JPH0348621A - ケトチフェン経皮吸収製剤 - Google Patents

ケトチフェン経皮吸収製剤

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JPH0348621A
JPH0348621A JP1182790A JP18279089A JPH0348621A JP H0348621 A JPH0348621 A JP H0348621A JP 1182790 A JP1182790 A JP 1182790A JP 18279089 A JP18279089 A JP 18279089A JP H0348621 A JPH0348621 A JP H0348621A
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ketotifen
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Mitsuhito Mano
真野 光仁
Masato Azuma
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Sekisui Chemical Co Ltd
Toyo Jozo KK
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Sekisui Chemical Co Ltd
Toyo Jozo KK
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、薬物として4−(l−メチル−4−ピペリジ
リデン)−4日−ベンゾ(4,5)シクロへブタ〔1,
2b〕チオフェン−10(9+1)−オンおよび/また
はその塩を含有し、該薬物を経皮吸収により供給するこ
とにより経時的に安定した薬物血中濃度を達成し得る経
皮吸収貼付製剤に関する。
(従来の技術) 4−(1−メチル−4−ビペリジリデン)−411−ベ
ンゾ(4,5〕シクロヘプタ〔1,2−b :lチオフ
ェン−10(9B)−オン(以下、ケトチフェンとする
;特公昭6139287号に開示)および/またはその
塩はアレルギー性疾患治療剤として気管支喘息、アレル
ギー性鼻炎、湿疹、皮膚炎、尋麻疹、皮膚産痒症などに
対する薬物として有効である。この薬物は2通常、カプ
セル剤、シロップ剤などとして経口投与されている。し
かし、この薬物を経口投与すると。
−時的に薬物の血中濃度が高くなるため、眠気。
下痢等の副作用がみられることがある。さらに。
投与後の効果も12時間程度しか持続せず、1日に複数
回服用する必要がある。そのため2徐放性製剤の使用が
望まれており1例えば、経皮吸収型の製剤が適当である
と考えられる。しかし、皮膚は体内への異物の侵入を防
ぐ生体防御機能を有するため、一般に、皮膚を介して充
分な量の薬物を投与するのが難しい。
英国特許公開公報第2098865A号には、皮膚の角
質層を通って吸収されにくい薬物を容易に経皮吸収させ
るための製剤が開示されており1例えばケトチフエンを
含有する微少エマルジョンを含むクリームが開示されて
いる。このようなりリーム剤型では、皮膚に対する塗布
面積が薬物の生体への吸収量と大きく関係する。ところ
が、このようなりリーム状の製剤は、皮膚に塗布後1衣
服などと接触すると皮膚表面から除去され2期待した薬
効が発現しない。さらに、皮膚に対する塗布面積を大き
くし過ぎると、薬物の体内吸収量が一時的に大きくなり
1重篤な副作用が現れる可能性がある。
経皮吸収型の徐放性製剤としては、特表昭615013
24号公報に、支持体と接着層との間にリザーバー層が
設けられた貼付剤が開示されている。上記リザーバー層
は、薬物を含む親水性ポリマー(例えば、各種官能基を
含む(メタ)アクリレート系ポリマー)で構成されてお
り9例えば、薬物としてケトチフェンが開示されている
