JPH0337526B2 - - Google Patents
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- JPH0337526B2 JPH0337526B2 JP57158605A JP15860582A JPH0337526B2 JP H0337526 B2 JPH0337526 B2 JP H0337526B2 JP 57158605 A JP57158605 A JP 57158605A JP 15860582 A JP15860582 A JP 15860582A JP H0337526 B2 JPH0337526 B2 JP H0337526B2
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Description
本発明は、
式
または
（式中、R1は水素原子またはメチル基を示し、
R2は水素原子またはメチル基を示し、R5は水酸
基またはメトキシ基を示す。）を有するカルボン
酸、その薬理上許容しうる塩、その低級アルキル
エステルまたはそのラクトン体を有効成分とする
高血清過酸化脂質血症治療剤に関する。
先にML−236Bが高血清過酸化脂質血症治療剤
として有用なことが知られている（特開昭56−
110618号公報参照）。
本発明者らは今回、前記式（）または（）
を有する化合物およびその誘導体が高血清過酸化
脂質血症治療に有効であることを見い出した。
本発明において使用される前記式（）または
（）を有するカルボン酸の誘導体としては、そ
の薬理上許容しうる塩、その低級アルキルエステ
ルまたはそのラクトン体である。
前記式（）または（）を有するカルボン酸
の薬理上許容しうる塩、例えばトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属塩である。
前記式（）または（）を有するカルボン酸
の低級アルキルエステルは、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル等である化合物である。
前記式（）または（）を有する化合物のラ
クトン体は、ヘキサヒドロナフタリン酸における
８位の置換基が次式の部分構造式を有する化合物
である。
前記式（）において、R1が水素原子である
化合物は３−ヒドロキシ−ML−236B類であり、
その３位の置換基が〓OHの化合物をＭ−４類、
…OHの化合物をＭ−4′類と略称する。この化合
物は特開昭57−50894号および特願昭56−105967
号明細書にその製法と共に記載されている。
前記式（）において、R1がメチル基でる化
合物を以下、３−ヒドロキシ−MB−530B類と
略称する。この化合物は特願昭56−134558号明細
書にその製法と共に記載されている。
前記式（）において、R2が水素原子であり、
R3が水酸基である化合物は６−ヒドロキシ−イ
ソML−236B類であり、その６位の置換基が〓
OHの化合物をイソＭ−４類、…OHの化合物を
イソＭ−4′類を略称する。この化合物は特願昭56
−195160号、特開昭57−108039号および特開昭57
−50894号明細書にその製法と共に記載されてい
る。
前記式（）において、R2が水素原子であり、
R3がメトキシ基である化合物を以下、６−メト
キシ−イソML−236B類と略称する。この化合物
は特願昭56−114038号明細書にその製法と共に記
載されている。
前記式（）において、R2がメチル基であり、
R3が水酸基である化合物を以下、６−ヒドロキ
シ−イソMB−530B類と略称する。この化合物
は特願昭56−134558号明細書にその製法と共に記
載されている。
前記式（）または（）を有する化合物は、
前記MB−530BまたはML−236Bあるいはこれら
の誘導体を原料化合物として、前記特許出願明細
書に記載された方法により、微生物による酵素的
水酸化によつて得られる。
以下に、これらの化合物の製造例を述べる。
製造例１ Ｍ−4′類
(1) 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角
フラスコ20本にシンセフアラストラム・ニグリ
カンスSANK42372（微工研菌寄第6043号）を
植菌し、26℃、220r.p.m.で振盪培養し、３日
後、ML−236Bラクトン体を最終濃度で0.05％
になるように添加して更に６日間、26℃、
220r.p.m.で培養した。
培地組成
グルコース 1.0％
ペプトン 0.2
肉エキス 0.1
酵母エキス 0.1
コーンスチーブリカー 0.3
水道水 残
（PH未修正）
培養終了後、変換反応液を過し、液をトリ
フルオロ酢酸でPH３に調整した。次いで、１の
酢酸エチルで３回抽出するとＭ−4′カルボン酸を
含む区分が得られた。
Ｍ−4′カルボン酸の物性値
１ TLC
TLCプレート：メルク社製シリカゲル
Art5715
溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：
３
Rf値 0.46
(2) (1)の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水後、触媒量のトリフルオロ酢酸を
添加してラクトン化した。次いで、上記抽出液
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水後、減圧乾固した。次い
で、得られた残留物をローバー・カラム（メル
ク社製、Si60サイズＡ）を用い、ベンゼン：ア
セトン＝７：３で溶出してＭ−4′ラクトン体を
採取し、さらに酢酸エチルを用いて再結晶に付
すとＭ−4′ラクトン体約180mgが得られた。
Ｍ−4′ラクトン体の物性値
１ NMRスペクトル
重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用し
て、100MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppm）
4.25（1H，多重線）
4.60（1H，多重線）
5.50（1H，多重線）
5.75（1H，多重線）
5.90（1H，四重線）
6.01（1H，二重線）
２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λmax（nm）：230，237，245
３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3500，1720
４ マススペクトル
ｍ／ｅ：406（M+），304，286
５ 旋光度
〔α〕Ｄ：＋310.9゜（Ｃ＝0.66，メタノール）
６ 融点
141〜143℃
７ 元素分析値（％） C23H34O6として
理論値 Ｃ，67.95；Ｈ，8.43
実験値 Ｃ，68.05；Ｈ，8.37
８ TLC
TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715
溶媒；ベンゼン：アセトン＝１：１
Rf値 0.64
(3) (1)の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、次いで５
％炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて水層に転
溶することによりＭ−4′カルボン酸ナトリウム
塩を含む区分が得られた。この水層を0.1N塩
酸でPH8.0調整し、次いでＭ−4′カルボン酸ナ
トリウム塩を含む区分を、ダイヤイオンHP−
20カラム（三菱化成工業(株)製品）に吸着させ
た。50％アセトンでＭ−4′カルボン酸ナトリウ
ム塩を溶出し、アセトンを留去した後、凍結乾
燥に付すとＭ−4′カルボン酸ナトリウム塩141
mgが得られた。
Ｍ−4′カルボン酸ナトリウム塩の物性値
１ NMRスペクトル
重メタノール中、内部標準にTMSを使用
して、60MHzで測定した。（CD3OD，δ：
ppm）
5.50（1H，ブロードの一重線）
5.70（1H，ブロードの一重線）
5.95（1H，四重線）
6.00（1H，二重線）
２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：230，238，246
３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3400，2900，1580
４ 元素分析値（％） C23H35O7Naとして
理論値 Ｃ，61.88；Ｈ，7.85
実験値 Ｃ，61.85；Ｈ，7.95
(4) (1)の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、次いでジ
アゾメタンのエーテル溶液を加えて30分間放置
後、減圧乾固した。次いで、得られた残留物を
ローバー・カラム（メルク社製，Si60サイズ
Ａ）を用い、ベンゼン：アセトン＝１：１の系
で精製すると、Ｍ−4′カルボン酸メチルエステ
ルの精製品150mgが無色油状物として得られた。
Ｍ−4′カルボン酸メチルエステルの物性値
１ NMRスペクトル
重クロロホルム中、内部標準にTMSを使
用して、60MHzで測定した。（CDCl3，δ：
ppm）
3.70（3H，一重線）
5.50（1H，ブロードの一重線）
5.75（1H，ブロードの一重線）
5.90（1H，四重線）
6.01（1H，二重線）
２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）230，238，246
３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，1730
４ マススペクトル
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミドでシリル化した後、日本
電子製Ｄ−300型を用いて測定した。
ｍ／ｅ：654（M+）
５ 元素分析値（％） C24H38O7として
理論値 Ｃ，65.73；Ｈ，8.73
実験値 Ｃ，65.66；Ｈ，8.79
製造例２ Ｍ−４類
(1) 下記組成の培地100mlを含有する500ml容坂口
フラスコ20本にアブシデイア・コエルレアIFO
4423を植菌し、26℃，120s.p.m（strokes per
minute）で振盪培養し、２日後、ML−236B
カルボン酸ナトリウム塩を最終濃度で0.05％に
なるように添加して更に５日間26℃，120s.p.m
で培養した。
培地組成
グルコース 2.0％
K2HPO4 0.5
MgSO4・7H2O 0.15
NH4NO3 0.1
ペプトン 0.1
C.S.L 0.2
イーストエキストラクト 0.1
ZnSO4・7H2O 0.001
水道水 残
（PH7.0に調整）
培養終了後、変換反応液を過し、液をト
リフルオロ酢酸でPH３に調整した。次いで、１
の酢酸エチルで３回抽出するとＭ−４カルボ
ン酸を含む区分が得られた。
Ｍ−４カルボン酸の物性値
１ TLC
TLCプレート：メルク社製シリカゲルArt5715
溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３
Rf値 0.45
(2) (1)の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水後、触媒量のトリフルオロ酢酸を
添加してラクトン化した。次に５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで脱
水し、濃縮乾固してラクトン体区分を得た。こ
れをローバー・カラム（メルク社，Si60サイズ
Ａ）にかけ、酢酸エチルで溶出してＭ−４ラク
トン体区分を分離採取した。更にこれをローバ
ー・カラム（メルク社製，RP−８サイズＡ）
を用い、35％アセトニトリルで溶出し、精製し
た。
Ｍ−４ラクトン体の物性値
１ NMRスペクトル
重クロロホルム中、内部標準TMSを使用
して、100MHzで測定した。（CDCl3，δ：
ppm）
4.38（1H，多重線）
4.41（1H， 〃 ）
4.62（1H， 〃 ）
5.41（1H， 〃 ）
5.58（1H，多重線）
