-carboxylate, or a non-toxic compound thereof;
Pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates or physiologically hydrolyzable esters. 19 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyimanoacetamide]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propene- 1-il]
-3-cefem-4-carboxylate,
A compound according to claim 3, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically hydrolyzable ester thereof. 20 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propene- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylate, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically acceptable salt thereof. esters that can be hydrolyzed to. 21 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propene- 1-il]-
3-cephem-4-carboxylate, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically hydrolyzable compound thereof; ester. 22 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carboxypyridinio)-1-propene-1 -yl]-3-cephem-4-carboxylate, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically Hydrolyzable ester. 23 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carboxypyridinio)-1-propene-1 -yl]-3-cephem-4-carboxylate, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically Hydrolyzable ester. 24 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carboxypyridinio)-1-propene-1 -yl]-3-cephem-4-carboxylate, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically Hydrolyzable ester. 25 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carboxypyridinio)-1-propene-1 -yl]-3-cephem-4-carboxylate, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or physiologically Hydrolyzable ester. 26 type, [wherein R ¹ is hydrogen or a conventional amino protecting group, R ² is hydrogen, a straight or branched alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, or a straight chain or branched alkyl group containing 3 to 6 carbon atoms. or a cycloalkyl ring containing the formula, [Formula] or [Formula], where R ³ is hydrogen, R ⁴ and R ⁵ are each independently hydrogen, methyl or ethyl, or R ⁴ and R ⁵ is a group (which together with the carbon atoms to which they are attached can be a silcoalkylidene ring containing 3 to 5 carbon atoms), and -○+N≡Q is a quaternary ammonio group. or its non-toxic, pharmaceutically acceptable salts and physiologically hydrolyzable esters, comprising: [wherein R ² is the same as above, B ¹ is a usual carboxyl protecting group, B ² is hydrogen or a usual amino protecting group, Z is chloro, bromo or iodo, m is 0 or 1] with a tertiary amine Q≡N (or sequentially with compounds of secondary amines RR′NH and R″Z), and if m is 1, reduce the sulfoxide by a conventional method. , and then removing all protecting groups by conventional methods. [wherein R ¹ is hydrogen or a conventional amino protecting group, R ² is hydrogen, a straight or branched alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, or a straight chain or branched alkyl group containing 3 to 6 carbon atoms. or a cycloalkyl ring containing the formula, [Formula] or [Formula], where R ³ is hydrogen, R ⁴ and R ⁵ are each independently hydrogen, methyl or ethyl, or R ⁴ and R ⁵ is a group (which together with the carbon atoms to which they are attached can be a cycloalkylidene ring containing 3 to 5 carbon atoms), and ○+-N≡Q is a quaternary ammonio group or non-toxic pharmaceutically acceptable salts and physiologically hydrolyzable esters thereof, the method comprising: A compound with the formula, (wherein R ² is as defined above and B ² is hydrogen or a conventional amino protecting group) or an acylated derivative of said acid. 28 The following (a) to ( A process according to claim 26, wherein the compound of v) is prepared: (a) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino acetamido]-3-[3-(trimethylammonio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylate, (b) 7-[2-(5-amino-1,2,4 -thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(1-methylpyrrolidinio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylate, (c) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-pyridinio-1-propen-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylate, (d) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(3-aminopyridinio)-1 -propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylate, (e) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]- 3-[3-(3-formylaminopyridinio)-1-propen-1-yl]-3-
Cefem-4-carboxylate, (f) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(3-aminomethyl pyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylate, (g) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2 -methoxyiminoacetamide]-3-[3-(3-carbamoylpyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylate, (h) 7-[2-(5-amino -1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4- Carboxylate, (i) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(2-methylthiazolio)-1-propene -1-yl]-3-cfm-4-carboxylate, (j) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3- [3-(2-Amino-5-thiazolo[4,5,c]pyridinio)-1-propen-1-yl]-3-CFM-4-carboxylate, (k) 7-[2-(5- Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-hydroxymethylpyridinio)-1-propen-1-yl]-3
-CFM-4-carboxylate, (l) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(3-hydroxy methylpyridinio)-1-propen-1-yl]-3
-CFM-4-carboxylate, (m) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-{ N-methylcarbamoyl}pyridinino)-1-propene-1
-yl]-3-cfm-4-carboxylate, (n) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3 -(2,3-propylenepyridinio)-1-propen-1-yl]-3
-CFM-4-carboxylate, (o) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carbamoyl) pyridinio)-1-propen-1-yl]-3-
CFM-4-carboxylate, (p) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamide]-3-[3-(4-
carbamoylpyridinio)-1-propene-1
-yl]-3-cfm-4-carboxylate, (q) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamide]-3-[ 3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-1-yl]-
3-CFM-4-carboxylate, (r) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoacetamide]-3-[3-(4 -carbamoylpyridinio)-1-propene-1-
[yl]-3-cfm-4-carboxylate, (s) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3- (4-carboxypyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylate, (t) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazole-3- (u) 7-[2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4-carboxymethylpyridinio)-1-propen-1-yl]-
3-cephem-4-carboxylate, and (v) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[3-(4 -carboxymethylpyridinio)-1-propen-1-yl]-
3-cephem-4-carboxylate. 29 formula [wherein R ¹ is hydrogen or a conventional amino protecting group, R ² is hydrogen, a straight or branched alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, or a straight chain or branched alkyl group containing 3 to 6 carbon atoms. or a cycloalkyl ring containing the formula, [Formula] or [Formula], where R ³ is hydrogen, R ⁴ and R ⁵ are each independently hydrogen, methyl or ethyl, or R ⁴ and R ⁵ is a group (which together with the carbon atoms to which they are attached can be a cycloalkylidene ring containing 3 to 5 carbon atoms), and ○+-N≡Q is a quaternary ammonio group or a salt, water saturated or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.