JPH03500886A - Renin-inhibitory peptides containing amino acids and hydroxydicarboxylic acids - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 アミノ酸およびヒドロキシジカルボン酸を含有するレニン抑制ペプチド類 発明の背景 本発明は新規な化合物を提供する。さらに詳しくは、本発明は新規なレニン抑制 ペプチド同族体を提供する。さらに詳しく述べれば、本発明は、レニンを抑制す るアミノ酸およびヒドロキシジカルボン酸誘導体を提供し、それは、転移状態イ ンサートを有する。本明細書中で提供するレニン抑制物質はレニン依存性高血圧 および他の関連する病気の診断および抑制に有用である。[Detailed description of the invention] Renin-inhibitory peptides containing amino acids and hydroxydicarboxylic acids Background of the invention The present invention provides novel compounds. More specifically, the present invention provides a novel renin inhibitory Peptide homologs are provided. More specifically, the present invention suppresses renin. amino acids and hydroxydicarboxylic acid derivatives, which have a transition state i. has a cert. The renin inhibitor provided herein is a renin-dependent hypertension agent. It is useful in the diagnosis and control of and other related diseases.

レニンは、ウマ基質におけるそのＮ−末端配列が、例えばエル・ティ・スケグズ ら（Ｌ、Ｔ、Ｓｋｅｇｇｓ　ｅｔ　ａｌ、）　、ジャーナル・オブ・エクスペリ メンタル・メディシン（Ｊ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｍｅｄ、　）、１０６．４３９（ １９５７）によって見い出されているごとく：レニン Ａｓ　ｐ−Ａｒｇ−Ｖａ　ｌ　−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ− Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａ　１−Ｔｙ　ｒ−Ｓｅｒ−である、その基質（ アンギオテンシノーゲン）の特定のペプチド結合を特異的に切断するエンドペプ チダーゼである。ヒト・レニン基質は、最近、ディ・エイ・テラケスプリら（Ｄ 、　Ａ、　Ｔｅｗｋｅｓｂｕｒｙ　ｅｔａｔ、）　％バイオケミカル・アンド・ バイオフィジカル・リサーチ。Renin is known for its N-terminal sequence in horse substrates, e.g. (L.T. Skeggs et al.), Journal of Experiment Mental Medicine (J, Exper, Med, ), 106.439 ( As found by (1957): Renin As p-Arg-Va l-Tyr-11e-Hi 5-Pro-Phe- Its substrate (Hi5-Leu-Leu-Va1-Tyr-Ser- Endopep that specifically cleaves a specific peptide bond of angiotensinogen) It is tidase. A human renin substrate has recently been developed by D. A. Terakespri et al. , A, Tewkesbury etat, ) % Biochemical & Biophysical research.

コミューニケーシジンズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃ ｏｍｍ、）　、９９．１３１１　（１９８１）によって発見されているごとく異 なる配列を有する。それはニ ーＶａｌ−１１ｅ−Ｈｉｓ−ｌＢ と表すことができ、前記式Ｉ　Ａに示されている矢印（↓）より左側の配列を有 する。Communication Sciences (Biochem, Biophys, Res, C omm, ), 99.1311 (1981). It has the following arrangement. That's d -Val-11e-His-lB It can be expressed as do.

レニンはアンギオテンシ／−ゲンを切断してアンギオテンシンｌを生じ、これは 優れた昇圧剤アンギオテンシン■に変換される。多数のアンギオテンシン！変換 酵素抑制物質が高血圧の治療に有用であることが知られている。また、レニンの 抑制物質は高血圧の治療において有用である。Renin cleaves angiotensi/-gen to produce angiotensin l, which is ■ Converted to the excellent pressor agent angiotensin. Many angiotensins! conversion It is known that enzyme inhibitors are useful in treating hypertension. Also, Renin's Inhibitors are useful in the treatment of hypertension.

多数のレニン抑制ペプチドが開示されてきた。かくして、米国特許第４４２４２ ０７号：欧州公開出願４５６６５号；１０４０４１号；および１５６３２２号； および１９８６年２月３日出願の米国特許出願８２５２５０号は等配電子結合を 含有する１０．１１泣にジペプチドを有するある種のペプチドを開示している。A number of renin-inhibitory peptides have been disclosed. Thus, U.S. Patent No. 44242 No. 07: European Published Application No. 45665; No. 104041; and No. 156322; and U.S. Patent Application No. 825,250, filed February 3, 1986, Discloses certain peptides containing dipeptides at 10.11.

レニン抑制物質であると言われる多数のスタチン誘導体が開示されている。例え ば、欧州公開出願７７０２８号、８１７８３号、１１４９９３号；１５６３１９ 号：および１５６３２１号：および米国特許第４４７８８２６号；第４４７０９ 　Ｔ　２号：第４４７９９４１号：および第４４８５０９９号整置。また、末端 ジスルフィド環がレニン抑制ペプチドで開示されている。例えば、米国特許第４ ４７７４４０号および第４４７７４４１号参照。レニン基質の１０．１１位にお ける芳香族および脂肪族アミノ酸残基が米国特許第４４７８８２７号および第４ ４５５３０３号に開示されている。米国特許第４４８５０９９号ならびに欧州公 開出願１５６３２０号および１５６３１８号にはＣ−末端アミド環が開示されて いる。欧州公開１１１２６６号および７７０２７号には、ある種のテトラペプチ ドが開示されている。さらに、欧州公開８１５１１８２２３号は１０−１１ペプ チド連鎖が１ないし４個の原子の炭素連鎖または炭素−窒素連鎖で置き換えられ たある種のレニン抑制ペプチド同族体を開示している。A number of statin derivatives have been disclosed that are said to be renin inhibitors. example For example, European published applications 77028, 81783, 114993; 156319 No.: and 156321: and U.S. Pat. No. 4,478,826; No. 44709 T No. 2: No. 4479941: and No. 4485099 placed. Also, the terminal Disulfide rings are disclosed in renin inhibitory peptides. For example, U.S. Pat. See nos. 477440 and 4477441. at positions 10 and 11 of the renin substrate. Aromatic and aliphatic amino acid residues in U.S. Pat. No. 455303. US Patent No. 4,485,099 and European Publications Applications Nos. 156320 and 156318 disclose C-terminal amide rings. There is. European Publication Nos. 111266 and 77027 contain certain tetrapeptides. is disclosed. Furthermore, European Publication No. 815118223 is 10-11 pep The titanium chain is replaced by a carbon chain or a carbon-nitrogen chain of 1 to 4 atoms. Certain renin-inhibitory peptide analogs are disclosed.

加えて、ホラディら（Ｈｏｌｌａｄａｙ　ｅｔ　ａｌ、）は、「ヒドロキシエチ レンおよびケトメチレンジペプチド等配電子体の合成」、テトラヘドロン・レタ ーズ（Ｔｅｔｒａｈｅｃｌｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、２４巻、４１号、４４ ０１−４４０４頁、１９８３にて、前記米国特許第４４２４２０７号に開示され ている立体規制−ケトメチレン」および「ヒドロキシエチレン」ジペプチド等配 電子官能基を調製する方法にお：する種々の中間体を開示している。エバンズ： ）（Ｅｖａｎｓ、　ｅｔ　ａｌ、）は、シー−ナル・オブ・オーガニ、り・ケミ ストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、５０．４６１５　（１９８５）　、 ヒドロキシエチレンジペプチド等配電子体の合成を開示している。また、ある種 のレニン抑制ペブニドを開示する公開欧州特許出願１６３２３７号も参照。In addition, Holladay et al. ``Synthesis of ren and ketomethylene dipeptide isosteres'', Tetrahedron Reta Tetraheclron Letters, Volume 24, No. 41, 44 01-4404, 1983, as disclosed in the aforementioned US Pat. No. 4,424,207. sterically restricted - ketomethylene and hydroxyethylene dipeptides Various intermediates are disclosed for methods of preparing electronic functional groups. Evans: ) (Evans, et al.) Story (J, Org, Chem,), 50.4615 (1985), The synthesis of hydroxyethylene dipeptide isosteres is disclosed. Also, some kind See also Published European Patent Application No. 163237, which discloses renin-inhibiting pebunides.

加うるに、公開欧州特許出願４５１６１号および５３０１７号はアンギオテンシ ン変換酵素の抑制物質として有用なアミド誘導体を開示している。In addition, published European patent applications 45161 and 53017 Amide derivatives are disclosed that are useful as inhibitors of ion-converting enzymes.

ある種のジペプチドおよびトリペプチドが、米国特許第４５１４３２２号；第４ ５１００８５号；および第４５４８９２６号ならびに欧州公開出願１２８７６２ 号；　１５２２５５号；および１８１１１０号に開示されている。ベブスクチン （ｐｅｐｓｔａｔｉｎ）由来のレニン抑制物質が米国特許第４４８１１９２号に 開示されている。１０−１１位におけるレトロインベルソ（ｒｅｔｒｏｉｎｖｅ ｒｓｏ）結合：ｒ飾ｔ・米国特許第４５６０５０　、）号および欧州公開出願１ ２７２３４号ａよび１２７２３５号に開示されている。１０−１１泣における等 二三電子結合置換の誘導体が欧州公開出願１４３７４６号および１４４２９０号 ：および１９８６年９月５日出願の米国特許出願９０４１４９号に開示されてい る。１１−１２および１２−１３位における等配電子結合修飾が欧州公開出＠　 １７９３５２号に開示されている。Certain dipeptides and tripeptides are described in U.S. Pat. No. 4,514,322; No. 510085; and No. 4548926 and European Published Application No. 128762 No. 152255; and No. 181110. Bebus Kutin A renin inhibitor derived from (pepstatin) was published in U.S. Patent No. 4,481,192. Disclosed. Retroinverso (retroinve) in 10th-11th place rso) combination: r decoration US Pat. No. 456,050, ) and European Published Application 1 No. 27234a and No. 127235. 10-11 tears etc. Derivatives with two- and three-electron bond substitutions are disclosed in European Published Applications Nos. 143746 and 144290. : and disclosed in U.S. Patent Application No. 904,149 filed September 5, 1986. Ru. Isosteric bond modification at positions 11-12 and 12-13 published in Europe @ No. 179352.

２−置換スタチン同族体を含有するある種のペプチドが欧州公開出１Ｊ１１５７ ４０９号に開示されている。３−７ミノデオキシスタチンを含有するある種のペ プチドが欧州公開出願１６１５８８号に開示されている。１０−１１位に１−ア ミノ−２−ヒドロキシブタン誘導体を含有するある種のペプチドが欧州公開出願 １７２３４６号に開示されている。１０−１１位に１−アミノ−２−ヒドロキシ プロパン誘導体を含有するある種のペプチドが欧州公開１７２３４７号に開示さ れ°ている。Ｎ−末端アミド環を含有するある種のペプチドが１９８６年３月２ ７日出願の米国特許出願８４４７１６号に開示されている。ジハロスタチンを含 有するある種のペプチドが１９８６年４月７日出願のＰＣＴ出願０００７１３号 に開示されている。Certain peptides containing 2-substituted statin analogs have been published in European Publication No. 1J1157. No. 409. 3-7 Certain pharmaceuticals containing minodeoxystatin Petido is disclosed in European Published Application No. 161,588. 1-A in 10th-11th place European publication application filed for certain peptides containing mino-2-hydroxybutane derivatives No. 172346. 1-amino-2-hydroxy at position 10-11 Certain peptides containing propane derivatives are disclosed in European Publication No. 172347. It is. Certain peptides containing an N-terminal amide ring were published on March 2, 1986. It is disclosed in US patent application Ser. No. 844,716, filed on the 7th. Contains dihalostatin PCT Application No. 000713 filed on April 7, 1986 has been disclosed.

Ｃ−末端切形エポキシもしくはアジドまたはシアノ基を含有する、あるいは１Ｏ −Ｉｎジオールおよび１１−１２泣レトｅ’　（ｒｅｔｒｏ）結合を含有するあ る種のペプチドが１９８６年１２月２２日出願の米国特許出願９４５３４０号に 開示されている。containing a C-terminally truncated epoxy or azide or cyano group, or 1O -In diol and a compound containing 11-12 retro e' (retro) bond. Such peptides are disclosed in U.S. Patent Application No. 945,340 filed December 22, 1986. Disclosed.

欧州公開出願１５６３２２号；１１４９９３号；および１１８２２３号；ならび に１９８６年１１月２１日出願のｐｃ’ｒｆｆｌ願００２２２７号；１９８６年 ２月３日出願の米国特許出願８２５２５０号；１９８８年９月５日出願の米国特 許出願９０４１４９号：および１９８６年３月２７日出願の米国特許出願８４４ ７１６号はＣ−末端におけるヒドロキサム酸またはエステルを開示している。European Published Application Nos. 156322; 114993; and 118223; and PC’RFFL Application No. 002227 filed on November 21, 1986; 1986 U.S. Patent Application No. 825,250, filed on February 3, 1988; Patent Application No. 904,149: and U.S. Patent Application No. 844, filed March 27, 1986. No. 716 discloses hydroxamic acids or esters at the C-terminus.

欧州特許出願１８９２０３号は高血圧を治療するためのレニン抑制物質として有 用である新しいＮ−ジヒドロキシアルキルペプチド誘導体を開示している。European Patent Application No. 189203 describes its use as a renin inhibitor for treating hypertension. Discloses new N-dihydroxyalkyl peptide derivatives that are useful for various purposes.

欧州特許出願１８４８５５号は高血圧を治療するためのレニン抑制物質として有 用である新しいヒドロキシ置換−スタチンペプチド誘導体を開示している。European Patent Application No. 184855 describes its use as a renin inhibitor for treating hypertension. Discloses new hydroxy-substituted statin peptide derivatives for use.

ジヒドロキシエチレン等配電子体としての１０−１１位における等配電子結合置 換の誘導体が１９８６年９月５日出願の米国特許出願９０４１４９号に開示され ている。Isosteric bond position at position 10-11 as dihydroxyethylene isosteric derivatives are disclosed in U.S. Patent Application No. 904,149 filed September 5, 1986. ing.

さらに、以下の文献は１０．１１位における置換基を開示している：エイ・スバ ルテンステイン、ビイ・カルピコ、エフ・ミャケおよびビイ・ビイ・ヒスキンズ （Ａ、　５ｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ、　ｐ、　Ｃａｒｐｉｃｏ、　Ｆ。Additionally, the following documents disclose substituents at position 10.11: A. Suba. Ruthenstein, B. Carpico, F. Myake, and B. B. Hiskins. (A, 5paltenstein, p, Carpico, F.

Ｍｉｙａｋｅ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｂ、　Ｈｙｓｋｉｎｓ）　、テトラヒへドロン・ レターズ（ＴｅＬ−ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２７　：　２０９５ 　（１９８６）：デイーエイチ・リッチおよびエム・ニス・ベルナトビイッ（Ｄ 、　Ｈ，Ｒｉｃｈ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｓ。Miyake and P, B, Hyskins), Tetrahyhedron Letters (TeL-rahedron Letters), 27: 2095 (1986): D.H. Rich and M.N. , H, Rich and M, S.

Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ）　、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー （Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅａ、）　、２５：　７９１　（１９８２）　；Ｃ’レ ジャー（Ｒｏｇｅｒ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、 　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ）、２８：１０６２　（１９８５）：デイ・エム・ブリッ クら（Ｄ、　Ｍ。Bernatowicz), Journal of Medicinal Chemistry (J, Med, Chea,), 25: 791 (1982); C’Re Roger, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med, Chet), 28:1062 (1985): D.M.B. Kura (D, M.

Ｇ１１ｃｋ　ｅｔ　ａｌ、）　、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ）　、２１　：　３７４６　（１９Ｂ２）：デイ・エイチ・リッチ（Ｄ、　Ｈ ，Ｒｉｃｈ）　、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、　２４ 　：　３１６５　（１９８５）　：アール・エル・ジコンソン（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏ ｈｎｓｏｎ）　、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅ ｄ、　Ｃｈｅｍ、）　、２５　：　６０５（１９８２）；アール・エル・ジミン ソンおよびケイ・ベルジオボール（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｋ、　 Ｖｅｒｓｃｈｏｖｏｒ）　、ジャーナル譬オブ・メディシナル・ケミストソー（ Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）　、２８　：　１４５７（１９８３）；アール・ エル・ジ５ンンン（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ）　、ジャーナル・オブ・メディ シナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅａｐ、）　。G11ck et al, ), Biochemistry y), 21: 3746 (19B2): Day H Rich (D, H , Rich), Biochemistry, 24 : 3165 (1985): R.L. Jikonson (R, L, Jo hnson), Journal of Medicinal Chemistry (J, Me d, Chem, ), 25: 605 (1982); R.L. Jimin Son and K. Bergioball (R, L, Johnson and K, Verschovor), Journal Parable of Medicinal Chemistry ( J, Med, Chew, ), 28: 1457 (1983); R. L.L.Johnson, Journal of Medicine Shinal Chemistry (J, Med, Cheap,).

２７：１３５１　（１９８４）；ビイ・エイ・パートレットおよびダブり１−・ ビイ・ケゼルら（Ｐ、　Ａ、　Ｂａｒｔｌｅｔｔ　ａｎｄ　Ｌ　Ｂ、　Ｋｅｚｅ ｒ　ｅｔａｌ、）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ンサイエティ（ Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ＋ａ、　Ｓｏｃ、）、１０６：４２Ｂ２　（１９８４）： ペブタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　：合成、構造および機能（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ ｓ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）　（ブイ・ジェイ・フルビ イ、ディ・エイチ・す１チ（Ｖ、　Ｊ、　Ｈｒｕｂｙ：　Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ） 　！り　、第８回アメリカ合衆国ペプチドシンポジウム会報、ビエス・ケミカル ・カンパニー（ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）　、口ｙクツ オード（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）、Ｉｌｌ、５１１−２０頁；５８７−３９０頁（ｉ ９８３）。27:1351 (1984); B.A. Partlet and Duplicate 1-. B Keze et al. (P, A, Bartlett and L B, Keze r etal, ), Journal of American Chemical Science ( J, Am, Che+a, Soc, ), 106:42B2 (1984): Peptides: Synthesis, Structure and Function s 5 structure and function) (VJ Fulvi I, D H, S1ch (V, J, Hruby: D, H, Rich) ! , 8th United States Peptide Symposium Bulletin, BSS Chemical ・Company (Pierce Chemical Company) Ord (Rockford), Ill, pp. 511-20; pp. 587-390 (i 983).

情報の開示 レニン基質の１０．１１位に対応する切断不能結合を有し、リンゴ酸誘導体を含 有するある種のペプチドが米国時ｉ第４６２９７８４号（１９８６）［スタマー （Ｓｔａｍｍｅｒ）　；　Ｐ　ＣＴ出願Ｗ○８５／。Disclosure of information It has an uncleavable bond corresponding to position 10.11 of the renin substrate and contains a malic acid derivative. No. 4,629,784 (1986) [Stamer et al. (Stammer); P CT application W○85/.

０８０９スタマー（Ｓｔａｍｍａｒ））に開示されている。種々のペプチド類が 食品添加物、鎮痛薬、ＣＮＳ調節剤、レニン抑制剤、および抗高血圧剤のごとき 種々の用途を有することが示されている・発明の要約 本発明は、特に式Ｉ： （ｃ）Ｒ，−〇−（ＣＨ，）、−Ｃ（０）−１（ｄ）Ｒ３−（ＣＨ，）ｑ−〇− Ｃ（○）−１（ｅ）Ｒ，−〇−〇　（０）　−１ （ｆ）Ｒ，−（ＣＨ，）。−〇（○）−１（ｇ）Ｒ，Ｎ　（Ｒ，）−（ｃＨｔ） 。−〇　（０）、（ｈ）　Ｒ，、ｓｏ、−（ｃＨｔ）１１−Ｃ（０）−１（ｉ） Ｒ，Ｓｏ、−（ＣＨ，）□−〇−Ｃ（Ｏ）　−１（ｊ）Ｒ，５−（ＣＨ，）、− Ｃ（○）−１（ｋ）Ｒｓ−（ＣＨ，）、−５−（ＣＨ，）、−Ｃ（０）−１また は（１）Ｒ，−（ＣＨ，）、−０−（ＣＨ，）、、−Ｃ（０）−；ここに、Ｂは 存在しないか、または式り、の２価の基；ここに、Ｄは存在しないか、または式 り、もしくはＴ：、３の２価の基；ここに、■は酸素または−Ｎ（Ｒ，）−：こ こに、Ｘは、 −ＣＨ（ＣＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ，−Ｐ。0809 Stammar). Various peptides such as food additives, analgesics, CNS modulators, renin inhibitors, and antihypertensives. ・Summary of the invention which has been shown to have various uses The invention particularly relates to formula I: (c) R, -〇-(CH,), -C(0)-1(d) R3-(CH,)q-〇- C(○)-1(e)R,-〇-〇　(0)　-1 (f) R, -(CH,). -〇(○)-1(g)R,N　(R,)-(cHt) . -〇　(0),(h)　R,,so,-(cHt)11-C(0)-1(i) R, So, -(CH,)□-〇-C(O)-1(j)R,5-(CH,),- C(○)-1(k)Rs-(CH,), -5-(CH,), -C(0)-1 or is (1)R, -(CH,), -0-(CH,),, -C(0)-; where B is a divalent radical of the formula; where D is absent or of the formula or T:, 3 divalent group; where ■ is oxygen or -N(R,)-: this Here, X is -CH(CH)-CH(OH)-CH, -P.

−Ｅ−Ｃ（Ｒ，）　（ＲＪ）　−Ｃ（○）−Ｆ−Ｚまたは−Ｊ−Ｃ（Ｋ、）（Ｋ 、）−Ｃ（０）−Ｆ−Ｚ　；（ｂ）−ＣＮ。-E-C(R,) (RJ) -C(○)-F-Z or -JC(K,)(K , )-C(0)-F-Z; (b)-CN.

（Ｃ）Ｃ＋Ｃ＊アルキル、 （ｄ）Ｃ，Ｃ，シクロアルキノベ （ｅ）アリール、または （ｂ）−ＣＨ（ＮＨハ、 （Ｃ）−Ｃ（０）−１ （ｄ）　−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＣＨ）−５（ｅ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ！−１ （ｆ）　−ＣＨ（ＮＨ，）−ＣＨ，−１（ｇ）　−Ｃ（○）−ＣＨ，−”、 （ｈ）−ＣＨ，−ＮＨ−１ （ｉ）−ＣＨ，−〇−または （ｊ）−Ｐ　（０）（Ｇ）−Ｈ− の２価の基； ここに、Ｆは存在しないか、または式Ｌ３の２価の基；ここに、Ｇは−ＯＨまた はＮＨｔ； ここに、Ｈは一〇−５−ＮＨ−１または−ＣＨ，−。(C) C+C*alkyl, (d) C, C, cycloalkynobe (e) aryl, or (b) -CH (NH ha, (C)-C(0)-1 (d) -CH(OH)-CH(CH)-5(e)-CH(OH)-CH! -1 (f) -CH(NH,)-CH,-1(g)-C(○)-CH,-'', (h) -CH, -NH-1 (i) -CH, -〇- or (j)-P (0)(G)-H- divalent group; where F is absent or a divalent group of formula L3; where G is -OH or is NHt; Here, H is 10-5-NH-1 or -CH,-.

ここに、Ｊは−ＣＨ（ＯＨ）−１ＣＨ（ＮＨり一、または（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ） −１ （ａ）−Ｃ（０）　、または （ｂ）−ＣＨ，−。Here, J is -CH(OH)-1CH(NHriichi), or (b)-CH(OH) -1 (a)-C(0), or (b) -CH,-.

ここに、Ｋ１およびに、はＨ，Ｆ、またはＣＣ；ここに、Ｚは一〇−Ｒ３又は− Ｎ（Ｒ１）Ｒｓ：ここに、Ｒ，は、 （ａ）水素、または （ｂ）ｃ、−ｃ、アルキル、 （ｃ）ＣｓＣｔシクロアルキル、 （ｆ）−（ＣＨ，）、−ＯＨ，または （ｇ　）　−（ＣＨＪ−−Ｎ　Ｈｔ　；ここに、Ｒ３は、 Ｃａ＞　ｃ＋−ｃｓアルキル、 ＜ｂ＞　ｃ、−ｃ、シクロアルキル、 （ｃ）アリール、または （ｄ）　Ｈｅ　ｔ　； ここに、Ｒ４は、 （ａ）水素、 （Ｃ）−（ＣＨｔ）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨｔ）ｐ−Ｈｅ　ｔ。Here, K1 and ni are H, F, or CC; here, Z is 10-R3 or - N(R1)Rs: Here, R is (a) hydrogen, or (b) c, -c, alkyl, (c) CsCt cycloalkyl, (f)-(CH,), -OH, or (g) -(CHJ--N Ht; Here, R3 is Ca>c+-cs alkyl, <b> c, -c, cycloalkyl, (c) aryl, or (d)　He　t　; Here, R4 is (a) Hydrogen, (C)-(CHt)p-aryl, (d)-(CHt)p-Het.

（ｅ）Ｃ２−Ｃ，シクロアルキル、または（ｆ）１−または２−アダマンチル： （ｄ）Ｃ，−Ｃ，ｏアルキル、 （ｅ）−（ＣＨｔ）、−（Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル）、または（ｆ）−（ＣＨ ２）ｎ−Ｒ，。(e) C2-C, cycloalkyl, or (f) 1- or 2-adamantyl: (d) C, -C, o alkyl, (e) -(CHt), -(C3-C, cycloalkyl), or (f) -(CH 2) n-R,.

ここに、Ｒ６は、 （ａ）アリール、 （ｂ）Ｈｅ　ｔ、 （Ｃ）　ヒドロキシ、 （ｅ）ポリヒドロキシ化アルキル、 （ｇ）グアニジル、または （ｈ）　−ＳＯ，Ｈ； ここに、ｍは１または２； ここに、ｎは包括的に１ないし５； ここに、ｐは包括的にＯないし５； ここに、ｑは包括的に１ないし５： ここに、アリールは、以下の： （ａ）Ｃ＋−Ｃｓアルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）ヒドロキシ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）、（ｄ）ハロゲン、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）アミ／　（ｃ　ｒ　ｃ　ｓアルキル）、（ｒ）−ｃｏｔ−Ｃｃ、−ｃｓア ルキル）、（ｊ）−ＣＯＮＨ，、 （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ＋−Ｃ，ｙル＋ル）、（］）ニトロ、 （ｍ）メルカプト、 （ｎ）メルカプト（Ｃ，−Ｃ，アルキルン、（ｐ）　−Ｓｏ、ＮＨ，、 （Ｑ）　−ＣＮ のうちＯないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、Ｈｅ ｔは１個ないし３個の異項原子（ｇ素、酸素、硫黄）を含有する５員もしくは６ 員の飽和もしくは不飽和環であり；前記複素環のいずれかがベンゼン環または他 の複素環に縮合したいずれの二環も包含し：もし化学的に可能ならば、該窒素お よび硫黄原子は酸化形であってもよい］ で示されるレニン抑制ペプチド； またはそのカルボ牛シー、アミ／−または他の反応性基保護形；またはその医薬 上許容される酸もしくは塩基付加塩：を提供するものである。Here, R6 is (a) aryl, (b) Het, (C) Hydroxy, (e) polyhydroxylated alkyl, (g) guanidyl, or (h) -SO,H; Here, m is 1 or 2; Here, n is inclusive from 1 to 5; Here, p is inclusive from O to 5; Here, q is inclusive from 1 to 5: Here, the aryl is: (a) C+-Cs alkyl, (b) hydroxy, (c) hydroxy (C, -C, alkyl), (d) halogen, (e) amino, (f) Ami/(c r cs alkyl), (r)-cot-Cc, -cs alkyl Rukiru), (j)-CONH,, (k)-CONH-(C+-C,yl+ru), (])nitro, (m) mercapto, (n) Mercapto (C, -C, alkyl, (p) -So, NH,, (Q) -CN phenyl or naphthyl substituted with O to 3 of which; t is a 5-membered or 6-membered group containing 1 to 3 heteroatoms (g element, oxygen, sulfur) a membered saturated or unsaturated ring; any of the above heterocycles may be a benzene ring or other includes any bicyclic ring fused to a heterocycle: if chemically possible, the nitrogen or and sulfur atoms may be in oxidized form] A renin-inhibiting peptide represented by; or its carboxyl, amino/- or other reactive group protected form; or its pharmaceutical The above-mentioned acceptable acid or base addition salts are provided.

本発明の好ましい化合物は式■： 口式中、２，４．および５炭素の立体配置はＳ立体配置であり、こコニ、Ａ１１ Ｒ，−〇−（ＣＨ，）ｑ−Ｃ（０）−１Ｒ３−（ＣＨＪｎ−Ｃ（０）−およびＲ １’Ｓ　（ＣＨ２）−Ｃ（○）−よりなる群から選択され；Ｖは酸素または−Ｎ （Ｒ１）　：ＲｔはＣ，−Ｃ，アルキルまたはＣ，−Ｃ，シクロアルキル；Ｒ＋ ；を水素またはＣ，−Ｃ，アルキル：Ｒ４は水素またはＣ，−Ｃ，アルキル；Ｆ は存在しないか、または式り、の２価の基：およびＺはＲ６が（Ｃ，−Ｃ，０） アルキルまたは−（ＣＨ，）　ＨｅｔであるＮ（Ｒ１）Ｒ５を意味する二を有す る。Preferred compounds of the present invention are of the formula ■: During the oral ceremony, 2, 4. and the configuration of carbon 5 is S configuration, Kokoni, A11 R, -〇-(CH,)q-C(0)-1R3-(CHJn-C(0)- and R 1'S (CH2)-C(○)-; V is oxygen or -N (R1): Rt is C, -C, alkyl or C, -C, cycloalkyl; R+ ; is hydrogen or C, -C, alkyl: R4 is hydrogen or C, -C, alkyl; F does not exist or is a divalent group of the formula: and Z is R6 is (C, -C,0) Alkyl or -(CH,) with 2 meaning N(R1)R5 which is Het Ru.

「レニン抑制ペプチド」とは、哺乳動物代謝においてレニン酵素を抑制でき、か つペプチド結合または偽ペプチド結合によって結合した化合物を意味する。"Renin inhibitory peptide" is a peptide that can inhibit renin enzyme in mammalian metabolism. means a compound linked by a peptide bond or a pseudopeptide bond.

「切断不能転移状態インサート」とは、哺乳動物代謝において加水分解酵素によ って切断され得ない転移状態インサートを意味する。"Uncleavable transitional state insert" is means a transition state insert that cannot be cut.

以下の文献に開示されているものも含め、レニン基質の１０．１１−位に対応す る種々のかかる転移状態インサートが当該分野で公知である。Corresponding to the 10.11-position of the renin substrate, including those disclosed in the following documents: A variety of such transition state inserts are known in the art.