5.90（1H，四重線）
6.01（1H，二重線）
２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：230，236.7，244.6
３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，2950，1725
(3) (1)の抽出液を飽和食塩溶液で洗浄し、ジアゾ
メタンのエーテル溶液を加え、30分間放置後、
減圧乾固した。残渣をローバー・カラム（メル
ク社製，Si60サイズＡ）にかけ、ベンゼン：酢
酸エチル＝１：１の系で溶出し、Ｍ−４メチル
エステルを含む区分を採取した。これをローバ
ー・カラム（メルク社製，RP−８サイズＡ）
を用い、35％アセトニトリルで溶出し、精製す
るとＭ−４カルボン酸メチルエステルの精製標
品20mgが無色油状物として得られた。
Ｍ−４カルボン酸メチルエステルの物性値
１ NMRスペクトル
重クロロホルム中、内部標準にTMSを使
用して200MHzで測定した。（CDCl3，δ：
ppm）
0.88（3H，ｔ，Ｊ＝7.3Hz）
0.89（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）
1.12（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz）
1.1〜1.7（10H，ｍ）
2.34（1H，sex，Ｊ＝７Hz）
2.3〜2.5（2H，ｍ）
2.49（2H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz）
2.58（1H，ｍ）
3.72（3H，ｓ）
3.78（1H，ｍ）
4.25（1H，quin，Ｊ＝７Hz）
4.4（1H，ｍ）
5.42（1H，ｍ）
5.56（1H，ｍ）
5.90（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝9.8，5.6Hz）
5.99（1H，ｄ，Ｊ＝9.8Hz）
２ マススペクトル
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミドでシリカ化した後、日本電子製Ｄ
−300型を用いて測定した。
ｍ／ｅ：654（M+），552，462，372，290，272，
233，231
３ 紫外部吸収スペクトル（エタノール溶液）
λnax（nm）：230.1，237.3，246.4
４ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，2950，1730
５ TLC
TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715
溶媒；ペンゼン：アセトン＝１：１
Rf値 0.88
(4) (2)で得られたＭ−４ラクトン体100mgを少量
のアセトンに溶解し、当量の水酸化ナトリウム
水溶液を添加して室温に１時間放置した。次い
でアセトンを留去後、凍結乾燥に付すとＭ−４
カルボン酸ナトリウム塩約105mgが得られた。
Ｍ−４カルボン酸ナトリウム塩の物性値
１ NMRスペクトル
メタノール中、内部標準にTMSを使用し
て200MHzで測定した（CD3OD，δ：ppm）
0.91（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）
0.92（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）
1.12（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）
1.1〜1.8（10H，ｍ）
2.25（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝15，7.6Hz）
２，34（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝15，5.5Hz）
2.2〜2.4（3H，ｍ）
2.48（1H，ｍ）
3.68（1H，ｍ）
4.07（1H，ｍ）
4.28（1H，ｍ）
5.36（1H，ｍ）
5.48（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝３，２Hz）
5.88（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝9.6，5.3Hz）
5.98（1H，ｄ，Ｊ＝9.8Hz）
２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax：230.0，237.2，245.0
３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3400，2900，1725，1580
４ TLC
TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715
溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：
３
Rf値 0.45
製造例３ イソＭ−4′類
(1) 製造例２の(1)の培養により、抽出液にはＭ−
４カルボン酸と共にイソＭ−4′カルボン酸を含
む区分が得られ、イソＭ−4′カルボン酸のRf値
はＭ−４カルボン酸と同じであつた。
(2) 製造例２の(2)の処理において、トリフルオロ
酢酸でラクトン化後、ローバー・カラム（メル
ク社製，Si60サイズＡ）にかけ、酢酸エチルで
溶出する際にイソＭ−4′ラクトン体区分を分離
採取した。これを同様に精製して、イソＭ−
4′ラクトン体精製標品82mgが得られた。
イソＭ−4′ラクトン体の物性値
１ NMRスペクトル
重クロロホルム中、内部標準にTMSを使
用して100MHzで測定したNMRスペクトル
を第１図に示す。
２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnaxnm：229，234.8，244.5
３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
第２図に示す。
４ TLC
TLCプレート：メルク社製シリカゲルArt
5715
溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：
３
Rf値 0.62
(3) 製造例２の(3)の処理において、ジアゾメタン
でアルキル化後、ローバー・カラム（メルク社
製，Si60サイズＡ）にかけ、ベンゼン：酢酸エ
チルの系で溶出する際に、イソＭ−4′カルボン
酸メチルエステルを分離採取した。これを同様
に精製して、イソＭ−4′カルボン酸メチルエス
テルの精製標品78mgが得られた。
イソＭ−4′カルボン酸メチルエステルの物性値
１ NMRスペクトル
重クロロホルム中、内部標準にTMSを使
用して、100MHzで測定したNMRスペクト
ルを第３図に示す。
２ マススペクトル
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ
−300型を用いて測定した。
ｍ／ｅ：654（M+），552，462，372，272，233，
231
３ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：229，234.8，244.5
４ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：第
４図に示す。
５ TLC
TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715
溶媒；ベンゼン：アセトン＝１：１
Rf値 0.88
(4) (2)で得られたイソＭ−4′ラクトン体100mgを
少量のアセトンに溶解し、当量の水酸化ナトリ
ウム水溶液を添加して室温に１時間放置した。
次いでアセトンを留去後、凍結乾燥に付すとイ
ソＭ−4′カルボン酸ナトリウム塩約103mgが得
られた。
イソＭ−4′カルボン酸ナトリウム塩の物性値
１ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：229（sh），235，245（sh）
２ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3400，2850，1710，1580
３ TLC
TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715
溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：
３
Rf値 0.45
製造例４ イソＭ−４類
(1) Ｍ−４カルボン酸ナトリウム塩50mgを水０ml
に溶解し、次いで1N塩酸でPH1.5に調整した。
この溶液を37℃で２時間撹拌した後、酢酸エチ
ル30mlで３回（30ml×３）抽出した。得られた
抽出液を約20mlまで濃縮し、次いで濃縮液を水
洗し脱水後、濃縮乾固するとイソＭ−４カルボ
ン酸を含む残留物が得られた。得られた残留物
をベンゼン10mlに溶解し、触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸を加え50℃で15分間撹拌した。反
応終了後、反応混合物を水洗し濃縮乾固した。
得られた残留物をアセトニトリル１mlに溶解し
た。この溶液の100μlを高速液体クロマトグラ
フイー（カラム：Waters社製、Radial−pak
Ｃ−85mmi.d.、溶媒：25％アセトニトリル、流
速：２ml／min）に付し、14〜16分で溶出する
部分を分取した。この操作を10回くり返し、各
フラクシヨンをあわせた。溶出液よりアセトニ
トリルを留去し、残りの水層を1N塩酸でPH４
に調製した後、酢酸エチル10mlで３回（10ml×
３）抽出した。抽出液を水洗後、濃縮乾固する
と目的のイソＭ−４ラクトン体約１mgが得られ
た。
イソＭ−４ラクトン体の物性値
１ NMRスペクトル
重クロロホルム中、内部標準にTMSを使
用して200MHz（日本電子製JNM・FX−200
型）で測定した。（CDCl3，δ：ppm）
0.82（3H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz）
0.86（3H，ｔ，Ｊ＝7.3〜7.6Hz）
1.08（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz）
2.00（1H，dddd，Ｊ＝14.4，３，1.5Hz）
２，10（1H，ｍ）
2.15（1H，ｍ）
2.33（1H，sex，Ｊ＝７Hz）
2.42（2H，ｍ）
2.64（1H，ddd，Ｊ＝17.3，４，1.5Hz）
2.72（1H，dd，Ｊ＝17.5，５Hz）
4.42（1H，br.）
4.39（1H，qu，Ｊ＝４〜５Hz）
4.65（1H，ｍ）
5.43（1H，br.）
5.61（1H，１対のｍ，Ｊ＝９Hz）
5.49（1H，br.）
6.11（1H，ｄ，br.J＝９Hz）
２ 紫外部吸収スペクトル
25％アセトニトリル溶液で測定（(株)日立製作所
製124型）。
λnax（nm）：232，238，245
３ マススペクトル
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ
−300型を用いて測定した。
ｍ／ｅ：550（M+），448，358，343，272，246，
233，231
製造例５ ６−メトキシ−イソML−236類
(1) 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角
フラスコ20本にアブシジア・コエルレア
IFO4423を植菌し、26℃、220r.p.m.で振盪培養
し、４日後、ML−236Bラクトン体を最終濃度
で0.05％になるように添加して更に６日間26
℃、220r.p.m.で培養した。
培地組成
グルコース 2.0％
K2HPO4 0.15
MgSO4・7H2O 0.15
NH4NO3 0.1