。しかし、このような製剤では、薬物の放出性が低く、
満足する薬効を得るためには製剤を大型化する必要があ
り、このために製剤の接着による違和感が大きく、長時
間にわたり貼付することが困難である。特開昭63−8
332号公報には、ケトチフエンおよび/またはその塩
を含む徐放型経口投与製剤が開示されており、この製剤
により24時間にわたり有効血中濃度が得られることが
記載されている。しかし一般に、経口投与の場合、薬物
を服用する前後の食事の影響などで薬物の吸収量が異な
ることが知られており、従って、上記製剤によっては、
所定のレベルの薬効が期待され得ない。さらに、持続性
製剤とするためには投与量を多くする必要がある。その
ため、副作用が現れた場合には、より重篤な症状が発現
する。
(発明が解決しようとする課題) 本発明は、上記従来の問題を解決するものであり、その
目的とするところは、ケトチフエンおよび/またはその
塩を含有し、該薬物の皮膚透過性が高く、少量もしくは
小面積であっても充分な量の薬物が供給され得、かつ徐
放性の経皮吸収製剤を提供することにある。本発明の他
の目的は、上記価れた特性を有し、皮膚に傷害を与える
ことがなく、かつ万一副作用が発現した場合にも、製剤
を皮膚から剥離することにより副作用の軽減・回避する
ことの可能な経皮吸収製剤を提供することにある。
(課題を解決するための手段) 本発明の経皮吸収製剤は、薬物および該薬物の吸収促進
剤を含有する粘着剤層が薬物不透過性の柔軟な支持体上
に設けられた経皮吸収製剤であって、該薬物が4−(1
−メチル−4−ビペリジリデン)−4H−ベンゾ(4,
5〕シクロヘプタ〔1,2−b )チオフェン−10(
9H)−オンおよび/またはその塩であり;そして、該
吸収促進剤が、流動パラフィンおよび/またはシリコン
オイルを含有し;該粘着剤層の粘着基剤100重量部に
対する該流動パラフィンの含有量が1〜300重量部で
あり、シリコンオイルの含有量が1〜200重量部であ
り;そして、該薬物が、該粘着剤層中に1〜42重量%
の割合で含有され;そのことにより上記目的が達成され
る。
本発明の経皮吸収製剤の薬効成分は、 4− (1−メ
チル−4−ピペリジリデン)−4H−ベンゾ(4,5〕
シクロヘプタ〔1,2−b )チオフェン−10(9H
)−オン(以下、ケトチフェンとする)および/または
その塩であり、ケトチフェンの塩としては、酸付加塩が
挙げられる。
ケトチフェンを塩の形で用いる場合には2通常。
粘着基剤中にアルカリ性物質が添加される。アルカリ性
物質の添加によりケトチフェンの塩は遊離塩基の形にな
り、皮膚透過性が向上する。アルカリ性物質としては、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム
、水酸化マグネシウム。
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸塩。
ホウ酸塩、アンモニア、ジアルキルアミン、トリアルキ
ルアミンなどがある。
ケトチフェンは後述の粘着剤層の全重量(粘着基剤、薬
物および経皮吸収促進剤などの重量の合計)に対して1
〜42重量%、好ましくは3〜20重量%の割合で含有
される。ケトチフエンおよび/またはその塩の含有量が
1重量%より少ない場合には薬効が不充分であり、必要
投与量を確保するためには大面積の貼付製剤を必要とす
る。このような製剤は貼付窓が悪く、長時間の貼付に適
さない。42重量%よりも多くした場合には該薬物が粘
着基剤の表面に結晶となって析出し、貼付性を低下させ
る。
本発明の経皮吸収製剤に含有される経皮吸収促進剤とし
ては、流動パラフィンおよび/またはシリコンオイルが
用いられる。流動パラフィンは高度に精製した無色の炭
化水素系のオイルをさしていう。この流動パラフィンは
、粘着基剤100重量部に対し、1〜300重量部、好
ましくは1〜150重量部の割合で含有される。シリコ
ンオイルとしては、ジメチルポリシロキサン、メチルビ