米国特許第４４２４２０７号（スゼルケ（Ｓｚｅｌｋｅ）　）　；欧州特許第１ ０４０４１Ａ号（スゼルケ（Ｓｚｅｌｋｅ）　）　：欧州特許出願１４４２９０ Ａ号（チバ・ガイギー（Ｃｉｂａ　Ｇｅｉｇｙ）ＡＧ）　；欧州特許第０１５６ ３２２号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））　：欧州特許第１６１−５８８Ａ号（メルク （Ｍｅｒｃｋ）　）　：欧州特許第０１７２３４７号（アボット（Ａｂｂｏｔｔ ）　）　：欧州特許第１７２−３４６−Ａ号（アボット（Ａｂｂ−ｏｔｔ）　） 　：欧州特許第１５６−３１８号（メルク（Ｍｅｒｃｋン）　：欧州特許第１５ ７−４０９号（メルク（〜Ｉｅｒｃｋ）　）　；欧州特許第１５２−２５５号（ サンキ＝−（Ｓａｎｋｙｏ）　）　：および米国特許第４５４８９２６号（サン キ：Ｆ　−（Ｓａｎｋｙｏ）　）　；ならびに１９８６年９月５日出願の米国特 許出願９０４１４９号；１９８６年３月２７日出願の米国特許出願８４４７１６ 号；１９８６年４月７日出願のＰＣＴ出願００７１３号；１９８６年１２月２２ 日出願の米国特許出願９４５３４０号；および１９８６年２月３日出願の米国特 許出願８２５２５０号；ならびにエイ・スバルテンステイン、ビイ・カルピノ、 エフ・ミャケおよびビイ・ビイ・ヒスキンズ（Ａ、　５ｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ 、　Ｐ、　Ｃａｒｐｉｎｏ、　Ｆ。US Patent No. 4424207 (Szelke); European Patent No. 1 No. 04041A (Szelke): European Patent Application 144290 A (Ciba Geigy AG); European Patent No. 0156 No. 322 (Merck): European Patent No. 161-588A (Merck) (Merck): European Patent No. 0172347 (Abbott )): European Patent No. 172-346-A (Abbott) : European Patent No. 156-318 (Merck) : European Patent No. 15 No. 7-409 (Merck); European Patent No. 152-255 ( Sankyo): and U.S. Patent No. 4,548,926 (Sankyo): K: F - (Sankyo)); and US patent application filed on September 5, 1986. Patent Application No. 904149; U.S. Patent Application No. 844716 filed March 27, 1986 PCT Application No. 00713 filed April 7, 1986; December 22, 1986 U.S. Patent Application No. 945,340, filed on February 3, 1986; Patent Application No. 825250; and A. Svartenstein, B. Carpino, F. Myake and B. B. Hiskins (A, 5paltenstein) , P., Carpino, F.

Ｍｉｙａｋｅ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｂ、　）Ｉｙｓｋｉｎｓ）、テトラヘドロン・レ ターズ（丁ｅｔｒａｈ−ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２７：２０９５　（１ ９８６）；ディ・エイチ・リチおよびエム・ニス・ベルナトビッツ（Ｄ、　Ｈ， Ｒｉｃｈ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｓ、　Ｂｅ−ｒｌａＬｏｖｉｃｚ）　、ジャーナル・ オブ・メディシナル・ケミストリー（ｊ。Miyake and P, B,) Iyskins), Tetrahedron Re Letters (Ding etrah-edron Letters), 27:2095 (1 986); D. H. Rich and M. Nis Bernatowicz (D, H, Rich and M, S, BerlaLovicz), Journal of medicinal chemistry (j.

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　、２５　：　７９１　（１９８２）　；　ｃジ＋−（ Ｒｏｇｅｒ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ 、　Ｃｈｅｍ、　）、２８＋　１０６２　（１９８５）；ディ・エム・グリツク ら（Ｄ、　Ｍ、　Ｇ１−１ｃｋ　ａｔ　ａｌ、）、バイオケミストソー（Ｂｉｏ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２１：３７４６　（１９８２）：デイ・エイチ・リッチ 、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２４：３１６５（１９８ ５）：アール・エル−ジョンスン（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｏｎｓｏｎ）、ジで−ナル ・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、２３：６ ０５　（１９８２）：アール・エル・ジョンスンおよびケイ・ベルジオポル（Ｒ ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　ａｎｄＫ、Ｖｅｒｓｃｈｏｖｏｒ）　、ジャーナル彎 オブ・メデイシナルーケミストリ−（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）、２８：１ ４５７　（１９８３）：アール・エル・ジョンスン（Ｒ，Ｌ、Ｊｏｈｎｓｏｎ） 、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ 、）、２７：１３５１　（１９８４）：ビイ・エイ・バートレットら（Ｐ、　Ａ 、　Ｂａｒｔｌｅｔｔ　ｅｔ　ａｔ、）　、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ ミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ。Med, Chem, ), 25: 791 (1982); c di+-( Roger), Journal of Medicinal Chemistry (J, Med , Chem, ), 28+1062 (1985); et al. (D, M, G1-1ck atal,), Biochemisto (Bio chemistry), 21:3746 (1982): D.H.Rich , Biochemistry, 24:3165 (198 5): R.L.Johnson (R,L, Johnson), Digital ・Of Medicinal Chemistry (J, Med, Chem), 23:6 05 (1982): R. L. Johnson and K. Bergiopol (R. , L. Johnson and K. Verschovor), Journal 彎 of Medicinal Chemistry (J, Med, Chew), 28:1 457 (1983): R.L. Johnson , Journal of Medicinal Chemistry (J, Med, Chew ), 27:1351 (1984): B.A. Bartlett et al. , Bartlett et at,), Journal of American Ke. Michal Society (J, Am, Chew.

Ｓｏｃ、　）、１０６：４２８２　（１９８４）；およびベブタイズ（Ｐｅｐ− ｔｉｄｅｓ）　：合成、構造および機能（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、　５ｔｒｕｃｔ ｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃ−ｔｉｏｎ）　（ブイ・ジェイ・フルビイ（Ｖ、　Ｊ 、　Ｈｒｕｂｙ）　：ディ・エイチ・リノｆ　（Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ）　ｉ）　 、第８回米国ペプチド・シンポジウム会報、ヒエス、ケミカル、カンパニー（Ｐ ｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ロックフォード（Ｒｏｃｋ ｆｏｒｄ）　、Ｉ　Ｉ　ｌ　、　５１１〜２０頁：Ｌ）８７〜５９０頁（１９８ ３）。Soc, ), 106:4282 (1984); and Bevtize (Pep- synthesis, structure and function (Synthesis, 5 tructs) ure and Function) (V, J Fulbee (V, J , Hruby): D H Reno f (D, H, Rich) i) , 8th American Peptide Symposium Bulletin, Hies Chemical Company (P. ierce Chemical Company, Rockford ford), IIl, pp. 511-20: L) pp. 87-590 (198 3).

当業者に明らかなごとく、本発明のレニン抑制ペプチドは、不斉炭素原子のまわ りの立体配置に応じ、いくつかの異性体形で生じ得る。かかる異性体形のすべて が本発明の範囲内に含まれる。好ましくは、他のアミノ酸の立体配置は天然に生 じるアミノ酸のものに対応する。As will be apparent to those skilled in the art, the renin-inhibiting peptides of the present invention contain Depending on the stereochemistry, it can occur in several isomeric forms. All such isomeric forms are included within the scope of the present invention. Preferably, the configuration of the other amino acids is Corresponds to the amino acids that bind.

レニン抑制ペプチドは通常Ｎ−末端およびＣ−末端に保護基を有する。これらの 保護基はポリペプチド分野で公知である。これらの保護基の例を以下に示す。す べてのこれらの保護基は本発明のレニン抑制ペプチドで適当である。Renin-inhibiting peptides usually have protecting groups at the N-terminus and C-terminus. these Protecting groups are known in the polypeptide art. Examples of these protecting groups are shown below. vinegar All of these protecting groups are suitable in the renin-inhibitory peptides of the invention.

さらに、本発明の式Ｉの誘導体はレニン抑制ペプチドのＮ−末端で生じ得、適当 な保護基と力、ブリングする場合は、エンディング・ポジション（ｅｎｄｉｎｇ 　ｐｏｓｉｉｔｏｎ）をとるであろう。Furthermore, the derivatives of formula I according to the invention may occur at the N-terminus of the renin-inhibiting peptide, and may suitably When combining protective groups and forces, use the ending position. position).

これらの化合物はヒト・レニン基質に対して以下のごとくに示される： ６　７　ｇ　９　１０　１１　１２　１３−Ｊ（ｉｓ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ 　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｉｌｅ　Ｈｉｓ一本発明は、誘導体であって、少なくとも１ 個のアミノ酸を含有し、かつ転移状態インサートを有するレニンのペプチド抑制 剤を提供する。These compounds are shown below for human renin substrates: 6 7 g 9 10 11 12 13-J (is Pro Phe His Leu Val Ile His - The present invention provides derivatives of at least one Peptide inhibition of renin containing 2 amino acids and having a transition state insert provide the agent.

医薬上許容される酸付加塩の例は：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエ ン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン 酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グ ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩 、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩 、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、 ニコチン酸塩、シュウ酸塩、バルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニ ルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩 、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−）レニンスルホン酸塩、およびウンデカン酸 塩を包含する。Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts are: acetate, adipate, alginate, as Partate, Benzoate, Benzene Sulfonate, Hydrogen Sulfate, Butyrate, Que phosphate, camphorate, camphor sulfonate, cyclopentanepropion acid salt, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, fumarate, glycol Lucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate , hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate , lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, Nicotinate, oxalate, balmate, pectate, persulfate, 3-phenylate Lupropionate, Picrate, Pivalate, Propionate, Succinate , tartrate, thiocyanate, p-)reninsulfonate, and undecanoic acid. Includes salt.

各種炭化水素含有基の炭素原子含有量は、該基における炭素原子の最小および最 大数を示す接頭語によって示される。例えば、接頭語（Ｃ，−ＣＪ）は、包括的 に、整数ｒｉＪないし整数ｒｊＪｆｌｌの炭素原子の基を示す。か（して、（Ｃ ，−Ｃ，）アルキルとは、包括的に、１ないし４個の炭素原子のアルキル、また はメチル、エチル、プロピル、ブチル、およびその異性体形をいう。ｃ、−ｃ、 １状アミノは１個の窒素原子および４〜７個の炭素原子を含有する単環基を示す 。The carbon atom content of various hydrocarbon-containing groups is determined by the minimum and maximum carbon atoms in the group. Indicated by a prefix indicating a large number. For example, the prefix (C, -CJ) is inclusive , represents carbon atom groups of integer riJ to integer rjJflll. (C) ,-C,)alkyl refers inclusively to alkyl of 1 to 4 carbon atoms; refers to methyl, ethyl, propyl, butyl and their isomeric forms. c, -c, Monoary amino refers to a monocyclic group containing one nitrogen atom and 4 to 7 carbon atoms .

合計１０個までの炭素原子を含有するアルキル置換シクロアルキルを包含する（ Ｃ，−Ｃ，。）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、２−メチルシクロプロ ピル、２．２−ジメチルシクロプロピル、２．３−ジエチルシクロプロピル、２ −ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プロピ ルシクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルシクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよび その異性体形である。Includes alkyl-substituted cycloalkyl containing up to a total of 10 carbon atoms ( C, -C,. ) Examples of cycloalkyl are cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl Pyl, 2,2-dimethylcyclopropyl, 2,3-diethylcyclopropyl, 2 -butylcyclopropyl, cyclobutyl, 2-methylcyclobutyl, 3-propyl cyclobutyl, cyclopentyl, 2,2-dimethylcyclopentyl, cyclohexyl xyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and Its isomeric form.

アリールの例はフェニル、ナフチル、（ｏ−１ｍ−１ｐ　−）　）ゾル、（ｏ− ２ｍ−５ｐ−）エチルフェニル、２−エテル−トリル、４−エチル−〇−トリル 、５−エチル−ｍ−トリル、（０−１ｍ−１またはｐ−）プロピルフェニル、２ −プロピル−（０−％　ｍ−１＊たはｐ−）トリル、４−インプａビル−２，６ −キシリル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−１２，３，６ −１または２，４．５−）−）リメチルフェニル、（０−１ｍ−１またはｐ−） フルオロフェニル、（ｏ　−１ｍ−１またはｐ−）トリフルオロメチルフェニル 、４−スルオｏキシリル−牛シリル、（２，４−１２，５−１２，６−１３，４ −１または３．　５−）ジフルオロフェニル、（０−１ｍ−１またはｐ−）クロ ロフェニル、２−クロロ−ｐ−トリル、（３−１４−５５−または６−）クロロ −ｏ−１リル、４−クロｃ７−２−プロピルフェニル、２−イソプロピル−４− クロｃフェニル、４−クロｃ！−３−フルオロフェニル、（３−４たは４−）ク ロロ−２−フルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）トリフルオロ−メチ ルフェニル、（ｏ−１ｍ−２またはｐ−）エトキシフェニル、（４−または５− ）クロロ−２−メト牛シーフェニル、および２．４−ジクロロ（５−または６− ）メチルフェニル等を包含する。Examples of aryl are phenyl, naphthyl, (o-1m-1p-)) sol, (o- 2m-5p-)ethylphenyl, 2-ethyl-tolyl, 4-ethyl-〇-tolyl , 5-ethyl-m-tolyl, (0-1m-1 or p-)propylphenyl, 2 -Propyl-(0-% m-1* or p-)tolyl, 4-impavir-2,6 -xylyl, 3-propyl-4-ethylphenyl, (2,3,4-12,3,6 -1 or 2,4.5-)-)limethylphenyl, (0-1m-1 or p-) Fluorophenyl, (o-1m-1 or p-)trifluoromethylphenyl , 4-sulfoxylyl-bovinesilyl, (2,4-12,5-12,6-13,4 -1 or 3. 5-)difluorophenyl, (0-1m-1 or p-)chloro Lophenyl, 2-chloro-p-tolyl, (3-14-55- or 6-)chloro -o-1lyl, 4-chloroc7-2-propylphenyl, 2-isopropyl-4- Chlo-c phenyl, 4-chlo-c! -3-fluorophenyl, (3-4 or 4-) lolo-2-fluorophenyl, (o-1m-1 or p-)trifluoro-methy Ruphenyl, (o-1m-2 or p-)ethoxyphenyl, (4- or 5- ) chloro-2-methoxephenyl, and 2,4-dichloro (5- or 6- ) includes methylphenyl, etc.

−ＨｅｔＯ例は：２−１３−１または４−ピリジル、イミダゾリ／Ｌｒ、インＦ ’、フル１、Ｎｌｒ′−ホルミル−インドリル、Ｎ′ｒｌ−Ｃ，−Ｃ。-HetO Examples are: 2-13-1 or 4-pyridyl, imidazoly/Lr, InF ', full 1, Nlr'-formyl-indolyl, N'rl-C, -C.

アルキル−Ｃ（Ｏ）−インドリル、［１，２，４］−トリアゾリル、Ｚ−，４− １または５−ピリミジニル、２−または３−チェニル、ピペリジニル、ピリル、 ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミ ダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オ キサシリル、オキサゾリジニル、インオキサシリル、インオキサシリルニル、モ ルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、インチアゾリル、インチアゾリジニ ル、キノリニル、インキ／リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ ンズオキサシリル、フリ、し、チェユ、し、およびベンゾチェニルを包含する。Alkyl-C(O)-indolyl, [1,2,4]-triazolyl, Z-,4- 1 or 5-pyrimidinyl, 2- or 3-chenyl, piperidinyl, pyryl, Pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, immi dazolinyl, imidazolidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyridazinyl, xasilyl, oxazolidinyl, inoxasilyl, inoxasilynyl, moly Luforinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, inthiazolyl, inthiazolidinyl quinolinyl, ink/linyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, base Includes zuoxacylyl, furi, shi, cheyu, shi, and benzochenyl.

これらの基の各々は前記したごとく置換されていてもよい。Each of these groups may be substituted as described above.

有機化学分野の当業者によって一般に理解されるごと＜、−Ｈｅｔについて本明 細書中にて定義する複素環は、酸素または硫黄を通じであるいは環内にあるおよ び二重結合の一部である窒素を通じて結合していないであろう。As generally understood by those skilled in the art of organic chemistry, the present invention regarding -Het A heterocycle, as defined herein, refers to and would not be bonded through nitrogen, which is part of the double bond.

ハロはハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）またはトリフルオ ロメチルである。Halo is a halogen (fluoro, chloro, bromo, or iodo) or trifluoro It is lomethyl.

医薬上許容されるカチオンの例は：薬理学上許容される金属カチオン、アンモニ ウム、アミンカチオン、または第四級アンモニウムカチオンを包含する。他の金 属、例えば、アルミニウム、亜鉛、および鉄のカチオン形も本発明の範囲内のも のであるが、特に好ましい金属カチオンはアルカリ金属、例えば、リチウム、ナ トリウム、およびカリウム、およびアルカリ土類金属、例えば、マグネシウムお よびカルシウムに由来するものである。薬理学上許容されるアミンカチオンは第 一級、第二級、または第三級アミンに由来するものである。Examples of pharmaceutically acceptable cations are: pharmacologically acceptable metal cations, ammonia ammonium, amine cation, or quaternary ammonium cation. other money Also within the scope of the invention are cationic forms of the genus, e.g. aluminum, zinc, and iron. However, particularly preferred metal cations are alkali metals, such as lithium and sodium. Thorium, and potassium, and alkaline earth metals such as magnesium and and calcium. Pharmacologically acceptable amine cations are Derived from primary, secondary, or tertiary amines.

本明細書における新規なペプチドは天然アミノ酸残基および合成アミノ酸残基を 共に含有する。これらの残基は、特に断りのない限り、樟準的なアミノ酸省略法 （例えば、ニーロビーアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｅｕｒ、 　Ｊ、　ＢｉｏｃｈｅＩｌｌ、）、１３８．９（１９８４）参照）を用いて表わ す。The novel peptides herein include natural and synthetic amino acid residues. Contains both. These residues are standard amino acid abbreviations unless otherwise noted. (For example, the Neirobian Journal of Biochemistry (Eur, J. Bioche Ill.), 138.9 (1984)). vinegar.

マウス、ラット１、ウマ、イヌ、ネコ等のごとき温血動物の治療に加え、本発明 の化合物はヒトの治療に効果的である。In addition to the treatment of warm-blooded animals such as mice, rats, horses, dogs, cats, etc., the present invention The compounds are effective for human treatment.

本発明のレニン抑制物質は、活性な循環レニンの濃度を低減化させることが有利 ないずれの医学疾患を治療するのにも有用である。The renin inhibitors of the present invention advantageously reduce the concentration of active circulating renin. It is also useful in treating any medical disease.

かかる疾患の例は、レニン関連高血圧症なろびに高アルドステロン症、高血圧症 、もう１つの抗高血圧剤および／または利尿剤で治療中の高血圧症、営血性心疾 密１、アンギナ、および後心筋梗塞を包含する。レニンーアンギオテンシン系は 細胞内恒常性の維持を司っているらしい。クリニカル・アンド・エクスベリメン タル・ハイパーテンション（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、８６．１７３９−１７４２　（１９８４） 、１７４０頁の考察参照。ペプチドのレニン抑制活性を測定する手法は１９８６ 年２月３日出願の同時継続出願８２５２５０号に記載されている。Examples of such diseases are renin-related hypertension, hyperaldosteronism, and hypertension. , hypertension being treated with another antihypertensive agent and/or diuretic, blood-related heart disease Includes densa 1, angina, and post-myocardial infarction. The renin-angiotensin system It seems to be in charge of maintaining intracellular homeostasis. clinical and experimental Tal Hypertension (C1inical and Experiment al Hypertension), 86.1739-1742 (1984) See discussion on page 1740. The method for measuring the renin inhibitory activity of peptides was developed in 1986. It is described in Concurrent Continuation Application No. 825250 filed on February 3, 2013.

さらに、本発明のレニン抑制物質は脳血管障害および細胞内恒常性障害の治療に 有用であり得る。細胞内恒常性の維持におけるレニンーアンギオテンシン系の可 能な役割はクリニカル・アンド・エクスペリメンタル＋ハイパーテンション（Ｃ １ｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ−ａｌ　Ｈｙｐｒｔｅｎｓｉｏ ｎ）　、８６　：　１７３９−１７４２　（１９８４）に開示されている。加え るに、本発明のレニン抑制物質はトロンボキサン拮抗物質の抗血栓活性を増強す る（米国特許第４５５８０３７号）。Furthermore, the renin inhibitor of the present invention can be used to treat cerebrovascular disorders and intracellular homeostasis disorders. Can be useful. The role of the renin-angiotensin system in maintaining intracellular homeostasis The most important role is Clinical and Experimental + Hypertension (C 1inical and Experiment-al Hyptensio n), 86: 1739-1742 (1984). addition In particular, the renin inhibitor of the present invention enhances the antithrombotic activity of thromboxane antagonists. (U.S. Pat. No. 4,558,037).

本発明のレニン抑制物質の抗高血圧効果はトロンボキサンシンセターゼ抑制物質 と組み合わせることによって増強される。The antihypertensive effect of the renin inhibitor of the present invention is a thromboxane synthetase inhibitor. It is enhanced by combining with

本発明の化合物は、好ましくは、血圧に好影響を与える目的でレニン抑制を行う ためにヒトに経口投与される。この目的では、化合物は用量当たり１ｋｇにつき ０．１ｍｇ〜１００ｍｇ投与され、毎日１〜４回投与される。本発明の化合物は 、好ましくは、薬理学上許容される酸付加塩の形態で経口投与される。本発明に おいては、いずれの薬理学上許容される塩も有用であるが、経口投与用の好まし い薬理学上許容される酸付加塩はクエン酸塩およびアス／ｆラギン酸塩であり・ 前記にて掲げたものも含む。これらの塩は水和形または溶媒和形であってもよい 。The compounds of the invention preferably exert renin suppression with the purpose of positively influencing blood pressure. It is orally administered to humans. For this purpose, the compound should be added per kg per dose. The dose is 0.1 mg to 100 mg, administered 1 to 4 times daily. The compound of the invention is , preferably in the form of a pharmacologically acceptable acid addition salt. To the present invention Although any pharmacologically acceptable salt is useful, the preferred salt for oral administration is The pharmacologically acceptable acid addition salts are citrate and as/f-laginate. Including those listed above. These salts may be in hydrated or solvated form .

他の投与経路は、通常の非毒性の医薬上許容される担体、アジュバントおよびビ ヒクルを含有する投与単位処方による非経口投与、吸入スプレィ投与、または経 直腸投与を包含する。本明細書中にて用いる非経口なる語は皮下注射、静脈内投 与、筋肉内投与、胸骨内注射または注入技術を包含する。Other routes of administration include conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and Parenteral administration, inhalation spray administration, or oral administration via dosage unit formulations containing vehicle. Includes rectal administration. The term parenteral as used herein refers to subcutaneous injection, intravenous injection, administration, intramuscular administration, intrasternal injection or infusion techniques.

医薬上許容される組成物は、例えば、滅菌注射用の水性も（しは油溶性懸濁剤の ような滅菌注射用製剤の形帖とすることもできる。Pharmaceutically acceptable compositions include, for example, sterile injectable aqueous (or oil-soluble) suspensions. It can also be in the form of a sterile injectable preparation.

この懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および！Ｌｒ、濁化剤を用いて公知の 技術に従って処方できる。滅菌注射用製剤は、例えば、ｌ。This suspending agent may be combined with suitable dispersing or wetting agents and! Lr, known using a clouding agent Can be prescribed according to technology. Sterile injectable preparations include, for example, l.

３−ブタンジオール中溶液のような非毒性の非経口的に許容される賦形剤または 溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤とすることもできる。用いることができ、 許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガ−溶液および等帳場化す）ＩＪ ウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒質として、滅菌した不揮発性油を通 常用いることができる。この目的には、合成したモノ−またはジグリセライドを 包含するいずれの温和な不揮発性油を用いることもできる。加えて、オレイン酸 のごとき脂肪酸を注射可能薬物の製剤に用いることができる。a non-toxic parenterally acceptable vehicle such as a solution in 3-butanediol or It may also be a sterile injectable solution or suspension in a solvent. can be used, Acceptable vehicles and solvents include water, Ringer's solution and the like). There is a um solution. In addition, sterile, fixed oil may be used as a solvent or suspending medium. Can be used regularly. For this purpose, synthesized mono- or diglycerides can be used. Any bland fixed oil may be employed. In addition, oleic acid Fatty acids such as can be used in the formulation of injectable drugs.

かくして、かかる他の投与経路については、等量の用量を用いる。Thus, equivalent doses are used for such other routes of administration.

正確な用量は患者の年令、体重、および状態ならびに投与の頻度および経路によ る。かかる変形は実行者の技量内のものであるか、または容易に決定することが できる。The exact dose depends on the age, weight, and condition of the patient and the frequency and route of administration. Ru. Such variations are within the skill of the practitioner or can be easily determined. can.

本発明の化合物は、当該分野でよく知られた方法によって遊離塩基から製造でき るもの、および酸がそれに対して薬理学上許容される共役塩基を有するもの双方 の医薬上許容される塩の形態とすることができる。The compounds of the invention can be prepared from the free base by methods well known in the art. and for which the acid has a pharmacologically acceptable conjugate base. It can be in the form of a pharmaceutically acceptable salt of.

レニン抑制化合物を投与するための通常の剤形および手段を用いることができ、 それは、例えば、米国特許第４４２４２０７号に記載されており、ここに参照の ために挙げる。同様に、米国特許第４４２４２０７号に開示されている量は本発 明の化合物に適用できる例である。Conventional dosage forms and means for administering renin-inhibiting compounds can be used; It is described, for example, in US Pat. No. 4,424,207, referenced herein. I will list it for you. Similarly, the amounts disclosed in U.S. Pat. No. 4,424,207 are This is an example that can be applied to light compounds.

本発明のレニン抑制化合物は、例えば、公開欧州特許出願１５６３１８号に記載 されているごとき利尿剤、αおよび／またはβ−アドレナリン作動性遮断剤、中 枢神経作用薬、アドレナリン作動性ユニーロン遮断剤、血管拡張剤、アンギオテ ンシンＩ変換酵素抑制剤等のごとき抗高血圧治療で用いる他の剤と組み合わせて 投与することができる。The renin-inhibiting compounds of the invention are described, for example, in Published European Patent Application No. 156318. diuretics, alpha- and/or beta-adrenergic blockers, Central nervous system agonists, adrenergic unition blockers, vasodilators, angiotherapies In combination with other agents used in antihypertensive therapy, such as Ncin I-converting enzyme inhibitors, etc. can be administered.

