JPH0348648A - 抗動脈硬化薬としての作用を有する医薬及び新規ジ―ｔ―ブチルヒドロキシフエニル誘導体 - Google Patents

抗動脈硬化薬としての作用を有する医薬及び新規ジ―ｔ―ブチルヒドロキシフエニル誘導体

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JPH0348648A
JPH0348648A JP2164354A JP16435490A JPH0348648A JP H0348648 A JPH0348648 A JP H0348648A JP 2164354 A JP2164354 A JP 2164354A JP 16435490 A JP16435490 A JP 16435490A JP H0348648 A JPH0348648 A JP H0348648A
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hydroxyphenyl
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Bruno Dr Dreckmann-Behrendt
ブルーノ・ドレツクマン―ベーレント
Ernst-Christian Dr Witte
エルンスト―クリスチアン・ヴイツテ
Hans Peter Dr Wolff
ハンス・ペーター・ヴオルフ
Hans Alois Dr Dresel
ハンス・アロイス・ドレーゼル
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、−能代ｌ： １式中、Ａ及び０は同−又はＪ４なるもので６ってよく
、分校又扛非分枝の、単結合又はへテロ原子によって中
断でれていてもよい０原子１〜８個を有する飽和又は不
飽和炭化水素鎖を表し、Ｂは次の基を表子ニ ａ） Ｃ−Ｎ− ■Ｉ Ｒ ｂ） −Ｎ−〇−Ｎ− ＲＸＢｃ’ （式中、Ｘは酸素又は硫黄上表し、Ｒ及びＲ′は同−又
は異なるものであってよく、水素又は０１−０４アルキ
ル、有利にはメチル又はエチル全表し、Ｄは飽和又は不
飽和の、分枝又は非分枝の、１個又は数個へテロ原子−
有ネ」には体黄−によυ中断されていてもよい鎖ｋｌＥ
丁）〕の〕シーｔ−ブチルヒドロキシフェニルＵ導体（
ＢＨＴ肪導体）に関する。
有利にはＡ又は０は、原子価、−０Ｈ，−ＯＲ，−ｅ） Ｒ −Ｃ−Ｎ−Ｄ−Ｎ−０− ｌ１ｌ ｘ　　　　　　　ｘ ｆ） Ｘ Ｉ −Ｎ−Ｃ−Ｄ−０−Ｎ− Ｉ ＲＲ −ｃＨ，１−ａＨ−−０Ｈ−−０−０−又は一０Ｈ−Ｏ
Ｈ−であＯＨ３ るＯ Ｄは有利には、−０Ｈ２−−０Ｈａ−ＯＨｓ−（Ｏ）１
２）４−１（ｏｎ、）、−−ｃｕ、−ｃＩｌ、−ｏ−ｃ
Ｈ，−ａｎ、−又は−０Ｈ３−０１３−８−ＣＩ！スー
ＣＨ２−基でめる〇一般能代の化合物は、その酸化防止
特性、リポプロティンに対する安定化作用及びマクロフ
ァージ中のＬＤＬ−コレステリンのｈアシル化に対する
抑制作用によって、医薬、特に抗動脈硬化桑として使用
される０ 更に、この化合物は、抗炎症、細胞保躾及び抗喘息作用
を有するＯこｎは再溢注による脂質過酸化の抑制剤とし
て、及び１肺表面活性因子”の安定化剤として使用する
こともできるＯ〔従来の技術〕 スペーサーの２つのフェニル塩の間にアミドエステル−
、アミン−及び尿素構造ｔ−■するジ−ブチル化ヒドロ
キシフェニル−誘導体は有機材料を安定化するためにか
なｐ前から公知である０ 即ち、例えば米国特許（Ｕ８−アＳ）第３５８４０４７
号明細書には、ベンズアミド及びフェニルアルカンカ／
Ｉ／ポン戯アミドが記載されており、西ドイツ特許（Ｄ
Ｅ−Ａ）第２７２１３９８号明細書（チバーガイイ）に
は側鎖にアミド構造を有するフェノール防導体が記載さ
ｎている０尿素及びチオ尿素も既に文献に、例えばＴ−
６油の酸化防止剤として記載され工いる［　０ｘｉｌ。
Ｏｏｍｍｕｎ、　５　（１−２）、１１５−２８（ＯＡ
１０２：９２６７ｚ）及びＮｅｆｔｅｋｈｉｍｉｙａ　