ペプトン 0.1
C.S.L 0.2
イーストエキストラクト 0.1
ZnSO4・7H2O 0.001
水道水 残
（PH7.0に調整）
培養終了後、変換反応液を過し、液をト
リフルオロ酢酸でPH３に調整した。次いで、１
の酢酸エチルで３回抽出すると６−メトキシ
−イソML−236Bカルボン酸を含む区分が得ら
れた。上記抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで脱水後、触媒量のトリフルオ
ロ酢酸を添加してラクトン化した。次いで、上
記抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧乾固
した。残留物をローバー・カラム（メルク社
製，Si60サイズＡ）用い、ベンゼン−アセトン
（７：３）系で溶出し、６−メトキシ−イソ
ML−236Bラクトン体を採取した。これを精製
すると目的物23mgが得られた。
６−メトキシ−イソML−236Bラクトン体の物性
値
１ NMRスペクトル（CDCl3，δ：ppm）
重クロロホルム中、内部標準にTMSを使
用して90MHzで測定した。
6.15（1H，二重線）
5.70（1H，四重線）
5.70（1H，多重線）
5.40（1H，多重線）
4.60（1H，多重線）
4.40（1H，多重線）
3.45（1H，二重線）
3.30（3H，一重線）
２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：235
３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3450，1730
４ マススペクトル
ｍ／e420（M+），402，318，300，286，268
５ TLC
TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715
溶媒；ベンゼン：アセトン＝１：１
Rf値 0.7
６ 元素分析値（％） C24H36O6として
理論値 Ｃ，68.54；Ｈ，8.63
実験値 Ｃ，68.53；Ｈ，8.81
(2) ６−メトキシ−イソML−236Bラクトン体1g
を少量のアセトンに溶解し、次いで0.2N水酸
化ナトリウム水溶液13mlを添加して40℃で１時
間加水分解した。反応終了後、反応混合物より
アセトンを留去し、次いでクロロホルム５mlで
洗浄した。水層を0.1N塩酸でPH8.0に調整し、
ダイヤイオンHP−20カラム（三菱化成工業(株)
製品）に吸着させた。50％アセトンで６−メト
キシ−イソML236Bカルボン酸ナトリウム塩を
含有する区分を溶出し、アセトン留去した後、
凍結乾燥に付すと６−メトキシ−イソML−
236Bカルボン酸ナトリウム塩1.003gが得られ
た。
６−メトキシ−イソML−236Bカルボン酸ナトリ
ウム塩の物性値
１ NMRスペクトル
重メタノール中、内部標準にTMSを使用
して、60MHzで測定した。（CD3OD，δ：
ppm）
3.31（3H，一重線）
5.42（1H，多重線）
5.70（1H，多重線）
5.71（1H，四重線）
6.12（1H，二重線）
２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：235
３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，2950，1580
４ 元素分析値（％） C24H37O7Naとして
理論値 Ｃ，62.61；Ｈ，8.04
実験値 Ｃ，62.54；Ｈ，8.11
(3) ６−メトキシ−イソML−236Bカルボン酸ナ
トリウム塩1gを少量のメタノールに溶解し、
次いで冷却下でトリフルオロ酢酸を加えて酸性
とした後、直ちにジアゾメタン溶液を加えて30
分間放置した。反応終了後、反応混合物より溶
剤を留去した。得られた残留物をローバー・カ
ラム（メルク社製，RP−８サイズＢ）を用い、
メタノール：水＝６：４の系で精製すると６−
メトキシ−イソML−236Bカルボン酸メチルエ
ステル780mgが無色油状物として得られた。
６−メトキシ−イソML−236Bカルボン酸メチル
エステルの物性値
１ NMRスペクトル
重クロロホルム中、内部標準にTMSを使
用して、60MHzで測定した。（CDCl3，δ：
ppm）
3.30（3H，一重線）
3.60（3H，一重線）
4.37（1H，多重線）
4.62（1H，多重線）
5.30（1H，多重線）
5.70（1H，多重線）
5.71（1H，四重線）
6.13（1H，二重線）
２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：235
３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，1725
４ マススペクトル
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ
−300型を用いて測定した。
ｍ／ｅ：668（M+）
５ 元素分析値（％） C25H40O7として
理論値 Ｃ，66.34；Ｈ，8.91
実験値 Ｃ，66.38；Ｈ，8.98
製造例６ ３−ヒドロキシ−MB−530B類
(1) 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角
フラスコ20本にムコール・ヒイマリス・ホル
マ・ヒイマリスIFO5834を植菌し、26℃、
220r.p.m.で振盪培養し、４日後、MB−530B
ラクトン体を最終濃度で0.05％になるように添
加して更に６日間、26℃、220r.p.m.で培養し
た。
培地組成
グルコース 1.0％
ペプトン 0.2
肉エキス 0.1
酵母エキス 0.1
コーン・スチープリカー 0.3
水道水 残
（PH未修正）
培養終了後、変換反応液を過し、液をダ
イヤイオンHP−20（三菱化成工業(株)製品）を
用いたカラムに吸着させた。次いで70％メタノ
ールで溶出し、溶出液を留去した。次いでトリ
フルオロ酢酸でPH3.0に調整した。次いで酢酸
エチル１を用いて２回抽出すると３−ヒドロ
キシ−MB−530Bカルボン酸を含む区分が得
られた。
３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸の物性
値
１ TLC
TLCプレート：メルク製シリカゲルArt5715
溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：
３
Rf値 0.47
(2) (1)で得られた抽出液にジアゾメタンのエーテ
ル溶液を加え、30分間放置した。次いで抽出液
を飽和食塩水で洗浄後、減圧乾固した。得られ
た残留物をマイクロボンダパツクC18（ウオータ
ーズ社製）に付し、53％メタノールで溶出し、
３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸メチ
ルエステルを含む区分を分離採取した。これを
精製し目的化合物180mgが得られた。
３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸メチル
エステルの物性値
１ NMRスペクトル
重クロロホルム中、内部標準にTMSを使
用して、90MHzで測定した。（CDCl3，δ：
ppm）
3.72（3H，一重線）
4.28（1H，五重線）
5.45（2H，多重線）
5.93（1H，四重線）
6.01（1H，二重線）
２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：229，236，244.5
３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3410，2975，1730
４ 元素分析値（％） C25H40O7として
理論値 Ｃ，66.34；Ｈ，8.91
実験値 Ｃ，66.30；Ｈ，9.02
(3) ３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸メ
チルエステル100mgを0.1N水酸化ナトリウム水
溶液に溶解し、30℃で１時間撹拌した。次いで
この溶液をクロロホルムを用いて洗浄し、凍結
乾燥に付すと、３−ヒドロキシ−MB−530B
カルボン酸ナトリウム塩393mgが得られた。
３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸ナト
リウム塩の物性値
１ NMRスペクトル
重水中、内部標準にDSSを使用して、90M
Hzで測定した。（D2O，δ：ppm）
5.40（2H，多重線）
5.89（1H，四重線）
6.00（1H，二重線）
２ 紫外部吸収スペクトル（水溶液）
λnax：229，236，245
３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3400〜2900，1580
４ 元素分析値（％） C24H37O7Naとして
理論値 Ｃ，62.59；Ｈ，8.097
実験値 Ｃ，62，37；Ｈ，8.21
製造例７ ６−ヒドロキシ−イソMB−530B類
(1) 製造例５の(1)の培養により、抽出液には３−
ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸と共に６
−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸を
含む区分が得られ、６−ヒドロキシ−イソMB
−530Bカルボン酸のRf値は３−ヒドロキシ−
MB−530Bカルボン酸と同じであつた。
(2) 製造例５の(1)の培養後、抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、トリフル
オロ酢酸の触媒量を加えた。次いで抽出液を５
％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ト
リウムで乾燥後、減圧乾固した。得られた残留
物をローバー・カラム（メルク社製，Si60サイ
ズＡ）を用い、酢酸エチルで溶出し、６−ヒド
ロキシ−イソMB−530Bラクトン体を分離採
取した。これを精製し、目的化合物212mgが得
られた。
６−ヒドロキシ−イソMB−530Bラクトン体
の物性値
１ NMRスペクトル
重アセトン中、内部標準にTMSを使用し
て、90MHzで測定した。（CD3COCD3，δ：
ppm）
3.94（1H，二重線）
4.35（1H，多重線）
4.68（1H，多重線）
5.45（1H，多重線）
5.62（1H，二重線）
5.91（1H，一重線）
２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：238.4
３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3450，1750
４ マススペクトル
ｍ／ｅ：420（M+）
５ 元素分析値（％） C24H36O6として
理論値 Ｃ，68.54；Ｈ，8.63
実験値 Ｃ，68.33；Ｈ，8.81
(3) ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bラクトン
体100mgを少量のアセトンに溶解し、次いで当
量の0.2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、
室温で撹拌した。次いでこの溶液を凍結乾燥に
付し、６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカル
ボン酸ナトリウム塩106mgが得られた。
６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸
ナトリウム塩の物性値
１ NMRスペクトル
重水中、内部標準にDSSを使用して、90M
Hzで測定した。（D2O，δ：ppm）
3.78（1H，多重線）
4.01（1H，多重線）
4.13（1H，多重線）
5.49（1H，多重線）
5.62（1H，多重線）
6.02（1H，巾広い一重線）
２ 柴外部吸収スペクトル（水溶液）