例えば、本発明の化合物は： 利尿剤：アセタゾラミド；アミロリド；ベンドロフルメチアジド；ベンツチアジ ド；プメタニド；クロロチアジド：クロルサリドン：チクロチアジド；エタクリ ン酸；フロセミド；ヒドロクロロチアジド；ヒドロフルメチアジド：インダクリ ／ン（ラセミ混合物、または（−）もしくは（−）エナンチオマーいずれかを単 独として、または例えば各々該エナンチオマー９：１の操作比として）；メトラ ゾン；メチクロチアジド；ムゾリミン；ポリチアジド：キネサゾン；エタクリナ ート・ナトリウム；ニトロプルジッド・ナトリウム：スピロノラクトン；チクリ ナテン；トリマテレン；トリクロルメチアジド；α−アドレナリン作動性遮断剤 ：ジベナミン；フェントールアミン；フェノキシベンズアミン；プラゾシン：ト ラゾリン：β−アドレナリン作働性遮断剤：アテノロール：メトプロロール；ナ ドロール：プロプラノロール；チモロール：（（±）　−２−［３−（ｔｅｒｔ −ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシコーク−フランアニリド）（アン カロロール）；（２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ ／プロポキシ）ベンゾフランＨＣｌ２）（ベフノロール）；（（±）−１−（イ ソプロピルアミ／）−３−（Ｐ−（２−シクロプロピルメトキシエチル）−フェ ノキシ）−２−７’ロプラノールＨＣ□（ベタ牛ソロール）； （１−［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノコ−３−（＋＋＋−）リルオ キシ）−２−プロパツールＨＣｌ２）（ベバントロール）：（（（±）−１−（ ４−（（２−インプロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）−３−イソプロピ ルアミノ−２−プロパツール）フマル酸塩）（ビンプロロール）； （４−（２−ヒドロキシ−５−１４−（フェノキシメチル）−ピペリジノコ−プ ロポキシ）−インドール）； （カルバゾリル−４−オキシ−ｖ　＋　２　（２−メトキンフェノキシ）−エチ ルアミノ−２−７’ロバノール）；（１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ ）−３−（（２−メチル゛Ｈ−インドールー４−イル）オキシ）−２−プロパツ ール安息香１　塩）（ボビントロール）； （１−（２−エキソビシクロＥ２．２．１］−ヘプト−２−イルフェノキシ）− ３−［（１−メチルエチル）−アミノコ−２−プロパツールＨＣ□（ボルナプロ ロール）； （ｏ−［２−ヒドロキシ−３−［（２−インドール−３−イル−１，１−ジメチ ルエチル）−アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリルＨＣＱ）（プシントロール） ： Ｃａ　−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミ／）メチルコーマ−エチル−２−６ンゾフラ ンメタノール）（ブフラロール）； （３−［３−アセチル−４−［３（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ ブロビルコーフェニル１−１．１−ジエチル尿素ＨＣＣ）（セリプロロール）； （（±）−２−［２−４３−［（１，１−ジメチルエチルヒドロキシブロポキシ コフエノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドＨＣの（セタモロール）； （２−ベンズイミダプリル−フェニル（２−イソプロピルアミツブロバノール） ）； （（±）−３゛−アセチル−４°−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ プロポキシ）−アセトアニリドＨＣｌ！Ｘジアセトロール）：（メチル−４−［ ２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミ／プロボキシルコ］ーベンゼ ンプロパノエートＨＣＩり（エスモ；−ル）：（エリスローＤＬ−１−（７−メ チルインダン−４−イルオキシ）−３−イソプロピルアミノブタン−２−オール ）；（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ＞−３−Ｃ○−（２−プロピニルオキシ） フェノキシニー２ープロパ／−ル（パルゴロール）；（　１　−　（ｔｅｒｔ− ブチルアミノ）−３−Ｅｏ−（６−ヒドラジノ−３−ピリダジニル）フェノキシ クー２−プロパツール　ジＨＣｊＸブリジジロール）； （（−）−２−ヒトｑキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（ １−メチル−３−フェニルプロピル）アミノコニチル］ベンズアミド）； （４−ヒドロキシ−９−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミン）−プロ ポキシ］ー７ーメチルー５Ｈーフロ［３　、　２−ｇｊｌｌ　］−］ベンソウラ ン−５ーオン（イブロクロロール）；（（　）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ ）−２−ヒドロキシブロボキシコー３、４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−ナフタレ ノンＨＣＱ）（レポブノロール）； （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−１、２−ベ ンズイソチアゾールＨＣ１２）；（４−［３　（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２ −ヒドロキシプロポキシ二ーＮーメチルインカルボスチリルＨＣ（り；（（±） −Ｎ−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェ ニルコニチル−Ｎ′−イソプロピル尿素）（パフエフ０ール）； （３−［［（２−）リフルオロアセトアミド）エチル］アミノコー１ーフェノキ シプロパン−２−オール）： （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ。For example, compounds of the invention: Diuretics: acetazolamide; amiloride; bendroflumethiazide; benzthiazide Pumetanide; Chlorothiazide: Chlorthalidone: Ticlothiazide; Etacry acid; furosemide; hydrochlorothiazide; hydroflumethiazide: indacry /n (racemic mixture, or single (-) or (-) enantiomer) individually or as an operating ratio of 9:1 for each enantiomer); methyclothiazide; muzolimine; polythiazide: kinethazone; etaculina sodium salt; sodium nitropruside; spironolactone; chicli Natene; trimatelene; trichlormethiazide; α-adrenergic blocker : Dibenamine; Phentolamine; Phenoxybenzamine; Prazosin: Lazolin: β-adrenergic blocker: Atenolol: Metoprolol; Delol: Propranolol; Timolol: ((±) -2-[3-(tert -butylamino)-2-hydroxypropoxy coke-furanilide) Carolol); (2-acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylamine) /propoxy)benzofuran HCl2) (befunolol); ((±)-1-(i) Sopropylami/)-3-(P-(2-cyclopropylmethoxyethyl)-phene Noxy)-2-7' Lopranol HC□ (Beta Beef Sorol); (1-[(3,4-dimethoxyphenethyl)aminoco-3-(+++-)liluo xy)-2-propatol HCl2) (bevantrol): (((±)-1-( 4-((2-impropoxyethoxy)methyl)phenoxy)-3-isopropy (vinprolol); (4-(2-hydroxy-5-14-(phenoxymethyl)-piperidinocope) ropoxy)-indole); (carbazolyl-4-oxy-v + 2 (2-methquinphenoxy)-ethyl (1-((1,1-dimethylethyl)amino) )-3-((2-methyl(H-indol-4-yl)oxy)-2-propatz benzoin 1 salt) (bobbintrol); (1-(2-exobicycloE2.2.1]-hept-2-ylphenoxy)- 3-[(1-methylethyl)-aminoco-2-propatol HC□ (bornapro roll); (o-[2-hydroxy-3-[(2-indol-3-yl-1,1-dimethyl ruethyl)-amino]propoxy]benzonitrile HCQ) (pusyntrol) : Ca-[(tert-butyl amide/)methyl coma-ethyl-2-6nzofura methanol) (bufuralol); (3-[3-acetyl-4-[3(tert-butylamino)-2-hydroxy Brobyrcophenyl 1-1.1-diethylurea HCC) (ceriprolol); ((±)-2-[2-43-[(1,1-dimethylethylhydroxybropoxy) Cofenoxy]-N-methylacetamide HC (cetamolol); (2-Benzimidapril-phenyl (2-isopropylamitubrobanol) ); ((±)-3゛-acetyl-4°-(2-hydroxy-3-isopropylamino propoxy)-acetanilide HCl! X diacetrol): (methyl-4-[ 2-Hydroxy-3-[(1-methylethyl)ami/proboxylco]-benze Npropanoate HCI (Esmol): (Erythro DL-1-(7-methane) tylindan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol );(1-(tert-butylamino>-3-C○-(2-propynyloxy) Phenoxyny 2-proper/- (pargol); (1-(tert- butylamino)-3-Eo-(6-hydrazino-3-pyridazinyl)phenoxy Cou2-propertool diHCjX brigidirol); ((-)-2-human q-xy-5-[(R)-1-hydroxy-2-[(R)-( 1-methyl-3-phenylpropyl)aminoconityl]benzamide); (4-hydroxy-9-[2-hydroxy-3-(isopropylamine)-pro poxy]-7-methyl-5H-furo[3,2-gjll]-]bensoura ion-5-one (ibrochlorol); ((　)-5-(tert-butylamino )-2-hydroxybroboxyco-3,4-dihydro-1-(2H)-naphthalene Non-HCQ) (Repobunolol); (4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-1,2-beta diisothiazole HC12); (4-[3 (tert-butylamino)-2 -Hydroxypropoxy-N-methylincarbostyryl HC(ri;((±) -N-2-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phene Nilconityl-N'-isopropylurea) (pafuefol); (3-[[(2-)lifluoroacetamido)ethyl]aminocor-1-phenoxylene Cypropan-2-ol): (N-(3-(o-chlorophenoxy)-2-hydroxypropyl)-N.

−（４′−クロロ−２．３−ジヒドロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレ ンジアミン）： （（±）−Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエ チル）アミノコプロポキシフェニルコブタンアミド）（アセブトロール）； （（±）−４’　［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシブロボキ シ］スピロ［シクロへ牛サンー１，２°−インダンニー１“−オン）（スピレン ドロール）； （７−［３−［［２−ヒドロキシー３−［（２−メチルインドール−４−イル） オキシルプロピル］アミノ］ブチル］チオフィリン）（チオプロロール）； （（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミ／−３−（チオクロマン−８−イルオキシ ）−２−’；”ロバノール）（テルタトロール）；（（±）−１−ｔｅｒｔ−ブ チルアミ／−３−（２，３−キシリルオキシ）−２−プロパツールＨＣｌ２）（ キシベノロール）：（８［３（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシブロ ボキシコー５−メチルクマリン）（ブタモロール）；（２−（３−（ｔｅｒｔ− ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）ベンゾニトリルＨＣｌ２Ｍブニ トロロール）；（（±）−２°　［３（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ キシプロポキン−５′−フルオロブチロフェノン）（フトフイロロール）；（１ −（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミ／）−２−プロ パツール（カルゾ−ル）： （５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミ／−２−ヒドロキシ）プロポキシ−３゜４− ジヒドロカルボチリルＨ（Ｊ）（カルテオロール）；（１−（ｔｅｒｔ−ブチル アミノ）−３−（２，：５−ジクロロフェノキシ）−２−プロパツール）（クロ ラノロール）：（１−（インデン−４（または７）−イルオキシ）−３−（イソ プロピルアミン）−２−プロパツールＨＣの（インデノロール）：（１−インプ ロピルアミ／−３−４（２−メチルインドール−４−イル）オキシ］−２−プロ パツール）（メビンドロール）；（１−（４−アセトキシ−２，３，５−）リフ チルフェノキシ）−３−イソプロピルアミノプロパン−２−オール）（メチプラ ノロール）；（１−（イソプロピルアミ／　）　−３−（ｏ−メトキシフェノキ シ）−３−［（１−メチルエチル）アミ７Ｆ−２−７’ロバノール）（モプロロ ール）：（（１ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−シス−６，７〜ジヒドロキシ−１−ナフチル）オキシ］−２−プロパツー ル）（ナドロール）： （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−［（１，１−ジノＣ４ ’−１１−ヒドロキシ−２−（アミン）エチル〕メタンスルホンアニリド）（ン タロール）； （２−メチル−３−Ｃ４−＜２−ヒドロ手シー３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロ ポキシ）フェニル］−７−メドキシーイソキノリンー１−（２Ｈ）−オン）； （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エトキシ）フェノキシ）− ３−イソプロピルアミノ−２−プロパツールＨＣｌ２）；（（−）−ｐ−［３− ［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミンニー２−ヒドロキシプロポキシクー β−メチル−シンナモニトリル）（バクリフ０−ル）； （（±）−２−（３°−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２°−ヒドロキシプロピルチ オ）−４−（５°−カルバモイル−２“−チェニル）チアゾールＨＣｌ２）（ア ロチノロール）： （（立）　−１−［ｐ−［２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシニフェノ（ （：：）−１−［（３−クロ０−２−メチルインドール−４−イル）オキシつ− ３−Ｅ（２−フェノキシエチル）アミノコ−２−プロパツール）（インドパ／ロ ール）； （（±）　−６−［［２−［［３−（ｐ−ブトキシフェノキシ）−２−ヒドロ牛 ジプロピルコアミノ］エチル］アミノ］−１，３−ジメチルウラシル）（ピレポ ロール）； （４−（シクロへキシルアミ／）−１−（１−ナフトレニルオキシ）−２−ブタ ノール）； （１−フェニル−３−’２−［３−（２−シアノフェノ牛シ）−２−ヒドロキシ プロピル］アミノエチルコヒダントインＨＣＩり：（３，４−ジヒドロ−８−（ ２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ／プロポキシ）−３−二トロキシ−２Ｈ −１−ベンゾピラン）にプラトロール）； アンギオテンシン■変換酵素抑制剤： １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−し−プロリン（カ プトプリル）； （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタノイル）イ ンドリン−２（Ｓ）−カルボン酸；（２−［２−［（１−（エトキシカルボニル ）−３−フェニループロピルコアミノコー１−オキソプロピル］−１，２，３， ４−テトラヒトｏ−３−インキノリンカルボン酸）； ＣＣ５’）−１−［２−ｒ（１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロビ ルコアミノコー１−オキソプロピル〕オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カ ルボン酸ＨＣｆｆ）； （Ｎ−シクロベンチルーＮ−（３−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル） チオール−２−メチル−１−オキソ−プロピル）クリシン）（ピバロブリル）； （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロ牛ジフェニル）−３−（３−メルカプトプ ロピオニル）−４−チアゾリジンカルボン酸）；（１−（Ｎ−［１（Ｓ）−エト キシカルボニル−３−フェニルプロピル」−（Ｓ）−アラニル）−シス、シン− オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸ＨＣ（り； （（−）−（Ｓ　）−１−［（Ｓ　）−３−メルカプト−２−メチル−１−オ牛 ソプロビルコインドリンー２−カルボン酸）：（［１（Ｓ）、　４　Ｓヨー１− ［３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピルツー４−フェニル チオ−Ｌ−プロリン；（３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（Ｉ Ｓ）−ブロピルコアミ／）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ牛ソー１− （３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸ＨＣｌ２；（Ｎ、−（２−ベンジル−３− メルカプトプロパノイル）−８−エチル−Ｌ−システィン）およびＳ−メチル同 族体；（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ− アラニル−Ｌ−７’ロリン　マレイン酸塩）（エナラプリル）；Ｎ−［１−（Ｓ ）−カルボキシ−３−フェニルブロヒ′ルＨ−Ｌ−アラニル−１−プロリン： Ｎ”−［−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−リジル−し一プ ロリン（リジノブリル）； 他の抗高血圧剤二アミノフィリン；クリブテナミン酢酸塩およびタンニン酸塩； デセルピジン；メレメトキシリンプロカイン；バルギリン；トリメタフアンカム シレート等、ならびにそれらの混合物およびその組合せ； の如き化合物もしくはその塩または他の誘導体形と組み合わせて投与できる。-(4'-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-5-pyridazinyl)ethyle diamine): ((±)-N-[3-acetyl-4-[2-hydroxy-3-[(1-methylether) aminocopropoxyphenylcobutanamide) (acebutolol); ((±)-4' [3-(tert-butylamino)-2-hydroxybroboxylic acid Spiro droll); (7-[3-[[2-hydroxy-3-[(2-methylindol-4-yl) Oxylpropyl]amino]butyl]thiophylline) (thioprolol); ((±)-1-tert-butylamide/-3-(thiochroman-8-yloxy )-2-’;” lovanol) (tertatrol); ((±)-1-tert-but tylami/-3-(2,3-xylyloxy)-2-propatol HCl2)( xybenolol): (8[3(tert-butylamino)-2-hydroxybro (2-(3-(tert- butylamino)-2-hydroxy-propoxy)benzonitrile HCl2M Trolol); ((±)-2° [3(tert-butylamino)-2-hydro Xypropoquine-5'-fluorobutyrophenone) (ftofylol); (1 -(carbazol-4-yloxy)-3-(isopropylami/)-2-pro Patur (Karzol): (5-(3-tert-butylami/-2-hydroxy)propoxy-3゜4- Dihydrocarbotyryl H (J) (carteolol); (1-(tert-butyl) amino)-3-(2,:5-dichlorophenoxy)-2-propanol) lanolol): (1-(inden-4(or 7)-yloxy)-3-(iso (propylamine)-2-propatool HC (indenolol): (1-in ropylami/-3-4(2-methylindol-4-yl)oxy]-2-pro Patul) (mebindolol); (1-(4-acetoxy-2,3,5-)rif tylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol) (methipra Norol); (1-(isopropylamine/)-3-(o-methoxyphenoxylene) ci)-3-[(1-methylethyl)ami7F-2-7'lovanol) (moprolo ): ((1tert-butylamino)-3-[(5,6,7,8-tetrahylamino) dro-cis-6,7-dihydroxy-1-naphthyl)oxy]-2-propate (Nadolol): ((S)-1-(2-cyclopentylphenoxy)-3-[(1,1-dinoC4 '-11-hydroxy-2-(amine)ethyl]methanesulfonanilide) Tharoor); (2-methyl-3-C4-<2-hydro-3-tert-butylaminopro poxy)phenyl]-7-medoxyisoquinolin-1-(2H)-one); (1-(4-(2-(4-fluorophenyloxy)ethoxy)phenoxy)- 3-isopropylamino-2-propatol HCl2); ((-)-p-[3- [(3,4-dimethoxyphenethyl)amine 2-hydroxypropoxy β-methyl-cinnamonitrile) (baclyl 0-ru); ((±)-2-(3°-tert-butylamino-2°-hydroxypropylthi e)-4-(5°-carbamoyl-2"-thenyl)thiazole HCl2) (A rotinolol): ((standing) -1-[p-[2-(cyclopropylmethoxy)ethoxynipheno( (::)-1-[(3-chloro0-2-methylindol-4-yl)oxy- 3-E(2-phenoxyethyl)aminoco-2-propatur) (indopa/ro ); ((±)-6-[[2-[[3-(p-butoxyphenoxy)-2-hydrobin dipropylcoamino]ethyl]amino]-1,3-dimethyluracil) (pilepo roll); (4-(cyclohexylami/)-1-(1-naphthrenyloxy)-2-buta Nord); (1-phenyl-3-'2-[3-(2-cyanophenol)-2-hydroxy propyl]aminoethylcohydantoin HCI: (3,4-dihydro-8-( 2-Hydroxy-3-isopropylamine/propoxy)-3-nitroxy-2H -1-benzopyran) to platrol); Angiotensin ■ converting enzyme inhibitor: 1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-proline (Popril); (1-(4-ethoxycarbonyl-2,4(R,R)-dimethylbutanoyl)yl ndrine-2(S)-carboxylic acid; (2-[2-[(1-(ethoxycarbonyl) )-3-phenylpropylcoaminoco-1-oxopropyl]-1,2,3, 4-tetrahydro-3-inquinolincarboxylic acid); CC5')-1-[2-r(1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropylene) rucoaminoco-1-oxopropyl]octahydro-IH-indole-2-ka Rubonic acid HCff); (N-Cyclobenyl N-(3-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl) Thiol-2-methyl-1-oxo-propyl) chrysin) (pivalovir); ((2R,4R)-2-(2-hydrobodiphenyl)-3-(3-mercaptoprol) ropionyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid); (1-(N-[1(S)-eth oxycarbonyl-3-phenylpropyl-(S)-alanyl)-cis, syn- Octahydroindole-2(S)-carboxylic acid HC(ri; ((-)-(S　)-1-[(S　)-3-mercapto-2-methyl-1-oxu soprovircoindoline-2-carboxylic acid): ([1(S), 4S yo 1- [3-(benzoylthio)-2-methyl-1-oxopropyl-4-phenyl Thio-L-proline; (3-([1-ethoxycarbonyl-3-phenyl-(I S)-Bropylcoami/)-2,3,4,5-tetrahydro-2-Ogyuso 1- (3S)-benzazepine-1-acetic acid HCl2; (N, -(2-benzyl-3- mercaptopropanoyl)-8-ethyl-L-cysteine) and S-methyl family; (N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L- Alanyl-L-7'loline maleate) (enalapril); N-[1-(S )-carboxy-3-phenylbrohyalHL-alanyl-1-proline: N”-[-(S)-carboxy-3-phenylpropyl]-L-lysyl Lorin (Rizinoburil); Other antihypertensive agents diaminophylline; cributenamine acetate and tannate; Deserpidine; meremethoxyline procaine; vargyline; trimetafuncam sylates, etc., as well as mixtures and combinations thereof; or its salts or other derivative forms.

典型的には、これらの組合せについての個々の日用量は、単一で投与する場合の 個々の最小限推奨臨床用量の１７５ないし全体についての最大推奨レベルまでの 範囲とできる。共投与は、活性成分を各適当な用量を含有する適当な単位投与形 態中に合することによって最も容易に行うことができる。もちろん、他の共投与 方法も可能である。Typically, the individual daily doses for these combinations are 175 of the individual minimum recommended clinical dose up to the overall maximum recommended level. Can be ranged. Co-administration involves the use of suitable unit dosage forms containing appropriate doses of each active ingredient. This can be done most easily by combining the Of course, other co-administration method is also possible.

本発明の化合物は、チャートに示し、調製例および実施例に詳細に記載したごと くに調製される。チーートにおいて、ｐｈはフェニル環を表すのに用いる。The compounds of the invention were prepared as shown in the chart and as described in detail in the Preparations and Examples. It is prepared separately. In cheat, ph is used to represent the phenyl ring.

チャートＡ、Ｂ、ＣおよびＤはアスパラギン酸またはグルタミン酸残基をレニン 抑制ペプチドにおけるＰ２置換として用いる本発明の化合物の調製を説明する。Charts A, B, C and D show aspartic acid or glutamic acid residues The preparation of compounds of the invention for use as P2 substitutions in inhibitory peptides is described.

チャートＡ 工程（ａ）では、襟準的なカップリング方法を用いて、ｃｈ−ｖａｌ−アルコー ル酸誘導体のごときアミノ酸アルコールのＮα−Ｂｏｃ−保護形を誘導体アミノ 酸とカップリングさせてペプチドＡ−１を得る。工程（ｂ）では、次いで、Ａ− １のジエチルエーテル中溶液をＨＣ（２ガスと反応させることによってＮα−Ｂ ｏｃ−基を除去してペプチドＡ−２を得る。工程（Ｃ）では、ジイソプロピルエ チルアミンおよびＤＥＰＣを用いて、Ａ−２を誘導体アミノ酸とカップリングさ せてペプチドＡ−３を得る。工程（（］）では、トリフルオロ酢酸を用いて、ペ プチドＡ−３ＮαアルファーＢｏｃ基を除去する。工程（ｅ）では、ジイソプロ ピルエチルアミンおよびＤＥＰＣの存在下で、それを、適当に置換したカルボン 酸と反応させることによってアミンＡ−４をペプチドＡ−５に変換する。工程（ ｆ）では、ペプチドＡ−５の溶媒、例えばジメチルホルムアミド中懸濁液を炭素 上のパラジウムおよびギ酸アンモニウムと反応させて所望の化合物Ａ−６を得る 。Chart A In step (a), ch-val-alcohol is The Nα-Boc-protected forms of amino acid alcohols such as phosphoric acid derivatives are Coupling with acid yields peptide A-1. In step (b), then A- Nα-B by reacting a solution of 1 in diethyl ether with HC (2 gas) Removal of the oc-group yields peptide A-2. In step (C), diisopropyl ether Coupling A-2 with derivative amino acids using thylamine and DEPC to obtain peptide A-3. In step (()), trifluoroacetic acid is used to The peptide A-3Nα alpha Boc group is removed. In step (e), diisopropylene In the presence of pyruethylamine and DEPC, it was replaced with an appropriately substituted carboxyl Amine A-4 is converted to peptide A-5 by reaction with acid. Process ( In f), a suspension of peptide A-5 in a solvent, e.g. dimethylformamide, is React with palladium above and ammonium formate to obtain the desired compound A-6 .

チャートＢ 工程（ａ）では、標準的な力、７ブリング方法を用いて、ｃｈａ−ｖａｌ−アル コールのごときアミノ酸アルコールのＮα−Ｂｏｃ保ｔｙＸ　形を単純アミンと カップリングさせてＭｂａがメチルブチルアミンであるペプチドＢ−１を得る。Chart B In step (a), using standard force, seven-bring method, cha-val-alcohol The Nα-Boc-protected form of amino acid alcohol such as kohl is treated as a simple amine. Coupling yields peptide B-1 in which Mba is methylbutylamine.

次いで、工程（ｂ）では、Ｂ−１のジエチルエーテル中溶液をＨＣＯガスと反応 させることによってＮα−Ｂｏｃ基を除去してペプチドＢ−２を得る。工程（Ｃ ）では、ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＥＰＣを用いて、Ｂ−２を誘導体 アスパラギン酸またはグルタミン酸とカップリングさせてペプチドＢ−３を得る 。工程（ｄ）では、パラジウム／炭素触媒の存在下でペプチドを水素と接触させ ることによって該ペプチドのベンジル基を除去して化合物Ｂ−４を得る。Then, in step (b), a solution of B-1 in diethyl ether is reacted with HCO gas. The Nα-Boc group is removed by the following steps to obtain peptide B-2. Process (C ), B-2 was derivatized using diisopropylethylamine and DEPC. Coupling with aspartic acid or glutamic acid yields peptide B-3 . Step (d) involves contacting the peptide with hydrogen in the presence of a palladium/carbon catalyst. The benzyl group of the peptide is removed to obtain compound B-4.

特表千３−５００８８６　（１８） 保ＦＡアスパラギン酸またはグルタミン酸誘導体をＬｅｕ−ｖａｌ−アルコール 含有フラグメントと力、ブリングさせてペプチドＣ−１を得る。工程（ｂ）では 、Ｃ−１のジクロロメタン中溶液をトリフルオロ酢酸と反応させることによって Ｎ“−Ｂｏｃ基を除去してペプチドＣ−２を得る。工程（ｃ）では、ジインプロ ピルエチルアミンおよびＤＥＰＣを用い、Ｃ−２を置換酢酸とカップリングさせ てペプチドＣ−３を得る。工程（ｄ）では、Ｃ−３のジメチルホルムアミドのご とき溶媒中溶液を炭素上のパラジウムおよびギ酸アンモニウムと接触させること によって該酸保護基を除去してＣ−４を得る。Special table 13-500886 (18) Preserving FA aspartic acid or glutamic acid derivatives with Leu-val-alcohol Bling with the containing fragment yields peptide C-1. In step (b) , by reacting a solution of C-1 in dichloromethane with trifluoroacetic acid. Removal of the N"-Boc group yields peptide C-2. In step (c), diimpropylene Coupling C-2 with substituted acetic acid using pyruethylamine and DEPC to obtain peptide C-3. In step (d), C-3 dimethylformamide, etc. When the solution in solvent is contacted with palladium on carbon and ammonium formate The acid protecting group is removed to give C-4.

チャートＤ チャートＤはチで一トＣに示されたと同様の方法を示す。異なるアミンを工程（ ａ）でカップリングさせ、工程（ｄ）にお：するベンジル基の除去をギ酸アンモ ニウムよりむしろ水素カスを用いることによって達成する。Chart D Chart D shows a method similar to that shown in Section C. Process different amines ( The benzyl group coupled in a) and in step (d) is removed by ammonium formate. This is accomplished by using hydrogen scum rather than nitrogen.

チャートＥ チャートＥはリンゴ酸残基をレニン抑制ペプチドにお；するｐｔ（添字）置換え として用いる化合物の調製を示す。Chart E Chart E shows pt (subscript) substitution of malic acid residue to renin inhibitory peptide. The preparation of compounds used as

工程（ａ）において、アミドＥ−１をトリフルオロ酢酸と反応させて遊離アミン Ｅ−２を得る。Ｅ〜１によって例示されるタイプのアミド類は商業的に入手可能 であるか、あるいは当該分野でよく知られた方法によって製造できる。例えば、 チャー）Ｂの工程（ｂ）の方法によって。次いで、工程（ｂ）において、ジイソ プロピルエチルアミンおよびＤＥＰＣの存在下でＥ−２をＳ−リンゴ酸ベンジル と反応させてアルコールＥ−３を得る。工程＜Ｃ＞において、それを、ＤＭＡＰ の存在下で、適当に置換された塩化アシルと反応させることによって該アルコー ルＥ−３をペプチドＥ−４に変換する。In step (a), amide E-1 is reacted with trifluoroacetic acid to form the free amine. Obtain E-2. Amides of the type exemplified by E-1 are commercially available or can be produced by methods well known in the art. for example, Char) by the method of step (b) of B. Then, in step (b), diiso E-2 was converted to benzyl S-malate in the presence of propyl ethylamine and DEPC. Alcohol E-3 is obtained by reacting with alcohol. In step <C>, it is converted into DMAP The alcohol can be prepared by reacting with a suitably substituted acyl chloride in the presence of Convert peptide E-3 to peptide E-4.

工程（ｄ）において、ペプチドＥ−４を脱係ＨＸしてペプチドＥ−５を得る。工 程（ｅ）において、それを水素、炭素およびギ酸アンモニウムと反応させること によってペプチドＥ−５をエステル化して化合物Ｅ−６を得る。In step (d), peptide E-4 is unassociated with HX to obtain peptide E-5. engineering in step (e), reacting it with hydrogen, carbon and ammonium formate; Peptide E-5 is esterified to obtain compound E-6.

チャートに示した個々の工程は当該分野でよく知られた手法である。また、出発 物質は容易に入手できるか、あるいは当該分野でよく知られた方法によって製造 できる。The individual steps shown in the chart are techniques well known in the art. Also, departure The substance is readily available or manufactured by methods well known in the art. can.

標準的なカップリング手法を用い、誘導体アミノ酸をペプチドに一体化する。該 ペプチドが保護形で存在する場合、保護基をカップリングに先立って除去する。Derivative amino acids are incorporated into peptides using standard coupling techniques. Applicable If the peptide is present in a protected form, the protecting group is removed prior to coupling.

例えば、塩化メチレン中、Ｂｏｃ基をトリフルオロ酢酸でＮ−末端から除去し、 次いで、誘導体アミノ酸を一体化する。カップリングの後、標準的な条件下でい ずれの残存する保護基も除去する。例えば、メタノール中の１−ヒドロキシベン ゾトリアゾールを用い、トシル基をヒスチジンから除去する。For example, the Boc group is removed from the N-terminus with trifluoroacetic acid in methylene chloride; The derivative amino acids are then incorporated. After coupling, under standard conditions. Any remaining protective groups are also removed. For example, 1-hydroxyben in methanol The tosyl group is removed from histidine using zotriazole.

一般に、レニン抑制ポリペプチドは、後記するあるいは当該分野で公知の方法と 同様のポリマー支持ペプチド合成法または液相ペプチド合成法いずれかによって 調製できる。例えば、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中のシンクロヘ キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびＩ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ ＯＢ　Ｔ）マタはジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）およびトリエチルア ミン（Ｅｔ３Ｎ）のごとき通常のカップリングプロトコルヲ用い、要すれば、適 当な側鎖保護基を育するＮ“−ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−置換ア ミノ酸誘導体のカルボ牛シル部位を、適当に保護したアミノ酸、ペプチドまたは ポリマー結合ペプチドのアミ７官能基と縮合させることができる。新蜆部位を取 り込むためにここで用いる合成手順は、例えば、米国特許第４４２４２０７号； 第４４７０９７１号；第４４７７４４０号；第４４７７４４１号；第４４７８８ ２６号；第４４７８８２７号；第４４７９９４１号；および第４４８５０９９号 、ならびに１９８５年７月９日出願の同時係属出願７５３１９８号、および１９ ８６年２月３日出願の同時係属出願８２５２５０号に記載されているのに類似の ものであり、それらすべてをここに参照のために挙げる。また、公開欧州特許出 願４５１６１号；４５６６５号、５３０１７号、７７０２８号；７７ｏ２９号、 ８１７８３号；１０４０４１号：１１１２６６号；１１４９９３号：および１１ ８２２３号も参照。Generally, renin-inhibiting polypeptides can be prepared using the methods described below or otherwise known in the art. either by similar polymer-supported peptide synthesis methods or by solution-phase peptide synthesis methods. Can be prepared. For example, synchronization in methylene chloride or dimethylformamide xylcarbodiimide (DCC) and I-hydroxybenzotriazole (H OB T) Mata is diethyl phosphoryl cyanide (DEPC) and triethyl Using conventional coupling protocols such as EtN (Et3N), N“-t-butyloxycarbonyl (Boc)-substituted atom that fosters a suitable side chain protecting group. The carboxyl site of the amino acid derivative is converted into an amino acid, peptide or It can be condensed with the ami7 functional group of the polymer-bound peptide. Remove the new scallop part The synthetic procedures used here to incorporate are described, for example, in U.S. Pat. No. 4,424,207; No. 4470971; No. 4477440; No. 4477441; No. 44788 No. 26; No. 4478827; No. 4479941; and No. 4485099 , and co-pending application No. 753198, filed July 9, 1985, and 19 Similar to that described in co-pending application No. 825250 filed February 3, 1986 and all of them are listed here for reference. Also, published European patents Application No. 45161; No. 45665, No. 53017, No. 77028; No. 77o29, No. 81783; No. 104041: No. 111266; No. 114993: and 11 See also No. 8223.

カップリング反応の完了に続き、塩化メチレン中の２％アニソール（Ｖ／Ｖ）、 と共にまたはそれなくして４５％トルフルオロ酢酸で該Ｎ’−Ｂｏｃ基を選択的 に除去できる。得られたトリフルオロ酢酸塩の中和は塩化メチレン中の１０％ジ イソプロピルエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムで達成することができる。Following completion of the coupling reaction, 2% anisole in methylene chloride (V/V); Selective removal of the N'-Boc group with 45% trifluoroacetic acid with or without can be removed. Neutralization of the resulting trifluoroacetate was performed using 10% dichloromethane in methylene chloride. This can be achieved with isopropylethylamine or sodium bicarbonate.

ポリマー支持ペプチド合成法の場合、この段階的な方法を部分的または完全に自 動化して所望のペプチド−ポリマー中間体を供することができる。For polymer-supported peptide synthesis methods, this step-wise method can be partially or completely automated. can be mobilized to provide the desired peptide-polymer intermediate.

次いで、該ペプチド−ポリマー中間体の無水フッ化水素酸処理を用いて同時に保 護基の除去とペプチドのそのポリマー支持体からの切断を行うことができる。こ の注意すべき例外は、Ｎ　Ｉｎ−ホルミル−インドリル−置換ペチチドを包含し 、その場合は、Ｎ　ｉｎ−ホルミル−インドリル基がＴＦＡまたはＨＦに対して 安定であるが、ＮＨ。The peptide-polymer intermediate is then simultaneously preserved using anhydrous hydrofluoric acid treatment. Removal of the protecting group and cleavage of the peptide from its polymeric support can be performed. child Notable exceptions include NIn-formyl-indolyl-substituted peptides. , in which case the N in-formyl-indolyl group is Although stable, NH.