２４（２）［ａＡ　１０１：４０７２７ｃ〕並びにＮｅ
ｆｔｅｋｈｉｍｉｙａ　２７　（５）　Ｌ　ａ　Ａ１０
８　：９７４９６ａ）。
酸化防止剤とは、−少食の添加で一保一すべき主成物に
おいて一時的な静止状態音生じるか又は少なくとも酸化
工程を著しく阻害するよりな物質のことであるＯ これまで文献から公知の２，６−７−１−ブチルフェニ
ル−＠４体が、ポリオレフィン共重合体、ポリスチロー
ル、アクリループタゾエンースチロール、ポリ塩化ビニ
ル、ポリエステル、セルロース騨等体、エラストマー、
接盾剤、工業用脂肪、鉱油、ラッカー及び０料用の熱版
化又はｆｔ、誘発性分解に対する安定化剤として好適で
ある０若干の化合物、例えばイルガノックス（工ｒｇａ
ｎｏ工）１０７６Ｃ３−（３，５−７−１−ｉｆシル−
−ヒドロキシフェニル）−フロピオン酸オクタデシルエ
ステル〕は食品包装用のνＤＡｉ’ｆ町を得７’ｊ。
薬物としては、既に立体障害アルキルフェノールを有す
る物質が使用されている０プロプコール（Ｐｒ０ｂｕＯ
Ｏ１）　（ルルセレ（Ｌｕｒｃａｌｌｅ　）”）：本来
プラスチック−及びゴム−工業で軟化剤又は酸化防止剤
として使用さｒしるカニ、マウス、ランチ、イヌ、サル
及びヒトで低コレステリン血症作用を示す〇 血清コレステリンの減少には、便中の中性ステロール、
鯰ステロール及びガレン酸の減少した析出が伴い、その
際、同時にコレステリン−７−α−ヒドロキシラーゼ活
性が減少する０正確な作用機序は刊っていない０ プロプコールの動物実験で検出可能な抗アテローム性動
脈硬化作用は、酸化防止剤としての特性に起因する：Ｄ
、シュタインペルク（８ｔｅｉｎ−ｂｅｒｇ　）その他
ａ、　Ｗ）ＩＨＬ−イエウサイの生体内実験で、プロプ
コールが動脈壁の早期病巣のＬＤＬ粒子の酸化変性及び
コレステリンエステルを多く含むマクロ７アーゾ泡沫細
胞の形成ｔｌｌＩ１１止することを実旺することができ
九〇ＬＤ、シエタインベルク七の他者、Ｎ　Ｅｎｇｌ　
Ｉ　Ｍｅｄ　第３２０巻、９１５〜９２４負（１９８９
年）〕強親油惟化合物の吸収は僅かである；組織からの
***扛極めて緩慢であり、***は主として便七通して行
われるＬ　Ｍ、Ｎ、ケイエン（Ｏａｙｅｎ）Ｐｈａｒｍ
ａａｏｌ、Ｔｈｅｒ、　Ｋ　２９％、１５７貞（１９８
５年）〕。
〔ｎ題を解決するための手段〕
本発明による化合物は、リボ蛋日質粒子の安定化剤でる
り、マクロファージ中のＬＤＬ＝レステリンの桝アシル
化ヲ越断するＯ従って、本発明による化合物は、単独又
は抗高脂質血症剤と組み合わせて、高められたか又は酸
化によって変性孕れた血清コレステリンにより惹起さｎ
る病気、例えば冠状、心臓病、アテローム性動脈硬化症
、高リボ蛋白質症及び＠似の？Ｃ忌の予防及び治療に好
適である。
医薬ｗｋ遺するために、−能代Ｉの化合物を自体公知の
方法で好適な製桑市賦形剤、芳香−矯味剤及び色素と混
甘し、例えば錠剤又は糖衣剤として成形するか、又は相
応する助剤の添加下に水又は油、例えばオリーブ油中に
懸濁させるか又は浴解さぜる〇 一収式１の化合物は液状又は固体の形で経口又は腸管外
遍用丁ゐことができる。注射叡としては有利には、任射
該で常用の安定化剤、溶解助剤及び／又は壊衝剤を含有
する水が拳げられる０この柚ｃｖｉ〃ｌ物は、例えば酒
石酸−又ははう酸塩駿衝剤、エタノール、シ゛メチルス
ルホキシド、軸形成剤（向えはエチレン７アミン四訃は
）、柘度Ａ楡用の副分子ｊせ体（例えば液状ポリエチＶ
ツキシト）又はンルピタンヒドリドのポリエチレン−防
尋体である。
固体賦形剤は、例えば澱粉、乳糖、マンニット、メチル
セルロース、鋼心、篩分散性珪酸、高分子脂肪酸（例え
はステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、動物性又は植物性脂肪又は
固体の高分子１合体（例えばポリエチレングリコール）
である。８口適用に好適な鉤剤は、所望により矯味剤及
び甘味剤に’ｔｉすることができる。
投与される用量は、受容層の年齢、健康及び体重、ｖｌ