ニルポリシロキサン、メチルフェニルビニルポリシロキ
サンなどがある。このシリコンオイルは粘着基剤100
重量部に対し、1〜200重量部、好ましくは。
1〜150重量部の割合で含有される。流動パラフィン
および/またはシリコンオイルが過少であると、薬物の
皮膚透過性が不充分であり、過剰であると製剤の剥離時
にいわゆる「のり残り」の現象が起こる。
本発明の製剤に用いられる粘着基剤としては常温で感圧
性を有する粘着基剤が利用され得1例えばアクリル系粘
着基剤またはゴム系粘着基剤が用いられる。
アクリル系粘着基剤としては、特に炭素数4〜18の脂
肪族アルコールと(メタ)アクリル酸とから得られる(
共)重合体及び/または上記(メタ)アクリル酸アルキ
ルエステルとその他の官能性モノマーとの(共)重合体
が好適に用いられる。
上記(メタ)アクリル酸エステルとしては、(メタ)ア
クリル酸ブチル、 (メタ)アクリル酸イソブチル、 
(メタ)アクリル酸ヘキシル、(メタ)アクリル酸オク
チル、 (メタ)アクリル酸2−エチルヘキシル、 (
メタ)アクリル酸イソオクチル。
(メタ)アクリル酸デシル、 (メタ)アクリル酸イソ
デシル、 (メタ)アクリル酸ラウリル、 (メタ)ア
クリル酸ステアリル、メタクリル酸メチルメタクリル酸
エチルなどがある。
上記官能性モノマーには、水酸基を有する七ツマ−、カ
ルボキシル基を有するモノマー、アミド基を有するモノ
マー、アミノ基を有するモノマーなどが挙げられる。水
酸基を有するモノマーとしては、2−ヒドロキシエチル
(メタ)アクリレート、ヒドロキシプロピル(メタ)ア
クリレートなどのヒドロキシアルキル(メタ)アクリレ
ートがある。カルボキシル基を有する七ツマ−としては
アクリル酸、メタクリル酸などのα−β不飽和カルボン
酸;マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキルエ
ステル;マレイン酸;フマル酸;クロトン酸などがある
。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の(共)重合成分
を与える。アミド基を有するモノマーとしては、アクリ
ルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリル
アミドなどのアルキル(メタ)アクリルアミド;ブトキ
シメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミ
ドなどのアルキルエーテルメチロール(メタ)アクリル
アミド、ダイア七トンアクリルアミド;ビニルピロリド
ンなどがある。アミノ基を有するモノマーとしては、ジ
メチルアミノアクリレートなどがある。
上記以外の重合性モノマーが共重合されていてもよく、
そのような重合性モノマーとしては酢酸ビニル、スチレ
ン1 α−メチルスチレン、塩化ビニル。アクリロニト
リル、エチレン、プロピレン。
ブタジェンなどがある。
ゴム系粘着基剤は、主としてゴム弾性体、粘着付与樹脂
、および必要に応じて軟化剤のような改質剤、老化防止
剤などを含む。ゴム弾性体とじては、天然ゴム(シス−
1,4−イソプレン)1合成ゴム(トランス−1,4−
イソプレン)、スチレンーイソプレンースチレンブロッ
ク共重合体、ポリイソブチレン。ポリビニルエーテル、
ポリウレタン。
ポリブタジェン、スチレン−ブタジェン共重合体。
スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン
−ブチレンブロック共重合体、シリコンゴムなどが好適
である。粘着付与樹脂としては、ロジン、ロジン誘導体
(水添、不均化2重合、エステル化などによって得られ
る)などのロジン系樹脂;α−ピネン1 β−ピネンな
どのテルペン樹脂;テルペンフェノール樹脂;脂肪族系
、芳香族系。
脂環族系または共重合系石油系樹脂;アルキルフェノー
ル樹脂;キシレン樹脂などが用いられる。