またはＮａＯＨによって除去され得る。ＦＴｒｐは合成手順において塩基に対し ていくぶん不安定で、おそらく収率を低下させるので、液相合成では、かかる条 件に暴露されないようにＦＴｒｐａ有基を合成系列の後期で導入するのが望まし い。Or it can be removed by NaOH. FTrp is used for bases in synthetic procedures. Such conditions should not be used in liquid phase synthesis, as they are somewhat unstable and probably reduce yields. It is desirable to introduce the FTrpa radical late in the synthetic sequence to avoid exposure to stomach.

Ｎ１″−ホルミル−Ｔｒｐの本発明の化合物への一体化は、Ｎ’−Ｂｏｃ−Ｎ’ ｒ′−ホルミル−Ｔ　ｒ　ｐ−ＯＨが商業的に入手できるので容易に達成される 。しかしながら、文献に報告されているごとく、ＨＣｆ２−ギ酸との反応によっ て、該Ｎ　Ｉ　ｎ−ホルミル基をインドリルー−換アミノ酸誘導体または関連化 合物に導入することができる。The incorporation of N1″-formyl-Trp into the compounds of the present invention is N′-Boc-N′ easily achieved as r'-formyl-Trp-OH is commercially available. . However, as reported in the literature, the reaction with HCf2-formic acid and converting the N I n-formyl group into an indolyl-substituted amino acid derivative or related can be introduced into the compound.

エイ・プレピエロら（Ａ、　Ｐｒｅｖｉｅｒｏ　ｅｔ　ａｌ＞、ビオシミ力・ビ オフイジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）、（４ ７，４５３（１９６７）；シイ・シイ、・ニス・ヤングら（Ｙ、　Ｃ，Ｓ、　Ｙ ａｎｇ　ｅｔ　ａｌ）、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・プ ロティン・リサーチ（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅ ｓ、）、１５．１３０　（１９８０）参照。A. Previero et al. Biochim, Biophys, Acta, (4 7, 453 (1967); ang et al), International Journal of Peptide Lotin Research (Int, J, Peptide Protein Re s, ), 15.130 (1980).

一般に、本発明で用いるヒスチジンアルキル化に有用なアルキル化法はチョン・ ニス・ティら（Ｃｈｅｕｎｇ、　Ｓ、　Ｔ、　ｅｔ　ａｌ）、カナディアン・ジ ャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、）、５５巻、９０ ６〜９１０頁（１９７７）に見い出すことができる。しかしながら、今回、チコ ン・ニス・ティー）（Ｃｈｅｕｎｇ、　Ｓ、　Ｔ、　ｅｔ　ａｌ）法においては 、ヒスチジンのアルキル化についての反応条件は無水的であるべきというのは臨 界的であごとが判明した。さらに、今回、反応混合物への水の直接の添加の代わ りの仕上処理の間に、緩衝水性溶液、例えば、水性硫酸水素ナトリウムもしくは カリウムを反応混合物に添加するのが好ましいことも判明した。In general, alkylation methods useful for histidine alkylation used in the present invention include Chong et al. Cheung, S., T., et al., Canadian Ji. Journal of Chemistry (Can, J, Chem), Volume 55, 90 6-910 (1977). However, this time, Chico In the (Cheung, S., T., et al.) method, It is critical that the reaction conditions for the alkylation of histidine should be anhydrous. It has become clear that it is a global phenomenon. Furthermore, we now present an alternative to the direct addition of water to the reaction mixture. During the finishing treatment, buffered aqueous solutions such as aqueous sodium bisulfate or It has also been found preferable to add potassium to the reaction mixture.

他のかかるＮ−アル亭ル化化合物を得るための出発物質、反応体、反応条件およ び必要な保護基についての前記記載の変形は当業者に公知であるか、または文献 で容易に入手できる。Starting materials, reactants, reaction conditions and conditions for obtaining other such N-altylated compounds Variations of the above description regarding the necessary protecting groups are known to those skilled in the art or are available from the literature. easily available.

また、これらのペプチドは標準的なメリーフィールド（Ｍｅｒｒｉｆ　１ｅ−１ ｄ）の固相法によっても調製できる。溶液法および固相法の両方についての適当 な保護基、試薬、および溶媒は「ペプチド；分析、合成、および生物学（Ｔｈｅ 　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：　Ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ａｎｄ　 Ｂｉｏ−１ｏｇｙ）Ｊ　１〜５巻、イー・グロスおよびティ・マイエンホーファ ー（Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｔ、　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）ｉ、アカデミツ ク・プレス（Ａｃａ−ｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９７９〜１ ９８３に見い出すことができる。Additionally, these peptides can be used with standard Merrifield (Merrifield 1e-1) It can also be prepared by the solid phase method of d). Suitable for both solution and solid phase methods Protecting groups, reagents, and solvents are described in Peptides; Analysis, Synthesis, and Biology (The Peptides: Analysis, 5 synthesis, and Bio-1ogy) J Volumes 1-5, E. Gross and T. Mayenhofer - (E, Gross and T, Meienhofer) i, Akademitsu Aca-demic Press, New York, 1979-1 983.

本発明の化合物は、１またはそれ以上の残存する（それまでに保護されていない ）ペプチド、カルボキシル、アミノ、ヒトＣキシ、または他の反応性基の箇所が 遊離形あるいは保護形いずれでもよい。Compounds of the invention may have one or more remaining (previously unprotected) ) where the peptide, carboxyl, amino, human C-oxy, or other reactive group is Either free form or protected form may be used.

保護基はポリペプチド分野で公知であるいずれのものとすることもできる。窒素 および酸素保護基の例は、ティ・ダブリュー・グリーネ（Ｔ、　Ｌ　Ｇｒｅｅｎ ｅ）、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏ ｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ウィリーＱｉｌｅｙ）、ニューヨーク（ １９８１）ニジエイ・エフ・ダブりニー・マクオミ−（Ｊ、　Ｆ、　Ｌ　ＭｃＯ ｍｉｅ）編、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　 ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ−ｅｍｉｓｔｒｙ）、ブレナム・プレス（Ｐｌｅｎ ｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）　（１９７３）　；およびジェイ・フルホブおよびシイ・ベ ンズリン（Ｊ、Ｆｕｈｒｈｏｐ　ａｎｄ　Ｇ、　Ｂｅ−ｎｚｌｉｎ）、有機合成 （Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、フェアラークーヘミ−（Ｖｅｒｌａ ｇ　Ｃｈｅｍｉｅ）　（１９８３）に記載されている。窒素保護基にはｔ−ブト キシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、アリル、フ タリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル等が包含される。Protecting groups can be any known in the polypeptide art. nitrogen and examples of oxygen protecting groups are T, L Green e) Protecting groups in organic synthesis rganic 5ynthesis), Willy Qiley), New York ( 1981) Nijia F. McOmie (J, F, L McO) mie), Protective Groups in Organic Chemistry in Organic Ch-emistry), Blenheim Press (Plen um Press) (1973); J, Fuhrhop and G, Be-nzlin, organic synthesis (Organic 5ynthesis), Fairer Koohemi (Verla (1983). t-buto for the nitrogen protecting group Oxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl, acetyl, allyl, fluorocarbonyl Included are talyl, benzyl, benzoyl, trityl, and the like.

好ましい具体例の記載 以下の調製例および実施例により本発明を説明する。Description of preferred specific examples The invention is illustrated by the following Preparations and Examples.

以下の調製例および実施例ならびに本明細書を通じて＝Ａｃはアセチルでゐり； ＡＭＰは２−（アミノメチル）ピリジンであり：ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニ ルであり；ＢＯＭｌｔベンジルオキシメチルであり；Ｂｚはベンジルであり： Ｃは摂氏であり； セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）は濾過助剤であり；ＤＣＣはジシクロへキシルカルボ ジイミドでアリ；ＤＥＰＣはジエチルシアノホスフェートであり；ＤＭＡＰはジ メチルアミ／ピリジンであり；ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり；ＥｔＯＡ ｃは酢酸エチルであり； ｇ、はグラムであり： ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；！、はヨウ素であり； ＩＲは赤外吸収スペクトルであり； リンドラ−触媒はエンゲルハルト・インダストリーズ（ＥｎｇｅｌｈａｒｄＩｎ ｄｕｓｔｒｉｅｓ）から得られ、還元に用いる炭酸カルシウム上の修飾した５％ パラジウム触媒であり； Ｍはモルであり； ＭＢＡは２−メチルブチルアミノ（ラセミ体または光学活性体）であり； ＭＢＡＳは２Ｓ−メチルブチルアミノであり；Ｍｅはメチルであり； ｍｉｎ、　は分であり； ｍ１２はミリリットルであり； ＭＳはマススペクトロスコピーであり：Ｎ　Ｍ　Ｈｉ　ｓはＮα−メチル−Ｌ− ヒスチジンであり；ＮＭＲは核磁気共鳴であり： Ｎ０Ａ（ｉは（１−ナフチルオキシ）アセチルでアリ；ｐ−ＴＳＡ塩はバラ−ト ルエンスルホン酸塩であり；Ｐｈはフェニルであり； ＰＯＡはフェノキシアセチルであり； ＲＩＰは公知のレニン抑制ペプチドである式Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉ ｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　１−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−ＯＨ−２（ＣＨ，Ｃ（ｏ＞　 ０Ｈ）−ＸＨ，０であり；５ｋｅｌ　１ｙｓｏｌｖｅ　Ｂはメルク・インデック ス第１０版の定義に同じであり； ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であ り： ＴＨＦはテトラヒドロフランであり； ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；Ｔｏｓｉ！ｐ−）レニンスルホニルで あり：Ｔｒはトリチル（トリフェニルメチル）であり：２ＨＰＡは（±）−（２ −ヒドロキシプロピル）アミ／であり；Ｕｖは紫外線であり： 楔形線はその上に化合物がある平面に関する紙面の上方に伸びる結合を示し； 点線はその上に化合物がある平面に関する紙面の下方に伸びる結合を示す。The following Preparations and Examples and throughout this specification = Ac is acetyl; AMP is 2-(aminomethyl)pyridine; BOC is t-butoxycarbonyl BOMlt is benzyloxymethyl; Bz is benzyl: C is Celsius; Celite is a filter aid; DCC is dicyclohexylcarboxylic Diimide; DEPC is diethyl cyanophosphate; DMAP is diimide; DEPC is diethyl cyanophosphate; Methylamide/pyridine; DMF is dimethylformamide; EtOA c is ethyl acetate; g is a gram: HPLC is high performance liquid chromatography;! , is iodine; IR is infrared absorption spectrum; Lindlar catalysts are manufactured by Engelhard Industries. 5% modified on calcium carbonate used for reduction. is a palladium catalyst; M is mole; MBA is 2-methylbutylamino (racemic or optically active); MBAS is 2S-methylbutylamino; Me is methyl; min, is minutes; m12 is milliliter; MS is mass spectroscopy: NMHis is Nα-methyl-L- histidine; NMR is nuclear magnetic resonance: N0A (i is (1-naphthyloxy)acetyl; p-TSA salt is barate) is luenesulfonate; Ph is phenyl; POA is phenoxyacetyl; RIP is a known renin inhibitory peptide with the formula H-Pro-His-Phe-Hi s-Phe-Phe-Va 1-Tyr-Lys-OH-2(CH,C(o> 0H)-XH,0; 5kel 1ysolve B is Merck Index Same as the definition in the 10th edition; TBDMS is t-butyldimethylsilyl; TFA is trifluoroacetic acid. the law of nature: THF is tetrahydrofuran; TLC is thin layer chromatography; Tosi! p-) reninsulfonyl Yes: Tr is trityl (triphenylmethyl): 2HPA is (±)-(2 -hydroxypropyl)ami/; Uv is ultraviolet light: Wedge lines indicate bonds extending above the plane of the paper relative to the plane on which the compound lies; Dotted lines indicate bonds extending down the plane of the paper with respect to the plane on which the compound lies.

好ましい化合物は、アスパラギン酸残基がレニン抑制ペプチドにおける置換とし て用いられ、転移状態インサートの２．４．および５炭素原子における立体配置 がＳ立体配置である式ＩＣの化合物である。化合物３−Ｓ−フェニルアセチルア ミノ−スクシニル−５８−アミノ−４８−ヒドロキシ−２８−インプロピル−６ −（シクロヘキシルメチルヘキサノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチ ルアミドおよびレニン抑制物質としてのその使用は本発明を実施するために出願 人が考える最良の態様のなかのものを表わす。Preferred compounds include aspartate residues as substitutions in renin-inhibitory peptides. 2.4 of the transition state insert. and the configuration at the 5 carbon atom is a compound of formula IC, wherein is the S configuration. Compound 3-S-phenylacetyla Minosuccinyl-58-amino-48-hydroxy-28-inpropyl-6 -(cyclohexylmethylhexanoyl-cycloinleucyl-2-pyridylmethy Ruamide and its use as a renin inhibitor has been filed for carrying out the present invention. Represents one's best thoughts.

チル−ヘキサノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミ（ａ）Ｎａ− ５Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ−２８−イソプロピル−６−シクロヘキシルメチル−ヘキサン酸 Ａ　１００．６ｍｇ　（０，０２７ミリモル）およびＩ　Ｉｅ−Ａｍｐ５４．９ ｍｇ　（０，２４８ミリモル）の乾燥ジクロロメタン１．０ｒｒ＋２中撹拌溶液 にジイソプロピルエチルアミン６０μｍ２　（０，３３１ミリモル）、続いてジ エチルシア／ホスホネート４５μ（（０，２８９ミリモル）を添加した。室温で の４時間後、濃縮した反応混合物をジクロロメタン中の５０％ないし７０％酢酸 エチルを用いるシリカゲル１３ｇ上のクロマトグラフィーに付して所望のペプチ ドＮα−５Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４５−ｔｅｒｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ−２８−イソプロピル−６−シクロヘキシルメチル−ヘキ サノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド１３５．１ｍｇ　（０ ，１９５ミリモル、９５％）を得る。Tyl-hexanoyl-silyl-2-pyridylmethylami(a) Na- 5S-tert-butyloxycarbonyl)-43-tert-butyldimethy Lucilyloxy-28-isopropyl-6-cyclohexylmethyl-hexanoic acid A 100.6 mg (0,027 mmol) and I Ie-Amp54.9 Stirred solution of mg (0,248 mmol) in dry dichloromethane 1.0 rr+2 diisopropylethylamine 60 μm2 (0,331 mmol) followed by diisopropylethylamine. Ethylthia/phosphonate 45μ ((0,289 mmol) was added. At room temperature After 4 hours, the concentrated reaction mixture was dissolved in 50% to 70% acetic acid in dichloromethane. Chromatography on 13 g of silica gel using ethyl DoNα-5S-tert-butyloxycarbonyl-45-tert-butyl Dimethylsilyloxy-28-isopropyl-6-cyclohexylmethyl-hexyl Sanoyl-L-ynleucyl-2-pyridylmethylamide 135.1mg (0 , 195 mmol, 95%).

（ｂ）工程（ａ）で調製した生成物１３３．１ｍｇ　（０，１９５ミリモル）の 乾燥エーテル１０ｍ（！中撹拌溶液に、その表面をＨＣ（１ガスを飽和するまで 通した。２５分後、アルゴンの気流を介してエーテルを除去し、次いで、高真空 で２時間ポンプ排気してアミンＡ−２を白色ｐｐｔとして得た。(b) 133.1 mg (0,195 mmol) of the product prepared in step (a) Stir the solution in 10 m of dry ether (!), and saturated the surface with HC (1 gas until saturated). I passed it. After 25 minutes, the ether was removed via a stream of argon, then high vacuum Pumping down for 2 hours gave amine A-2 as a white ppt.

（Ｃ）ジクロロメタン１．５ｍ１２中のこの残渣およびＢｏｃ−Ｌ−アスパルテ ィックーα−ベンジルエステル８０．７ｍｇ　（０，２４９ミリモル）にジイソ プロピルエチルアミン０．１５ｍ（！　（０，８７７ミリモル）、続いてジエチ ルシアノホスホネート５０μａ（０，３１２ミリモル）を添加した。室温での３ 時間後、濃縮した混合物をジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲ ル１８ｇ上のクロマトグラフィーに付してペプチド２　Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブチル オキシカルボニルアミノ−１−ベンジル−スクシニル−５８−アミ／−４８−ヒ ドロキシルー２８−イソプロピル−６−シクロヘキシルメチル−ヘキサノイル− Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド１３３．７ｍｇ　（０，１７１ミ リモル、８８％）を得た。(C) This residue and Boc-L-asparte in 1.5 ml of dichloromethane diiso to 80.7 mg (0,249 mmol) of α-benzyl ester Propylethylamine 0.15 m (! (0,877 mmol), followed by diethyl 50 μa (0,312 mmol) of lucianophosphonate were added. 3 at room temperature After an hour, the concentrated mixture was purified using silica gel using 5% methanol in dichloromethane. Peptide 2 S-tert-butyl Oxycarbonylamino-1-benzyl-succinyl-58-amino/-48-h Droxylu-28-isopropyl-6-cyclohexylmethyl-hexanoyl- L-ynleucyl-2-pyridylmethylamide 133.7 mg (0,171 mg Remol, 88%) was obtained.

（ｄ）工程（Ｃ）で調製したペプチド１３３．２ｍｇ　（０，１７０ミリモル） のジクロロメタン１．０ｍＱおよびトルフルオロ酢酸１．０ｍ１２中撹拌溶液を 室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水１５ｍＱ中のＮａＨＣＯｓｌ、５ｇに ゆっくりと添加した。水性相をジクロロメタンで抽出した。合した有機物を乾燥 しくＭｇ５Ｏ，）、濃縮して所望の遊離アミン２Ｓ−アミノ−１−ベンジルスク シニル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−インプロピル−６−シクロヘ キシルメチルヘキサノイルーし一インロイシルー２−ピリジルメチルアミド１１ １．７ｍｇ　（０，１６４ミリモル、９７％）を得た。(d) 133.2 mg (0,170 mmol) of the peptide prepared in step (C) A stirred solution of in dichloromethane 1.0 mQ and trifluoroacetic acid 1.0 mQ Stirred at room temperature for 45 minutes. The reaction mixture was dissolved in 5 g of NaHCOsl in 15 mQ of water. Added slowly. The aqueous phase was extracted with dichloromethane. Dry the combined organic matter Mg5O,) and concentrated to give the desired free amine 2S-amino-1-benzyl sulfate. Cynyl-5S-amino-4S-hydroxy-28-inpropyl-6-cyclohe xylmethylhexanoyl-1-inleucyl-2-pyridylmethylamide 11 1.7 mg (0,164 mmol, 97%) was obtained.

（ｅ）工程（ｄ）で調製したアミン５５．０ｍｇ　（０，０８０ミリモル）およ びフェニル酢酸１４．３ｍｇ　（０，１０５ミリモル）のジクロロメタン０．８ ｍＣ中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン３０μｍ２　（０，１６９ミリモ ル）、続いてジエチルシアノホスホ縮した混合物をジクロロメタン中の３％ない し５％メタノールを用いるシリカゲル８ｇ上のクロマトグラフィーに付してペプ チド２Ｓ−フェニルアセチルアミノ−１−ベンジルスクシニル−５８−アミノ− ４８−ヒドロ亭シー２８−イソプロピル−６−シクロへキシル−メチル−ヘキサ ノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミン５６ｍｇ　（０，０７０ ミリモル、８８％）を得た。(e) 55.0 mg (0,080 mmol) of the amine prepared in step (d) and 14.3 mg (0.105 mmol) of dichloromethane and 14.3 mg (0.105 mmol) of phenylacetic acid Add 30 μm of diisopropylethylamine (0,169 mm) to the stirring solution in mC. ), followed by a 3% dichloromethane mixture of diethyl cyanophosphocondensate in dichloromethane. Peptide was purified by chromatography on 8 g of silica gel using 5% methanol. Tide 2S-phenylacetylamino-1-benzylsuccinyl-58-amino- 48-hydrotei-28-isopropyl-6-cyclohexyl-methyl-hexa Noyl-L-ynleucyl-2-pyridylmethylamine 56mg (0,070 mmol, 88%).

（ｆ）工程（ｅ）で調製したペプチド５６ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍａ中 撹拌懸濁液に炭素上の１０％パラジウム３０ｍｇ、続いてギ酸アンモニウム６０ ｉｎｇを添加した。５時間後、混合物をメタノールで希釈し、次いでメタノール 洗浄しなからセライトを通して濾過した。ｉ！ｉ！液を濃縮し、真空中で一晩乾 燥して（２Ｓ−フェニルアセチルアミノ）−スクシニル−５８−アミノ−４Ｓ− ヒドロキシ−２８−イソプロピル−６−シクロヘキシルメチル−ヘキサノイル− Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド４５ｍｇを得た６ＦＡＢＨＲ＼Ｉ ｓ　：ｍ／ｚ＝７０８．４３２８　（計算７０８．４３３６）ｉこて［Ｍ−Ｈ二 ゛ 実施例２ ３Ｓ−フェノキシアセチルアミ７−スクシニル−５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキ シ−２８−イソプロピル−６−シクロヘキシルメチル−ヘキサノイル−Ｌ−イン ロイシル−２−ピリジルメチルアミド（チャートＡ参照） （ｅ）実施例１の工程（ｄ）で調製したアミン５６．８ｍｇ（０，０８３ミリモ ル）および７ｓノキシ酢酸１６．４ｍｇ　（０，１０８ミリモル）のジクロロメ タン０．８ｍ１２中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン３０μＣ（０，１７ ４ミリモル）、続いてジエチルシア／ホスホネート２０Ｉｌρ　（０，１３３ミ リモル）を添加した。数時間後、濃縮した反応混合物をジクロロメタン中の３％ ないし５％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付してペプ チド２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−１−ベンジルスクシニル−５８−アミノ −４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−６−シクロヘキシルメチル−ヘキサ ノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミン６５ｍｇ　（０，０７９ ミリモル、９６％）を得た。(f) 56 mg of the peptide prepared in step (e) in 1 ma of dimethylformamide. To the stirred suspension was added 30 mg of 10% palladium on carbon followed by 60 mg of ammonium formate. ing was added. After 5 hours, the mixture was diluted with methanol and then It was washed and then filtered through Celite. i! i! Concentrate the liquid and dry in vacuo overnight. Dried (2S-phenylacetylamino)-succinyl-58-amino-4S- Hydroxy-28-isopropyl-6-cyclohexylmethyl-hexanoyl- 6FABHR\I obtained 45 mg of L-isoleucyl-2-pyridylmethylamide s: m/z=708.4328 (calculation 708.4336) i Trowel [M-H2 ゛ Example 2 3S-phenoxyacetylami7-succinyl-58-amino-4S-hydroxy C-28-isopropyl-6-cyclohexylmethyl-hexanoyl-L-yne Leucyl-2-pyridylmethylamide (see Chart A) (e) 56.8 mg (0,083 mmol) of the amine prepared in step (d) of Example 1. ) and 16.4 mg (0,108 mmol) of 7s-noxyacetic acid in dichloromethane. Add 30 μC of diisopropylethylamine (0,17 4 mmol), followed by diethyl sia/phosphonate 20Ilρ (0,133 mmol). (remol) was added. After a few hours, the concentrated reaction mixture was dissolved in 3% dichloromethane. chromatography on silica gel using 5% methanol Tide 2S-phenoxyacetylamino-1-benzylsuccinyl-58-amino -48-hydroxy-28-isopropyl-6-cyclohexylmethyl-hexa Noyl-cylinleucyl-2-pyridylmethylamine 65mg (0,079 mmol, 96%).

アミド１ｍＲ中撹拌溶液に炭素上の１０％パラジウム３０ｍｇ、続いてギ酸アン モニウム６０ｍｇを添加した。５時間後、混合物をメタノールでＩＦし、次いで 、メタノール洗浄とともにセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、真空中で 一晩乾燥して２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル−５８−アミノ−４ Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソブ、口ピル−６−シクロヘキシルメチルーヘキサノ イルーし一インロイシルー２−ピリジルメチルアミド５５ｍｇを得１こ。To a stirred solution in 1 mR of amide was added 30 mg of 10% palladium on carbon followed by ammonium formate. 60 mg of monium was added. After 5 hours, the mixture was IFed with methanol and then , and filtered through Celite with a methanol wash. Concentrate the filtrate in vacuo. 2S-phenoxyacetylamino-succinyl-58-amino-4 after drying overnight. S-hydroxy-28-isobutyl-6-cyclohexylmethyl-hexano 55 mg of leucyl-2-pyridylmethylamide was obtained.

ＧＡＳ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝７２４．４３３９（計算７２４．４３６３）にて［ Ｍ＋Ｈ］” 実施例３ フェニルアセチル−β−Ｌ−アスパルチルー５８−アミ／−８−シクロへキシル −４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピルヘキサノイル−２８−メチルブチルア ミド（チャートＡｇ照）Ｎα−５Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）− ４３−ブチルジメチルシリルオキシ−２８−イソプロピル−６−シクロヘキシメ チル−へ牛サン酸Ａ４２．４ｍｇ　＜８７．３％モル）および２Ｓ−メチルブチ ルアミン１１μｃ　（９７μモル）のＣＨ，ＣＱ　、０．５ｍＱ中撹拌溶液にジ イソプロピルエチルアミン１７μｍ２（９７μモル）およびＤＥＰＣ１５μＱ　 （９７μモル）を添加した。１８時間後、反応混合物を２０％ＥＴＯＡｃ−へ牛 サンを用いるシリカ上のフラソシニクロマトグラフィーにイ寸して○−ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリル−へキシル−４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピルヘ キサノイル−２Ｓ−メチルブチルアミド９　４　１．４ｍｇ　（８６％）を得た 。GAS HRMS: m/z = 724.4339 (calculation 724.4363) [ M+H]” Example 3 Phenylacetyl-β-L-aspartyl-58-ami/-8-cyclohexyl -48-hydroxy-28-isopropylhexanoyl-28-methylbutyla Mido (Chart Agsho) Nα-5S -tert-butyloxycarbonyl)- 43-Butyldimethylsilyloxy-28-isopropyl-6-cyclohexime 42.4 mg of chilled bovine acid A <87.3% mol) and 2S-methylbutylene 11 μc (97 μmol) of amine was added to a stirred solution of CH, CQ in 0.5 mQ. Isopropylethylamine 17μm2 (97μmol) and DEPC 15μQ (97 μmol) was added. After 18 hours, the reaction mixture was dissolved in 20% ETOAc- ○-tert for fluorosinic chromatography on silica using a -butyldimethylsilyl-hexyl-48-hydroxy-28-isopropyl Obtained 1.4 mg (86%) of xanoyl-2S-methylbutyramide 9 .

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＣＤＣρハロ、０８　（ｓ）、、０９　（ｓ）、０．８　−１ 、０　（ｍ）、１．０−１．９　（ｍ）、１．４６　（Ｓ）、２．９−３．０（ ｍ）、３．１−３．２　（ｍ）、３．６−３．８　（ｍ）、４．５　（ｄ）。IH NMR (CDCρ halo, 08 (s), 09 (s), 0.8 -1 , 0 (m), 1.0-1.9 (m), 1.46 (S), 2.9-3.0 ( m), 3.1-3.2 (m), 3.6-3.8 (m), 4.5 (d).

５、８　（ｍ）、ＦＡＢ　ＭＳ　（ｍ＝Ｈ）　°＝５５５．４３５　１　；計算 ５５５、４５５７ （ｂ）Ｂｏｃ−Ａｓｐ−ａ−ＯＢｎ８４５ｍｇ　（２．６１ミリモル）の乾燥エ ーテル１５ｍ１２中溶液を乾燥ＨＣ（で飽和した。３０分後、Ｎ、の穏やかな気 流下で揮発物を除去し、残渣をＫＯＨ）う。5, 8 (m), FAB MS (m=H) °=555.435 1; Calculation 555, 4557 (b) Dry solution of Boc-Asp-a-OBn 845 mg (2.61 mmol) The solution in 15 mL of ether was saturated with dry HC. After 30 minutes, the solution was saturated with a gentle atmosphere of N. Remove the volatiles under running water and wash the residue with KOH.

ブを通してポンプで引いた。pumped through the tube.

該残渣に続いて水８ｍ１２、Ｎａ、Ｃ０，５００ｍｇ　（４，７ミリモル）およ び塩化フェニルアセチル０．３４　ｍ１２を添加した。不均質混合物を２時間激 しく撹拌し、その後；；ぼ清澄化した。６ＮＨＣｊでの溶液の酸性化により、白 色沈澱が生じ、これをＣＨ＝ＣＱｔの４回分で抽出した。有機相を乾燥しくＭｇ ＳＯ３）、減圧下で濃縮して油を得、これは約２ｏ％のフェニル酢酸と共に所望 の生成物を含有していた（ＮＭＲ積算）。４−８−１２％ＣＨ，Ｃｆ２　、を用 いるシリカゲル上での該油のクロマトグラフィーにより、低収率なが：）Ｎ−フ ェニルアセチルアスパラギン酸−α−ベンジルエステルＢの純粋な試料を得た。The residue was followed by 8 ml of water, 0.500 mg of Na, CO (4.7 mmol) and and 0.34 ml of phenylacetyl chloride were added. Heat the heterogeneous mixture for 2 hours. The mixture was thoroughly stirred and then clarified. Acidification of the solution with 6NHCj produces a white A color precipitate formed and was extracted with four portions of CH=CQt. Dry the organic phase with Mg SO3), concentrated under reduced pressure to give an oil, which together with about 2o% phenylacetic acid (NMR integration). Using 4-8-12% CH, Cf2, Chromatography of the oil on silica gel gave a low yield of A pure sample of phenylacetylaspartic acid-α-benzyl ester B was obtained.

Ｂについて＋　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ。Regarding B + IHNMR (CDCQ3) δ.

２．９２　（ｄｄ、Ｊ、＝４．５Ｈｚ、Ｊ、＝４９Ｈｚ、ＩＨ）；２．９７（ｄ ｄ、Ｊ、＝４．５Ｈ２，Ｊ！＝４９Ｈ２，ＬＨ）：３．５９　（２゜２Ｈ）；４ ．８９　（ｄｔ、ＬＨ）：５．ＩＯ（ｄｄ、２Ｈ）；６．６１（ｄ、ＬＨ）、　 ７．２−７．４　（ｍ、ｌ０Ｈ）（Ｃ）化合物Ｂ−１４０，４ｍｇ　（７２，８ Ｈモル）ノ乾燥エーテル８　ｍｒｌ　中溶液を乾燥Ｈ（、（で飽和させた。３０ 分後、揮発物をＮ、の穏やかな気流下で除去し、残渣をＫＯＨトラ、７プを介し てポンプでひいた。2.92 (dd, J, = 4.5Hz, J, = 49Hz, IH); 2.97 (d d, J, = 4.5H2, J! =49H2,LH):3.59 (2°2H);4 ．． 89 (dt, LH):5. IO (dd, 2H); 6.61 (d, LH), 7.2-7.4 (m, 10H) (C) Compound B-140,4 mg (72,8 A solution of 8 ml of dry ether was saturated with 30 ml of dry H. After 7 minutes, the volatiles were removed under a gentle stream of N, and the residue was filtered through a KOH tube. I pumped it.