ｌＡの程度、場合により同時み行われる治療の種類、治
療回数及び所望される作用のｉ類に左右される。一般に
活性化合物の一日り用量は体重１時当９０．１〜１０ダ
である。
マクロファージ中のコレステリンエステル及ヒＬＤＬと
一緒に恒温保持する場合の試ｆｉｉ智質のコレステリン
エステル減少作用を測定するための標掌試組 Ｐ５８８Ｄ、１−マクロファー７μ変注ａ　ｒＬ７ｔ　
ＬＤＬ　ｋ摂取する場合にコレステリンエステルを多く
含有する泡沫細胞に賀わ９、従って、動脈硬化早期鶴呆
でマクロファージからＬＥ成する泡沫細胞のシミュレー
ション用に常用ざｎｂｔ、を験管同モデルでわるしヴイ
ア（Ｖｉａ　）その他、１ビオクｉカ　エト　ピオフィ
ンカ　アクタ”（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏ
ｐｈｙａｉｃａ　ＡＯｔａ　）　Ｋ　８３３巻１．！１
１７〜４２８ｊｉ、１９８５年〕０ＬＤＬ　１００μｆ
ｌ　／　ｍｌ七Ｆ−１０−培地＋１μＭｃｕｃ１２甲で
３７℃で大気中で恒温保持するが、その際ＬＤＬ特有の
欧化防止剤の９０％が***ざｎル（−ＬＤＬのコンディ
ショニング）０コンデイシヨニングされたＩＩＤＬ　Ｏ
，２５μＭ七次いでＦ−１０−培地６−中で、試験物質
１０μＭの再任及び不在下で５０論の培養／皿当り細胞
３　Ｘ　１０６個と５％の００２で１８時間恒温保持し
た０次いで中性脂肪を抽出し、コレステリンエステル対
コレステリンの比’ｋｍ層クロマトクラフィーにより側
足する。細胞成長は、選択しｆｃ培％条件下で試験物質
によって損なわれず、遊離コレステリン対細Ｆ８蛋白質
の比は安定した１１であった０ コレステリンエステル缶底に対する試験物質の抑制作用
會、エステル化されたコレステリフ対遊離コレステリン
の比の変化によシ表に表す０マクロ７アーゾ標準試験に
おけるコレステリン生成の抑制 細胞ｔコンデシヨニングされ７１：、　ＬＤＬと１８時
間恒温保持した後のエステル化されたコレステリフ対遊
離コレステリン（Ｉｃ○／ＦＣ）の比の変化（％） 製剤（１０μＭ） 実施例番号 １３．３　　　　　　　　　　　　−９２．３１６．５
　　　　　　　　　　　　・−９８，９１３，６−９９
゜６ １３．７　　　　　　　　　　　　−９８．９１３．１
　　　　　　　　　　　　−７５．２１３．２１　　　
　　　　　　　　−８０．５１５．２０　　　　　　　
　　　　−９２゜１１３．２７　　　　　　　　　　　
−６８．９１３．１８　　　　　　　　　　　−８２．
３１３．１１　　　　　　　　　　　−７８．５１５．
２２　　　　　　　　　　　−７１．５１３．２４　　
　　　　　　　　　　　　　　−７９．２１　３．２５
　　　　　　　　　　　　　　　　−　７４．６１　３
．８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−８０．
５１　３．９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
−　６８．０１　　！１．１　　ｓ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　−９８，８１３，１６−１：ｌ　１
．４ プロプコール　　　　　　　　−２５ げタミンＥ　　　　　　　　　　　−４７アミドー又は
尿素として少なくとも１個のカルボニル基會有する式ｌ
のシーブチル化ヒドロキシフェニルｖｊ尋体及びその防
導体は、自体公知の合成法により、例えはカルボン酸又
は肪専体（式１）ｔ−一収入璽： ン 〔式中、Ａ及びＯ並びに置換分Ｒは式！に記載したもの
ｔ表子〕のアミンと反応させることによシ得ることがで
きる０ 反応は一般に不活性浴剤、例えは炭化水素、グメテルホ
ルムアミド又にエーテル中で行う０有利には等モル愈の
アミン及びカルボン酸？、等モル童の塩基、例えは第三
有機アミン、有利にはトリエチルアミン、炭酸水素アル
カリ、水酸化アルカリ又は炭酸アルカリの存在で使用す
るＯ カルボン酸の紡導体（式りとしては、酸クロリド又はエ