これらの粘着付与樹脂は、ゴム弾性体100重量部に対
して20〜200重量部の割合で使用される。軟化剤と
しては、ポリブテン、プロセスオイル、液状イソブチレ
ン、液状ポリアクリレート、ヒマシ油、綿実油、パーム
油1ヤシ油、蜜ロウ、カルナバロウ、ラノリンなどが用
いられる。
上記該粘着基剤としては、より好ましくは、ゴム系粘着
基剤、あるいは炭素数7以上の(メタ)アクリル酸エス
テルモノマー(共)重合体からなる疎水系粘着基剤が用
いられる。これらの粘着基剤では、流動パラフィンおよ
び/またはシリコンオイルを添加したときに、薬物の透
過量を著しく向上させ、かつ粘着物性が損なわれない。
貼付製剤の支持体としては、貼付剤に通常利用される薬
物不透過性の支持体が用いられる。このような支持体の
素材としては、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポ
リエチレンテレフタレート可塑化酢酸ビニル−塩化ビニ
ル共重合体、ナイロンエチレン−酢酸ビニル共重合体、
可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、
ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどがある。これら
は2例えば、単層のシート(フィルム)や二枚以上の積
層(ラミネート)体として用いられる。
上記支持体表面に、ケトチフェンおよび/またはその塩
、流動パラフィンおよび/またはシリコンオイル1およ
び必要に応じて上記アルカリ性物質やその他の添加剤を
粘着基剤に含有させた混合物でなる粘着剤層が形成され
、製剤が得られる。
該粘着剤層を形成するには、溶剤塗工法、ホットメルト
塗工法など種々の塗工法が用いられうる。
なかでも溶剤塗工法が好適である。溶剤塗工法で粘着剤
層を形成するには1例えば、粘着基剤を適当な溶媒で希
釈し、これに上記薬物、および必要に応じて吸収促進剤
やその他の添加剤を加えて均一に混合し、得られた溶液
を支持体表面に塗布・乾燥する。アルカリ性物質を添加
する場合には。
該アルカリ性物質は適当な溶媒1例えばアルコール類に
1容解させて添加するのが便利である。溶液を直接支持
体表面に塗布せずにシリコーン樹脂などをコーティング
した剥離紙上に塗布し、乾燥後に支持体と密着させても
よい。粘着剤層の厚みは特に限定されていないが9通常
、30〜200μmである。
(作用) 本発明によれば、このように、所定の吸収促進剤を含有
させることにより、小さい面積で高い血中濃度を長時間
にわた9て維持し得るケトチフエン含有経皮吸収貼付製
剤が得られる。従って、小面積であっても充分な薬効が
得られる。本発明に用いる吸収促進剤は皮膚に対する刺
激性がなく安全性が高い。そのため、皮膚刺激に敏感な
人においても紅斑を生じることが回避される。本発明の
貼付製剤は、小面積の貼付製剤に調製し得るため貼付毘
作が容易でありかつ貼付時の違和感も少ない。粘着剤層
が単一の単純な構造であるため製造が容易であり、薄い
形状に則製し得る。このような製剤は、従来の技術の項
に開示されたクリームの製剤のように、衣服により皮膚
表面から除去され、その結果、薬物の体内吸収量が一定
に定まらなかったり;経口投与製剤のように食事などの
影響で薬物の吸収量が異なるということがなく、所定の
薬物血中濃度が長時間維持され得る。
(実施例) 以下に本発明を実施例について説明する。
く製剤の調製〉 裏胤桝1 アクリル酸2−エチルヘキシル(以下、 EIIAとす
る) 36.4g (10モル%)、メタクリル酸2−
エチルへキシル313.2 g (80モル%)、メタ
クリル酸ドデシル50.4g (toモル%)およびジ
メタクリル酸L6−へキサメチレングリコール80■(
金子ツマ−に対して0.02重量%)を酢酸エチル溶液
に加え、過酸化ラウロイル(重合開始剤)を添加して重
合反応を行い、粘着剤の酢酸エチル溶液(固形分43.