（ｄ）続いて、この残渣に、Ｎ−フェニルアセチル−ル−し一アスパラギン酸（ ３０ｍｇ，ＢＢａモル）　、ＣＨ，Ｃ．（１　。(d) This residue is then added with N-phenylacetyl-mono-aspartic acid ( 30 mg, BBa mol), CH, C. (1.

ｏ．５ｍｆｆｓ　ジイソプロピルエチルアミン４１μｍ２　（０．２４ミリモル ）、ＤＥＰＣ１３μ（１　（８５μモル）を添加した。１８時間後、混合物を２ 〜３％％１ｅＯＨ−ＣＨ，Ｃ（　２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー に付してフェニルアセチル−α−ベンジル−し−アスパルチル−５３−アミノ− ６−シクロへキシル−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピルヘキサノイル−２ ８−メチルブチルアミド４　１．５ｍｇ　（８６％）を得た。o. 5 mffs Diisopropylethylamine 41 μm2 (0.24 mmol ), DEPC 13μ (1 (85 μmol)) were added. After 18 hours, the mixture was Chromatography on silica gel using ~3%% 1eOH-CH,C (2 to give phenylacetyl-α-benzyl-aspartyl-53-amino- 6-cyclohexyl-4S-hydroxy-28-isopropylhexanoyl-2 1.5 mg (86%) of 8-methylbutyramide 4 was obtained.

Ｉ　Ｈ　ＮＭＲ　（Ｃ　ＤＣＱ　３）δ０．７ー１．９　（ｍ）　、２．０−２ ．　１（ｍ）、２．６−２．９　（２ｘｄｄ）、３．５８　（ｓ）；４．８　（ ｄ　ｔ）。IH NMR (C DCQ 3) δ0.7-1.9 (m), 2.0-2 ．． 1 (m), 2.6-2.9 (2xdd), 3.58 (s); 4.8 ( dt).

５、２　（ｄｄ）、６、７　（ｍ）、６．９　（ｄ）、７．２−７．４　（ｍ） 。5, 2 (dd), 6, 7 (m), 6.9 (d), 7.2-7.4 (m) .

７、５（ｄ） ＦＡＢ　ＭＳ　（ｍ＋Ｈ）’＝６６４．４３　１　７　；計算６６４．４．３（ ｅ）工程（ｂ）でｆｌした該ペプチド４１ｍｇ（６２μモル）および触媒量の１ ０％Ｐｄ／Ｃの少量の（ペプチド溶解の補助のための少量のＣＨｔＣ（ｉｔを含 有する）ＭｅＯＨ中混合物を１気圧Ｈ。7,5(d) FAB MS (m+H)' = 664.43 1 7; Calculation 664.4.3 ( e) 41 mg (62 μmol) of the peptide fl from step (b) and a catalytic amount of 1 A small amount of 0% Pd/C (containing a small amount of CHtC (it) to aid in peptide lysis) (with) the mixture in MeOH at 1 atm H.

下で２・１／２時間激しく撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した 。濾液の濃縮後に残存する残渣を５〜１５％Ｍｅ　ＯＨ＝ＣＨ，ＣＱ　、を用い るシリカ上のクロマトグラフィーに付してフェニルアセチル−βーＬーアスパル チルー５８ーアミノ−６−シクロへ牛シルー４８ーヒドロキシー２８ーインプロ ピルへキサノイル−２８−メチルブチルアミド４６、４ｍｇを得た。生成物は紫 外線または１，での染色またはパンニリン、ＰＭＡ，もしくはニンヒドリンＴＬ Ｃスプレーでよく検出できなかったので、クロマトグラフィー画分をＨＰＬＣに よって検定した。Stir vigorously for 2 1/2 hours at room temperature and then filter through a pad of Celite. . The residue remaining after concentration of the filtrate was purified using 5-15% MeOH=CH,CQ. Phenylacetyl-β-L-aspar was chromatographed on silica. Chiru 58-Amino-6-Cyclo to Beef Shiru 48-Hydroxy-28-Impro 4 mg of pyrrhexanoyl-28-methylbutyramide 46 was obtained. The product is purple staining with external line or 1, or pannilin, PMA, or ninhydrin TL Since it could not be detected well with C spray, the chromatography fraction was subjected to HPLC. Therefore, it was tested.

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＣＯＣρ，）６０．７−１．９　（ｍ）、２．１−２．２（ｍ ）　、２．、６−３．９　（ｍ）　、４．５−４．６　（ｍ）　、７．　１−７ ．４（ｍ） ＦＡＢ　ＭＳ　（ｍ＋Ｈ）’＝５７４ 実施例４ （ａ）　Ｎａ−５Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４３−ｔｅｒｔ− ブチルジメチルシリルオキシ−２８−イソプロピル−６−シクロへキシルメチル −ヘキサン酸７７、５ｍｇ　（０．　１　６　ミリモル）および塩化メチルアン モニウム２２ｍｇ　（、０３３ミリモル）のＣ　Ｈ　ＩＣＩ２　ｔ　ｌ　ｍＱ中 撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン８３μＱ（０．４８ミリモル）およびＤ ＥＰ０３０μｇ　（０．２ｏミリモル）を添加した。１８時間後、混合物を２０ ％Ｅ　Ｔ　Ｏ　Ａ　ｃ　＝　Ｃ　Ｈ　ｔ　Ｃ　Ｑ　ｔを用いるシリカ上のクロマ トグラフィーにけしてＯ　−　ｔｅｒｔ−プチルジメチル７リルーＮ　−ｔｅｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル−５８−アミン−６−シクロへキシル−４８−ヒド ロキシ−２８−イソプロピルヘキサノイル−メチルアミド７７．０ｍｇ　（９７ ％）を得た。IH NMR (COCρ,) 60.7-1.9 (m), 2.1-2.2 (m ), 2. , 6-3.9 (m), 4.5-4.6 (m), 7. 1-7 ．． 4 (m) FAB MS (m+H)’=574 Example 4 (a) Na-5S-tert-butyloxycarbonyl)-43-tert- Butyldimethylsilyloxy-28-isopropyl-6-cyclohexylmethyl -hexanoic acid 77.5 mg (0.16 mmol) and methylanchloride Monium 22 mg (,033 mmol) in CH ICI2 tl mQ 83 μQ (0.48 mmol) of diisopropylethylamine and D 30 μg (0.2 o mmol) of EP0 was added. After 18 hours, the mixture was Chroma on silica using %E T O A c = C H t C Q t O-tert-butyldimethyl 7ly-N-ter t-Butyloxycarbonyl-58-amine-6-cyclohexyl-48-hydro Roxy-28-isopropylhexanoyl-methylamide 77.0mg (97 %) was obtained.

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ　３）δ０．０８　（ａ）　、０．０９　（ｓ）　。IHNMR (CDCff 3) δ0.08 (a), 0.09 (s).

、８２　（ｓ）　、０．８−１．８　（ｍ）　、　１．３７　（ｓ）　、２．６ ４　（ｃり　。, 82 (s), 0.8-1.8 (m), 1.37 (s), 2.6 ４　(cri　.

３．５−３．８　（ｍ）　、４．４　（ｄ）　、５．８　（ｍ）ＦＡＢ　ＭＳ（ ｍ＋Ｈ）”ｍ４９９，３９１０；計算４９９．３９３１（ｂ）Ｂｏｃ−Ａｓｐ− ａ−ＯＢｎ８４５ｍｇ　（２，８ｉ　ミリモル）の乾燥エーテル１５ｍ１２中溶 液を乾燥ＨＣｌ２で飽和した。３゜分後、揮発物をＮ、の穏やかな気流下で除去 し、残渣をＫＯＨ）ラップを介してポンプでひいた。3.5-3.8 (m), 4.4 (d), 5.8 (m) FAB MS ( m+H)” m499,3910; Calculation 499.3931 (b) Boc-Asp- Dissolve 845 mg (2,8 mmol) of a-OBn in 15 ml of dry ether The solution was saturated with dry HCl2. After 3 min, volatiles were removed under a gentle stream of N. and the residue was pumped through KOH) wrap.

続いて残渣に水８ｍｆｆ　ＳＮａ、ＣＯｓ５Ｃ０５５Ｏ０，７ミリモル）、およ び塩化フェニルアセチル０．３４　ｍ１２を添加した。不均質混合物を２時間激 しく撹拌し、その後はぼ清澄となった。６ＮＨＣＣでの溶液の酸性化により、白 色沈澱を生じ、これをＣＨ，Ｃｒ　、の４回分で抽出した。有機相を乾燥しくき ４ｇ５Ｏ，）、減圧下で濃縮して油を得、これは約２０％のフェニル酢酸と共に 所望の生成物を含有していた（ＮＭＲ積算）。４−８−１２％Ｍ　ｅ　ＯＨ＝　 ＣＨｔｃ　Ｑ　ｔを用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより、低収率ではあ るが、Ｎ−フェニルアセチルアスパラギン酸α−ベンジルエステルＢＯＮ粋な試 料を得た。Ｂについて：　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ（３）δ２．９２（ｄｄ、Ｊ　ｌ ＝４．５Ｈｚ、Ｊｔ＝４９Ｈｚ、ＩＨン　：２．９７　（ｄｄ。Subsequently, water (8 mff, SNa, COs5C055O0.7 mmol) was added to the residue. and 0.34 ml of phenylacetyl chloride were added. Heat the heterogeneous mixture for 2 hours. After stirring thoroughly, the mixture became almost clear. Acidification of the solution with 6N HCC produces a white A colored precipitate formed, which was extracted with four portions of CH and Cr. Dry the organic phase. 4 g 5 O,), concentrated under reduced pressure to give an oil, which together with about 20% phenylacetic acid Contained the desired product (NMR integration). 4-8-12%MeOH= Chromatography on silica using CHtcQt yielded However, N-phenylacetylaspartic acid α-benzyl ester BON got the fee. Regarding B: IHNMR (CDC (3) δ2.92 (dd, J l = 4.5Hz, Jt = 49Hz, IH n: 2.97 (dd.

Ｊ　１＝４．５Ｈｚ、Ｊ　＊＝４９Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）　：　３．５９　（２，２Ｈ ）　；４．８９　（ｄｔ、ＩＨ）：５．１０　（ｄｄ、２Ｈ）；６．８１　（ｄ 。J1=4.5Hz, J*=49Hz, IH): 3.59 (2,2H ); 4.89 (dt, IH): 5.10 (dd, 2H); 6.81 (d .

ｌＨ）、７．２−７．４　（ｍ、ｌ０Ｈ）（Ｃ）工程（ａ）で調製したペプチド ７６ｍｇ　（０，１５ミリモル）の乾燥エーテル８ｍ１２中溶液を乾燥ＨＣ（で 飽和した。２０分後、Ｎ、の穏やかな気流下で揮発物を除去し、残渣をＫＯＨト ラップを介してポンプでひいた。lH), 7.2-7.4 (m, lOH) (C) Peptide prepared in step (a) A solution of 76 mg (0.15 mmol) in 8 ml of dry ether was dissolved in dry HC ( Saturated. After 20 minutes, the volatiles were removed under a gentle stream of N, and the residue was washed with KOH. Pumped through plastic wrap.

（ｄ）この残渣２８ミリグラム（９０μモル）およびフェニルアセチルアスパラ ギン酸ベンジルエステル８４０ｍｇ　（０，１２Ｕモル）をＣＨ−Ｃ（ｌ　ｔｏ 、９ｒｒＮ２に溶解し、この撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン３９μモル （０，２２４リモル）およびＤＥＰＣ１８μｊ（，１２ミリモル）を添加した。(d) 28 milligrams (90 μmol) of this residue and phenylacetylaspara 840 mg (0.12 U mol) of benzyl gic acid ester was dissolved in CH-C (l to , 39 μmol of diisopropylethylamine in this stirred solution. (0,224 lmol) and DEPC 18 μj (,12 mmol) were added.

１８時間後、反応混合物を２−４％ＭｅＯＨ−ＣＨ，Ｃρ、を用いるシリカ上の クロマトグラフィーに付してフェニルアセチル−α−ベンジル−Ｌ−アスパルチ ル−５８−アミノ−６−シクロへキシル−４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピ ルヘキサノイルメチルアミド４３．３ｍｇ　（７９％）を得た。After 18 hours, the reaction mixture was purified on silica using 2-4% MeOH-CH,Cρ. Phenylacetyl-α-benzyl-L-asparty was subjected to chromatography. -58-amino-6-cyclohexyl-48-hydroxy-28-isopropyl 43.3 mg (79%) of rhexanoylmethylamide was obtained.

ＩＨＮＭＲ＜ｃＤｃｉ＋　、）δＯ’、７−２．１　（ｍ）　、２．６−２．９ （２ｘｄｃｌ）　、２．８　（ｄ）　、３．３−３．８　（ｍ）　、４．８　（ ｍ）　。IHNMR<cDci+, ) δO', 7-2.1 (m), 2.6-2.9 (2xdcl), 2.8 (d), 3.3-3.8 (m), 4.8 ( m).

５．１　（ｄｄ）、８．９−７．１　（ｍ）、７．２−７．４　（ｍ）、７．７ （ｄ） ＦＡＢ　ＭＳ（ｍ＋Ｈ）’＝６０８．３６８６　：計算６０８．３６９９（ｅ） 工程（ｄ）で調製したペプチド４３ｍｇ（７１μモル）および触媒量の１０％Ｐ ｄ−Ｃの少雪の（ペプチド溶解のために少量のＣＨ，Ｃ（２を含有する）λ１ｅ ＯＨ中混合物を１気圧Ｈ７下で２時間激しく撹拌した。混合物をセライトを通し て濾過し、濾液を減圧下で濃縮してフェニルアセチル〜β−Ｌ−アスパルチル− ５Ｓ−アミノ−６−シクロへキシル−４８−ヒドロキシ−２８−イソフロビルヘ キサノイルメチルチアミド３７ｍｇ　（１００％）を得た。5.1 (dd), 8.9-7.1 (m), 7.2-7.4 (m), 7.7 (d) FAB MS(m+H)'=608.3686: Calculation 608.3699(e) 43 mg (71 μmol) of the peptide prepared in step (d) and a catalytic amount of 10% P d-C of Shayuki (containing a small amount of CH,C(2) for peptide dissolution) λ1e The mixture in OH was stirred vigorously under 1 atm H7 for 2 hours. Pass the mixture through celite The filtrate was concentrated under reduced pressure to give phenylacetyl-β-L-aspartyl- 5S-amino-6-cyclohexyl-48-hydroxy-28-isofurovir 37 mg (100%) of xanoylmethylthiamide was obtained.

ＦＡＢ　ＭＳ（ｍ＋Ｈ）”ｍ５１８．３２４５：計算５１８．３２３０実施例５ ２Ｓ−フェニルアセチルアミノースシフニル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ −２８−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ〜インロイシル−２−ピ リジルメチルアミド（チャートＣ参照） （ａ）Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸−α−ベンジルエステル１５７．０ｍｇ　（ ０，４８Ｃｌミリモル）およびＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ　・２ＨＣＱ　２９５． ７ｍｇ　（０，５８２ミリモル）のジクＣ’ＣＩメタン　２．０ｒｒ＋２中撹拌 溶液にジイソプロピルエチルアミン０．３０ｍρ　（２，０３ミリモル）、続い てジエチルシアノホスホネート０．１０１１１１２（０，６３１ミリモル）を添 加した。】０分後、反応混合物はゲル化した。反応混合物を室温で一晩撹拌した 。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム間に分配した。水性相をジ クロロメタンで抽出した。合した有機物を乾燥し０４　ｇ　Ｓ　Ｏ−）、濾過し 、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の５％メタノール−用いるシリカゲル（負 荷が困難）３５ｇ上のクロマトグラフィーに付して所望のペプチド２５−ｔｅｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミ／−１−ベンジルスクシニル−５８−アミノ −４８−ヒドロ亭シー２８−インプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−イ ンロイシル−２−ピリジルメチルアミド３３２．３ｍｇ　（０，４５０ミリモ゛ べ９３％）を得た。ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝７４０．４６１’（計算７４０ ．４５９８）にて［＞１−Ｈｌ’（ｂ）工程＜ａ＞で調製したペプチドＡ７４７ ．５ｍｇ　（１，）１ミリモル）のジクロロメタン２．Ｏｍｃ中撹拌溶液にトリ フルτ口酢酸２．０ｍ１２を添加した。室温での４５分後、水３０ｍｆｆ中；： Ｎ　ａ　ＨＣＯａ　３　、０　ｇを含有する撹拌溶液に反応混合物をビペノ〜で ゆっくりと入れた。１０分後、相を分離した。水性を目をジクＣ＝メタン４回分 で抽出した。合しに有機物を乾燥しくλ１’ｇＳＯ，）、濾過し、濃縮して所望 の遊離アミン　２Ｓ−アミ／−１−ベンジルスクシニル−５８−アミノ−４８− ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−イソロイシ ル−２−ビリジＩＩ）チルアミド６４１．３ｍｇ　（１，００ミリモル）を得た 。FAB MS (m+H)” m518.3245: Calculation 518.3230 Example 5 2S-phenylacetylaminosifnyl-5S-amino-4S-hydroxy -28-isopropyl-7-methyl-octanoyl-L-inleucyl-2-p Lysyl methylamide (see Chart C) (a) Boc-L-aspartic acid-α-benzyl ester 157.0 mg ( 0.48 Cl mmol) and LVA-11e-Amp 2HCQ 295. Stir in 7 mg (0,582 mmol) of DIC C’CI methane at 2.0 rr+2 Add 0.30 mρ (2.03 mmol) of diisopropylethylamine to the solution, followed by and added diethyl cyanophosphonate 0.1011112 (0,631 mmol). added. After 0 minutes, the reaction mixture gelled. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. . Partitioned between dichloromethane and saturated aqueous sodium bicarbonate. dilute the aqueous phase Extracted with chloromethane. The combined organic matter was dried (04 g SO-) and filtered. , concentrated. The residue was purified using 5% methanol in dichloromethane-silica gel (negative Chromatography on 35 g (difficult to load) of the desired peptide 25-ter t-Butyloxycarbonyl-amino/-1-benzylsuccinyl-58-amino -48-hydrotei-28-inpropyl-7-methyl-octanoyl-L-i Nleucyl-2-pyridylmethylamide 332.3 mg (0,450 mm 93%). FAB HRMS: m/z=740.461' (calculation 740 ．． Peptide A747 prepared in [>1-Hl'(b) step <a> in 4598) ．． 5 mg (1,) 1 mmol) of dichloromethane2. Add to stirred solution in Omc. 2.0 mL of full τ acetic acid was added. After 45 minutes at room temperature in 30 mff of water; The reaction mixture was added to a stirred solution containing 3.0 g of NaHCOa with bipeno~ I put it in slowly. After 10 minutes the phases were separated. Water-based eyelid C = methane 4 times Extracted with. The combined organics were dried (λ1’gSO,), filtered, and concentrated to the desired Free amine 2S-amino/-1-benzylsuccinyl-58-amino-48- Hydroxy-28-isopropyl-7-methyl-octanoyl-L-isoleucy 641.3 mg (1,00 mmol) of ru-2-viridi II) tyramide was obtained. .

（ｃ）工程（ｂ）で調製した該アミン４２５．６ｍｇ　（０，６６６ミリモル） およびフェニル酢酸１１７．８ｍｇのジクロロメタンＳｍＱ中撹拌溶液にジイン プロピルエチルアミン０．２４ｍＣ（１，３９ミリモル）、続いてジエチルシア ノホスホネーｈｏ、１６ｍ（１，０６ミリモル）を添加した。室温での１０分後 、反応混合物はゲル化した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン および飽和水性炭酸水素ナトリウム間に分配した。水性相をジクロロメタンで抽 出した。合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を ジクロロメタン中の３％ｔいし５％メタノールを用いるシリカゲル（負荷が困難 ）　５０ｇ上のクロマトグラフィーに付してペプチド２Ｓ−フェニルアセチルア ミノ−１−ベンジルスクシニル−５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イン プロピル−７−メチルオクタニル−し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミ ド３２２．６ｍｇ　（０，４２６ミリモル、６５％）を得た。(c) 425.6 mg (0,666 mmol) of the amine prepared in step (b) and 117.8 mg of phenylacetic acid in dichloromethane SmQ. 0.24 mC (1,39 mmol) of propyl ethylamine followed by diethyl shea 16m (1.06 mmol) of nophosphone was added. After 10 minutes at room temperature , the reaction mixture gelled. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. dichloromethane and saturated aqueous sodium bicarbonate. The aqueous phase was extracted with dichloromethane. I put it out. The combined organics were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. residue Silica gel (difficult to load) using 3% to 5% methanol in dichloromethane ) Peptide 2S-phenylacetyla was chromatographed on 50 g. Mino-1-benzylsuccinyl-58-amino-4S-hydroxy-28-yne Propyl-7-methyloctanyl-cylinleucyl-2-pyridylmethylamide 322.6 mg (0,426 mmol, 65%) of the compound was obtained.

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ＋ｍ／ｚ＝７４８．４５０５（計算７５８．４４９２）にて［ Ｍ十Ｈコ。FAB HRMS+m/z=748.4505 (calculation 758.4492) [ M1H Ko.

（ｄ）工程（Ｃ）で調製したペプチド１２０．１ｍｇ　（０，１５８ミリモル） のジメチルホルムアミド中撹拌懸濁液に炭素上に）　ｌ　Ｏ％パラジウム７５ｍ ｇ、続いてギ酸アンモニウム１０９．５ｍｇ（１，７３ミリモノリを添加した。(d) 120.1 mg (0,158 mmol) of the peptide prepared in step (C) 75 m O% palladium on carbon in a stirred suspension in dimethylformamide of g, followed by the addition of 109.5 mg (1.73 mmol) of ammonium formate.

反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでメタノールで希釈した。反応混合物を セライトを通して濾過し、触媒をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を ジクロロメタン中の２０％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付して２Ｓ−フェニルアセチルアミノ−スクシニル−５８−アミノ−４Ｓ− ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシ ル−２−ピリジルメチルアミド１２０ｍｇを得た。ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝ ６６８．４０６２（計算８６８．４０２３）にて二＼４．−ＨＥ　一実施例６ ノー４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタニル＜ａ＞およ び工程（ｂ）は実施例５の工程（ａ）および（ｂ）に同じである。The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then diluted with methanol. reaction mixture It was filtered through Celite, the catalyst was washed with methanol, and the filtrate was concentrated. residue Chromatography on silica gel using 20% methanol in dichloromethane 2S-phenylacetylamino-succinyl-58-amino-4S- Hydroxy-2S-isopropyl-7-methyl-octanoyl-L-inleuci 120 mg of lu-2-pyridylmethylamide was obtained. FAB HRMS: m/z= 2\4 at 668.4062 (calculated 868.4023). -HE Example 6 No 4S-hydroxy-2S-isopropyl-7-methyloctanyl<a> and and step (b) are the same as steps (a) and (b) of Example 5.

（ｃ）　工Ｉ　（ｃ）で調製した２Ｓ−アミノ−１−ベンジルスクシニル−５８ −アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルーオイタ／イル ーＬ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド７８．５ｍｇ　（０，１２２ミ リモル）およびフェノキシ酢酸２２．４ｍｇ　（０，１４７ミリモル）のジク０ ０メタン０．６ｍｌ！中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン３９μＣ（０， ２２１ミリモル）、続いてジエチルシア／ホスホネート２５μＩ２　（０，１７ ２ミリモル）を添加した。１０分後、反応混合物：まゲル化した。反応混合物を 室温で５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよびいくらかのメタノー ルで希釈し、次いで、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の３％ないし５％メタ ／−ルを用いるシリカゲル１５ｇ上のクロマトグラフィーに付してペプチド２８ −フェノキシアセチルアミ／−１−ベンジルスクシニル−５８−アミノ−４Ｓ− ヒトｏキ’ｙ−２５−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイ シル−２−ピリジルメチルアミド６７．５ｍ、ｇ　（０，０８７ミリモル、７２ ％）を得た。(c) 2S-amino-1-benzylsuccinyl-58 prepared in Step I (c) -amino-4S-hydroxy-28-isopropyl-7-methyl-oita/yl -L-ynleucyl-2-pyridylmethylamide 78.5mg (0,122mg) 22.4 mg (0,147 mmol) of phenoxyacetic acid 0 methane 0.6ml! Add 39 μC of diisopropylethylamine (0, 221 mmol) followed by 25 μI2 of diethylthia/phosphonate (0,17 2 mmol) was added. After 10 minutes, the reaction mixture turned into a gel. reaction mixture Stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was dissolved in dichloromethane and some methanol. diluted with water and then concentrated. The residue was diluted with 3% to 5% meth in dichloromethane. Peptide 28 was chromatographed on 15 g of silica gel using -phenoxyacetylamide/-1-benzylsuccinyl-58-amino-4S- Human oky'y-25-isopropyl-7-methyl-octanoyl-L-inroy 67.5 m, g of sil-2-pyridylmethylamide (0,087 mmol, 72 %) was obtained.

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝７７４．４４７４（計算７７３．４４４２）にて［ Ｍ＋Ｈ］− （ｄ）工程（Ｃ）で調製したペプチド３１．５ｍｇ　（０，０４０ミリモル）の ジメチルホルムアミド中撹拌懸濁液に炭素上の１０％パラジウム１７ｍｇ、続い てギ酸アンモニウム２８．２ｍｇ　（０，４４８ミリモル）を添加した。反応混 合物を室温で３時間撹拌し、次いでメタノールで希釈した。反応混合物をセライ トを通して濾過し、触媒をメタノールで／Ｃ浄し、濾液を濃縮した。残渣をジク ロロメタン中の２０％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付 して（２Ｓ−）二ツキジアセチルアミノ）−スクシニル−５８−アミノ−４Ｓ− ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルーオイタ／イルーＬ−イソロイシ ル−２−ピリジルメチルアミド２３．４ｍｇを得た。ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：ｍ／ ｚ＝７０６．３８１１（計算Ｃ３＠ＨｓｓＮｓ０３Ｎ　ａ　＝　７０６．３９９ ２）にて〔Ｍ÷Ｈニー実施例７ （２Ｓ−ベンゾイルアミ／）−スクシニル−５３−アミノ−４８−ヒドロキシ− ２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−２−ピリジ ルメチルアミド（チャートＣ参照）工程（ａ）および（ｂ）は実施例５および６ に同じである。FAB HRMS: m/z = 774.4474 (calculation 773.4442) [ M+H]- (d) 31.5 mg (0,040 mmol) of the peptide prepared in step (C) 17 mg of 10% palladium on carbon to a stirred suspension in dimethylformamide followed by Then 28.2 mg (0,448 mmol) of ammonium formate was added. reaction mixture The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then diluted with methanol. Transfer the reaction mixture to cellulose The catalyst was washed with methanol/C and the filtrate was concentrated. Remove residue Chromatography on silica gel using 20% methanol in lolomethane. (2S-)Futsuki diacetylamino)-succinyl-58-amino-4S- Hydroxy-28-isopropyl-7-methyl-oita/il-L-isoleuci 23.4 mg of lu-2-pyridylmethylamide was obtained. FAB HRMS:m/ z=706.3811 (calculation C3@HssNs03N a=706.399 2) [M÷H knee Example 7 (2S-Benzoylami/)-succinyl-53-amino-48-hydroxy- 28-isopropyl-7-methyloctanoyl-cylinleucyl-2-pyridi (See Chart C) Steps (a) and (b) of Examples 5 and 6 is the same as

（Ｃ）工程（ｂ）で調製したアミン７３．８ｍｇ　（０，１１５ミリモル）およ び安息香酸１６．９ｍｇ　（０，１３８ミリモル）のジクロロメタン０．６ｍ（ ！中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン３０μｆ２　（０，１７３ミリモル ）、続いてジエチルシアノホスホネート２５μｍ２（０，１６１ミリモル）を添 加した。１０分後、反応混合物はゲル化した。反応混合物を室温で５時間撹拌し た。ジクロロメタンおよび飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３間に分配した。水性相をジクロ ロメタンで抽出した。合した有機物を乾燥しくＭｇＳＯ３）、濾過し、濃縮した 。残渣をジクロロメタン中の３％ないし５％メタノールを用いるシリカゲル１４ ｇ上のクロマトグラフィーに付して所望のペプチド（２Ｓ−ベンゾイルアミノ− １−ベンジルスクシニル）　−５Ｓ−アミノ−４８−ヒドロキシ−２８−イソプ ロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルア ミド８５．６ｍｇ　（０，，０８８ミリモル、７７％）を得た。(C) 73.8 mg (0,115 mmol) of the amine prepared in step (b) and 16.9 mg (0,138 mmol) of bibenzoic acid and 0.6 m of dichloromethane ( ! Add 30 μf2 of diisopropylethylamine (0,173 mmol) to a medium stirring solution. ), followed by the addition of 25 μm2 (0,161 mmol) of diethyl cyanophosphonate. added. After 10 minutes, the reaction mixture gelled. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Ta. Partitioned between dichloromethane and saturated N a HCO3. Dichlorinate the aqueous phase Extracted with lomethane. The combined organics were dried (MgSO3), filtered, and concentrated. . The residue was purified using silica gel 14 using 3% to 5% methanol in dichloromethane. The desired peptide (2S-benzoylamino- 1-benzylsuccinyl)-5S-amino-48-hydroxy-28-isopropylene Lopyl-7-methyl-octanoyl-L-ynleucyl-2-pyridylmethyla 85.6 mg (0.088 mmol, 77%) of Mido was obtained.

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝７４４．４３１３（計算７４４．４３３６）にて［ Ｍ十Ｈコ゛ （ｄ）工程＜ｃ＞で調製したペプチド２８．５ｍｇ　（０，０３８ミリモル）の ジメチルホルムアミド中撹拌懸濁ｉ＆に炭素上の１０％パラジウム１１ｍｇ、続 いてギ酸アンモニウム２６．５ｍｇ　（０，４２１ミリモル）を添加した。反応 混合物を室温で３時間撹拌し、次いでメタノールで希釈した。反応混合物をセラ イトを通して濾過Ｌ、触媒をメタ／−ルで洗浄し、濾液を濃縮して（２Ｓ〜ベン ゾイレアミ／）−スクシニル−５８−アミノ−４８−ヒドロキシ−２８−イソプ ロピル−７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミ ド２４．２ｍｇ　（０，０３７ミリモル、９７％）を得た。ＦＡＢ　ＨＲＭＳ： ｍ／ｚ＝６５４．３９０２（計算６５４゜３８６６）にてｊλ丁＋Ｈコ゛ 大旌撚差 （チャートＣ参照） 工程（ａ）および（ｂ）は実施例５．６および７に同じである。FAB HRMS: m/z = 744.4313 (calculation 744.4336) [ M1H Ko゛ (d) 28.5 mg (0,038 mmol) of the peptide prepared in step <c> 11 mg of 10% palladium on carbon in a stirred suspension in dimethylformamide, followed by Then, 26.5 mg (0,421 mmol) of ammonium formate was added. reaction The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then diluted with methanol. Cellar the reaction mixture. The catalyst was washed with methanol and the filtrate was concentrated (from 2S to vent). Zoileami/)-succinyl-58-amino-48-hydroxy-28-isopropylene Lopyl-7-methyloctanoyl-cylinleucyl-2-pyridylmethylamide 24.2 mg (0,037 mmol, 97%) of the compound was obtained. FAB HRMS: At m/z=654.3902 (calculation 654°3866), jλ + H Big twist difference (See chart C) Steps (a) and (b) are the same as in Examples 5.6 and 7.