ステルを使用することができる０遊離カルボン酸の反応
には、一般にＰｏｏｌ、、５ｏｃ１２又はｐａｘ３の存
在が必要であり、カルボン酸エステルとアミンとの反応
には塩基性触媒、有利にはアルカリアルコラードが必要
でめる０多くの場合に、カルボン酸とアミンとの反応も
浴剤、例えはキシレン中で水析出器で還流下に加熱する
ことによって行わｎる０ シアミドの製造では、構造ｅ）又はｆ）に該当するか否
かによって、シーアミン−成分（ＩＶ）ン酸−良分（Ｖ
）当９２等量のアミン（璽）を使用する０ 実験条件は前記のモノアミドの場合と同じである０ ＨＯ□０−−−−：ｌ）−一−００２ｈ（Ｖ） Ｒ％には式Ｉに記載したものｔ表すＯ 部分ばは式Ｉに記載し友ものを表子０ 尿素訪導体は一収入■： のアミン上ホスゲンと反応させることによって製造する
ことができるＯその際、過剰のアミン中で操作する０ 相応する塩化チ老カルボニル（チオフォスゲン）及び４
轟１の一般式１のアミンとの反応によジチオ尿素が庄じ
る０チオカルバミド酸クロリドは中間工程として単離こ
れない（Ｔ、：ｒ、プルカー）　（Ｐｕ１ｌｕｋａｔ　
）その他者、テトラヘドロン（ＴｓｔｒａｈａｄｒＯｎ
　）　Ｌｅｔｔ、１９６７．１９５６参照〕０ 対称法Ｔ：　Ｖｊ導体ｅ工第−アミン（アリール−及び
アルキルアミン）’ｔ−ｒｇＪ化炭素で触媒、例えばセ
レン又ｔｉ伏黄の存在でカルボニル化することによって
製造することもできる〔ンノダ（５ｏｎｏａａ　）その
他者、シャーナル　オブ　ゾアメリカン　ケミカル　ノ
サイエテイー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　）第９
３巻、６３４４１１．（１９７１年）及び７ランツ（Ｆ
ｒａｎｚ　）その他者、クヤーナル　オブオーがニック
　ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＯｒｇｎｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）第２６巻、３３０９ＪＲ（１
９６１年）参照〕０ 対称チオ尿素は、炭化伏黄會アミン、有利に扛芳香族ア
ミンに作用させて硫化水素を脱離さぜることによっても
生成する０浴剤としてアルコール又はアセトンが有利で
ある〔７−ペン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　
）　ｒｌ、、８８５及びＤｅｐｏｓｉｔｅｄ、Ｄｏｃ、
Ｖｉｎｉｔｉ　６３４３−８２．９３−８、Ｃ，Ａ、　
１００巻（１９）：１５６　３２５ｄ参照〕０ 次の実施例で対称及び非対称置換された尿素を製造する
ために頻繁に使用される方法は、アミン（１）のイソシ
アネート（■）への付加である（　Ｘ−Ｏ）Ｏ インチオシアネートＣｘ−５）と第一アミンとの反応に
よりチオ尿素−肪導体が生成する〔サツチェル（８ａｔ
ｃｈｅｌｌ　）その他者、グミカル　ソサイエテイー　
レビューズ（Ｏｈｅｍｉｃａ１８ｏａｉｔｙ　Ｒｅｖｉ
ａｗｓ　）第４巻、２３１〜５０頁（１９７５年）と同
様〕０ この方法は、中性溶剤、有利には炭化水素中でか又はエ
ーテル中で操作する場合に、非常に優れた収２１もたら
す（７−ベン−ウニイルｖｉ。
１５７）。
本発明に記載のチオアミド−及びチオ尿索肪導体は、カ
ルギニル化合物から二硫化Ｔｈｋ用いて製造することも
できる０ カルボニル基当り約２当倉の五硫化物を無水中性溶剤、
有利には炭化水素、例えばキシレン中で使用する口 中性溶剤、有利に１トルエン又はキシレン中で高めた温
度で僅かな過剰（１，１〜２．０当量）でローソンの試
薬〔２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３
−ジチア−２，４−ゾフオスフエタン−２，４−ジスル
フィド〕と反応させることが有利であると実征された。
本発明の目的は式Ｉの新規化合物、特に下記化合物であ
