JPH0333154B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は細菌感染症予防・治療剤として有用
なセフエム化合物の製造にあたり、原料化合物と
して有用な新規なアミノチアゾリル酢酸誘導体ま
たはそのエステルまたはそれらの塩類に関するも
のである。 この発明によつて提供されるアミノチアゾリル
酢酸誘導体は次の一般式（）で示される。 （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R² _gはヒドロキシ基、低級アルキルチオ基
および低級アルキル基で置換されていてもよいイ
ソキサゾリル基もしくはチアゾリル基よりなる群
から選択される一つの基で置換された低級アルキ
ル基または２−エトキシエチル基をそれぞれ意味
する。） 目的化合物（）は次の方法によつて製造する
ことができる。 （式中、R¹およびR² _gはそれぞれ前と同じ意味、
R¹ _aは保護されたアミノ基、 R² _cは保護されたヒドロキシ基で置換された低
級アルキル基、 Ｘはハロゲン、および Ｚはエステル化されたカルボキシ基をそれぞれ
意味する）。 この発明の原料化合物および目的化合物を表わ
す式について以下に説明する。 (a) 一般式 で示される構造は、下記の幾何異性体を共に意味
するものである。

【式】

【式】 式（Ｓ）の幾何異性体は「シン異性体」と称
し、(A)のそれは「アンチ異性体」と呼ばれてい
る。 (b)式 （式中、R¹は前と同じ意味） で示されるチアゾリル基は、よく知られている様
に、式 （式中、R₁′はイミノ基または保護されたイミ
ノ基を意味する） で示されるチアゾリニル基との間で互変異性の関
係にある。 上記両者の互変異性は、下記の平衡式に示す通
りである。 （式中、R¹およびR1′はそれぞれ前と同じ意
味） 従つて上記２つの基は実質的に同一のものであ
り、これらの基を含む互変異性体は、同一物質と
して当業者により取り扱われている。 そのため、分子中に上記のような基を有する両
互変異性化合物は、共に本発明中に含まれ、便宜
上「チアゾリル」という一方の表現、即ち式 （式中、R¹は前と同じ意味） で示されるものをもつて代表的に示すものとす
る。 目的化合物（）の好ましい塩類としては、ア
ルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩
等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグ
ネシウム塩等）などの無機塩基との塩；第３級ア
ミン塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジ
ン塩等）などの有機塩基との塩、塩酸塩、臭酸塩
等の無機酸との塩が例示される。 つぎに、一般式の各定義について説明する。
「低級」の用語は、特にことわらない限り、炭素
数１〜６のものを意味する。 保護されたアミノ基における保護基としては、
常用されるアミノ保護基を意味し、具体的には、
アシル基、置換もしくは非置換アリール（低級）
アルキル基（例えばベンジル、ベンツヒドリル、
トリチル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメ
トキシベンジル等）、ハロ（低級）アルキル基
（例えばトリクロロメチル、トリクロロエチル、
トリフルオロメチル等）テトラヒドロピラニル
基、置換フエニルチオ基、置換アルキリデン基、
置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリデン
基等が挙げられる。 アミノ保護基として好ましいアシル基として
は、脂肪族アシル基の他、芳香環又は複素環を含
むアシル基が挙げられ、具体例をげると、低級ア
ルカノイル基（例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、オキサリル、サクシニル、ピバロ
イル等）好ましくは炭素１〜４、より好ましくは
炭素１〜２のアルカノイル基、炭素２〜７の低級
アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、第３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル等）、好ましくは炭素２〜
６のアルコキシカルボニル基、低級アルカンスル
ホニル基（例えばメシル、エタンスルホニル、プ
ロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブ
タンスルホニル等）、アレンスルホニル基（例え
ばベンゼンスルホニル、トシル等）、アロイル基
（例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、
フタロイル、インダンカルボニル等）、アル（低
級）アルカノイル基（例えばフエニルアセチル、
フエニルプロピオニル等）、アル（低級）アルコ
キシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボ
ニル、フエネチルオキシカルボニル等）、などが
例示される。 上記のアシル基は１〜３個の置換基を有してい
てもよく、その置換基としては、ハロゲン（例え
ば塩素、臭素、沃素又は弗素）、ヒドロキシ基、
シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシ基（例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ等）、低級アルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル等）、低級アル
ケニル基（例えばビニル、アリル等）、アリール