λnx（nm）：238
３ 赤外部吸収スペトル（KBr法）cm-1：3400
〜2900，1575
４ 元素分析値（％） C24H37O7Naとして
理論値 Ｃ，62.59；Ｈ，8.097
実験値 Ｃ，62.28；Ｈ，8.31
(4) 製造例５の(2)の処理において、ジアゾメタン
でアルキル化後、マイクロボンダパツクC18に
付し、53％メタノールで溶出し、６−ヒドロキ
シ−イソMB−530Bカルボン酸メチルエステ
ルを含む区分を分離採取した。こを精製し目的
化合物170mgが得られた。
６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸
メチルエステルの物性値
(1) NMRスペクトル
重アセトン中、内部標準にTMSを使用し
て、90MHzで測定した。（CD3COCD3，δ：
ppm）
3.70（3H，一重線）
4.22（1H，多重線）
5.42（1H，多重線）
5.57（1H，多重線）
5.92（1H，二重線）
２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）
λnax（nm）：238.4
３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，2960，1732
４ 元素分析値（％） C25H40O7として
理論値 Ｃ，66.34；Ｈ，8.91
実験値 Ｃ，66.28；Ｈ，8.99
本発明の前記式（）または（）を有するカ
ルボン酸、その薬理上許容しうる塩、その低級ア
ルキルエステルまたはそのラクトン体は高血清過
酸化脂質血症治療剤の有効成分である。その投与
形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、シロツプ剤などによる経口投与法あるいは
皮不注射、静脈内注射、坐剤などによる非経口投
与法があげられる。これらの各種製剤は常法に従
つて、目的に応じて主薬に溶解補助剤、懸濁化
剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤な
ど製剤技術分野において通常使用し得る既知の補
助剤を用いて製剤化することができる。その使用
量は症状、年令、体重等および使用経路、使用回
数によつて異なるが、通常成人に対してＭ−４類
化合物では0.05〜25mg／Kg／日、好適には0.2〜
20mg／Kg／日であり、Ｍ−4′類化合物、イソＭ−
４類化合物およびイソＭ−4′類化合物では0.1〜
50mg／Kg／日、好適には0.5〜25mg／Kg／日であ
り、３−ヒドロキシ−MB−530B類化合物およ
び６−ヒドロキシ−イソMB−530B類化合物で
は0.05〜25mg／Kg／日、好適には0.2〜20mg／
Kg／日であり、−６メトキシ−イソML−236B類
化合物では0.05〜50mg／Kg／日、好適には0.5〜
30mg／Kg／日である。より大量の投与は必要に応
じて行うことができる。
急性毒性
例えばＭ−４カルボン酸ナトリウム塩の急性毒
性はマウスに対して、LD50（mg／Kg）が経口投与
で8000mg／Kg以上であり、静脈内注射で2000mg／
Kg以上であつた。また、ラツトに対してLD50
（mg／Kg）が経口投与で12000mg／Kg以上であり、
静脈内注射で400mg／Kg以上であつた。
次に実施例を示す。
実施例 １
ビーグル犬の２群（１群は雄性３匹、他の一群
は雌性３匹からなる）を用意した。これらの群に
Ｍ−４カルボン酸酸ナトリウム塩25mg／Kg／日を
１日１回で５週間連続して経口投与した。投与前
および投与後のこれらのビーグル犬の血中過酸化
脂質値を微量螢光法〔バイオケミカル・メデイシ
ン（Biochem.Med.）15巻，212〜216頁，1976
年〕によつて測定した。結果を表１に示す。
The present invention is based on the formula or (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group,
R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 5 represents a hydroxyl group or a methoxy group. ), a pharmacologically acceptable salt thereof, a lower alkyl ester thereof, or a lactone thereof as an active ingredient. It has been previously known that ML-236B is useful as a therapeutic agent for hyperlipidemia peroxidation (Japanese Patent Application Laid-Open No. 1986-
(See Publication No. 110618). The present inventors have now determined that the formula () or ()
It has been found that a compound having the following properties and its derivatives are effective in treating hyperlipidemia peroxidation. The derivative of the carboxylic acid having the formula () or () used in the present invention is a pharmacologically acceptable salt thereof, a lower alkyl ester thereof, or a lactone thereof. A pharmacologically acceptable salt of a carboxylic acid having the above formula () or (), such as an alkali metal salt such as thorium or potassium. Lower alkyl esters of carboxylic acids having the formula () or () are, for example, compounds such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and the like. The lactone form of the compound having the formula () or () is a compound in which the substituent at the 8-position of hexahydronaphthalic acid has the following partial structural formula. In the above formula (), the compound in which R 1 is a hydrogen atom is 3-hydroxy-ML-236B,
Compounds whose 3-position substituent is 〓OH are M-4 class,
...OH compounds are abbreviated as M-4's. This compound is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-50894 and Japanese Patent Application No. 56-105967.
The manufacturing method is described in the patent specification. In the above formula (), compounds in which R 1 is a methyl group are hereinafter abbreviated as 3-hydroxy-MB-530Bs. This compound is described in Japanese Patent Application No. Sho 56-134558, together with its manufacturing method. In the formula (), R 2 is a hydrogen atom,
Compounds in which R 3 is a hydroxyl group are 6-hydroxy-isoML-236B, and the substituent at the 6th position is
OH compounds are abbreviated as isoM-4s, ...OH compounds are abbreviated as isoM-4's. This compound was patented in 1982.
-195160, JP-A-57-108039 and JP-A-57
It is described in the specification of No.-50894 along with its manufacturing method. In the formula (), R 2 is a hydrogen atom,
Compounds in which R 3 is a methoxy group are hereinafter abbreviated as 6-methoxy-iso ML-236Bs. This compound is described in Japanese Patent Application No. Sho 56-114038, together with its manufacturing method. In the formula (), R 2 is a methyl group,
Compounds in which R 3 is a hydroxyl group are hereinafter abbreviated as 6-hydroxy-isoMB-530Bs. This compound is described in Japanese Patent Application No. Sho 56-134558, together with its manufacturing method. The compound having the above formula () or () is
It can be obtained by enzymatic hydroxylation using microorganisms using the MB-530B or ML-236B or derivatives thereof as a raw material compound according to the method described in the patent application specification. Examples of producing these compounds will be described below. Production Example 1 M-4′ (1) Twenty 500 ml Erlenmeyer flasks containing 100 ml of a medium with the following composition were inoculated with Synthephalastrum nigricans SANK42372 (Feikoken Bacteria No. 6043), and incubated at 26°C. After 3 days of shaking culture at 220 rpm, the final concentration of ML-236B lactone was 0.05%.
26℃ for another 6 days.