るニ ー！８．式ｌの有利な化合物： Ｎ−（２−［３，５−クーｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フエニル〕エチル）−３，５−Ｐ−を−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンズアミド、３．５−ｚ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシ７エ二ル酢酸−（３，５−シーｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）メチル−アミド、 ６．３′−チオビス−［Ｎ−（（３，５−ｒ−ｔ−ジチ
ル−４−ヒドロキシフエニル〕エチル〕プロピオン酸ア
ミド、 ３−（３，５−７−ｔ−ブチル−４−ヒドロヤシフェニ
ル）グロビオン酸−（２−（３，５−７−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）エチル−アンド、 ３−（５，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）桂皮酸−［２−（３，５−シーｔ−−１ｆルー４−
ヒドロキシフェニル）エチル〕アミド、 Ｎ　、　Ｎ’−ビス−１：２−（３，５−シーｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニル）エチル）−［ｅ、Ｎ　、
　Ｎ’−ビス−［２−（３，５−シーｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェニル）エチル〕−チオ尿素、 Ｎ　、　Ｉｆ−！工ｆルーｈ　、　Ｗ−ヒ、ｘ、−（３
、５−７−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルエチル
）ヘキサン酸アミド、 ３．３−チオビス−ｃｈ−ｃ〔３，５−シーｔ−フチル
ー４−ヒドロギシフェニル〕エチル〕プロピオン酸アミ
ド。
次の本発ＦＩＡ′Ｊｔ実施例につき詳説する。
出発物質扛、公知でおるがＸ線それが新規化合物である
場合には、公仰化合物と同様にして自体公知の方法でｌ
ｌｌ造することができる０例１ ３−（３，５−シーｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−フロビオニトリル ２．６−７−３−ブチルフェノール２０６．３．５ｊ（
１モル）、粉床の水素化硼素ナトリウム４．８９及びア
クリルニトリル２６２ｙ（４モル）から成る混合物全油
浴中で１６時間、９０℃に７ＪＯ熱する（軽い還流）０
冷却し、水１！ｌ中に混入し、酸性にし、塩化メチレン
９００Ｗｊｔ添加する。その後、生成し九住成物を吸引
ｍ過し、分離し、水相ｔ２回少菫の塩化メチレンで洗浄
し、塩化メチレン相を合し、乾燥させ、濃縮する０＠生
成物を吸引直過器で各々リグロイン２５０１Ｉｊで２回
洗浄する〇 収ｋ　：　２０３．６．９　（理論値の７８％）融点：
１１０〜１１３℃ 文献：スミトモ、Ｊａｐ、ＫＯｋａｉ第７５巻、７１６
３８例２ ６−（４−ヒドロキシ−３，５−７−ｔ−ブチル−フェ
ニル）−プロピオン酸 水１９０−１ＮａＯＨ１４Ｂ、０１１　（３，７モル）
、エタノール８００１１Ｊ及びプロピオニｉＪル９５．
６．９　（０，３７モル）（前記参照）がら底、る混合
物を窒素下で１８時間Ｒ流温度に加熱する＠次いで、冷
却し、６Ｎの塩酸で酸性にしてｐ）１２にし、吸引濾過
し、濾滓を水で洗浄する０６６％のアルコールから再結
晶した後、カルボン！！９５．０ｇ（理論値の９２チ）
が得られる。
融点：　１６９．５〜１７０℃ 例５ ４−ヒドロキシ−６，５−シーｔ−ブチル−ペンフルク
ロリド ２．６−ゾーｔ−ブチルフェノール５２．８９（０，２
５６モル）　ｋ　ｎ　−ヘプタン２００ｄ中に醪かし、
３７％のホルマリン浴液２５０−及び濃塩酸５００−１
−添加し、窒素で噴霧し、１８８時間還流温で攪拌する
。冷却後、有機相を分離し、水相ｉｎ−ヘプタンで抽出
し、合したヘプタン相を水で洗浄する。Ｎａ２８０４に