基（例えばフエニル、トリル等）などが例示さ
れ、これらアシル基の好ましい例としては、モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイ
ル基（例えばクロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル等）などが例示され
る。 また、アミノ保護基としては、シラン化合物、
硼素化合物、アルミニウム化合物または燐化合物
とアミノ基との反応生成物も含まれる。これらの
好ましい例としては、トリメチルシリルクロリ
ド、トリメトキシシリルクロリド、ボロントリク
ロリド、ブトキシボロンジクロリド、アルミニウ
ムトリクロリド、ジエトキシアルミニウムクロリ
ド、ホスホラスジブロミド、フエニルホスホラス
ジブロミド等が挙げられる。 低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖
状または分岐状アルカン残基を含み、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル等が挙げられ、好ましくは炭素１
〜４のアルキル基が挙げられる。 保護されたヒドロキシ基における保護基として
は、常用されるヒドロキシ保護基例えば上記のア
シル基などが例示される。 低級アルキルチオ基としては、炭素数１〜６の
直鎖状または分岐状アルキルチオ基を含み、例え
ばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第
３級ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチ
オ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げら
れるが、好ましくは炭素１〜４のアルキルチオ基
が挙げられる。 更にR² _gで示されるものの好ましい例としては、
ヒドロキシ（低級）アルキル基（例えばヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
ル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル
等）； 低級アルキルチオ（低級）アルキル基（例えば
メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチ
オプロピル、メチルチオブチル、メチルチオペン
チル、メチルチオヘキシル、エチルチオメチル、
エチルチオエチル、エチルチオプロピル、プロピ
ルチオエチル、ブチルチオペンチル、ペンチルチ
オヘキシル等）； イソキサゾリル（低級）アルキル基（例えば３
−イソキサゾリルメチル、３−イソキサゾリルエ
チル等）もしくはチアゾリル（低級）アルキル基
（例えば４−チアゾリルメチル、４−チアゾリル
エチル等）［これらは低級アルキル基（例えばメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル等）で置換されていてもよ
い。］などが例示される。 ハロゲンとしては、塩素、沃素、臭素および弗
素が挙げられる。 エステル化されたカルボキシ基におけるエステ
ルあるいはエステル残基の好ましい例としては、
低級アルキルエステル（例えばメチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピ
ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、第３級ブチルエステル、ペンチルエステル、
第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１
−シクロプロピルエステル等）； 低級アルケニルエステル（例えばビニルエステ
ル、アリルエステル等）； 低級アルキニルエステル（例えばエチニルエス
テル、プロピニルエステル等）； 低級アルコキシ（低級）アルキルエステル（例
えば、メトキシメチルエステル、エトキシメチル
エステル、イソプロポキシメチルエステル、１−
メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエ
ステル等）； 低級アルキルチオ（低級）アルキルエステル
（例えばメチルチオメチルエステル、エチルチオ
メチルエステル、エチルチオエチルエステル、イ
ソプロピルチオメチルエステル等）； ハロ（低級）アルキルエステル（例えば２−ヨ
ードエチルエステル、２，２，２−トリクロロチ
ルエステル等）； 低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエス
テル（例えばアセトキシメチルエステル、プロピ
オニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメ
チルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエ
ステル、２−プロピオニルオキシエチルエステル
等）； 低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエス
テル（例えばメシルメチルエステル、２−メシル
エチルエステル等）； アル（低級）アルキルエステル例えば、１個以
上の適当な置換分を有していてもよいフエニル
（低級）アルキルエステル（例えばベンジルエス
テル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニト
ロベンジルエステル、フエネチルエステル、トリ
チルエステル、ベンツヒドリルエステル、ビス
（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４−
ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等）； １個以上の適当な置換分を有していてもよいア
リールエステル（例えばフエニルエステル、トリ
ルエステル、第３級ブチルフエニルエステル、キ
シリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル、サリチルエステル等）； トリ（低級）アルキルシリル化合物、ジ（低
級）アルキルアルコキシシリル化合物またはトリ
（低級）アルコキシシリル化合物等のシリル化合
物とのエステル、例えばトリ（低級）アルキルシ
リルエステル（例えばトリメチルシリルエステ
ル、トリエチルシリルエステル等）、ジ（低級）
アルキルアルコキシシリルエステル（例えばジメ
チルメトキシシリルエステル、ジメチルエトキシ
シリルエステル、ジエチルメトキシシリルエステ
ル等）あるいは、トリ（低級）アルコキシシリル
エステル（例えばトリメトキシシリルエステル、
トリエトキシシリルエステル等）などが挙げられ
る。 更に好ましいエステルとしては、ニトロフエニ
ル（低級）アルキルエステル（例えば４−ニトロ
ベンジルエステル、４−ニトロフエネチルエステ
ル等）、低級アルキルエステル（例えばメチルエ
ステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ
ソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、第３級ブチルエステル、ペンチルエ
ステル、ネオペンチルエステル、ヘキシルエステ
ル等）などが例示される。 以下に目的化合物（）の製造法を説明する。 方法 １：チアゾール環の形成 化合物（ａ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ａ）またはそのエステルまた
はその塩類にチオ尿素化合物を作用させることに
よつて製造される。 反応は、通常、水、アルコール、（例えばメタ
ノール、エタノール等）、ベンゼン、アセトン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または反
応に悪影響を与えない様な他の溶媒等の溶媒中で
行なわれる。 反応温度は特に制限されないが、室温ないし、
加熱下の条件で行なうのが好ましい。 方法 ２：オキシム化 化合物（）またはそのエステルまたはその塩
類は、化合物（ｂ）またはそのエステルまたは
その塩類に式（）で示される化合物またはその
塩類を作用させることによつて製造される。ヒド
ロキシルアミン誘導体（）の塩としては、塩酸
塩、臭酸塩、硫酸塩等が挙げられる。 反応は、通常、水、アルコール、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさない
他の溶媒、またはこれらの混合物等の溶媒中で行
なわれる。反応温度は特に制限されず、緩和な条
件例えば冷却ないし室温下に行なうのが好まし
い。 ヒドロキシルアミン誘導体（）の塩を反応試
剤として用いるときは、例えば水酸化アルカリ金
属（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等）、水酸化アルカリ土類金属（例えば水酸化マ
グネシウム、水酸化カルシウム等）、炭酸アルカ
リ金属（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等）、炭酸アルカリ土類金属（例えば炭酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム等）、炭酸水素アルカリ
金属（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等）、燐酸アルカリ土類金属（例えば燐酸マ
グネシウム、燐酸カルシウム等）、燐酸水素アル
カリ金属（例えば燐酸水素２ナトリウム、燐酸水
素２カリウム等）等の無機塩類や、例えば酢酸ア
ルカリ金属（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）、
トリアルキルアミン（例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン等）、アルカリ金属アルコキサ
イド（例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウ
ムエトキサイド、ナトリウムプロポキサイド等）、
ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，
０］−５−ノネン、１，４ジアザビシクロ［２，
２，２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ
［５，４，０］−７−ウンデン等の有機塩基等の常
用の塩基の存在下に反応を行なうのが好ましい。 方法 ３：エーテル化 化合物（）またはそのエステルまたはその塩
類は、化合物（ｃ）またはそのエステルまたは
その塩類にエーテル化剤を作用させることによつ
て製造することができる。 エーテル化剤は、 一般式 R² _g−Ｘ （式中、R² _gは前と同じ意味、Ｘはハロゲンを
意味する） で示される化合物を含むものである。 この反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒とし
ては、例えば水、アセトン、エタノール、ジエチ
ルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまた
は反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒等が挙げら