Cultured at 220 rpm. Medium composition Glucose 1.0% Peptone 0.2 Meat extract 0.1 Yeast extract 0.1 Corn stew liquor 0.3 Tap water Remaining (PH not corrected) After completion of the culture, the conversion reaction solution was filtered and the pH of the solution was adjusted to 3 with trifluoroacetic acid. It was then extracted three times with ethyl acetate in 1 to obtain a fraction containing the M-4' carboxylic acid. Physical properties of M-4′ carboxylic acid 1 TLC TLC plate: Merck silica gel
Art5715 Solvent; Benzene: Acetone: Acetic acid = 50:50:
3 Rf value 0.46 (2) The extract of (1) was washed with saturated saline, dehydrated with sodium sulfate, and then lactonized by adding a catalytic amount of trifluoroacetic acid. Next, the above extract was washed with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, dehydrated with sodium sulfate, and then dried under reduced pressure. Next, the obtained residue was eluted with benzene:acetone = 7:3 using a Rover column (manufactured by Merck & Co., Si60 size A) to collect the M-4' lactone body, and further eluted with ethyl acetate. After recrystallization, about 180 mg of M-4' lactone was obtained. Physical properties of M-4' lactone 1 NMR spectrum Measured at 100MHz in deuterated chloroform using TMS as an internal standard. (CDCl 3 , δ: ppm) 4.25 (1H, multiplet) 4.60 (1H, multiplet) 5.50 (1H, multiplet) 5.75 (1H, multiplet) 5.90 (1H, quartet) 6.01 (1H, multiplet) 2 Ultraviolet absorption spectrum (methanol solution) λmax (nm): 230, 237, 245 3 Infrared absorption spectrum (KBr method) cm -1 : 3500, 1720 4 Mass spectrum m/e: 406 (M + ), 304, 286 5 Optical rotation [α] D: +310.9° (C = 0.66, methanol) 6 Melting point 141-143°C 7 Elemental analysis value (%) As C 23 H 34 O 6 Theoretical value C, 67.95; H, 8.43 Experimental value C, 68.05; H, 8.37 8 TLC TLC plate: Merck silica gel Art5715 Solvent: Benzene: Acetone = 1:1 Rf value 0.64 (3) The extract of (1) was washed with saturated saline, and then 5
A fraction containing M-4' carboxylic acid sodium salt was obtained by dissolving the mixture into the aqueous layer using a % sodium bicarbonate aqueous solution. This aqueous layer was adjusted to pH 8.0 with 0.1N hydrochloric acid, and then the fraction containing M-4' carboxylic acid sodium salt was mixed with Diaion HP-
20 column (manufactured by Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.). M-4' carboxylic acid sodium salt was eluted with 50% acetone, the acetone was distilled off, and then freeze-dried to yield M-4' carboxylic acid sodium salt 141
mg was obtained. Physical properties of M-4' carboxylic acid sodium salt 1 NMR spectrum Measured at 60MHz in heavy methanol using TMS as an internal standard. (CD 3 OD, δ:
ppm) 5.50 (1H, broad singlet) 5.70 (1H, broad singlet) 5.95 (1H, quartet) 6.00 (1H, doublet) 2 Ultraviolet absorption spectrum (methanol solution) λ nax (nm) : 230, 238, 246 3 Infrared absorption spectrum (KBr method) cm -1 : 3400, 2900, 1580 4 Elemental analysis value (%) C 23 H 35 O 7 As Na Theoretical value C, 61.88; H, 7.85 Experimental value C, 61.85; H, 7.95 (4) The extract of (1) was washed with saturated brine, then an ether solution of diazomethane was added, and after standing for 30 minutes, it was dried under reduced pressure. Next, the obtained residue was purified using a Lorber column (manufactured by Merck & Co., Si60 size A) in a benzene:acetone = 1:1 system, and 150 mg of the purified product of M-4' carboxylic acid methyl ester was obtained as colorless. Obtained as an oil. Physical properties of M-4' carboxylic acid methyl ester 1 NMR spectrum Measured at 60MHz in deuterated chloroform using TMS as an internal standard. (CDCl 3 , δ:
ppm) 3.70 (3H, singlet) 5.50 (1H, broad singlet) 5.75 (1H, broad singlet) 5.90 (1H, quartet) 6.01 (1H, doublet) 2 Ultraviolet absorption spectrum (methanol Solution) λ nax (nm) 230, 238, 246 3 Infrared absorption spectrum (thin film method) cm -1 : 3400, 1730 4 Mass spectrum After silylation with N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide, JEOL The measurement was carried out using a model D-300 manufactured by Kogyo Corporation. m/e: 654 (M + ) 5 Elemental analysis value (%) As C 24 H 38 O 7 Theoretical value C, 65.73; H, 8.73 Experimental value C, 65.66; H, 8.79 Production example 2 M-4 class (1 ) Absidia coerulea IFO in 20 500 ml Sakaguchi flasks containing 100 ml of medium with the following composition.
4423, 26℃, 120s.pm (strokes per
After 2 days, ML-236B
Add sodium carboxylic acid salt to a final concentration of 0.05% and incubate for another 5 days at 26°C, 120s.pm.
It was cultured in Medium composition Glucose 2.0% K 2 HPO 4 0.5 MgSO 4・7H 2 O 0.15 NH 4 NO 3 0.1 Peptone 0.1 CSL 0.2 Yeast extract 0.1 ZnSO 4・7H 2 O 0.001 Tap water Remaining (adjusted to PH7.0) After completion of culture The conversion reaction solution was filtered, and the pH of the solution was adjusted to 3 with trifluoroacetic acid. Then 1
After extraction with ethyl acetate three times, a fraction containing M-4 carboxylic acid was obtained. Physical properties of M-4 carboxylic acid 1 TLC TLC plate: Merck Silica Gel Art5715 Solvent: Benzene: Acetone: Acetic acid = 50:50:3 Rf value 0.45 (2) The extract from (1) was washed with saturated saline. After dehydration with sodium sulfate, a catalytic amount of trifluoroacetic acid was added for lactonization. Next, after washing with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, it was dehydrated with sodium sulfate and concentrated to dryness to obtain a lactone fraction. This was applied to a Rover column (Merck & Co., Si60 size A) and eluted with ethyl acetate to separate and collect the M-4 lactone fraction. Furthermore, this was connected to a Rover column (manufactured by Merck & Co., RP-8 size A).
The product was purified using 35% acetonitrile and eluted with 35% acetonitrile. Physical properties of M-4 lactone 1 NMR spectrum Measured at 100MHz in deuterated chloroform using internal standard TMS. (CDCl 3 , δ:
ppm) 4.38 (1H, multiplet) 4.41 (1H, 〃 ) 4.62 (1H, 〃 ) 5.41 (1H, 〃 ) 5.58 (1H, multiplet) 5.90 (1H, quartet) 6.01 (1H, doublet) 2 Ultraviolet absorption spectrum (methanol solution) λ nax (nm): 230, 236.7, 244.6 3 Infrared absorption spectrum (thin film method) cm -1 : 3400, 2950, 1725 (3) Add the extract of (1) to saturated salt. Wash with solution, add ethereal solution of diazomethane, leave for 30 minutes, then
It was dried under reduced pressure. The residue was applied to a Rover column (manufactured by Merck & Co., Si60 size A), eluted with a benzene:ethyl acetate = 1:1 system, and a fraction containing M-4 methyl ester was collected. Rover column (Merck, RP-8 size A)
After purification using 35% acetonitrile as elution, 20 mg of a purified sample of M-4 carboxylic acid methyl ester was obtained as a colorless oil. Physical properties of M-4 carboxylic acid methyl ester 1 NMR spectrum Measured at 200MHz in deuterated chloroform using TMS as an internal standard. (CDCl 3 , δ:
ppm) 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz) 0.89 (3H, d, J = 6.5Hz) 1.12 (3H, d, J = 6.8Hz) 1.1~1.7 (10H, m) 2.34 (1H, sex, J =7Hz) 2.3~2.5 (2H, m) 2.49 (2H, d, J = 6.4Hz) 2.58 (1H, m) 3.72 (3H, s) 3.78 (1H, m) 4.25 (1H, quin, J = 7Hz) 4.4 (1H, m) 5.42 (1H, m) 5.56 (1H, m) 5.90 (1H, d, d, J = 9.8, 5.6Hz) 5.99 (1H, d, J = 9.8Hz) 2 Mass spectrum N, O - After silicification with bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide, JEOL D
Measured using Model -300. m/e: 654 (M + ), 552, 462, 372, 290, 272,
233, 231 3 Ultraviolet absorption spectrum (ethanol solution) λ nax (nm): 230.1, 237.3, 246.4 4 Infrared absorption spectrum (thin film method) cm -1 : 3400, 2950, 1730 5 TLC TLC plate; Merck silica gel Art5715 Solvent; Penzene: Acetone = 1:1 Rf value 0.88 (4) 100 mg of the M-4 lactone obtained in (2) was dissolved in a small amount of acetone, an equivalent amount of sodium hydroxide aqueous solution was added, and the solution was heated to room temperature. I left it for a while. Then, after distilling off the acetone, it was freeze-dried to obtain M-4.