より乾燥さぜた後、Ｘ空中で蒸発嬢縮させ、残分を真空
中で蒸留する。
沸点＝１６２〜１３４℃１０．［］１トル収量：　４６
．２　ｇ（理論値の７１％）文献二二エウライず−（Ｎ
ｅｕｒｅｉｔｈｅｒ　）、７ヤーナル　オプ　オーガニ
ック　クミストリー　第２８巻、５４８６１１Ｃ１９６
３年） 例４ ４−ヒドロキシ−３，５−シーｔ−ブチルペンシルシア
ニド シアン化ナトリウム３８．４＆（０゜７１モル）、水５
〇−及びエタノール７２−から成る８０〜８５℃の熱い
混合物に、１時間以内に４−ヒドロキシ−３，５−シー
ｔ−ブチルペンシルク、ロリド１０４．５　＆　（０，
４１モル）及びエタノール１５５ｄから成る溶液を潤油
するＯ引′ｆ５続き、更に６時間還流温度に保ち、冷却
し、無機材料金吸引極過するｏＱ相を蒸発礁縮し、盃発
磯縮残分に水を加え、エーテルで抽出するＯエーテル相
を乾燥させ（Ｎａ２８０４）　、蒸発濃縮し、リグロイ
ン添加によυ晶出てせるＯ 収＊　：　６１．１　＆　（理論値の６１チ）融点＝１
０９〜１１０℃ フンン（Ｆｕａｏｎ　）及びラプゾヨン（Ｒａｂｊｏｈ
ｎ）、オーガニック　シンセ７ス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５
ｙｎｔｈｅｓｅｓ　）第２５巻、６６゜ 例５ ４−ヒドロキシ−３，５−７−ｔ−ブチルフェネチルア
ミン ＬＬＡＩＨ，１９，０、！ＩＩ　（０，５モル）及び無
水エーテル６００ｄから成る懸濁液に窒素下に４−ヒド
ロキシ−３，５−シーｔ−ブチルペンシルシアニド６０
．０　、？　（０，２４５モル）及び無水エーテ／Ｉ／
４００ｍから成る浴液七鞠加するｏＱに４時間還流温度
で攪拌し、次いで水酸化ナトリウム溶液及び水で分解し
、吸引濾過する０エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
ぜ、蒸発績縮するＯ 収ｉ：５９＆（理論値の９７％） ｉ点：１０６〜１０８℃（リグロインから８結晶）０ 例６ ３−（３，５−シーｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−プロピオン酸−１２−（３，５−ｖ−ｔ−”：ｔ
チル−４−ヒドロキシフェニル）エチル〕アｉド キシレン２５０ｄ中の３−（４−ヒドロキシ−６，５−
シーｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸７．４８１１Ｃ
０，０３モル）及び４−ヒドロキシ−３，５−シーｔ−
ブチルフェネチルアミン８．３５ｉ０．０３モル）の浴
液七５６時間水析出器で還流下で加熱する；この時間の
後にカルボン歌もアミンもどちらも４７ｍクトマトグラ
フイーにエリ検出されない、・ バッチｔｍｍし、残分ｔリグロインと磨砕することによ
って結晶化する。
収電：　Ｉ　Ｑ、９　＆　（理論（ｌの７１％）融点：
１７２’Ｃ 例７ ３．５−７−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−桂皮酸 ３．５−７−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド７５．５　＆　（０，３モル）、ビリクン２７０ｒ
ｘｔ、　　ピペリシン１〇−及びマロン酸１００、？（
０，９５モル）の溶液ｔ２時間窒素下に攪拌下に８５℃
ｖｃ　７１１Ｊ＃−Ｊ−る；引き絖す、氷７５０Ｊ１’
及び誂塩酸１５〇−中に素早く攪拌混入する０生じる油
を塩化メチレン甲に入れ、２Ｎ塩酸で４回抽出し、洗浄
して中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で
蒸発濃縮させるＯ？＋結晶後、桂皮酸彷導体が融点１９
８〜２０１℃ｋＮする結晶として得らｎる〇収率：５９
チ〇 例８ ３−（３，５−シーｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）桂皮酸−［２−（３，５−シーｔ−〕？ルー４−ヒ