れる。また反応は冷却ないし加熱の間の任意の温
度で行なうのが一般であるが、好ましくは、上記
方法２で述べた様な有機塩基または無機塩基の様
な塩基の存在下で行われる。 方法 ４：アミノ保護基の導入 化合物（ｄ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｃ）またはそのエステルまた
はその塩類に、アミノ保護基の導入剤を作用させ
ることによつて製造される。 アミノ保護基の導入化剤としては、アシル化剤
等が挙げられる。 反応は、通常、水、メタノール、エタノール、
酢酸エチル、ベンゼン、ジエチルエーテル、クロ
ロホルム、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、または反応に悪影響を与えない溶媒等
の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に制限されず、好ましくは冷却な
いし室温下の温度範囲の下で行なわれる。 方法 ５：アミノ保護基の脱離反応 化合物（ｃ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｄ）またはそのエステルまた
はその塩類を、アミノ保護基の脱離反応に付する
ことによつて製造される。 脱離反応は、加水分解や還元等の常法に従つて
行なわれる。これらの方法は、脱離さるべき保護
基の種類に応じて適宜選択される。 加水分解は酸（酸性加水分解）、塩基（塩基性
加水分解）、ヒドラジンを使う方法などを含む。 これらの方法のうち、酸を使用する加水分解
は、アシル基例えば置換もしくは非置換低級アル
カノイル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ
カルボニル基、置換もしくは非置換アル（低級）
アルコキシカルボニル基、低級シクロアルコキシ
カルボニル基等、置換フエニルチオ基、置換アル
キリデン基、置換アラルキリデン基、置換シクロ
アルキリデン基などの保護基の脱離に用いられ
る。殊にアミノ保護基として例示したものの脱離
において特に好ましい方法である。 この酸性加水分解で使用する好ましい酸として
は、無機及び有機酸例えばギ酸、トリフルオロ酢
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、塩酸、陽イオン系交換樹脂等が例示される。
好ましい酸としては、中和あるいは減圧蒸留のよ
うな常法によつて反応混合物から容易に分離でき
る酸、例えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が例示
される。また、反応に好適な酸としては、脱離す
べき保護基の種類、原料物質及び目的物質の化学
的性質によつて選択することができる。酸性加水
分解は溶媒の存在下及び非存在下に行なうことが
できる。好ましい溶媒としてはこの反応の進行に
悪影響を及ぼさない一般有機溶媒、水、および、
それらの混合物質が使用される。殊にトリフルオ
ロ酢酸によつて加水分解を行なうときは、アニソ
ールの添加によつて反応促進される。 塩基を用いる加水分解は、アシル基好ましくは
例えばハロアルカノイル（例えばトリフルオロア
セチル等）等の保護基を脱離する場合に適用され
る。好ましい塩基としては、例えば水酸化アルカ
リ金属（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等）、水酸化アルカリ土類金属（例えば水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム等）、炭酸アル
カリ金属（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等）、炭酸アルカリ土類金属（例えば炭酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム等）、炭酸水素アルカリ
土類金属（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等）、燐酸アルカリ土類金属（例えば燐
酸マグネシウム、燐酸カルシウム等）、燐酸水素
アルカリ金属（例えば燐酸水素２ナトリウム、燐
酸水素２カリウム等）等の無機塩基や、例えば酢
酸アルカリ金属（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
等）、トリアルキルアミン（例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン等）、アルカリ金属アル
コキサイド（例えばナトリウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、ナトリウムプロポキサイ
ド等）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシ
クロ［２，２，２］オクタン、１，５−ジアザビ
シクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等の有機
塩基、陰イオン系交換樹脂等が例示され、これら
を用いる加水分解は、通常水または常用の有機溶
媒またはそれらの混合溶媒中で行われる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、例えばサクシ
ニル、フタロイル等の２塩基酸アシル基のような
保護基を脱離する場合に適用される。 還元による脱離は、例えばハロ（低級）アルコ
キシカルボニル基（例えばトリクロロエトキシカ
ルボニル等）、置換もしくは非置換アル（低級）
アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル等）、２−ピリジルジルメトキシカルボニル等