Approximately 105 mg of carboxylic acid sodium salt was obtained. Physical properties of M-4 carboxylic acid sodium salt 1 NMR spectrum Measured in methanol at 200MHz using TMS as an internal standard (CD 3 OD, δ: ppm) 0.91 (3H, t, J = 7.5Hz) 0.92 ( 3H, d, J = 7Hz) 1.12 (3H, d, J = 7Hz) 1.1~1.8 (10H, m) 2.25 (1H, d, d, J = 15, 7.6Hz) 2, 34 (1H, d, d , J=15, 5.5Hz) 2.2~2.4 (3H, m) 2.48 (1H, m) 3.68 (1H, m) 4.07 (1H, m) 4.28 (1H, m) 5.36 (1H, m) 5.48 (1H, d, d, J = 3, 2 Hz) 5.88 (1H, d, d, J = 9.6, 5.3 Hz) 5.98 (1H, d, J = 9.8 Hz) 2 Ultraviolet absorption spectrum (methanol solution) λ nax : 230.0, 237.2, 245.0 3 Infrared absorption spectrum (KBr method) cm -1 : 3400, 2900, 1725, 1580 4 TLC TLC plate; Merck silica gel Art5715 Solvent; Benzene: Acetone: Acetic acid = 50:50:
3 Rf value 0.45 Production Example 3 IsoM-4′ (1) By culturing in Production Example 2 (1), the extract contains M-
A section containing isoM-4'carboxylic acid as well as 4carboxylic acid was obtained, and the Rf value of isoM-4'carboxylic acid was the same as that of M-4carboxylic acid. (2) In the treatment of (2) of Production Example 2, after lactonization with trifluoroacetic acid, it was applied to a Lorber column (manufactured by Merck & Co., Si60 size A), and when eluted with ethyl acetate, the isoM-4' lactone was The sections were separated and sampled. This was purified in the same way and isoM-
82 mg of purified 4' lactone product was obtained. Physical properties of isoM-4' lactone 1 NMR spectrum Figure 1 shows the NMR spectrum measured at 100MHz in deuterated chloroform using TMS as an internal standard. 2 Ultraviolet absorption spectrum (methanol solution) λ nax nm: 229, 234.8, 244.5 3 Infrared absorption spectrum (thin film method) cm -1 : Shown in Figure 2. 4 TLC TLC plate: Merck Silica Gel Art
5715 Solvent; Benzene: Acetone: Acetic acid = 50:50:
3 Rf value 0.62 (3) In the treatment of (3) of Production Example 2, after alkylation with diazomethane, it was applied to a Rover column (manufactured by Merck & Co., Si60 size A) and eluted with a benzene:ethyl acetate system. IsoM-4'carboxylic acid methyl ester was separated and collected. This was purified in the same manner to obtain 78 mg of a purified sample of isoM-4'carboxylic acid methyl ester. Physical properties of isoM-4'carboxylic acid methyl ester 1 NMR spectrum The NMR spectrum measured at 100MHz in deuterated chloroform using TMS as an internal standard is shown in Figure 3. 2 Mass spectrum After silylation with N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide, JEOL D
Measured using Model -300. m/e: 654 (M + ), 552, 462, 372, 272, 233,
231 3 Ultraviolet absorption spectrum (methanol solution) λ nax (nm): 229, 234.8, 244.5 4 Infrared absorption spectrum (thin film method) cm -1 : Shown in Figure 4. 5 TLC TLC plate: Silica gel Art5715 manufactured by Merck & Co. Solvent: Benzene: Acetone = 1:1 Rf value 0.88 (4) 100 mg of the isoM-4' lactone obtained in (2) was dissolved in a small amount of acetone, and an equivalent amount of An aqueous sodium hydroxide solution was added and the mixture was left at room temperature for 1 hour.
After distilling off the acetone, the residue was freeze-dried to obtain about 103 mg of isoM-4'carboxylic acid sodium salt. Physical properties of isoM-4' carboxylic acid sodium salt 1 Ultraviolet absorption spectrum (methanol solution) λ nax (nm): 229 (sh), 235, 245 (sh) 2 Infrared absorption spectrum (KBr method) cm -1 : 3400, 2850, 1710, 1580 3 TLC TLC plate; Merck silica gel Art5715 Solvent; Benzene: Acetone: Acetic acid = 50:50:
3 Rf value 0.45 Production example 4 Iso M-4 class (1) 50 mg of M-4 carboxylic acid sodium salt is added to 0 ml of water.
and then adjusted to pH 1.5 with 1N hydrochloric acid.
This solution was stirred at 37° C. for 2 hours, and then extracted three times (30 ml×3) with 30 ml of ethyl acetate. The obtained extract was concentrated to about 20 ml, and then the concentrated solution was washed with water, dehydrated, and concentrated to dryness to obtain a residue containing isoM-4 carboxylic acid. The obtained residue was dissolved in 10 ml of benzene, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid was added, and the mixture was stirred at 50°C for 15 minutes. After the reaction was completed, the reaction mixture was washed with water and concentrated to dryness.
The resulting residue was dissolved in 1 ml of acetonitrile. 100 μl of this solution was subjected to high-performance liquid chromatography (column: Waters, Radial-pak).
C-85 mmi.d., solvent: 25% acetonitrile, flow rate: 2 ml/min), and the portion eluted in 14 to 16 minutes was fractionated. This operation was repeated 10 times and each fraction was combined. Acetonitrile was distilled off from the eluate, and the remaining aqueous layer was diluted to pH4 with 1N hydrochloric acid.
After preparing the solution, add 10 ml of ethyl acetate three times (10 ml x
3) Extracted. After washing the extract with water, it was concentrated to dryness to obtain about 1 mg of the desired isoM-4 lactone. Physical properties of isoM-4 lactone 1 NMR spectrum 200MHz (JNM/FX-200 manufactured by JEOL Ltd.) using TMS as an internal standard in deuterated chloroform
(type). (CDCl 3 , δ: ppm) 0.82 (3H, d, J = 7.1Hz) 0.86 (3H, t, J = 7.3 to 7.6Hz) 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz) 2.00 (1H, dddd, J =14.4, 3, 1.5Hz) 2,10 (1H, m) 2.15 (1H, m) 2.33 (1H, sex, J = 7Hz) 2.42 (2H, m) 2.64 (1H, ddd, J = 17.3, 4, 1.5Hz) 2.72 (1H, dd, J = 17.5, 5Hz) 4.42 (1H, br.) 4.39 (1H, qu, J = 4~5Hz) 4.65 (1H, m) 5.43 (1H, br.) 5.61 (1H , a pair of m, J = 9Hz) 5.49 (1H, br.) 6.11 (1H, d, br.J = 9Hz) 2 Ultraviolet absorption spectrum Measured with 25% acetonitrile solution (Model 124, manufactured by Hitachi, Ltd.) . λ nax (nm): 232, 238, 245 3 Mass spectrum After silylation with N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide, JEOL D
Measured using Model -300. m/e: 550 (M + ), 448, 358, 343, 272, 246,
233, 231 Production Example 5 6-methoxy-iso ML-236 class (1) Absidia coerulea was placed in 20 500 ml Erlenmeyer flasks containing 100 ml of a medium with the following composition.
IFO4423 was inoculated and cultured with shaking at 26°C and 220 rpm. After 4 days, ML-236B lactone was added to a final concentration of 0.05%, and the mixture was further incubated for 6 days.
Cultured at 220 rpm. Medium composition Glucose 2.0% K 2 HPO 4 0.15 MgSO 4・7H 2 O 0.15 NH 4 NO 3 0.1 Peptone 0.1 CSL 0.2 Yeast extract 0.1 ZnSO 4・7H 2 O 0.001 Tap water Remaining (adjusted to PH7.0) After completion of culture The conversion reaction solution was filtered, and the pH of the solution was adjusted to 3 with trifluoroacetic acid. Then 1
Extraction three times with ethyl acetate yielded a fraction containing 6-methoxy-iso ML-236B carboxylic acid. The above extract was washed with saturated brine, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and then lactonized by adding a catalytic amount of trifluoroacetic acid. Next, the above extract was washed with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and then dried under reduced pressure. The residue was eluted with a benzene-acetone (7:3) system using a Rover column (manufactured by Merck & Co., Si60 size A), and 6-methoxy-iso
ML-236B lactone body was collected. When this was purified, 23 mg of the target product was obtained. Physical properties of 6-methoxy-iso ML-236B lactone 1 NMR spectrum (CDCl 3 , δ: ppm) Measured in deuterated chloroform at 90 MHz using TMS as an internal standard. 6.15 (1H, doublet) 5.70 (1H, quartet) 5.70 (1H, multiplet) 5.40 (1H, multiplet) 4.60 (1H, multiplet) 4.40 (1H, multiplet) 3.45 (1H, doublet) line) 3.30 (3H, singlet) 2 Ultraviolet absorption spectrum (methanol solution) λ nax (nm): 235 3 Infrared absorption spectrum (thin film method) cm -1 : 3450, 1730 4 Mass spectrum m/e420 (M + ), 402, 318, 300, 286, 268 5 TLC TLC plate; Merck Silica Gel Art5715 Solvent; Benzene: Acetone = 1:1 Rf value 0.7 6 Elemental analysis value (%) As C 24 H 36 O 6 Theoretical value C , 68.54; H, 8.63 Experimental value C, 68.53; H, 8.81 (2) 6-methoxy-iso ML-236B lactone 1 g
was dissolved in a small amount of acetone, and then 13 ml of 0.2N aqueous sodium hydroxide solution was added and hydrolyzed at 40°C for 1 hour. After the reaction was completed, acetone was distilled off from the reaction mixture, and then washed with 5 ml of chloroform. Adjust the aqueous layer to PH8.0 with 0.1N hydrochloric acid,
Diaion HP-20 column (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.)
product). Elute the fraction containing 6-methoxy-iso ML236B carboxylic acid sodium salt with 50% acetone, and after distilling off the acetone,
When freeze-dried, 6-methoxy-isoML-
1.003 g of 236B carboxylic acid sodium salt was obtained. Physical properties of 6-methoxy-iso ML-236B carboxylic acid sodium salt 1 NMR spectrum Measured at 60 MHz in deuterated methanol using TMS as an internal standard. (CD 3 OD, δ:
ppm) 3.31 (3H, singlet) 5.42 (1H, multiplet) 5.70 (1H, multiplet) 5.71 (1H, quartet) 6.12 (1H, doublet) 2 Ultraviolet absorption spectrum (methanol solution) λ nax (nm): 235 3 Infrared absorption spectrum (thin film method) cm -1 :
3400, 2950, 1580 4 Elemental analysis value (%) C 24 H 37 O 7 As Na Theoretical value C, 62.61; H, 8.04 Experimental value C, 62.54; H, 8.11 (3) 6-methoxy-iso ML-236B carvone Dissolve 1 g of acid sodium salt in a small amount of methanol,
Next, add trifluoroacetic acid under cooling to make it acidic, and then immediately add diazomethane solution for 30 minutes.