ドロキシフェニル）エチルコアミド ビリクン１００１Ｌｌ中の６，５−シーｔ−ブチル−４
−ヒドロキシ桂皮酸４．４４　＆　（０，０１６モ／ｌ
／）及び４−ヒドロキシ−６，５−シーｔ−ブチルフェ
ネチルアミン４．Ｏｆｌ（０，０１６モル）の浴液に三
塩化燐１．１　＆　（０，００８モル）を加え、１０時
間９０℃に加熱する０ 濃縮後、残分【エーテル中に入れ、０．５ＮＸ酸化す）
　ＩＪウム浴叡で数回洗浄し、引き続き０．５Ｎ塩酸及
び水で洗浄し、娘縮する０収率ニア１％０ 融点：２４５′ｃｃ 例９ ６．５−シーｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェネチル
−イソシアネート ３．５−クーｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェネチル
アミン２４．９４　＆　（０，１モル）及ヒ無水トルエ
ン１００１から成る浴液に先ず、敵性の反応に成るｌで
塩化水素でガス処理する０次いで、１００’Ｃに加熱し
、徐々にホスゲン４９．６９　（０，５モル）會導入す
る０引き続亀、４５分間遠流温度に保つｏ１伏放置した
後、真空中でトルエン′ｉｉ１′蒸発除去し、その際イ
ンシアネートが黒色油状物として得られ、こｎは史に′
ｎＩｆＡせずに尿素合成に使用することができる０鉤１
Ｏ Ｎ、Ｎ’−ビス−（６，５−シーｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシ−フェールエチル）−ＷＸ無水エーテル１００−
中の６，５−シーｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェネチ
ルアミン１９．９Ｉ（８０モル）から成る浴液に窒素下
に粗インシアネート２２ｇ（８０ミリモル）及び無水エ
ーテル４０ｄから成る浴液を潤油する０僅かに発熱性の
反応が次第に弱１つた佐、島状沈澱が析出し、こｎｋ吸
引濾過し、乾燥嘔ゼ、エタノールから２回再結晶石ぜる
０ 収鷺：２７８＆（理論値の６６％）０ 融点：１９１〜１９２℃０ 例１１ ２−Ｃ５，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェ
ノキシ）−２−メチル−プロピオン酸窒素下に、２，６
−２−ｔ−ブチル−ヒドロキノン５０．０　＆　（２２
５ミリモル）ｔブタノ／−２５００１Ｉｊ及び炭酸カリ
ウム４８．４１１（３５０ミリモル）と混合し、８０℃
で２時間攪拌し、スパーチル先端麓の沃化カリウム並び
に２−ブロム−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
６８．２９（３５０ｍ）’＝ｒｍ７１１１ｔ、、４時間
還流温度に保つ０吸引ｍ過し、真空中で需発誕縮し、残
分ｔＩＴ！！ｉ臭空中で癌発嘔ぜる０１４３〜１４４℃
／　０．００５　トルで無色の、徐々に硬化する生成物
５０．０　＆（理論値の６６％）が得られ、これを冷浴
中でリグロインから再枯晶させる０ 融パ：　５０〜５１°Ｃ エチルエステル１７．０　Ｍ　（５０ミリモル）ｔエタ
ノール１２５−及び２Ｎ水酸化ナトリウム俗液１２５−
（０，２５モル）甲で６０分間沸点温良に加熱し、冷却
後、２ｈ埴酸１２５−（０，２５モル）を加える０析出
した沈鹸から融点１２２〜１２６”Ｃｋ有する酸１０．
７　、？　（理論値の６９％）が得らｎるＯ 例１２ に４　、　Ｗ−ビス−（６，５−シーｔ−ブチル−４−
ヒドロキ７−７エネテル）−チオ尿素焦水トルエン２０
１１１甲のき、Ｎ′−ビス−（３゜５−シーｔ−ブチル
−４−ヒドロキ７フエネテル）−尿素２．６２ど（５モ
ル）の浴液に輩索下にローンンのｖＡ、鼻ｉ（２，４−
ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−Ｐテア−２
，４−シフオス７エタンー２．４−７スルフイド）１．
２９（６ミリモル）閏箋刀口する。
その後、１００℃に加熱し、この温度で１．５時間攪拌