（Ｃ）工程（ｂ）で調製したアミン７２．６ｍｇ　（０，１１３ミリモル）およ び２−ピリジニル酢酸２５．６ｍｇ　（０，１４７ミリモル）ノクシロロメタン ０．６ｍｌ！中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン６０μ＋２　（０，３４ １ミリモル）、続いてジエチルシアノホスホ不一ト３０μρ　（０，１９１ミリ モル）を添加した。１０分後、反応混合物はゲル化した。反応混合物を室温で一 晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよびいくらかのメロタノールで希釈 し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン中の３％ないし５％メタノールを用 いるシリカゲル１４ｇ上のクロマトグラフィーに付してパスクシニル−５８−ア ミノ−４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ −インロイシル−２−ピリジルメチルアミド８４ｍｇを得た。ＦＡＢ　ＨＲＭＳ ：ｍ／ｚ＝７５９゜４４４５　（計算７５９．４４４５）にて［Ｍ＝Ｈ］”（ｄ ）工程（ｃ）で調製したペプチド４２．０ｍｇ　（０，０５５ミリモル）の氷酢 酸０．３　ｍ（中撹拌溶液に炭素上の１０％パラジウム４２．０ｍｇ、続いて１ ．４−シクロへキシルジエン１００μａを添加した。反応混合物を室温で１８時 間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。触媒を１＝１酢酸／メタノールで 洗浄した。濾液を濃縮して［２Ｓ−（２−ピリジニル）アセチルアミノニースク シニル−５８−アミ／−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチル− オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド２８．Ｏｍｇ　（ ０，０４２ミリモル、７５％）を得た。(C) 72.6 mg (0,113 mmol) of the amine prepared in step (b) and and 2-pyridinyl acetic acid 25.6 mg (0,147 mmol) 0.6ml! Diisopropylethylamine 60μ + 2 (0,34 1 mmol), followed by 30 μρ of diethylcyanophosphor(0,191 mmol) mol) was added. After 10 minutes, the reaction mixture gelled. Cool the reaction mixture at room temperature. Stirred overnight. Dilute the reaction mixture with dichloromethane and some merotanol and then concentrated. The residue was purified using 3% to 5% methanol in dichloromethane. Pasuccinyl-58-a was chromatographed on 14 g of silica gel. Mino-48-hydroxy-28-isopropyl-7-methyl-octanoyl-L 84 mg of -inleucyl-2-pyridylmethylamide was obtained. FAB HRMS : m/z=759°4445 (calculation 759.4445) [M=H] ) 42.0 mg (0,055 mmol) of the peptide prepared in step (c) in ice vinegar 0.3 m of acid (42.0 mg of 10% palladium on carbon in a medium stirred solution followed by 1 ．． 100 μa of 4-cyclohexyldiene was added. The reaction mixture was heated at room temperature for 18 hours. Stir for a while and then filter through Celite. Catalyst with 1=1 acetic acid/methanol Washed. The filtrate was concentrated to [2S-(2-pyridinyl)acetylaminosk] Cynyl-58-ami/-4S-hydroxy-28-isopropyl-7-methyl- Octanoyl-L-ynleucyl-2-pyridylmethylamide 28. Omg ( 0,042 mmol, 75%).

ＦＡＢ　ＨＲ５Ｍ：ｍ／ｚ＝６６９．３９９８　（計算６６９．３９７（チャー トＣ参照） 工程（ａ）および（ｂ）は実施例５ないし８に同じである。FAB HR5M: m/z = 669.3998 (calculation 669.397 (char (See G) Steps (a) and (b) are the same as in Examples 5-8.

（Ｃ）工程（ｂ）で調製したアミ７６９．３ｍｇ　（０，０１８ミリモル）およ び３−ピリジル酢酸−ＨＣｏ　２４．５ｍｇ　（０，１４１ミリモル）のジクロ ロメタン０．５ｍρ中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン５７μ（ｉ　（０ ，３２３ミリモル）、続いてジエチルシア／ホスホネート２６μｍ２　（０，１ ７３ミリモル）を添加した。(C) 769.3 mg (0,018 mmol) of amide prepared in step (b) and and 3-pyridylacetic acid-HCo 24.5 mg (0,141 mmol) in dichloromethane Diisopropylethylamine 57 μ(i(0 , 323 mmol), followed by 26 μm2 of diethylthia/phosphonate (0,1 73 mmol) was added.

ｌＯ分後２反応混合物はゲル化した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロ ロメタンおよびいくらかのメタノールで希釈し、次いで、濃縮した。残渣をジク ロロメタン中の４％ないし５％ないし６％メタノールを用いるシリカゲル１０ｇ 上のクロマトグラフィーに付してペプチド２Ｓ−（３−ピリジニル）アセチルア ミノ−１−ベンジルスクシニル−５８−アミノ−４８−ヒドロキシ−２８−イソ プロピル−７−メチル−オクタ／イル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチル アミド７７．０ｍｇ　（０，１０１ミリモル、９４％）を得た。ＦＡＢ：ｍ／ｚ ＝７５９．４４４５　（計算７５９．４４４５）にて［Ｍ＝Ｈ］’ （ｄ）工程（Ｃ）で調製したペプチド３８．５ｍｇ　（０，０５０ミリモル）の 氷酢酸０．２５ｍ１２中撹拌溶液に炭素上の１０％パラジウム３８．５ｍｇ、続 いて１．４−シクロへキシルジエン１０ｏｕＩ２を添加した。室温で２０時間撹 拌した後、混合物をセライトを通して濾過した。触媒をメタノールで洗浄し、濾 液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中の１５％ないし２０％メタ／−ルを用い るシリカゲル４．７ｇ上のクロマトグラフィーに付して［２Ｓ−（３−ピリジニ ル）アセチルアミノ：、−スクシニルツー５３−アミノ−４３−ヒドロキシ−２ Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジ ルメチルアミド１２ｍｇを得た。After 10 minutes the reaction mixture gelled. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Giclo Diluted with lomethane and some methanol then concentrated. Remove residue 10g of silica gel with 4% to 5% to 6% methanol in lolomethane The peptide 2S-(3-pyridinyl)acetylar was subjected to the above chromatography. Mino-1-benzylsuccinyl-58-amino-48-hydroxy-28-iso Propyl-7-methyl-octa/yl-L-ynleucyl-2-pyridylmethyl 77.0 mg (0.101 mmol, 94%) of amide was obtained. FAB: m/z =759.4445 (calculation 759.4445) [M=H]' (d) 38.5 mg (0,050 mmol) of the peptide prepared in step (C) 38.5 mg of 10% palladium on carbon was added to a stirred solution in 0.25 mL of glacial acetic acid, followed by Then 10ouI2 of 1,4-cyclohexyldiene was added. Stir at room temperature for 20 hours. After stirring, the mixture was filtered through Celite. Wash the catalyst with methanol and filter The liquid was concentrated. The residue was dissolved in 15% to 20% methanol in dichloromethane. Chromatography on 4.7 g of silica gel yielded [2S-(3-pyridinyl ) Acetylamino: -succinyl-53-amino-43-hydroxy-2 S-isopropyl-7-methyl-octanoyl-L-ynleucyl-2-pyridi 12 mg of methylamide was obtained.

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６９１．３７８６（計算６９１．３７９参照） （ａ）Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸−α−ベンジルエステル９８．５ｍｇ　（０， ２９２ミリモル）およびＬＶＡ　−１１ｅ−Ａｒｒ＋ｐ　・２ＨＣＱ　１１４． １ｍｇ　（０，２２４ミリモル）のジクロロメタン２、ＯｍＣ中撹拌溶液にジイ ソプロピルエチルアミン０．１８　ミリモル（１，０１ミリモル）、続いてジエ チルシアノホスホネート５５μＱ　（０，３５９ミ’Ｊモル）を添加した。反応 混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮し、ジクロロメタン中の３％ないし ５％メタノールを用いるシリカゲル１９ｇ上のクロマトグラフィーに付してペプ チド２５−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ−１−ベンジル−グルタ リル）−５３−アミノ−４８−ヒドロキシ−２３−イソプロピル−７−メチル− オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド１４８．５ｍｇ　 （０，１９４ミリモル、８７％）を得た。ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝７５４． ４７７２（計算７５４．４７５５）にて［Ｍ＋Ｈ］’ （ｂ）工程（ａ）で調製したペプチド１４６．５ｍｇ　（０，１９４ミリモル） のジクロロメタン１．０ｍｆ２中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸１．０ｍ１２を添 加した。室温での４５分後、炭酸水素す）　＋７ウム６５ｇの水１５ｒ＋１中撹 拌溶液に反応混合物をゆっくりとピペットで入れた。１０分後、相を分離した。FAB HRMS: m/z=691.3786 (see calculation 691.379) (a) Boc-L-glutamic acid-α-benzyl ester 98.5 mg (0, 292 mmol) and LVA-11e-Arr+p・2HCQ 114. 1 mg (0,224 mmol) of dichloromethane 2 was added to a stirred solution in OmC. 0.18 mmol (1.01 mmol) of sopropylethylamine, followed by diethyl 55 μQ (0,359 mmol) of tilcyanophosphonate was added. reaction The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then concentrated and diluted with 3% Chromatography on 19 g of silica gel using 5% methanol 25-tert-butyloxycarbonyl-amino-1-benzyl-gluta lyl)-53-amino-48-hydroxy-23-isopropyl-7-methyl- Octanoyl-L-ynleucyl-2-pyridylmethylamide 148.5mg (0.194 mmol, 87%) was obtained. FAB HRMS: m/z=754. 4772 (calculation 754.4755) [M+H]' (b) 146.5 mg (0,194 mmol) of the peptide prepared in step (a) 1.0 m12 of trifluoroacetic acid was added to a stirred solution of 1.0 mf2 in dichloromethane. added. After 45 minutes at room temperature, stir in 65 g of hydrogen carbonate + 7 um in 15 r + 1 of water. The reaction mixture was slowly pipetted into the stirring solution. After 10 minutes the phases were separated.

水性相をジクロロメタンで抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し 、濾過し、濃縮して所望のアミン１０３ｍｇ　（０，１５７ミリモル、８２％） を得た。The aqueous phase was extracted with dichloromethane. The combined organic matter was dried with magnesium sulfate. , filtered and concentrated to 103 mg (0,157 mmol, 82%) of the desired amine. I got it.

（Ｃ）フェニル酢酸２７．７ｍｇ　（０，２０４ミリモル）および工程（ｂ）で 調製したアミ７１０３ｍｇ　（０，１５７ミリモル）０ジクロロメタン１，３ｍ １２中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン６０μＱ　（０，３２９ミリモル ）、続いてジエチルシアノホスホネート４０μ１２　（０，２３１ミリモル）を 添加した。１０分後、反応混合物はゲル化した。反応混合物を室温で３．５時間 撹拌し７こ。(C) 27.7 mg (0,204 mmol) of phenylacetic acid and step (b) Prepared amine 7103 mg (0,157 mmol) 0 dichloromethane 1.3 m 60 μQ of diisopropylethylamine (0,329 mmol) was added to the stirring solution in 12 ), followed by 40μ12 (0,231 mmol) of diethyl cyanophosphonate. Added. After 10 minutes, the reaction mixture gelled. The reaction mixture was kept at room temperature for 3.5 hours. Stir 7 times.

反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。水性 相をジクロロメタンで抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、 濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲ ル１２ｇ上のクロマトグラフィーに付してペプチド　２Ｓ−フェニルアセチルア ミノ−１−ベンジルグルタリル−５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソ プロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチル アミド６８．９ｍｇ　（０，０８９ミリモル、５７％）を得１こ。ＦＡＢ　ＨＲ λＩＳ　：ｍ／ｚ＝７７２．４６３７　（計算７７２゜４６４９）にて［λ？　 ］’ （ｄ）ジメチルホルムアミド中の該ペプチド３３．４ｍｇ　（０，０４３ミリモ ル）の撹拌懸濁液に炭素上の１０％パラジウム１５ｍｇ、続いてギ酸アンモニウ ム３０．０ｍｇ　（０，４フロミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時 間撹拌し、次いでメタノールで希釈した。反応混合物をセライトを通して濾適し 、触媒をメタ／−ルで洗浄し、濾液を濃縮して（２Ｓ−フェニルアセチルアミノ ）−グルタリル−５８−アミノ−４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７− メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド２Ｂ、１ ｍｇを得た。ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６８２゜４１９９（計算６８２．４１ ７９）にて［Ｍ−”Ｈ］　”実施例１１ （２Ｓ−）二ツキジアセチルアミノ）−グルタリル−５８−アミノ−４８−ヒド ロキシ−２８−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル− ２−ピリジルメチルアミド（チャートＣ参照） 工程（ａ”）および（’ｂ）は実施例１０に同じである。The reaction mixture was partitioned between dichloromethane and saturated sodium bicarbonate. aqueous The phase was extracted with dichloromethane. The combined organics were dried over magnesium sulfate and Filter and concentrate. The residue was purified using silica gel using 5% methanol in dichloromethane. The peptide 2S-phenylacetylar was chromatographed on a 12g column. Mino-1-benzylglutaryl-58-amino-4S-hydroxy-2S-iso Propyl-7-methyl-octanoyl-L-ynleucyl-2-pyridylmethyl One sample yielded 68.9 mg (0,089 mmol, 57%) of amide. FAB HR λIS: m/z=772.4637 (calculation 772°4649) [λ?　 ]’ (d) 33.4 mg (0,043 mmol) of the peptide in dimethylformamide 15 mg of 10% palladium on carbon followed by ammonium formate. 30.0 mg (0.4 furo mmol) of silica was added. The reaction mixture was kept at room temperature for 3 hours. The mixture was stirred for a while and then diluted with methanol. Filter the reaction mixture through Celite. , the catalyst was washed with methanol and the filtrate was concentrated (2S-phenylacetylamino )-glutaryl-58-amino-48-hydroxy-28-isopropyl-7- Methyl-octanoyl-L-ynleucyl-2-pyridylmethylamide 2B, 1 mg was obtained. FAB HRMS: m/z=682°4199 (calculation 682.41 79) in [M-”H]” Example 11 (2S-)Futsuki diacetylamino)-glutaryl-58-amino-48-hydro Roxy-28-isopropyl-7-methyl-octanoyl-L-ynleucyl- 2-Pyridylmethylamide (see Chart C) Steps (a'') and ('b) are the same as in Example 10.

（Ｃ）フェノキシ酢酸２３．２ｍｇ　（０，１５２ミリモル）および工程（ｂ） で調製したアミン７６．８ｍｇ　（０，１１７ミリモル）のジクロロメタン１． ０ｍ＋２中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン４５μｃ　（０，２４６ミリ モル）、続いてジエチルシアノホスホネート３０μ（（０，１８８ミリモル）を 添加した。１０分後、反応混合物はゲル化した。反応混合物を室温で４時間撹拌 し、次いで、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリ カゲルｌ１ｇ上のクロマトグラフィーに付して２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ −１−ベンジルグルタリル−５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキトシー２８−イソプ ロピル−７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミ ド６９．６ｍｇ　（０，０８８ミリモル、７６％）を得た。ＦＡＢ　ＨＲＭＳ： ｍ／ｚ＝７８８゜４６１４　（、計算７８８．４５９８）にて［Ｍ　＋　Ｈ］　 ”（ｄ）工程（Ｃ）で調製したペプチド３０．８ｍｇ　（０，０３９ミリモル） のジメチルホルムアミド中撹拌懸濁液に炭素上の１０％パラジウム１５ｍｇ、続 いてギ酸アンモニウム２７ｒｎｇ　（０，４３０ミリモル）を添加した。反応混 合物を室温で一晩撹拌し、次いでメタノールで希釈した。反応混合物をセライト を通して濾過し、触媒ヲメタノールで洗浄し、！慮’ｔａをン農縮して（２Ｓ− フェノキシアセチルアミノ）−グルタリル−５８−アミ／−４３−ヒドロキシー ２８−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリ ジルメチルアミド２６ｍｇを得た。ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６９８．４１６ ５　（計算６９８．４１２９）にて［Ｍ＋Ｈコ。(C) 23.2 mg (0,152 mmol) of phenoxyacetic acid and step (b) 76.8 mg (0,117 mmol) of the amine prepared in dichloromethane 1. Add 45μc of diisopropylethylamine (0,246ml) to the stirring solution in 0m+2. mol) followed by 30μ of diethyl cyanophosphonate ((0,188 mmol) Added. After 10 minutes, the reaction mixture gelled. Stir the reaction mixture at room temperature for 4 hours. and then concentrated. The residue was purified using silica using 5% methanol in dichloromethane. 2S-phenoxyacetylamino -1-benzylglutaryl-58-amino-4S-hydrochitosy-28-isopropylene Lopyl-7-methyloctanoyl-cylinleucyl-2-pyridylmethylamide 69.6 mg (0,088 mmol, 76%) of the compound was obtained. FAB HRMS: [M + H] at m/z = 788° 4614 (calculated 788.4598) "(d) 30.8 mg (0,039 mmol) of the peptide prepared in step (C) of 10% palladium on carbon, followed by 15 mg of 10% palladium on carbon, into a stirred suspension of Then 27 rng (0,430 mmol) of ammonium formate was added. reaction mixture The mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with methanol. Celite the reaction mixture Filter through, wash the catalyst with methanol, and! Consider reducing agriculture (2S- phenoxyacetylamino)-glutaryl-58-amino/-43-hydroxy 28-isopropyl-7-methyl-octanoyl-L-ynleucyl-2-pyri 26 mg of dimethylamide was obtained. FAB HRMS: m/z=698.416 5 (calculation 698.4129) [M+H co.

寒旌男ユ名 照） （ａ）Ｂｏｃ−Ｄ−アスパラギン酸−α−ベンジルエステル８１．３ｍｇ（０， ２５１ミリモル）およびＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ−２８Ｃ（！９８．２ｍｇ　（ ０，１９３ミリモル）のジクｃｃメタン１．ｏ＋ｄ中撹拌溶液にジイソプロピル エチルアミン０．１５ｒｒｌ　（０，９７０ミリモル）、続いてジエチルシア／ ホスホネート５０μｆ２　（０，３０９ミリモル）を添加した。１０分後、反応 混合物は非常に暗色となった。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した 。残渣をジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲル１７ｇ上のクロ マトグラフィーに付してペプチド　２　Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル −アミ／−１−ベンジルスクシニル）−５Ｓ−アミＺ−４Ｓ−ヒドロキシー２８ −イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジル メチルアミド１１４．８ｍｇ（０，１５５ミリモル、８０％）を得た。ＦＡＢ　 ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝　７４０．４６３３　（計算７４０．４５９８）にてｉＭ＋ Ｈ］”（ｂ）工程（ａ）で調製したペプチド１１４．８ｍｇ　（０，１１５ミリ モル）のジクロロメタン１．０ｍ＋２中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸１．０ｍ（ ！を添加した。室温での４５分後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム６５ｇの 水１５ｍＣ中撹拌溶液にピペットでゆっくりと入れた。１０分後、相を分離した 。水性相をジクロロメタンで抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、濃縮して所望のアミンを得た。Cold man name (see) (a) Boc-D-aspartic acid-α-benzyl ester 81.3 mg (0, 251 mmol) and LVA-11e-Amp-28C (!98.2 mg ( 0,193 mmol) of dicc methane 1. diisopropyl to the stirring solution during o+d. Ethylamine 0.15rrl (0,970 mmol) followed by diethyl shea/ 50 μf2 (0,309 mmol) of phosphonate was added. After 10 minutes, reaction The mixture became very dark in color. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then concentrated. . The residue was chromatographed on 17 g of silica gel using 5% methanol in dichloromethane. Peptide 2 R-tert-butyloxycarbonyl -Ami/-1-benzylsuccinyl)-5S-AmiZ-4S-hydroxy-28 -isopropyl-7-methyl-octanoyl-L-ynleucyl-2-pyridyl 114.8 mg (0.155 mmol, 80%) of methylamide were obtained. FAB HRMS: iM+ at m/z = 740.4633 (calculation 740.4598) H]”(b) 114.8 mg of peptide prepared in step (a) (0.115 mg To a stirred solution of trifluoroacetic acid (mol) in 1.0 m+2 dichloromethane was added 1.0 m (mol) of trifluoroacetic acid ( ! was added. After 45 minutes at room temperature, the reaction mixture was treated with 65 g of sodium bicarbonate. Slowly pipette into the stirred solution in 15 mC of water. After 10 minutes, the phases were separated . The aqueous phase was extracted with dichloromethane. Dry the combined organic matter with magnesium sulfate. filtered and concentrated to give the desired amine.

（Ｃ）ジクロロメタン１．０ｍ１ｉ中の工程（ｂ）で調製したアミンの残渣およ びフェニル酢酸２７．４ｍｇ　（０，２０１ミ’）モル）　Ｉ＝ニジイソプロピ ルエチルアミン６０（１（０，３２５ミリモル）、続いてジエチルシア／ホスボ ネート４０μｇ　（０，２４８ミリモル）を添加した。３時間撹拌した後、反応 混合物を濃縮し、ジクロロメタン中の５％ないし７％メタノールを用いるシリカ ゲル１０ｇ上のクロマトグラフィーに付してペプチド２Ｒ−フェニルアセチルア ミノ−１−ベンジルスクシニル−５Ｓ−アミノ−４ｓ−ヒドロキシ−２８−イソ プロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチル アミド８０．４ｍｇ　（０，１０６ミリモル、６８％）を得た。ＦＡＭ　ＨＲＭ Ｓ：ｍ／ｚ＝７５８．４５０５（計算７５８．４４９２）にて［Ｍ＋Ｈコ。(C) Residue of amine prepared in step (b) in 1.0 ml of dichloromethane and and phenylacetic acid 27.4 mg (0,201 mmol) I = Nidiisopropyl ruethylamine 60 (1 (0,325 mmol)) followed by diethylthia/phosbo 40 μg (0,248 mmol) of analyte was added. After stirring for 3 hours, the reaction Concentrate the mixture and wash on silica using 5% to 7% methanol in dichloromethane. The peptide 2R-phenylacetylamine was purified by chromatography on 10 g of gel. Mino-1-benzylsuccinyl-5S-amino-4s-hydroxy-28-iso Propyl-7-methyl-octanoyl-L-ynleucyl-2-pyridylmethyl 80.4 mg (0.106 mmol, 68%) of amide was obtained. FAM HRM S: m/z = 758.4505 (calculation 758.4492) [M+H co.

（ｄ）工程（ｃ）で、３１製しタヘブ＋ｌ’４２．０ｍｇ　（０，０５５ミリモ ル）のジメチルホルムアミド中撹拌溶液に炭素上の１０％パラジウム１５ｍｇ、 続いてギ酸アンモニウム３８．４ｍｇ　（０，６１０ミリモル）を添加した。反 応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、メタノールで希釈した。反応混合物を セライトを通して濾過し、触媒をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を ジクロロメタン中の５％ないし２５％メタ／−ルを用いるシリカゲル上のクロマ トグラフィーに付して２Ｒ−フェニルアセチルアミ／−スクシニル−５８−アミ ／−４３−ヒドロキシー２８−イソプロピルー７〜メチル−オクタノイル−Ｌ− インロイシル−２−ピリミジニルメチルアミドＵ７９，８０３　３５．８ｍｇ　 （０，０，１３ミリモル、９７％）を得た。ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／Ｚ＝６６８ ．４０５５（計算６６８．４０２３）１：で［Ｍ＋Ｈコ。(d) In step (c), 31-made Taheb + l'42.0 mg (0,055 mm 15 mg of 10% palladium on carbon in a stirred solution of Subsequently, 38.4 mg (0,610 mmol) of ammonium formate was added. anti The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then diluted with methanol. reaction mixture It was filtered through Celite, the catalyst was washed with methanol, and the filtrate was concentrated. residue Chroma on silica gel using 5% to 25% methanol in dichloromethane 2R-phenylacetylamine/-succinyl-58-ami /-43-hydroxy-28-isopropyl-7-methyl-octanoyl-L- Inleucyl-2-pyrimidinylmethylamide U79,803 35.8mg (0.0.13 mmol, 97%) was obtained. FAB HRMS: m/Z=668 ．． 4055 (calculation 668.4023) 1: [M+H co.

Ｃ参照） （ａ）Ｂｏｃ−Ｄ−グルタミン酸−α−ベンジルエステル７４．δｍｇ（０，２ ２１ミ！１モル）およびＬＶＡ−１］　ｅ−Ａｍｐ　−２ＨＣｐのジクロロメタ ン１．１ｍｆ２中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍ（！　（０ ，７６５ミリモル）、続いてジエチルシアノホスホ不一ト４０μＱ　（０，２７ ２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ジクロロメ タン中の３％ないし５％メタノールを用いるシリカゲル１５ｇ上のクロマトグラ フィーに付してペプチド２　Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ− １−ベンジル−グルタリル−５８−アミノ−４８−ヒドロキシ−２８−インプロ ピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミ ド１１６．６ｍｇ　（０，１５４ミリモル、９１％）を得た。ＦＡＢ　ＨＲＭＳ ：ｍ／ｚ＝７５４．４７３６（計算７５４．４７５５）で［Ｍ十Ｈ］’ （ｂ）工程（ａ）で調製したペプチド１１６．６ｍｇ　（０，１５４ミリモル） のジクロロメタン１．０ｍ（２中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸１．０ｍ（！を添 加した。室温での４５分後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム１．５ｇの水１ ５ｍ（中撹拌溶液にゆっくり七ピペットで入れた。１ｏ分後、相を分離した。水 性相をジクロロメタンで抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濾過し、濃縮して所望のアミンを得た。(See C) (a) Boc-D-glutamic acid-α-benzyl ester 74. δmg(0,2 21 mi! 1 mol) and LVA-1]e-Amp-2HCp dichloromethane Add 0.13 m of diisopropylethylamine (! (0 , 765 mmol), followed by 40 μQ of diethyl cyanophosphonate (0,27 2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, concentrated, and dichloromethane was added. Chromatography on 15 g of silica gel using 3% to 5% methanol in ethanol Peptide 2 R-tert-butyloxycarbonyl-amino- 1-benzyl-glutaryl-58-amino-48-hydroxy-28-impro Pyr-7-methyl-octanoyl-L-ynleucyl-2-pyridylmethylamide 116.6 mg (0,154 mmol, 91%) of the compound was obtained. FAB HRMS : m/z = 754.4736 (calculation 754.4755) [M + H]' (b) 116.6 mg (0,154 mmol) of the peptide prepared in step (a) Add 1.0 m of trifluoroacetic acid (!) to the stirred solution in 1.0 m of dichloromethane (2). added. After 45 minutes at room temperature, the reaction mixture was dissolved in 1.5 g of sodium bicarbonate and 1 part of water. Slowly pipette into the medium stirring solution. After 1 o min, the phases are separated. The phase was extracted with dichloromethane. The combined organics were dried over magnesium sulfate. , filtered and concentrated to give the desired amine.

（ｃ）’；ジクロロタン１．０ｍ１２中の工程（ｂ）で調製したアミンの残渣お よびフェニル酢酸２７．２ｍｇ　（０，２００ミリモル）にジイソプロピルエチ ルアミン６０μｊ　（０，３２３ミリモル）、続いてジエチルシア／ホスホネー ト４０μｍ２　（０，２４６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹 拌し、濃縮し、ジクロロメタン中の３％ないし５％メタノールを用いるシリカゲ ル１３ｇ上のクロマトグラフィーに付してペプチド２Ｒ−フェニルアセチルアミ ノ−１−ベンジルスクシニル−５３−アミ／−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプ ロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピルジルメチルア ミド（’２１）９７．７ｍｇ　（０，１２６ミリモル、８２％）を得た。ＦＡＢ 　ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７２．４６４（計算７７２．４６４９）にて：Ｎ４〒Ｈ：゛ （ｃｌ）該ペプチド３７．５ｍｇ　（０，０４８ミリモル）のジメチルホルムア ミド中撹拌懸濁液に炭素上の１０％パラジウム１．５ｍｇ、続いてギ酸アンモニ ウム３３．７ｍｇ　（０，５３４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で５ 時間撹拌し、次いで、メタノールで希釈した。反応混合物をセライトを通して濾 過し、触媒をメタ／−ルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中の ２０％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して（２Ｒ− フェニルアセチルアミノ）−グルタリル−５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２ ８−イロプロビル−７−メチルーオクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジ ルメチルアミドを得た。(c)': Residue of amine prepared in step (b) in 1.0 ml of dichlorothane and 27.2 mg (0,200 mmol) of phenylacetic acid and diisopropylethyl 60 μj (0,323 mmol) of amine followed by diethylcya/phosphonate. 40 μm 2 (0,246 mmol) of the solution was added. Stir the reaction mixture overnight at room temperature. Stir, concentrate and silica gel using 3% to 5% methanol in dichloromethane. The peptide 2R-phenylacetylamine was chromatographed on a 13g column. Nor-1-benzylsuccinyl-53-ami/-4S-hydroxy-2S-isopropylene Lopyl-7-methyl-octanoyl-L-ynleucyl-2-pyrdylmethyla 97.7 mg (0.126 mmol, 82%) of mido ('21) was obtained. F.A.B. MS: m/z = 772.464 (calculation 772.4649): N4〒H:゛ (cl) 37.5 mg (0,048 mmol) of the peptide in dimethylforma 1.5 mg of 10% palladium on carbon was added to a stirred suspension in medium followed by ammonium formate. 33.7 mg (0,534 mmol) of aluminum was added. The reaction mixture was heated at room temperature for 5 minutes. Stir for an hour and then dilute with methanol. Filter the reaction mixture through Celite. The catalyst was washed with methanol and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in dichloromethane. Chromatography on silica gel using 20% methanol (2R- phenylacetylamino)-glutaryl-58-amino-4S-hydroxy-2 8-Iloprobyl-7-methyl-octanoyl-L-ynleucyl-2-pyridi methylamide was obtained.