97重量%)を得た。得られた上記ポリマー(粘着基剤
)溶液18.71 g (固形分8.2268 g )
に流動パラフィン1.24g (粘着基剤100重量部
に対して15重量部)、フマル酸ケトチフエン1.44
65g(総固形分に対して13.3重量%)および1m
mol/戚の水酸化カリウム−イソプロパツール溶液6
゜8戚を加え均一に混合し塗工液を調製した。厚さ48
μmのポリエチレンテレフタレート(以下、  PET
とする)シートをシリコーン処理した剥離紙を準備し、
これに上記塗工液を、乾燥後の厚みが80μmとなるよ
うに塗工し、60°Cにて30分間、ギヤオーブン中で
乾燥した。これに厚さ38μmの支持体(PETとエチ
レン−酢酸ビニル共重合体とを積層したもの;以下PE
T−EV^とする)を貼り合わせて貼付剤を得た。
実線±1 ゴム弾性体として、スチレン−イソプレン−スチレンブ
ロック共重合体49.18g (100重量部)に対し
、粘着付与樹脂として脂環族水添石油樹脂(加用化学社
製アルコン−P90) 68.71g (140重量部
)を、そして軟化剤としてポリブテン(目方HV−30
0) 12.25g (25重量部)をシクロヘキサン
232.91gに溶解させ、固形分35.85重量%の
粘着基剤溶液を得た。得られた溶液21.24g (固
形分7.6124g)に、流動パラフィン5.71g 
(粘着基剤100重量部に対して75重量部)、フマル
酸ケトチフェン2.0357g (総固形分に対して1
3.3重量%)、およヒIIIIIllol/m1水酸
化カリウム−イソプロパツール9.6−を均一に混合し
、塗工液を得た。これを用いて実施例1と同様の方法で
貼付剤を得た。
実1拠工 E)IA302.0 g (65モル%)、ビニルピロ
リドン98.0g(35モル%)、およびジメタクリル
酸1.6−へキサメチレングリコール80.0+ng 
(全モノマーに対して0.02重量%)を用い、実施例
1と同様に重合反応を行ない、固形分36.50重量%
の粘着剤の酢酸エチル溶液を得た。このポリマー?容液
30.31 g (固形分11.0631 g )に、
流動パラフィン1.66g (粘着基剤100重量部に
対して15重量部)、フマル酸ケトチフェン1.945
2g (総固形分に対して13.3重量%)、および1
mmol/mlの水酸化カリウムイソプロパツール溶液
9.1−を加えて均一に混合し塗工液を調製した。この
塗工液を、厚さ48μmのPETシートをシリコーン処
理した剥離紙上に。
乾燥後の厚みが100μmとなるように塗工し、実施例
1と同様の方法で貼付剤を得た。
尖脂貫↓ 実施例1で得られたポリマー溶液19.24 g (固
形分8.4598 g )に、ダウコーニング社製36
0メデイカルフルイド1.27g (粘着基剤100重
量部に対し15重量部)、フマル酸ケトチフエン1.4
923g (総固形分に対し13.3重量%)、および
1mmol/Fn1の水酸性カリウム−イソプロパツー
ル溶液7.0 dを加えて均一に混合し、塗工液を調製
した。この塗工液を用いて実施例1と同様の方法で貼付
剤を得た。
ル較炭上 実施例1で得られたポリマー溶液20.05 g (固
形分8.8159 g )に、フマル酸ケトチフエン1
.3472g(総固形分に対して13.3重量%)およ
びl mmol/dの水酸化カリウム−イソプロパツー
ル6.3mlを加えて均一に混合し塗工液を得た。これ
を用いて実施例1と同様の方法で貼付剤を得た。
比較貰l 実施例2で得られた粘着基剤溶液21.33 g (固
形分7.6468 g )に、フマル酸ケトチフエン1
.1685g(総固形分に対して13.3重量%)およ
びl mmolZ戚の水酸化カリウム−イソプロパツー
ル5.5 dを加えて均一に混合し、塗工液を得た。こ
れを用いて実施例1と同様の方法で貼付剤を得た。
比較±主 実施例3で得られたポリマー溶液48.41 g (固
形分17.6697 g )に、フマル酸ケトチフェン
2.7021g(総固形分に対して13.3重量%)お
よび1 mmol/dの水酸化カリウム−イソプロパツ
ール12.7mを加えて均一に混合し塗工液を得た。こ
れを用いて実施例1と同様の方法で貼付剤を得た。
尖族■土 上記実施例1〜3.および比較例1〜3で得られた貼付
剤を用い、皮膚を通しての薬物透過性試験を行なった。
第1図に示す拡散セル10を準備した。この拡散セル1
0は1円筒有底状のレセプター槽1および円筒有底状で
底部に開口部21を有するドナー槽2とを有する。ドナ