する０酎却後、浴液會鑓縮し、残分を数回エーテル／イ
ンヘキサンかＣ）再粘晶させる〇収率：６６％ 融点：１３５〜１６６℃０ 例１３ 例６．８．１０又は１２に記載した方法と同様にして次
のものが得られる：

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、常用の賦形剤及び助剤の他に、一般式 I ：▲数式
    、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ａ及びＣは同一又は異なるものであつてよく、
    分枝又は非分枝の、単結合又はヘテロ原子によつて中断
    されていてもよいＣ原子１〜８個を有する飽和又は不飽
    和炭化水素鎖を表し、Ｂは次の基を表す： Ｂ− ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは酸素又は硫黄を表し、Ｒ及びＲ′は同一又
    は異なるものであつてよく、水素又はＣ１−Ｃ４アルキ
    ルを表し、Ｄは飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、
    １個又は数個ヘテロ原子により中断されていてもよい鎖
    を表す）〕の化合物を含有する、抗動脈硬化薬としての
    作用を有する医薬。 ２、下記： Ｎ−〔２−〔３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
    フエニル〕エチル〕−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
    ドロキシベンズアミド、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−
    ヒドロキシフエニル酢酸−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−
    ４−ヒドロキシフエニル）メチル−アミド、３，３′−
    チオビス−〔Ｎ−〔〔３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
    ドロキシフェニル〕エチル〕プロピオン酸アミド、 ３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフエニ
    ル）プロピオン酸−〔２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−
    ４−ヒドロキシフエニル）エチル−アミド、 ３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
    ル）桂皮酸−〔２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
    ドロキシフエニル）エチル〕アミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−〔２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４
    −ヒドロキシフエニル）エチル〕−尿素、 Ｎ，Ｎ′−ビス−〔２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４
    −ヒドロキシフエニル）エチル〕−チオ尿素、 Ｎ，Ｎ′−ジエチル−Ｎ，Ｎ′−ビス−（３，５−ジ−
    ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）エチル〕ヘキサ
    ン酸アミド、 ３，３−チオビス−〔Ｎ−〔〔３，５−ジ−ｔ−ブチル
    −４−ヒドロキシフエニル〕エチル〕プロピオン酸アミ
    ド、 の群から選択された請求項１記載の化合物。
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