ＦＡＢ　ＨＲＢＳ：ｍ／ｚ＝７０４．４０３９（計算７０４．３９９９）にてｎ Ｍ＋Ｈコ０ 実施例１４ （２Ｓ−フェニルアセチルアミノ−スクシニル）−５８−アミノ−４３−ヒドロ キシル−２８−イソプロピル−７−メチル−オクタライルーイソブチルアミド（ チャートＤ参照）（ａ）酸２ｇ　（４，４４９ミリモル）、イソブチルアミン０ ．．９ｍ１２（９，０ミリモル）およびジインプロピルエチルアミン１．０ｍ（ １（５，７ミリモル）のジクロロメタン２０ｍ（！中撹拌溶液にジエチルシアノ ホスホ不一ト０．１６ｍＱ　（４，９ミリモル）を添加した。FAB HRBS: n at m/z = 704.4039 (calculation 704.3999) M+H co0 Example 14 (2S-phenylacetylamino-succinyl)-58-amino-43-hydro xyl-28-isopropyl-7-methyl-octaryl-isobutyramide ( (See Chart D) (a) 2 g (4,449 mmol) of acid, 0 isobutylamine ．． ．． 9 m12 (9.0 mmol) and 1.0 m of diimpropylethylamine ( 1 (5.7 mmol) of diethyl cyano into a stirred solution in 20 m of dichloromethane (! 0.16 mQ (4.9 mmol) of phosphonitrate was added.

室温で一晩撹拌した後、濃縮した反応混合物をヘキサン中の１５％酢酸エチルを 用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに１寸して化合物５　Ｓ　−ｔ−プチ ルオ牛ジカルボニルアミノ−４Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ− ２８−イソプロピル−７−メチル−オクタライルーインブチルアミドを得た。After stirring overnight at room temperature, the concentrated reaction mixture was diluted with 15% ethyl acetate in hexane. For chromatography on silica gel, compound 5S-t-petite Luo beef dicarbonylamino-4S-tert-butyldimethylsilyloxy- 28-isopropyl-7-methyl-octaryruinbutyramide was obtained.

（ｂ）ジクロロメタン３ｍ（中の工程＜ａ＞で調製したアミドの残渣にトリフル オロ酢酸３ｍ（を添加した。室温での３０分後、反応混合物を炭酸水素ナトリウ ム４ｇの水４０ｍＱ中撹拌溶液にピペットでゆっ（りと添加した。水性相をジク ロロメタンで抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃 縮して５Ｓ−アミノ−４５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｓ−イ ソプロピル−７−メチル−オクタライルーインブチルアミドを濃厚なペーストと して得た。(b) 3 m of dichloromethane (add trifluor to the residue of the amide prepared in step <a>) 3 m of oroacetic acid was added. After 30 minutes at room temperature, the reaction mixture was diluted with sodium bicarbonate. Slowly pipet the mixture into a stirred solution of 4 g of water in 40 mQ of water. Extracted with lolomethane. The combined organics were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. condensed to give 5S-amino-45-tert-butyldimethylsilyloxy-2S-yl Sopropyl-7-methyl-octaryruinbutyramide as a thick paste I got it.

（ｃ）工程（ｂ）で調製したアミド１５６．８ｇ　（０，３９ミリモル）のジク ロロメタン中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン０．１１ｍＱ　（０，６３ ミリモル）、次いでＢｏｃ−Ｌ−アスパラキン酸、α−ベンジルエステル、続い てジエチルシアノホスホネート５ｏμ７７　（０，５２ミリモル）を添加した。(c) 156.8 g (0.39 mmol) of the amide prepared in step (b) Diisopropylethylamine 0.11 mQ (0,63 mmol), then Boc-L-aspartic acid, α-benzyl ester, followed by Then 5 μ77 (0.52 mmol) of diethyl cyanophosphonate was added.

数時間後、濃縮した反応混合物をヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付してペプチド１５０ｍｇを得、これを次いで酢 酸エチルで溶出させて脱シリル化物質７１．２ｍｇを得た。After several hours, the concentrated reaction mixture was purified on silica using 30% ethyl acetate in hexane. Chromatography on gel yielded 150 mg of peptide, which was then treated with vinegar. Elution with ethyl acid gave 71.2 mg of desilylated material.

（ｄ）工程（Ｃ）で調製した脱シリル化物質１４４ｍｇのジクロロメタン１ｍｆ ２およびトリフルオロ酢酸１ｍ１７中溶液を室温で４５分間撹拌した。反応混合 物を水２Ｏｒｒｌ中の炭酸水素ナトリウム２ｇにゆっ＜１５と添加した。水性相 をジクロロメタンで抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、濃縮して２Ｓ−アミノ−１−ベンジルスクシニル−５８−アミノ−４Ｓ−ヒ ドロキシ−２８−７−イツプロビルーメチルーオクタノイルーインブチルアミド １００ｍｇを得た。(d) 144 mg of the desilylated material prepared in step (C) in 1 mf dichloromethane A solution of 2 and 1 ml of trifluoroacetic acid was stirred at room temperature for 45 minutes. reaction mixture The material was slowly added to 2 g of sodium bicarbonate in 2 Orrl of water. aqueous phase was extracted with dichloromethane. The combined organics were dried with magnesium sulfate and filtered. and concentrated to give 2S-amino-1-benzylsuccinyl-58-amino-4S-hyperoxygenate. Droxy-28-7-ituprobyl-methyl-octanoyl-inbutyramide 100 mg was obtained.

（ｅ）７ｚニル酢酸１８ｍｇ　（０，１３ミリモル）、工程（ｄ）で調製したア ミド５０．６ｍｇ　（０，１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン３０ μｍ２（０，１７ミリモル）のジクロロメタン０．５ｍ＋２中撹拌溶液にジエチ ルシアノホスホネー）２０μｇをジクロロメタン中の５０％酢酸エチルを用いる シリカゲル上のクロマトグラフィーにイ寸して２Ｓ−フェニルアセチルアミノ− １−ベンジルスクシニル−５８−アミノ−４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピ ル−７−メチル−オクタライルーインブチルアミド５７ｍｇを得た。　（ｆ）工 程（ｅ）で調製したペプチド５７ｍｇのメタノールＳｌ１１ｇ中溶液および炭素 上の１０％パラジウム５０ｍｇを５０ｐｓｉ水素上で４時間水素化した。反応混 合物をメタノール洗浄しつつセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して（２Ｓ −フェニルアセチルアミノ）−、Ｉｓ−アミノ−４８−ヒドロキシル−２８−イ ソプロピル−７−メチル−オクタライルーインブチルアミド４３．５ｍｇを白色 固体として得た。ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：ｍ／ｚ＝５２０にて［Ｍ＋Ｈ］” 犬旌至↓ｊ （２８−）二ツキジアセチルアミノ−スクシニル）−５Ｓ−７ミエ程（ａ）ない しくｄ）は実施例１４に同じ。(e) 18 mg (0.13 mmol) of 7z-nylacetic acid, the aliphatic acid prepared in step (d) Mido 50.6 mg (0.1 mmol) and diisopropylethylamine 30 µm2 (0.17 mmol) of diethyl chloride in a stirred solution in 0.5 m+2 dichloromethane. lucianophosphonate) using 50% ethyl acetate in dichloromethane. 2S-phenylacetylamino- 1-Benzylsuccinyl-58-amino-48-hydroxy-28-isopropyl 57 mg of ru-7-methyl-octaryruinbutyramide was obtained. (f) Engineering A solution of 57 mg of the peptide prepared in step (e) in 11 g of methanol Sl and carbon 50 mg of the above 10% palladium was hydrogenated over 50 psi hydrogen for 4 hours. reaction mixture The mixture was filtered through Celite with methanol washing. The filtrate was concentrated (2S -phenylacetylamino)-, Is-amino-48-hydroxyl-28-y 43.5 mg of sopropyl-7-methyl-octaryruin butyramide in white Obtained as a solid. FAB HRMS: [M+H] at m/z=520 Inujuji ↓j (28-)Futsuki diacetylamino-succinyl)-5S-7 (a) Part d) is the same as in Example 14.

＜ｅ＞フェノキシ酢酸２０ｍｇ　（０，１３ミリモル）、アミド２Ｓ−アミノ− １−ベンジルスクシニル−５８−アミノ−４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピ ル−７−メチル−オクタライルーインブチルアミド４９ｍｇ　（０，１ミリモル ）およびジイソプロピルエチルアミン３０μ（！（０，１７ミリモル）のジクロ ロメタン０．５ｍＱ中撹拌溶液にジエチルシアノホスホネート２０μｍ２　（０ ，１３ミリモル）を添加した。数時間後、濃縮した反応混合物をジクロロメタン 中の５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付してペプ チド２Ｓ−フェノキシアセチルアミ／−１−ベンジルスクシニル−５８−アミノ −４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチル−オクタライルーイソブ チルアミド４８ｍｇを得た。<e> Phenoxyacetic acid 20 mg (0.13 mmol), amide 2S-amino- 1-Benzylsuccinyl-58-amino-48-hydroxy-28-isopropyl 49 mg (0.1 mmol) ) and diisopropylethylamine 30 μ (! (0,17 mmol)) Add 20 μm2 of diethyl cyanophosphonate (0 , 13 mmol) was added. After several hours, the concentrated reaction mixture was dissolved in dichloromethane. Chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate in Tide 2S-phenoxyacetylamino/-1-benzylsuccinyl-58-amino -48-Hydroxy-28-isopropyl-7-methyl-octaryl-isobutylene 48 mg of tyramide was obtained.

Ｃｆ’）ペプチド４８ｍｇのメタノール５ｍ１２中溶液および炭素上の１０％パ ラジウム５０ｍｇを５０ｐｓ　ｉ水素で４時間水素化した。Cf') A solution of 48 mg of peptide in 5 ml of methanol and 10% peptide on carbon. 50 mg of radium was hydrogenated at 50 ps i hydrogen for 4 hours.

混合物をメタノール洗浄しつつセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して（２ Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）　−５Ｓ−アミ／−４Ｓ−ヒドロ キシ−２８−イソプロピル−７−メチル−オクタライルーイソブチルアミド３５ ．３ｍｇを白色固体として得た。ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．３３５１ （計算５３６．３３３６）にて［Ｍ＋Ｈコ。The mixture was filtered through Celite with a methanol wash. Concentrate the filtrate (2 S-phenoxyacetylamino-succinyl) -5S-ami/-4S-hydro xy-28-isopropyl-7-methyl-octaryl-isobutyramide 35 ．． Obtained 3 mg as a white solid. FAB HRMS: m/z=536.3351 (calculation 536.3336) [M+H co.

工程（ａ）ないしくｄ）は実施例１４および１５に同じ。Steps (a) to d) are the same as in Examples 14 and 15.

（ｅ）２Ｓ−アミノ−１−ベンジルスクシニル−５８−アミノー４Ｓ−ヒドロキ シ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタライルーインブチルアミド３５ｍ ｇ　（０，１１２ミリモル）、チオフェノキシ酢酸２４ｍｇ　（０，１４ミリモ ル）およびジイソプロピルエチルアミン３０μｆｆ　（Ｏｙ１３ミリモル）のジ クロロメタン１ｍａ中撹拌溶液にジエチルシアノホスホネート３０μｍ２　（０ ，１３ミリモル）を添加した。３時間後、濃縮した反応混合物をジクロロメタン 中の５０％酢Ｍエチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付してペプ チド２Ｓ−チオフェノキシアセチルアミノ−１−ベンジルスクシニル−５８−ア ミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−インプロピル−７−メチル−オクタライルーイ ソブチルアミド５４ｍｇを得た。(e) 2S-amino-1-benzylsuccinyl-58-amino-4S-hydroxy C-2S-isopropyl-7-methyl-octaryruine butyramide 35m g (0.112 mmol), 24 mg of thiophenoxyacetic acid (0.14 mmol) ) and diisopropylethylamine 30 μff (Oy 13 mmol) Diethyl cyanophosphonate 30μm2 (0 , 13 mmol) was added. After 3 hours, the concentrated reaction mixture was dissolved in dichloromethane. Chromatography on silica gel using 50% M ethyl acetate in 2S-thiophenoxyacetylamino-1-benzylsuccinyl-58-a Mino-4S-hydroxy-2S-inpropyl-7-methyl-octarayl 54 mg of sobutyramide was obtained.

（ｆ）工程（ｅ）で調製したペプチド２７ｍｇの１：１メタノール−テトラヒド ロフラン中撹拌溶液に１Ｍ水性水酸化ナトリウム０．１ｍ（を添加した。−晩撹 拌した後、反応混合物を１＼１水性塩化水素０．１ｍＱで処理した。アルゴン気 流を介して溶媒を除云した。残渣をジクロロメタンおよびＩＭ水性硫酸水素カリ ウム間に分配した。水性相をジクロロメタンで抽出した。合した有機物を硫酸マ グネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の１０％ないし２０％ メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して２Ｓ−チオフェ ノキシアセチルアミノ−スクシニル−５３−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−イソプ ロピル−７−メチル−オクタノイル−イソブチルアミドをエピマー混合物として 得た。(f) 27 mg of the peptide prepared in step (e) in 1:1 methanol-tetrahydride. To the stirred solution in Lofuran was added 0.1 m of 1M aqueous sodium hydroxide - overnight stirring. After stirring, the reaction mixture was treated with 0.1 mQ of 1\1 aqueous hydrogen chloride. argon air The solvent was removed via a stream. The residue was dissolved in dichloromethane and IM aqueous potassium hydrogen sulfate. distributed between the groups. The aqueous phase was extracted with dichloromethane. The combined organic matter is treated with sulfuric acid Dry with magnesium and concentrate. 10% to 20% of the residue in dichloromethane 2S-thiophene was chromatographed on silica gel using methanol. Noxyacetylamino-succinyl-53-amino-4S-hydroxy-isopropylene Lopyl-7-methyl-octanoyl-isobutyramide as epimer mixture Obtained.

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２．３１ト５（計算５５２．３１０７）にて［ Ｍ＋Ｈコ゛ 実施例１７ 適当な誘導体アミノ酸およびカルボン酸を例示したものと置き換える以外は前記 と同様の手法により、以下の化合物を得た。FAB HRMS: m/z = 552.31 to 5 (calculation 552.3107) [ M+H co゛ Example 17 as described above except that the appropriate derivative amino acids and carboxylic acids are replaced with those exemplified. The following compounds were obtained by the same method as above.

（２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−４３−アミノ−１−シアノ −２ＳＳおよび２Ｒ，３Ｒ−ジヒドロキシ−５−シクロへキシルペンタン； （２Ｓおよび２Ｒ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−４８−アミノ− １−アジド−２Ｓおよび２Ｒ，３Ｒ−ジヒドロキシル５−シクロへキシルペンタ ン； （２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−５Ｓ−７ミノー６−シクロ へキシル−４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピルへ牛す／イルー２８−メチル ブチルアミド；（２Ｓおよび２尺−チオフエノキシアセチルアミ／−スクシニル ）−５５−アミノ−６−シクロへキシル−４Ｓ〜ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピ ル−１−へキサメイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド； （２Ｓおよび２Ｒ−チオフェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−５Ｓ−アミ ノ−６−シクロへキシル−４８−ヒドロキシ−２３−イソプロピル−ヘキサノイ ル−２８−メチルブチルアミド；（２Ｓ−）二ツキジアセチルアミ／−スクシニ ル）−５３−アミノ−４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオク タノイル−４−アミノブチルアミド； （２Ｓ−フェノキシアセチルアミツースクンニル）−５３−アミノ−４Ｓ−ヒド ロキシー２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−２−（４−イミダゾリ ル）−エチルアミド；２Ｓ−（インドール−２−カルボニルアミノ）−スクシニ ル−５８−アミノ−６−シクロへキシル−４８−ヒドロキシ−２Ｓ〜イソプロピ ルヘキサノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド： （２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−５５−アミノ−４８−ヒド ロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−４−グアニドブチルア ミド： ２Ｓ−（４−ビリジルアセチルアミン）−スクシニル−５８−アミノ−４８−ヒ ドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−し−インロイシル− ２−ピリジルメチルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル） 　−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタ ノイル−２−（４−イミダゾリル）−エチルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセチ ルアミノ−スクシニル）−５３−アミノ−４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピ ル−７−メチルオクタノイル−５−アミノペンチルアミド； （２Ｓ−）二ツキジアセチルアミ／−スクシニル）−ＢＳ−アミノ−４８−ヒド ロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−３−カルボ牛ジプロピ ルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−５３−アミノ− ４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−４−カルボ キシブチルアミド； ２Ｓ−（ｏ−メチルフェノキシアセチルアミノ）−スクシニル−５Ｓ−アミノ− ４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタライルーインブチル アミド： （２Ｓ−’フェノキシアセチルアミノースクシニル）−６Ｓ−アミノ−７−シク ロへキシル−４Ｓ−、）Ｒ−ジヒドロキシ−２−メチルへブタン； （２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−６３−アミノ−７−シクロ へキシル−４Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−２−メチルへブタン； （２Ｓ−）二ツキジアセチルアミ／−スクシニル）−、）Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒ ドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−２８および２Ｒ−ヒ ドロキシプロピルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセチルアミノースクシニルンー ５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイ ル−３，２Ｓおよび２Ｒ−ジヒドロキシプロピルアミド；（２Ｓ−フェノキシア セチルアミノ−スクシニル）−５３−アミ／−６−シクロへキシル−４８−ヒド ロキシ−２８−イソプロピルヘキサノイル−４−カルボキシブチルアミド；（２ Ｓ−）二ツキジアセチルアミ／−スクシニル）−５３−アミノ−４８−ヒドロキ シ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−２８−メチルブチルアミド ： （２Ｓ−フォノキシアセチルアミノ−スクシニル）−３Ｓ−アミノ−４−シクロ へキシル−２Ｒ−ヒドロキシブタノイル−イソプロピルエステル； （２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−５Ｓ−アミ／−６−シクロ へキシル−４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピルヘキサノイル−４−アミノブ チルアミド；（ａ）（チャートＥの工程（ａ）） 実施例１４の工程（ａ）で調製した５Ｓ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ− ４８−１−ブチルジメチルシリルオキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオク タノイル−２８−メチルブチルアミドのジクロロメタン中撹拌溶液にトリフルオ ロ酢酸を添加して５Ｓ−７！／−４Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２８ −インプロピル−７−メチルオクタ／イル−２８−メチルブチルアミドを得た。(2S-phenoxyacetylamino-succinyl)-43-amino-1-cyano -2SS and 2R,3R-dihydroxy-5-cyclohexylpentane; (2S and 2R-phenoxyacetylamino-succinyl)-48-amino- 1-azido-2S and 2R,3R-dihydroxyl 5-cyclohexylpenta hmm; (2S-phenoxyacetylamino-succinyl)-5S-7 minnow 6-cyclo hexyl-48-hydroxy-28-isopropyl/il-28-methyl Butyramide; (2S and 2S-thiophenoxyacetylamide/-succinyl )-55-amino-6-cyclohexyl-4S to hydroxy-2S-isopropyl L-1-hexamyl-cylinleucyl-2-pyridylmethylamide; (2S and 2R-thiophenoxyacetylamino-succinyl)-5S-ami Nor-6-cyclohexyl-48-hydroxy-23-isopropyl-hexanoyl -28-methylbutyramide; (2S-)Futsuki diacetylamide/-succini )-53-amino-48-hydroxy-28-isopropyl-7-methyloc Tanoyl-4-aminobutyramide; (2S-phenoxyacetylamitouscunnyl)-53-amino-4S-hydro Roxy 28-isopropyl-7-methyloctanoyl-2-(4-imidazoly 2S-(indole-2-carbonylamino)-succini -58-amino-6-cyclohexyl-48-hydroxy-2S~isopropyl Ruhexanoyl-yynleucyl-2-pyridylmethylamide: (2S-phenoxyacetylamino-succinyl)-55-amino-48-hydro Roxy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl-4-guanidobutyla Mid: 2S-(4-Biridylacetylamine)-succinyl-58-amino-48-hypolymer Droxy-28-isopropyl-7-methyloctanoyl-yinleucyl- 2-pyridylmethylamide; (2S-phenoxyacetylamino-succinyl) -5S-amino-4S-hydroxy-28-isopropyl-7-methylocta Noyl-2-(4-imidazolyl)-ethylamide; (2S-phenoxyacetylamide) Ruamino-succinyl)-53-amino-48-hydroxy-28-isopropyl -7-methyloctanoyl-5-aminopentylamide; (2S-)Futsuki diacetylami/-succinyl)-BS-amino-48-hydro Roxy-28-isopropyl-7-methyloctanoyl-3-carbobovine dipropylene (2S-phenoxyacetylamino-succinyl)-53-amino- 4S-hydroxy-28-isopropyl-7-methyloctanoyl-4-carbo xybutyramide; 2S-(o-methylphenoxyacetylamino)-succinyl-5S-amino- 4S-Hydroxy-28-isopropyl-7-methyloctaryruinbutyl Amide: (2S-'phenoxyacetylaminosuccinyl)-6S-amino-7-succinyl lohexyl-4S-,)R-dihydroxy-2-methylhebutane; (2S-phenoxyacetylamino-succinyl)-63-amino-7-cyclo hexyl-4R,5R-dihydroxy-2-methylhebutane; (2S-)Futsuki diacetylamine/-succinyl)-,)S-amino-4S-hypolymerase Droxy-28-isopropyl-7-methyloctanoyl-28 and 2R-hydrogen Droxypropylamide; (2S-phenoxyacetylaminosuccinylon- 58-amino-4S-hydroxy-28-isopropyl-7-methyloctanoy Ru-3,2S and 2R-dihydroxypropylamide; (2S-phenoxia cetyl amino-succinyl)-53-ami/-6-cyclohexyl-48-hydro Roxy-28-isopropylhexanoyl-4-carboxybutyramide; (2 S-)Futsuki diacetylamine/-succinyl)-53-amino-48-hydroxy C-28-isopropyl-7-methyloctanoyl-28-methylbutyramide : (2S-phonoxyacetylamino-succinyl)-3S-amino-4-cyclo Hexyl-2R-hydroxybutanoyl-isopropyl ester; (2S-phenoxyacetylamino-succinyl)-5S-ami/-6-cyclo Hexyl-48-hydroxy-28-isopropylhexanoyl-4-aminobutylene Tyramide; (a) (Step (a) of Chart E) 5S-t-butyloxycarbonylamino- prepared in step (a) of Example 14 48-1-butyldimethylsilyloxy-28-isopropyl-7-methyloc Trifluorochloride was added to a stirred solution of tanoyl-28-methylbutyramide in dichloromethane. 5S-7 with addition of acetic acid! /-4S-t-butyldimethylsilyloxy-28 -Inpropyl-7-methylocta/yl-28-methylbutyramide was obtained.

（ｂ）（チャートＥの工程（ｂ）） Ｓ−リンゴ酸１−ベンジル１１２ｍｇ　（０，５０ミリモル）および５Ｓ−アミ ノ−４Ｓ−１−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル オクタノイル−２８−メチルブチルアミド１７３ｍｇ　（０，４２ミリモル）の ジクロロメタン２ｍ（中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン８７μＣ４（０ ，５０ミリモル）、続いてジエチルシア／ホスホネート７７μ０　（０，５０ミ リモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。反応混 合物をジクロロメタン中の１０〜２０％酢酸エチル、次いでジクロロメタン中の ５％〜１０％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して（ ２Ｓ−ヒドロキシ−１−ベンジルスクシニル−５８−アミノ）−４３−ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−２８ −メチルブチルアミド１２７ｍｇを黄色固体として得た（４９％収率）。(b) (Process (b) of chart E) 112 mg (0.50 mmol) of 1-benzyl S-malate and 5S-amic acid No-4S-1-butyldimethylsilyloxy-2S-isopropyl-7-methyl 173 mg (0.42 mmol) of octanoyl-28-methylbutyramide Diisopropylethylamine 87 μC4 (0 , 50 mmol), followed by 77μ0 diethylthia/phosphonate (0.50 mmol). (remol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then concentrated. reaction mixture The compound was dissolved in 10-20% ethyl acetate in dichloromethane and then in dichloromethane. Chromatography on silica gel using 5%-10% methanol ( 2S-hydroxy-1-benzylsuccinyl-58-amino)-43-t-buty dimethylsilyloxy-28-isopropyl-7-methyloctanoyl-28 -127 mg of methylbutyramide were obtained as a yellow solid (49% yield).

（Ｃ）（チャートＥの工程（Ｃ）） 工程（ｂ）で調製したアルコール６５．５ｍｇ　（０，１１ミリモル）の撹拌溶 液にＤＭＡＰ２６ｍｇ　（０，２１ミリモル）および塩化フェノキシアセチル１ ８μｍ２（０，１３ミリモル）を滴下した。一時的に沈澱が形成されたが、迅速 に溶解し、黄色溶液となった。この溶液を室温で撹拌し、次いでジクロロメタン 中の８％〜１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し て２Ｓ−フェノキシアセチルオキシ−１−ベンジル−スクシニル−，５Ｓ−７ミ ／−４３−ヒドロキシー２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−２３− メチルブチルアミド６７．６ｍｇを白色固体として得た。(C) (Process (C) in chart E) Stirring solution of 65.5 mg (0.11 mmol) of alcohol prepared in step (b) 26 mg (0.21 mmol) of DMAP and 1 phenoxyacetyl chloride in the solution 8 μm2 (0.13 mmol) was added dropwise. A precipitate formed temporarily, but quickly It dissolved into a yellow solution. The solution was stirred at room temperature and then dichloromethane Chromatography on silica gel using 8% to 10% ethyl acetate in 2S-phenoxyacetyloxy-1-benzyl-succinyl-,5S-7mi /-43-hydroxy-28-isopropyl-7-methyloctanoyl-23- 67.6 mg of methylbutyramide was obtained as a white solid.

（ｄ）（チャートＥの工程（ｄ）） 工１（Ｃ）で調製したペプチド６７．６ｍｇ　（８９μモル）のジクロロメタン １．Ｏｍｇ中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸１．０ｍ（を添加した。室温での３０ 分後、反応混合物を、炭酸水素す）　ＩＪウムＩｇの水１０ｍ＋２中撹拌溶液に ピペットでゆっくりと入れた。１０分後、相を分離した。水性相をジクロロメタ ンで抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して２ Ｓ−フェノ牛ジアセチルオキシー１−ペンジルスクンニル−５８−アミ７−４３ −ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオイタノイルー２Ｓ−メチルブ チルアミド６２ｍｇを白色固体として得た。(d) (Step (d) of Chart E) 67.6 mg (89 μmol) of the peptide prepared in step 1 (C) in dichloromethane 1. 1.0 m of trifluoroacetic acid was added to the stirred solution in Omg. After 10 minutes, the reaction mixture was dissolved in a stirred solution of hydrogen carbonate (IJ) and Ig in 10 m+2 of water. Add it slowly with a pipette. After 10 minutes the phases were separated. Dichloromethane the aqueous phase Extracted with The combined organics were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to 2. S-phenobovine diacetyloxy-1-pendylscunnyl-58-ami7-43 -Hydroxy-28-isopropyl-7-methyloitanoyl-2S-methylbutylene 62 mg of tyramide was obtained as a white solid.

（ｅ）（チャートＥの工程（ｅ）） （２Ｓ−）二ノキシアセチルオ牛シー１−ベンジルスクシニル）−５Ｓ−アミノ −４Ｓ−ｔ−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−２８ −メチルブチルアミド８９．５μモルのメタノール１ｍＱおよびジクロロメタン ジメチルホルムアミド１ｍ（！中溶液をパラジウムおよび炭素の存在下、５０ｐ ｓｉの水素下約２時間振盪した。物質をジクロロメタン中の１０％〜２０％メタ ノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して（２Ｓ−フェノキシ アセチルオキシ−スクシニル）−５８−アミノ−４８−ヒドロキシ−２８−イソ プロピル−７−メチルオクタノイル−２Ｓ−メチルブチルアミド３４．２ｍｇを 白色固体として得た。(e) (Process (e) of chart E) (2S-)dinoxyacetyl-1-benzylsuccinyl)-5S-amino -4S-t-hydroxy-28-isopropyl-7-methyloctanoyl-28 - 89.5 μmol of methylbutyramide in 1 mQ of methanol and dichloromethane The solution in 1 m dimethylformamide (!) was diluted with 50 p in the presence of palladium and carbon. Shake under si hydrogen for approximately 2 hours. The material was dissolved in 10% to 20% meth in dichloromethane. Chromatography on silica gel using alcohol (2S-phenoxy Acetyloxy-succinyl)-58-amino-48-hydroxy-28-iso 34.2 mg of propyl-7-methyloctanoyl-2S-methylbutyramide Obtained as a white solid.