Leave it for a minute. After the reaction was completed, the solvent was distilled off from the reaction mixture. The obtained residue was purified using a Rover column (manufactured by Merck & Co., RP-8 size B).
When purified in a methanol:water = 6:4 system, 6-
780 mg of methoxy-iso ML-236B carboxylic acid methyl ester was obtained as a colorless oil. Physical properties of 6-methoxy-iso ML-236B carboxylic acid methyl ester 1 NMR spectrum Measured at 60 MHz in deuterated chloroform using TMS as an internal standard. (CDCl 3 , δ:
ppm) 3.30 (3H, singlet) 3.60 (3H, singlet) 4.37 (1H, multiplet) 4.62 (1H, multiplet) 5.30 (1H, multiplet) 5.70 (1H, multiplet) 5.71 (1H, multiplet) line) 6.13 (1H, double line) 2 Ultraviolet absorption spectrum (methanol solution) λ nax (nm): 235 3 Infrared absorption spectrum (thin film method) cm -1 : 3400, 1725 4 Mass spectrum N,O-bis After silylation with (trimethylsilyl)trifluoroacetamide, JEOL D
Measured using Model -300. m/e: 668 (M + ) 5 Elemental analysis value (%) As C 25 H 40 O 7 Theoretical value C, 66.34; H, 8.91 Experimental value C, 66.38; H, 8.98 Production example 6 3-hydroxy-MB- Class 530B (1) Inoculate 20 500 ml Erlenmeyer flasks containing 100 ml of the medium with the following composition with Mucor hyimaris IFO5834, and incubate at 26℃.
After 4 days of shaking culture at 220rpm, MB-530B
Lactone bodies were added to the final concentration of 0.05%, and the cells were further cultured at 26° C. and 220 rpm for 6 days. Medium composition Glucose 1.0% Peptone 0.2 Meat extract 0.1 Yeast extract 0.1 Corn steep liquor 0.3 Tap water Remaining (PH uncorrected) After the cultivation, filter the conversion reaction solution and transfer the solution to Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) product) was adsorbed onto a column using the product. Next, elution was performed with 70% methanol, and the eluate was distilled off. Then, the pH was adjusted to 3.0 with trifluoroacetic acid. Two extractions with 1 portion of ethyl acetate then yielded a fraction containing 3-hydroxy-MB-530B carboxylic acid. Physical properties of 3-hydroxy-MB-530B carboxylic acid 1 TLC TLC plate: Merck silica gel Art5715 Solvent: Benzene: Acetone: Acetic acid = 50:50:
3 Rf value 0.47 (2) An ether solution of diazomethane was added to the extract obtained in (1) and left for 30 minutes. The extract was then washed with saturated brine and dried under reduced pressure. The obtained residue was applied to Microbondapak C 18 (manufactured by Waters) and eluted with 53% methanol.
The fraction containing 3-hydroxy-MB-530B carboxylic acid methyl ester was separated and collected. This was purified to obtain 180 mg of the target compound. Physical properties of 3-hydroxy-MB-530B carboxylic acid methyl ester 1 NMR spectrum Measured at 90MHz in deuterated chloroform using TMS as an internal standard. (CDCl 3 , δ:
ppm) 3.72 (3H, singlet) 4.28 (1H, quintet) 5.45 (2H, multiplet) 5.93 (1H, quartet) 6.01 (1H, doublet) 2 Ultraviolet absorption spectrum (methanol solution) λ nax (nm): 229, 236, 244.5 3 Infrared absorption spectrum (thin film method) cm -1 : 3410, 2975, 1730 4 Elemental analysis value (%) C 25 H 40 O 7 Theoretical value C, 66.34; H, 8.91 Experimental value C, 66.30; H, 9.02 (3) 100 mg of 3-hydroxy-MB-530B carboxylic acid methyl ester was dissolved in a 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and stirred at 30°C for 1 hour. This solution was then washed with chloroform and lyophilized to yield 3-hydroxy-MB-530B.
393 mg of carboxylic acid sodium salt was obtained. Physical properties of 3-hydroxy-MB-530B carboxylic acid sodium salt 1 NMR spectrum 90M in heavy water using DSS as an internal standard
Measured in Hz. (D 2 O, δ: ppm) 5.40 (2H, multiplet) 5.89 (1H, quartet) 6.00 (1H, doublet) 2 Ultraviolet absorption spectrum (aqueous solution) λ nax :229, 236, 245 3 Red External absorption spectrum (KBr method) cm -1 : 3400-2900, 1580 4 Elemental analysis value (%) As C 24 H 37 O 7 Na Theoretical value C, 62.59; H, 8.097 Experimental value C, 62, 37; H, 8.21 Production Example 7 6-Hydroxy-isoMB-530B (1) By culturing in Production Example 5 (1), the extract contains 3-
Hydroxy-MB-530B with carboxylic acid 6
-Hydroxy-isoMB-530B A section containing carboxylic acid is obtained, 6-hydroxy-isoMB
The Rf value of -530B carboxylic acid is 3-hydroxy-
It was the same as MB-530B carboxylic acid. (2) After culturing in (1) of Production Example 5, the extract was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and then a catalytic amount of trifluoroacetic acid was added. Next, add the extract to 5
% aqueous sodium bicarbonate solution, dried over thorium sulfate, and then dried under reduced pressure. The resulting residue was eluted with ethyl acetate using a Rover column (manufactured by Merck & Co., Si60 size A) to separate and collect the 6-hydroxy-isoMB-530B lactone. This was purified to obtain 212 mg of the target compound. Physical properties of 6-hydroxy-isoMB-530B lactone 1 NMR spectrum Measured at 90MHz in deuterated acetone using TMS as an internal standard. (CD 3 COCD 3 , δ:
ppm) 3.94 (1H, doublet) 4.35 (1H, multiplet) 4.68 (1H, multiplet) 5.45 (1H, multiplet) 5.62 (1H, doublet) 5.91 (1H, singlet) 2 Ultraviolet absorption Spectrum (methanol solution) λ nax (nm): 238.4 3 Infrared absorption spectrum (KBr method) cm -1 :
3450, 1750 4 Mass spectrum m/e: 420 (M + ) 5 Elemental analysis value (%) As C 24 H 36 O 6 Theoretical value C, 68.54; H, 8.63 Experimental value C, 68.33; H, 8.81 (3) Dissolve 100 mg of 6-hydroxy-isoMB-530B lactone in a small amount of acetone, then add an equivalent amount of 0.2N sodium hydroxide aqueous solution,
Stir at room temperature. This solution was then subjected to lyophilization to obtain 106 mg of 6-hydroxy-isoMB-530B carboxylic acid sodium salt. Physical properties of 6-hydroxy-isoMB-530B carboxylic acid sodium salt 1 NMR spectrum 90M in heavy water using DSS as an internal standard
Measured in Hz. (D 2 O, δ: ppm) 3.78 (1H, multiplet) 4.01 (1H, multiplet) 4.13 (1H, multiplet) 5.49 (1H, multiplet) 5.62 (1H, multiplet) 6.02 (1H, wide Singlet) 2 Shiba external absorption spectrum (aqueous solution) λ nx (nm): 238 3 Infrared absorption spectrum (KBr method) cm -1 : 3400
~2900, 1575 4 Elemental analysis value (%) As C 24 H 37 O 7 Na Theoretical value C, 62.59; H, 8.097 Experimental value C, 62.28; H, 8.31 (4) In the treatment of (2) of Production Example 5 After alkylation with diazomethane, it was applied to Microbondapak C 18 and eluted with 53% methanol, and the fraction containing 6-hydroxy-isoMB-530B carboxylic acid methyl ester was separated and collected. This was purified to obtain 170 mg of the target compound. Physical properties of 6-hydroxy-isoMB-530B carboxylic acid methyl ester (1) NMR spectrum Measured at 90MHz in deuterated acetone using TMS as an internal standard. (CD 3 COCD 3 , δ:
ppm) 3.70 (3H, singlet) 4.22 (1H, multiplet) 5.42 (1H, multiplet) 5.57 (1H, multiplet) 5.92 (1H, doublet) 2 Ultraviolet absorption spectrum (methanol solution) λ nax ( nm): 238.4 3 Infrared absorption spectrum (thin film method) cm -1 :
3400, 2960, 1732 4 Elemental analysis value (%) As C 25 H 40 O 7 Theoretical value C, 66.34; H, 8.91 Experimental value C, 66.28; H, 8.99 Carvone having the above formula () or () of the present invention The acid, its pharmacologically acceptable salt, its lower alkyl ester, or its lactone form are active ingredients of a therapeutic agent for hyperlipidemia hyperoxidation. Examples of dosage forms include tablets, capsules, granules,
Oral administration methods include powders, syrups, etc., and parenteral administration methods include subcutaneous injections, intravenous injections, and suppositories. These various preparations are made according to the conventional method, and depending on the purpose, solubilizing agents, suspending agents, excipients, binders, disintegrants, lubricants, and flavoring agents are added to the main drug, which are commonly used in the pharmaceutical field. It can be formulated using known adjuvants. The dosage varies depending on the symptoms, age, body weight, etc., route of use, and number of times of use, but is usually 0.05 to 25 mg/Kg/day for M-4 class compounds for adults, preferably 0.2 to 25 mg/Kg/day.