ー槽2はレセプター槽lの上方に、1対の0リング31
および32を介して気密に、そして同心状に積み重ねら
れている。
レセプター槽lはその側部に側方へ突出するサンプリン
グ口11を有する。0リング31および32の間には、
試験に用いる皮膚4がはさまれ、ドナー槽2の開口部2
1は、該皮膚4により全面にわたっておおわれる。
ヘアレスマウス(tli、  6週齢)を頚椎脱臼によ
り殺し、皮膚を剥離し、その皮下脂肪組成を除去し、皮
膚片を得た。これに上記貼付剤(3,14c4)を貼付
し、上記拡散セル10の両Oリング31.32間にセッ
トした。レセプター槽1には下記のレセプター液を満た
し、撹拌子12によりレセプター液の撹拌を行なった。
レセプター波調製法:蒸留水中にNaH2PO45XI
O−’M 、 NaH2PO42Xl0−’M 、 N
aC11,5x10−’Mおよびゲンタマイシン10m
gを蒸留水500 mlに溶解させ、0.lNNaNN
a漬水溶液てpHを7.2に3周整し、これにポリエチ
レングリコール400を100rd加え、さらに蒸留水
を加えて、 1000戚、とする。
この拡散セル10全体を37°Cに保持された恒温槽に
入れた。試験開始後、24時間後に、サンプリング口1
1からレセプター液1 mlを採取し、新たなレセプタ
ー液1 mRを補充した。採取したレセプター液中のケ
トチフェンの濃度を高速液体クロマトグラフィー法によ
り測定した。その結果を表1に示す。
表1 す。
表2 表1から、流動パラフィンを添加した場合は。
皮膚透過量が極めて大きいことがわかる。
災駄炭I 上記実施例1〜3.および比較例3で得られた貼付剤の
貼付性を、 JIS Z−0237の方法に準じて評価
した。本実験例においては、試験温度40°C0試験時
間20分、荷重1000 gの条件下で各貼付剤の保持
力を測定した。さらに、剥離後の粘着基剤の残留(のり
残り)を評価した。その結果を表2に示表2から、実施
例1. 2および4の貼付剤は粘着性が高く、かつこれ
を使用した時にのり残りが認められないことがわかる。
実施例3の貼付剤は。
ビニルピロリドンのような親水性モノマーを共重合させ
た粘着基剤であるため、吸収促進剤を添加することによ
り、のり残りが起こるようになり貼付性は若干低下する
(発明の効果) 本発明によれば、このようにケトチフェンおよび/また
はその塩を含有し、該薬物の皮膚透過性が高く、小面積
であっても充分な量の薬物が供給され得る経皮吸収貼付
製剤が提供される。さらに。
該薬物は、長時間にわたり所定量ずつ放出されるという
優れた効果も認められる。そのため、治療効果も高く、
貼付感が良好であり、長時間の貼付が可能である。この
ような製剤は、アレルギー疾患などに対する徐放製剤と
して、広く利用され得る。
4  パ  の  −なi′日 第1図は、製剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験する
だめの拡散セルを示す斜視図である。
以上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、薬物および該薬物の吸収促進剤を含有する粘着剤層
    が薬物不透過性の柔軟な支持体上に設けられた経皮吸収
    製剤であって、 該薬物が4−(1−メチル−4−ピペリジリデン)−4
    H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2−b〕チオ
    フェン−10(9H)−オンおよび/またはその塩であ
    り、そして、該吸収促進剤が流動パラフィンおよび/ま
    たはシリコンオイルを含有し、 該粘着剤層の粘着基剤100重量部に対する、該流動パ
    ラフィンの含有量が1〜300重量部であり、シリコン
    オイルの含有量が1〜200重量部であり、そして、 該薬物が、該粘着剤層中に1〜42重量%の割合で含有
    される、 経皮吸収製剤。 2、前記粘着基剤が、炭素数7以上の(メタ)アクリル
    酸エステルモノマーの(共)重合体、または、ゴム系粘
    着基剤である請求項1に記載の経皮吸収製剤。
JP1182790A 1989-07-14 1989-07-14 ケトチフェン経皮吸収製剤 Expired - Lifetime JP2512805B2 (ja)

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