例示されのものの代わりに適当な誘導体アミノ酸および塩化アシルを用いる以外 は実施例１８の手法に従い、以下の化合物を得た：（２Ｓ−フェノキシアセチル オキシ−スクシニル’）−５３−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピ ル−７−メチルオクタノイル−２８−メチルブチルアミド； （２Ｓ−フェニルアセチルオキシ−スクシニル）−５ｓ−アミノ−４３−ヒドロ キシ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−２８−メチルブチルアミ ド： （２Ｓ−フェニルアセテルアオキシ−スクシニル）−５３−アミノ−４Ｓ−ヒド ロ手シー２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−２ −ピリジルメチルアミド；（２Ｓ−フェノ牛ジアセチルオキシースクシニル）− ５３−アミ／−４Ｓ−ヒドロ手シー２８−インプＣビル−７−メチルオクタノイ ル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド；（２Ｓ−）二ノキシアセチ ルオ牛ジースクシニル）−５３−アミノ−６−シクロへ牛シルー４８−ヒドロキ シー２８−イソプロピルヘキサノイル−４−カネボキシブチルアミド；（２Ｓ− ）基ツキジアセチルオキシ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−６−シクロへキシル −４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピルヘキサノイル−２８−メチルブチルア ミド；（２８−フェノキシアセチルオキシ−スクシニル）−５３−アミノ−４８ −ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタ／イル−２Ｒおよび２Ｓ −ヒドロ牛ジプロピルアミド；（２Ｓ−）二ノキンアセチルオキシースクシニル ）−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタ ノイル−２尺および２Ｓ、３−ジヒドロキシプロピルアミド；（２Ｓ−）基ツキ ジアセチルオキシ−スクシニル）−３３−アミノ−４−シクロへキシル−２Ｒ− ヒドロキシブタノイル−イソプロピルエステル； （２Ｓ−）基ツキジアセチルオキシ−スクシニル）−６３−アミノ−７−シクロ へキシル−４３，５Ｒ−ジヒジロキシー２−メチル（２Ｓ−）基ツキジアセチル オキシ−スクシニル）−８３−アミノ−７−シクロへキシル−４Ｒ，、）Ｒ−ジ ヒドロキシ−２−メチルへブタン； （２Ｓ−）二ツキジアセチルオキシ〜スクシニル）−５５−アミノ−４Ｓ−ヒド ロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオイタノイルー４−アミノブチルアミ ド； （２ｓ−フェノキシアセチルオキシ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−６−シクロ へ牛シルー４８−ヒドロキシー２８−イソプロピルヘキサノイル−４−アミ／ブ チルアミド式 ％式％） チャー）Ａ（つづき） チャートＡ（つづき） 入−６ Ｒ＝フェニル　Ａ＝６ａ Ｒ＝フェノキシ　Ａ−６ｂ チャートＢ ：Ｆ−勘−ｋ　ｒ チャー）Ｂ（つづき〕 Ｒ−ＣＨ３，Ｍｂａ チャートＣ（つづき） キふ−Ｌ　ｎ　／−１イシ） チャートＤ アヤーｒｖ（９つさ） Ｒ＝フェニル、フェノキシ、チオフェノキシ７−　〒−Ｉ＋し チャートＥ（つづき） 宝瞭臘査報告 国際調査報告　ＰＣＴ／ＬＩＳ　８ｇ１０３４３６Other than using appropriate derivative amino acids and acyl chlorides in place of those exemplified. obtained the following compound according to the method of Example 18: (2S-phenoxyacetyl oxy-succinyl')-53-amino-4S-hydroxy-2S-isopropyl -7-methyloctanoyl-28-methylbutyramide; (2S-phenylacetyloxy-succinyl)-5s-amino-43-hydro xy-28-isopropyl-7-methyloctanoyl-28-methylbutylamide C: (2S-phenylacetelaoxy-succinyl)-53-amino-4S-hydro 28-Isopropyl-7-methyloctanoyl-2-inleucyl-2 -Pyridylmethylamide; (2S-phenobovine diacetyloxy-succinyl)- 53-Ami/-4S-Hydrocy28-ImpC-bil-7-methyloctanoy L-L-isoleucyl-2-pyridylmethylamide; (2S-)dinoxyacetyl Luo beef di-succinyl)-53-amino-6-cyclo to beef sil-48-hydroxy C28-isopropylhexanoyl-4-kaneboxybutyramide; (2S- ) radical diacetyloxy-succinyl)-5S-amino-6-cyclohexyl -48-hydroxy-28-isopropylhexanoyl-28-methylbutyla (28-phenoxyacetyloxy-succinyl)-53-amino-48 -hydroxy-2S-isopropyl-7-methyloct/yl-2R and 2S -Hydrobovine dipropylamide; (2S-)dinoquine acetyloxy-succinyl )-5S-amino-4S-hydroxy-28-isopropyl-7-methylocta Noyl-2 and 2S, 3-dihydroxypropylamide; (2S-) group diacetyloxy-succinyl)-33-amino-4-cyclohexyl-2R- Hydroxybutanoyl-isopropyl ester; (2S-)-diacetyloxy-succinyl)-63-amino-7-cyclo Hexyl-43,5R-dihydroxy-2-methyl (2S-) group diacetyl oxy-succinyl)-83-amino-7-cyclohexyl-4R,,)R-di Hydroxy-2-methylhebutane; (2S-)Futsuki diacetyloxy-succinyl)-55-amino-4S-hydro Roxy-28-isopropyl-7-methyloitanoyl-4-aminobutylamide Do; (2s-phenoxyacetyloxy-succinyl)-5S-amino-6-cyclo 48-Hydroxy-28-isopropylhexanoyl-4-aminobutylene Tyramide formula %formula%) Char) A (continued) Chart A (continued) Enter-6 R=phenyl A=6a R=phenoxy A-6b Chart B :F-intuition-kr Char) B (continued) R-CH3, Mba Chart C (continued) Kifu-L　n　/-1 Ishi) Chart D Aya rv (nine Tsusa) R=phenyl, phenoxy, thiophenoxy 7-〒-I+shi Chart E (continued) Baobao inspection report International Search Report PCT/LIS 8g103436

Claims (10)

【特許請求の範囲】[Claims] １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）Ｒ３−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）Ｒ３−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ− Ｃ（Ｏ）−、（ｅ）Ｒ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｆ）Ｒ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ１Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｎ −Ｃ（Ｏ）、（ｈ）Ｒ３ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｉ）Ｒ３ＳＯ２ −（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（０）−、（ｊ）Ｒ３Ｓ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｋ）Ｒ３−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、または（ｌ）Ｒ３ −（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）；ここに、Ｂは存在しないか、ま たは式Ｌ１：▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ１の２価の基； ここに、Ｄは存在しないか、または式Ｌ２もしくはし３：▲数式、化学式、表等 があります▼Ｌ２▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ３の２価の基； ここに、Ｖは酸素または−Ｎ（Ｒ１）−；ここに、Ｘは、 −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｐ、−Ｅ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ４）−Ｃ（ Ｏ）−Ｆ−Ｚまたは−Ｊ−Ｃ（Ｋ１）（Ｋ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｆ−Ｚ；ここに、Ｐ は、 （ａ）−Ｎ３、 （ｂ）−ＣＮ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、 （ｅ）アリール、または （ｆ）Ｈｅｔ： ここに、Ｅは式： （ａ）−ＣＨ（ＯＨ）−、 （ｂ）−ＣＨ（ＮＨ２）、 （ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、 （ｄ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、（ｅ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、 （ｆ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−、 （ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、 （ｈ）−ＣＨ２−ＮＨ−、 （ｉ）−ＣＨ２−Ｏ−、または （ｊ）−ｐ（Ｏ）（Ｇ）−Ｈ− の２価の基； ここに、Ｆは存在しないか、または式Ｌ３の２価の基；ここに、Ｇは−ＯＨまた はＮＨ２； ここに、Ｈは−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−；ここに、Ｊは−ＣＨ（ＯＨ ）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、または−Ｃ（０）−； ここに、Ｑは、 （ａ）−ＣＨ２−、 （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、 （ｃ）−Ｏ−、または （ｄ）−Ｓ−； ここに、Ｍは、 （ａ）−Ｃ（Ｏ）、または （ｂ）−ＣＨ２−； ここに、Ｋ１およびＫ２はＨ、Ｆ、またはＣｌ；ここに、Ｚは−Ｏ−Ｒ５または −Ｎ（Ｒ１）Ｒ５；ここに、Ｒ１は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ２は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｄ）アリール、 （ｅ）Ｈｅｔ、 （ｆ）−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、または （ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２： ここに、Ｒ３は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、または （ｄ）Ｈｅｔ； ここに、Ｒ４は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２−アダマンチル； ここに、Ｒ５は、 （ａ）水素、 （ｂ）アリール、 （ｃ）Ｈｅｔ、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、または（ｆ）−（ＣＨ ２）ｎ−Ｒ６； ここに、Ｒ６は、 （ａ）アリール、 （ｂ）Ｈｅｔ、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アミノ、 （ｅ）ポリヒドロキシル化アルキル、 （ｆ）−ＣＯＯＨ、 （ｇ）グアニジル、または （ｈ）−ＳＯ３Ｈ； ここに、ｍは１または２； ここに、ｎは包括的に１ないし５； ここに、ｐは包括的に０ないし５； ここに、ｑは包括的に１ないし５； ここに、アリールは、以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、（ｄ）ハロゲン、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）アミノ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｉ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、（ｊ）−ＣＯＮＨ２、 （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃｌ−Ｃ３アルキル）、（ｌ）ニトロ、 （ｍ）メルカプト、 （ｎ）メルカプト（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、（ｏ）−ＳＯ３Ｈ、 （Ｐ）−ＳＯ２ＮＨ２、 （ｑ）−ＣＮ のうちＯないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、ＨＥ Ｔは１個ないし３個の異項原子（窒素、酸素、硫黄）を含有する５員もしくは６ 員の飽和もしくは不飽和環であり；前記複素環のいずれかがベンゼン環または他 の複素環に縮合したいずれの二環も包含し；もし、化学的に可能ならば、該窒素 および硫黄原子は酸化形であってもよい］ で示されるレニン抑制ペプチド； またはそのカルボキシ−、アミノ−または他の反応性基保護形；またはその医薬 上許容される酸もしくは塩基付加塩。1. Formula I: ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, A is (a) Hydrogen, (b) C1-C5 alkyl, (c) R3-O-(CH2)q-C(O)-, (d) R3-(CH2)q-O- C(O)-, (e) R3-O-C(O)-, (f) R3-(CH2)n-C(O)-, (g) R1N(R1)-(CH2)n -C(O), (h) R3SO2-(CH2)n-C(O)-, (i) R3SO2 -(CH2)n-O-C(0)-, (j)R3S-(CH2)q-C(O)-, (k) R3-(CH2)q-S-(CH2)n-C(O)-, or (l) R3 -(CH2)q-O-(CH2)n-C(O); Here, B is absent or Or formula L1: ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ Divalent group of L1; Here, D does not exist, or the formula L2 or 3: ▲ mathematical formula, chemical formula, table, etc. There are ▼L2▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼L3 divalent group; Here, V is oxygen or -N(R1)-; Here, X is -CH(OH)-CH(OH)-CH2-P, -E-C(R1)(R4)-C( O)-F-Z or -JC(K1)(K2)-C(O)-F-Z; where, P teeth, (a)-N3, (b)-CN, (c) C1-C6 alkyl, (d) C1-C6 cycloalkyl, (e) aryl, or (f) Het: Here, E is the formula: (a) -CH(OH)-, (b) -CH(NH2), (c)-C(O)-, (d) -CH(OH)-CH(OH)-, (e) -CH(OH)-CH2-, (f) -CH(NH2)-CH2-, (g) -C(O)-CH2-, (h) -CH2-NH-, (i) -CH2-O-, or (j)-p(O)(G)-H- divalent group; where F is absent or a divalent group of formula L3; where G is -OH or is NH2; where H is -O-, -NH-, or -CH2-; where J is -CH(OH )-, -CH(NH2)-, or -C(0)-; Here, Q is (a) -CH2-, (b) -CH(OH)-, (c) -O-, or (d) -S-; Here, M is (a)-C(O), or (b) -CH2-; where K1 and K2 are H, F, or Cl; where Z is -O-R5 or -N(R1)R5; where R1 is (a) hydrogen, or (b) C1-C5 alkyl; Here, R2 is (a) Hydrogen, (b) C1-C5 alkyl, (c) C3-C7 cycloalkyl, (d) aryl, (e) Het, (f)-(CH2)p-OH, or (g)-(CH2)p-NH2: Here, R3 is (a) C1-C5 alkyl, (b) C3-C7 cycloalkyl, (c) aryl, or (d) Het; Here, R4 is (a) Hydrogen, (b) C1-C5 alkyl, (c)-(CH2)p-aryl, (d)-(CH2)p-Het, (e) C3-C7 cycloalkyl, or (f) 1- or 2-adamantyl; Here, R5 is (a) Hydrogen, (b) aryl, (c) Het, (d) C1-C10 alkyl, (e)-(CH2)p-(C3-C7 cycloalkyl), or (f)-(CH 2) n-R6; Here, R6 is (a) aryl, (b) Het, (c) hydroxy, (d) amino, (e) polyhydroxylated alkyl, (f)-COOH, (g) guanidyl, or (h)-SO3H; Here, m is 1 or 2; Here, n is inclusive from 1 to 5; Here, p is inclusive from 0 to 5; Here, q is inclusive from 1 to 5; Here, the aryl is: (a) C1-C3 alkyl, (b) hydroxy, (c) hydroxy (C1-C3 alkyl), (d) halogen, (e) amino, (f) amino (C1-C3 alkyl), (g) -CHO, (h)-CO2H, (i) -CO2-(C1-C3 alkyl), (j) -CONH2, (k) -CONH-(Cl-C3 alkyl), (l) nitro, (m) mercapto, (n) mercapto (C1-C3 alkyl), (o) -SO3H, (P)-SO2NH2, (q)-CN phenyl or naphthyl substituted with O to 3 of T is a 5- or 6-membered group containing 1 to 3 heteroatoms (nitrogen, oxygen, sulfur) a membered saturated or unsaturated ring; any of the above heterocycles may be a benzene ring or other includes any bicyclic ring fused to a heterocycle; if chemically possible, the nitrogen and the sulfur atom may be in oxidized form] A renin-inhibiting peptide represented by; or a carboxy-, amino- or other reactive group protected form thereof; or a pharmaceutical thereof; Acceptable acid or base addition salts. ２．式ＩＣ： Ａ−Ｖ−Ｃ（Ｈ）（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ） （ＣＨ２Ｒ２）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−Ｆ−Ｚ ［式中、ＡはＲ３−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ Ｏ）−およびＲ３Ｓ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−よりなる群から選択され；Ｖは 酸素または−Ｎ（Ｒ１）−；Ｒ２はＣ１−Ｃ５アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロ アルキル；Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ５アルキル；Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ５ アルキル；Ｆは存在しないかまたは式Ｌ３の二価の基；およびＺはＲ５が（Ｃ１ −Ｃ１０）アルキルもしくは−（ＣＨ２）−ＨｅｔであるＮ（Ｒ１）Ｒ５を意味 する］で示される請求の範囲第１項記載の化合物。2. Formula IC: A-V-C(H)(COOH)-(CH2)m-C(O)-N(H)-C(H) (CH2R2)-CH(OH)CH2-C(R4)(R1)C(O)-F-Z [Wherein A is R3-O-(CH2)q-C(O)-, R3-(CH2)n-C( O)- and R3S-(CH2)q-C(O)-; Oxygen or -N(R1)-; R2 is C1-C5 alkyl or C3-C7 cyclo Alkyl; R1 is hydrogen or C1-C5 alkyl; R4 is hydrogen or C1-C5 alkyl; F is absent or a divalent group of formula L3; and Z is R5 (C1 -C10) alkyl or -(CH2)-Het N(R1)R5 The compound according to claim 1, which is represented by: ３．転移状態インサートの２、４および５の炭素元素における基がＳ立体配置で ある請求の範囲第２項記載の化合物。3. The groups at carbon elements 2, 4 and 5 of the transition state insert are in the S configuration. A compound according to claim 2. ４．（２Ｒ−フェニルアセチルアミノ）−スクシニル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒ ドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−イソロイシル −２−ピリジルメチルアミド（２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル） −４Ｓ−アミノ−１−シアノ−２Ｓおよび２Ｒ，３Ｒ−ジヒドロキシ−５−シク ロヘキシルヘプタン； （２Ｓおよび２Ｒ−チオフェノキシアセチルアミド−スクシニル）−５Ｓ−アミ ノ−６−シクロヘキシル−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−ヘキサノイ ル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド； （２Ｓおよび２Ｒ−チオフェノキシアセチルアミノ−スクシニル）５Ｓ−アミノ −６−シクロヘキシル−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−ヘキサノイル −２Ｓ−メチルブチルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル ）−６Ｓ−アミノ−７−シクロヘキシル−４Ｓ−５Ｒ−ジヒドロキシ−２−メチ ルヘプタン； （２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−６Ｓ−アミノ−７−シクロ ヘキシル−４Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−２−メチルヘプタン； （２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒド ロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオククノイル−２Ｓおよび２Ｒ−ヒド ロキシプロピルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−５ Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル −３，２Ｓおよび２Ｒ−ジヒドロキシプロピルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセ チルアミノ−スクシニル）−３Ｓ−アミ−ノ−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒド ロキシプタノイル−イソプロピルエステル； よりなる群から選択される、Ｖが−Ｎ（Ｒｌ）−であってｍがである請求の範囲 第２項記載の化合物。4. (2R-phenylacetylamino)-succinyl-5S-amino-4S-h Droxy-2S-isopropyl-7-methyl-octanoyl-L-isoleucyl -2-pyridylmethylamide (2S-phenoxyacetylamino-succinyl) -4S-amino-1-cyano-2S and 2R,3R-dihydroxy-5-cyc lohexylheptane; (2S and 2R-thiophenoxyacetylamido-succinyl)-5S-ami No-6-cyclohexyl-4S-hydroxy-2S-isopropyl-hexanoyl L-L-isoleucyl-2-pyridylmethylamide; (2S and 2R-thiophenoxyacetylamino-succinyl)5S-amino -6-cyclohexyl-4S-hydroxy-2S-isopropyl-hexanoyl -2S-methylbutyramide; (2S-phenoxyacetylamino-succinyl )-6S-amino-7-cyclohexyl-4S-5R-dihydroxy-2-methy Luheptane; (2S-phenoxyacetylamino-succinyl)-6S-amino-7-cyclo hexyl-4R,5R-dihydroxy-2-methylheptane; (2S-phenoxyacetylamino-succinyl)-5S-amino-4S-hydro Roxy-2S-isopropyl-7-methyloccunoyl-2S and 2R-hydro Roxypropylamide; (2S-phenoxyacetylamino-succinyl)-5 S-amino-4S-hydroxy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl -3,2S and 2R-dihydroxypropylamide; (2S-phenoxyacetic acid (thylamino-succinyl)-3S-amino-4-cyclohexyl-2R-hydro Roxyptanoyl-isopropyl ester; Claims in which V is -N(Rl)- and m is selected from the group consisting of Compound according to item 2. ５．（２Ｓ−フェニルアセチルアミノ）−スクシニル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒ ドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−６−シクロヘキシレメチルヘキサノイル−Ｌ− イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド； （２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ）−スクシニル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒド ロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−イソロイシル− ２−ピリジルメチルアミド；（２Ｓ−フェニルアセチルアミノ）−スクシニル− ５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノ イル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド；（２Ｓ−フェニルアセチ ルアミノ）−スクシニル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピ ル−７−メチル−ヤクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド アルギニン塩； （２Ｓ−ベンゾイルアミノ）−スクシニル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ− ２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリ ジルメチルアミド；［２Ｓ−（３−ピリジニル）アセチルアミノ］−スクシニル −５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタ ノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド；２Ｓ−フェニルアセチ ルアミノ−スクシニル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル −６−シクロヘキシルメチルヘキサイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチ ルアミド；２Ｓ−チオフェノキシアセチルアミノ−スクシニル−５Ｓ−アミノ− ４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−イソブチ ルアミド； フェニルアセチル−β−Ｌ−アスパルチル−５Ｓ−アミノ−６−シクロヘキ２ル −４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピルヘキサノイルメチルアミド； フェニルアセチル−β−Ｌ−アスパルチル−５Ｓ−アミノ−６−シクロヘキシル −４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピルヘキサノイル−２Ｓ−メチルブチルア ミド； ［２Ｓ−（２−ピリジニル）アセチルアミノ］−スクシニル−５Ｓ−アミノ−４ Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−イソロ イシル−２−ピリジルメチルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スク シニル）−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル −オクタノイル−イソブチルアミド； （２Ｓ−フェニルアセチルアミノ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロ キシル−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−イソブチルアミド； （２Ｓおよび２Ｒ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−４Ｓ−アミノ− １−アジド−２Ｓおよび２Ｒ，３Ｒ−ジヒドロキシ−５−シクロヘキシルベンタ ン； （２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−６−シクロ ヘキシル−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピルヘキサノイル−２Ｓ−メチル ブチルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセテルアミノ−スクシニル）−５Ｓ−アミ ノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノィル−４−ア ミノブチルアミド； （２Ｓ−フニノキシアセチルアミノ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒド ロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−２−（４−イミダゾリ ル）−エチルアミド；２Ｓ−（インドール−２−カルボニルアミノ）−スクシニ ル−５Ｓ−アミノ−６−シクロヘキシル−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピ ルヘキサノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド； （２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒド ロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−４−グアニドブチルア ミド； ２Ｓ−（４−ピリジルアセチルアミノ）−スクシニル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒ ドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル− ２−ピリジルメチルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル） −５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノ イル−２−（４−イミダゾリル）−エチルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセチル アミノ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル −７−メチルオクタノイル−５−アミノベンチルアミド； （２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒド ロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−３−カルボキシプロピ ルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ− ４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−４−カルボ キシブチルアミド； ２Ｓ−（ｏ−メチルフェノキシアセチルアミノ）−スクシニル−５Ｓ−アミノ− ４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−イソブチル アミド； （２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−カクシニル）−５Ｓ−アミノ−６−シクロ ヘキシル−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピルヘキサノイル−４−カルボキ シブチルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−５Ｓ−ア ミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−２Ｓ −メチルブチルアミド； （２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−６−シクロ ヘキシル−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピルヘキサノイル−４−メチルブ チルアミド；よりなる群から選択される、Ｖが−Ｎ（Ｒ１）−であってｍが１で ある請求の範囲第３項記載の化合物。5. (2S-phenylacetylamino)-succinyl-5S-amino-4S-h Droxy-2S-isopropyl-6-cyclohexylemethylhexanoyl-L- isoleucyl-2-pyridylmethylamide; (2S-phenoxyacetylamino)-succinyl-5S-amino-4S-hydro Roxy-2S-isopropyl-7-methyl-octanoyl-L-isoleucyl- 2-pyridylmethylamide; (2S-phenylacetylamino)-succinyl- 5S-amino-4S-hydroxy-2S-isopropyl-7-methyl-octano yl-L-isoleucyl-2-pyridylmethylamide; (2S-phenylacetyl) Ruamino)-succinyl-5S-amino-4S-hydroxy-2S-isopropyl L-7-methyl-yactanoyl-L-isoleucyl-2-pyridylmethylamide Arginine salt; (2S-benzoylamino)-succinyl-5S-amino-4S-hydroxy- 2S-isopropyl-7-methyl-octanoyl-L-isoleucyl-2-pyri Dylmethylamide; [2S-(3-pyridinyl)acetylamino]-succinyl -5S-amino-4S-hydroxy-2S-isopropyl-7-methyl-octa Noyl-L-isoleucyl-2-pyridylmethylamide; 2S-phenylacetyl Ruamino-succinyl-5S-amino-4S-hydroxy-2S-isopropyl -6-cyclohexylmethylhexyl-L-isoleucyl-2-pyridylmethy 2S-thiophenoxyacetylamino-succinyl-5S-amino- 4S-hydroxy-2S-isopropyl-7-methyl-octanoyl-isobuty Ruamide; Phenylacetyl-β-L-aspartyl-5S-amino-6-cyclohexyl -4S-hydroxy-2S-isopropylhexanoylmethylamide; Phenylacetyl-β-L-aspartyl-5S-amino-6-cyclohexyl -4S-hydroxy-2S-isopropylhexanoyl-2S-methylbutyla Mid; [2S-(2-pyridinyl)acetylamino]-succinyl-5S-amino-4 S-Hydroxy-2S-isopropyl-7-methyl-octanoyl-L-isolo isyl-2-pyridylmethylamide; (2S-phenoxyacetylamino-sk (cynyl)-5S-amino-4S-hydroxy-2S-isopropyl-7-methyl -octanoyl-isobutyramide; (2S-phenylacetylamino-succinyl)-5S-amino-4S-hydro xyl-2S-isopropyl-7-methyl-octanoyl-isobutyramide; (2S and 2R-phenoxyacetylamino-succinyl)-4S-amino- 1-azido-2S and 2R,3R-dihydroxy-5-cyclohexylbenta hmm; (2S-phenoxyacetylamino-succinyl)-5S-amino-6-cyclo Hexyl-4S-hydroxy-2S-isopropylhexanoyl-2S-methyl Butyramide; (2S-phenoxyacetelamino-succinyl)-5S-amide No-4S-hydroxy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl-4-a Minobutyramide; (2S-funinoxyacetylamino-succinyl)-5S-amino-4S-hydro Roxy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl-2-(4-imidazoly 2S-(indole-2-carbonylamino)-succini -5S-amino-6-cyclohexyl-4S-hydroxy-2S-isopropyl Ruhexanoyl-L-isoleucyl-2-pyridylmethylamide; (2S-phenoxyacetylamino-succinyl)-5S-amino-4S-hydro Roxy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl-4-guanidobutyla Mid; 2S-(4-pyridylacetylamino)-succinyl-5S-amino-4S-hypolymer Droxy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl-L-isoleucyl- 2-pyridylmethylamide; (2S-phenoxyacetylamino-succinyl) -5S-amino-4S-hydroxy-2S-isopropyl-7-methyloctano yl-2-(4-imidazolyl)-ethylamide; (2S-phenoxyacetyl (amino-succinyl)-5S-amino-4S-hydroxy-2S-isopropyl -7-methyloctanoyl-5-aminobenthylamide; (2S-phenoxyacetylamino-succinyl)-5S-amino-4S-hydro Roxy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl-3-carboxypropyl (2S-phenoxyacetylamino-succinyl)-5S-amino- 4S-hydroxy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl-4-carbo xybutyramide; 2S-(o-methylphenoxyacetylamino)-succinyl-5S-amino- 4S-hydroxy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl-isobutyl Amide; (2S-phenoxyacetylamino-cuccinyl)-5S-amino-6-cyclo Hexyl-4S-hydroxy-2S-isopropylhexanoyl-4-carboxy Sibutylamide; (2S-phenoxyacetylamino-succinyl)-5S-a Mino-4S-hydroxy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl-2S -methylbutyramide; (2S-phenoxyacetylamino-succinyl)-5S-amino-6-cyclo Hexyl-4S-hydroxy-2S-isopropylhexanoyl-4-methylbutylene selected from the group consisting of tylamides; V is -N(R1)- and m is 1; A compound according to claim 3. ６．（２Ｓ−フェニルアセチルアミノ）−スクシニル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒ ドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−６−シクロヘキシルメチルヘキサノイル−Ｌ− イソロイシル−２−ピリジルメチルアミドである請求の範囲第５項記載の化合物 。6. (2S-phenylacetylamino)-succinyl-5S-amino-4S-h Droxy-2S-isopropyl-6-cyclohexylmethylhexanoyl-L- The compound according to claim 5, which is isoleucyl-2-pyridylmethylamide. . ７．（２Ｒ−フェニルアセチルアミノ）−グルタリル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒ ドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−イソロイシル −２−ピリジルメチルアミドであるＶが−Ｎ（Ｒ１）−であってｍが２である請 求の範囲第２項記載の化合物。7. (2R-phenylacetylamino)-glutaryl-5S-amino-4S-hypolymer Droxy-2S-isopropyl-7-methyl-octanoyl-L-isoleucyl -2-pyridylmethylamide, V is -N(R1)- and m is 2; A compound according to item 2 of the desired scope. ８．（２Ｓ−フェノキシアセチルアミノ）−グルクリル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ− ヒドロキシ−Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−イソロイシル −２−ピリジルメチルアミド；（２Ｓ−フェニルアセチルアミノ）−グルタリル −５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタ ノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド；よりなる群から選択さ れるＶが−Ｎ（Ｒ１）−であってｍが２である請求の範囲第３項記載の化合物。8. (2S-phenoxyacetylamino)-glucryl-5S-amino-4S- Hydroxy-S-isopropyl-7-methyl-octanoyl-L-isoleucyl -2-pyridylmethylamide; (2S-phenylacetylamino)-glutaryl -5S-amino-4S-hydroxy-2S-isopropyl-7-methyl-octa selected from the group consisting of: noyl-L-isoleucyl-2-pyridylmethylamide; 4. The compound according to claim 3, wherein V is -N(R1)- and m is 2. ９．（２Ｓ−フェノキシアセチルオキシ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−４Ｓ− ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−２Ｒおよび２Ｓ− ヒドロキシプロピルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセチルオキシ−スクシニル） −５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノ イル−２Ｒおよび２Ｓ，３ジヒドロキシプロピルアミド；（２Ｓ−フェノキシア セチルオキシ−スクシニル）−３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒド ロキシブタノイル−イソプロピルエステル； （２Ｓ−フェノキシアセチルオキシ−スクシニル）−６Ｓ−アミノ−７−シクロ へキシル−４Ｓ，５Ｒ−ジヒドロキシ−メチルヘプタン； （２Ｓ−フェノキシアセチルオキシ−スクシニル）−６Ｓ−アミノ−７−シクロ ヘキシル−４Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−２−メチルヘプタン； よりなる群から選択されるＶが酸素であってｍが１である請求の範囲第２項記載 の化合物。9. (2S-phenoxyacetyloxy-succinyl)-5S-amino-4S- Hydroxy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl-2R and 2S- Hydroxypropylamide; (2S-phenoxyacetyloxy-succinyl) -5S-amino-4S-hydroxy-2S-isopropyl-7-methyloctano yl-2R and 2S,3 dihydroxypropylamide; (2S-phenoxia cetyloxy-succinyl)-3S-amino-4-cyclohexyl-2R-hydro Roxybutanoyl-isopropyl ester; (2S-phenoxyacetyloxy-succinyl)-6S-amino-7-cyclo Hexyl-4S,5R-dihydroxy-methylheptane; (2S-phenoxyacetyloxy-succinyl)-6S-amino-7-cyclo hexyl-4R,5R-dihydroxy-2-methylheptane; Claim 2, wherein V selected from the group consisting of oxygen is oxygen and m is 1. compound. １０．（２Ｓ−フェノキシアセチルオキシ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−４Ｓ −ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−２Ｓ−メチルブ チルアミド；（２Ｓ−フェニルアセチルオキシ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ− ４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−２Ｓ−メチ ルブチルアミド； （２Ｓ−フェニルアセチルオキシ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロ キシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２− ピリジルメチルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセチルオキシ−スクシニル）−５ Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル −Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド；（２Ｓ−フェノキシアセチル オキシ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−６−シクロヘキシル−４Ｓ−ヒドロキシ −２Ｓ−イソプロピルヘキサノイル−４−カルボキシブチルアミド；（２Ｓ−フ ェノキシアセチルオキシ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−６−シクロヘキシル− ４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピルヘキサノイル−２Ｓ−メチルブチルアミ ド；（２Ｓ−フェノキシアセチルオキシ−スクシニル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒ ドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−４−アミノブチルア ミド； （２Ｓ−フェノキシアセチルオキシ−スクシニル）−５Ｓ−アミノ−６−シクロ ヘキシル−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピルヘキサノイル−４−アミノブ チルアミド；よりなる群から選択されるＶが酸素であってｍが１である請求の範 囲第３項記載の化合物。10. (2S-phenoxyacetyloxy-succinyl)-5S-amino-4S -Hydroxy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl-2S-methylbutylene Tyramide; (2S-phenylacetyloxy-succinyl)-5S-amino- 4S-hydroxy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl-2S-methy Rubutylamide; (2S-phenylacetyloxy-succinyl)-5S-amino-4S-hydro xy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl-L-isoleucyl-2- Pyridylmethylamide; (2S-phenoxyacetyloxy-succinyl)-5 S-amino-4S-hydroxy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl -L-isoleucyl-2-pyridylmethylamide; (2S-phenoxyacetyl oxy-succinyl)-5S-amino-6-cyclohexyl-4S-hydroxy -2S-isopropylhexanoyl-4-carboxybutyramide; (2S-isopropylhexanoyl-4-carboxybutyramide; (phenoxyacetyloxy-succinyl)-5S-amino-6-cyclohexyl- 4S-Hydroxy-2S-isopropylhexanoyl-2S-methylbutyramide (2S-phenoxyacetyloxy-succinyl-5S-amino-4S-hydrogen Droxy-2S-isopropyl-7-methyloctanoyl-4-aminobutyla Mid; (2S-phenoxyacetyloxy-succinyl)-5S-amino-6-cyclo Hexyl-4S-hydroxy-2S-isopropylhexanoyl-4-aminobutylene tyramide; V is oxygen and m is 1; A compound according to item 3.