20mg/Kg/day, M-4' compound, isoM-
0.1 to 4-class compounds and isoM-4′-class compounds
50 mg/Kg/day, preferably 0.5 to 25 mg/Kg/day, and preferably 0.05 to 25 mg/Kg/day for 3-hydroxy-MB-530B and 6-hydroxy-isoMB-530B compounds. is 0.2~20mg/
Kg/day, and for -6methoxy-isoML-236B class compounds, it is 0.05 to 50 mg/Kg/day, preferably 0.5 to 50 mg/Kg/day.
30mg/Kg/day. Larger doses can be administered as needed. Acute toxicity For example, the acute toxicity of M-4 carboxylic acid sodium salt to mice is LD 50 (mg/Kg) of 8000 mg/Kg or more for oral administration and 2000 mg/Kg for intravenous injection.
It was over Kg. Also, LD 50 against rats
(mg/Kg) is 12000mg/Kg or more by oral administration,
The dose was 400 mg/Kg or more when administered intravenously. Next, examples will be shown. Example 1 Two groups of beagles were prepared (one group consisting of 3 males and the other group consisting of 3 females). To these groups, 25 mg/Kg/day of M-4 carboxylic acid sodium salt was orally administered once a day for 5 consecutive weeks. The blood peroxide lipid levels of these beagle dogs before and after administration were measured using microfluorophotometry [Biochem.Med., Vol. 15, pp. 212-216, 1976]
2009]. The results are shown in Table 1.
【表】
数値は平均値±標準偏差を示す。
試験結果から明らかの通り、投与前を基準とし
て雄性で31.7％、雌性で22.2％の血中過酸化脂質
値の低下が認められた。
実施例 ２
Ｍ−4′カルボン酸ナトリウム塩を用いて、実施
例１と同様に試験した結果、平均22.3％の血中過
酸化脂質値の低下が認められた。
実施例 ３
イソＭ−4′カルボン酸ナトリウム塩を用いて実
施例１と同様に試験した結果、平均20.0％の血中
過酸化脂質値の低下が認められた。
イソＭ−４ラクトン体、６−メトキシ−イソ
ML−236Bラクトン体、３−ヒドロキシ−MB−
530Bナトリウム塩及び６−ヒドロキシ−イソ
MB−530Bナトリウム塩についても上記と同様
の試験において、高血清過酸化脂質血症治療効果
が認められた。
前記式（）または（）を有する化合物およ
びその誘導体は公知の製剤方法により任意の剤
型，例えば錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤，注
射剤，坐剤，懸濁化剤などとして使用することが
できる。これらの各種製剤は常法に従つて、固体
または液体の担体、稀釈剤，緩衝剤，賦形剤など
製剤技術分野において通常使用され得る既知の補
助剤を用いて製剤化することができる。
製剤例 １（カプセル剤）
Ｍ−４カルボン酸ナトリウム塩 10.0mg
乳糖 151.2
トウモロコシデンプン 37.8
ステアリン酸マグネシウム 1.0
200mg
上記処方の粉末を混合し、60メツシユのふるい
を通した後、この粉末200mgを３号ゼラチンカプ
セルに入れカプセル剤とした。
製剤例２ （錠剤）
Ｍ−４カルボン酸ナトリウム塩 5.0mg
乳糖 77.4
トウモロコシデンプン 13.0
ステアリン酸マグネシウム 0.6
Ｌ−HPC（信越化学工業(株)製品） 24.0
120mg
上記処方のものを通常の製剤操作により、１錠
120mgの錠剤とした。[Table] Values indicate mean ± standard deviation.
As is clear from the test results, blood lipid peroxide levels were reduced by 31.7% in males and 22.2% in females compared to before administration. Example 2 As a result of testing in the same manner as in Example 1 using M-4'carboxylic acid sodium salt, an average reduction of 22.3% in blood lipid peroxide levels was observed. Example 3 As a result of the same test as in Example 1 using isoM-4'carboxylic acid sodium salt, an average decrease of 20.0% in blood lipid peroxide levels was observed. IsoM-4 lactone, 6-methoxy-iso
ML-236B lactone, 3-hydroxy-MB-
530B sodium salt and 6-hydroxy-iso
In a test similar to the above, MB-530B sodium salt was also found to be effective in treating hyperlipidemia peroxidation. The compound having the above formula () or () and its derivatives can be used in any dosage form, such as tablets, capsules, powders, granules, injections, suppositories, suspensions, etc., by known formulation methods. Can be done. These various preparations can be formulated according to conventional methods using known adjuvants that can be commonly used in the field of pharmaceutical preparation, such as solid or liquid carriers, diluents, buffers, and excipients. Formulation Example 1 (Capsule) M-4 carboxylic acid sodium salt 10.0 mg Lactose 151.2 Corn starch 37.8 Magnesium stearate 1.0 200 mg After mixing the powder of the above formulation and passing it through a 60-mesh sieve, 200 mg of this powder was mixed with No. 3 gelatin. It was put into capsules and made into capsules. Formulation Example 2 (Tablets) M-4 carboxylic acid sodium salt 5.0mg Lactose 77.4 Corn starch 13.0 Magnesium stearate 0.6 L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. product) 24.0 120mg The above formulation was prepared by normal formulation operations. lock
It was made into a 120mg tablet.
第１図はイソＭ−4′ラクトン体の磁気共鳴スペ
クトルを示し、第２図は同物質の赤外部吸収スペ
クトルを示す。第３図はイソＭ−4′カルボン酸メ
チルエステルの核磁気共鳴スペクトルを示し、第
４図は同物質の赤外部吸収スペクトルを示す。
Figure 1 shows the magnetic resonance spectrum of the isoM-4' lactone, and Figure 2 shows the infrared absorption spectrum of the same substance. FIG. 3 shows the nuclear magnetic resonance spectrum of isoM-4'carboxylic acid methyl ester, and FIG. 4 shows the infrared absorption spectrum of the same substance.
Claims (1)
R2は水素原子またはメチル基を示し、R3は水酸
基またはメトキシ基を示す。）を有するカルボン
酸、その薬理上許容しうる塩、その低級アルキル
エステルまたはそのラクトン体を有効成分とする
高血清過酸化脂質血症治療剤。[Claims] 1 formula or (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group,
R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 3 represents a hydroxyl group or a methoxy group. ), a pharmacologically acceptable salt thereof, a lower alkyl ester thereof, or a lactone thereof as an active ingredient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15860582A JPS5948418A (en) | 1982-09-10 | 1982-09-10 | Agent for treatment of excessive lipid peroxide in serum |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP15860582A JPS5948418A (en) | 1982-09-10 | 1982-09-10 | Agent for treatment of excessive lipid peroxide in serum |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5948418A JPS5948418A (en) | 1984-03-19 |
| JPH0337526B2 true JPH0337526B2 (en) | 1991-06-05 |
Family
ID=15675348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15860582A Granted JPS5948418A (en) | 1982-09-10 | 1982-09-10 | Agent for treatment of excessive lipid peroxide in serum |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5948418A (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5049696A (en) * | 1988-04-11 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4916239A (en) * | 1988-07-19 | 1990-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof |
| US5110825A (en) * | 1989-12-28 | 1992-05-05 | Shionogi & Co., Ltd. | Benzofuran derivative |
| US9486503B2 (en) | 2012-10-04 | 2016-11-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Medicinal agent for suppressing malignant tumor metastasis |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS645571A (en) * | 1987-06-29 | 1989-01-10 | U G Kk | Fire hydrant discharge tester |
-
1982
- 1982-09-10 JP JP15860582A patent/JPS5948418A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5948418A (en) | 1984-03-19 |
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