のアシル基、アラルキル基（例えばベンジル、ベ
ンツヒドリル、トリチル等）等の保護基の脱離の
場合に適用される。好ましい還元方法としては、
水素化ほう素アルカリ金属（例えば水素化ほう素
ナトリウム等）による還元方法や、汎用されてい
る接触還元法等が例示される。 更に、ハロ（低級）アルコキシカルボニルや８
−キノリルオキシカルボニル等の保護基は、銅、
亜鉛等の重金属で処理することにより脱離させる
ことができる。 反応温度は特に限定されず、アミノ保護基の種
類や脱離反応の種類、出発物質や反応生成物の性
質を考慮して宜選択されるが、好ましくは、冷却
下、室温下もしくは加温下等の如く緩和な条件下
で行なわれる。 方法 ６：カルボキシ基の形成 化合物（）またはその塩類は、化合物（
ｅ）またはその種類におけるエステル化されたカ
ルボキシ基を遊離のカルボキシ基に置換すること
によつて製造される。 本方法に適用される方法には、一般的な方法と
して加水分解や還元等が含まれる。 加水分解法には、酸、塩基、酵素もしくは酵素
製剤を用いる常法が含まれる。 酸および塩基の好ましい例としては、方法６に
おいて例示されたものが例示され、酸性もしくは
塩基性加水分解は、方法５と同様に実施される。 好適な酵素としては、エステラーゼ、または該
エステラーゼ活性を有するエステラーゼ製剤が用
いられ、後者のものとしては、微生物培養物、培
地処理物、動物または植物の組織の処理物等が例
示される。 酵素加水分解に用いられるエステラーゼは、純
品だけではなく粗製のままでもよい。 本発明における還元は、上記方法６の場合と同
様に実施される。 方法 ７：ヒドロキシ保護基の脱離反応 化合物（ｉ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｈ）またはそのエステルまた
はその塩類を、R² _cで示される保護されたヒドロ
キシ基におけるヒドロキシ保護基の脱離反応に付
することによつて製造される。 この反応は上記の方法５で説明した方法と実質
的に同様の方法によつて行なわれる。 この発明により提供されるアミノチアゾリル酢
酸誘導体は細菌感染症予防・治療剤して有用な一
般式 （式中、R¹およびR² _gは前と同じ意味、R³はカ
ルボキシ基またはその官能性誘導体、R⁴は水素
又はハロゲンをそれぞれ意味する）で示されるセ
フエム化合物またはその塩類を製造するための原
料化合物として有用である。 該セフエム化合物（）またその塩類は、この
発明のアミノチアゾリル酢酸誘導体を原料化合物
として使用して以下の方法により製造することが
できる。 またはアミノ基における反応性誘導体またはそ
の塩類 またはその塩類 （式中、R¹，R¹ _a，R² _g，R³およびR⁴は前と同じ
意味、 R³ _aはカルボキシ基の官能性誘導体、 をそれぞれ意味する） これらの方法によつてＡ〜Ｃについては、後記
の実施例によつて詳述する。 以上の定義中、カルボキシ基の官能性誘導体と
しては、エステル化されたカルボキシ基、アミド
化されたカルボキシ基等が挙げられる。 エステル化されたカルボキシ基におけるエステ
ルあるいはエステル残基の好ましい例としては、
前に例示したものを挙げることができる。 その他の定義については、それぞれ前に例示し
たものと同じものが挙げられる。 この発明のアミノチアゾリル酢酸誘導体を原料
化合物として製造される該セフエム化合物（）
またはその塩類の有用性を示す為に、化合物
（）の代表化合物の試験結果を以下に示す。 １ 試験管内抗菌活性試験 (1) 試験方法 通常の寒天平板希釈法により、抗菌活性を測定
した。 各被検菌株をトリプテイケースソイ・ブロス中
で一夜培養した培養液100倍希釈液の１白金耳を、
試験化合物を段階毎の濃度で含むハート・インフ
ユージヨン・アガー（HI−agar）に接種し、37
℃で20時間培養した。最低発育阻止濃度（MIC）
を測定し、μｇ／mlで表示する。 (2) 試験化合物 No. １…７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ヒドロキシエトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体） ２…７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−エトキシエトキシイミノ）アセト
アミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体） ３…７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（メチルチオメトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体） ４…７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−イソキサゾリルメトキシイミノ）
アセトアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体） (3) 試験結果

【表】 以下、実施例に従つてこの発明を説明する。 ［］目的化合物（）の製造 実施例 Ａ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸エチ
ル（シン異性体：40ｇ）、臭化エトキシエタン
（41.1ｇ）、炭酸カリウム（54.1ｇ）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（65ml）及び酢酸エチル
（65ml）を実施例Ａ−(1)と同様に処理すると、
２−（２−エトキシエトキシイミノ）−３−オキ
ソ酪酸エチル（シン異性体：56.8ｇ）が得られ
た。 (2) ２−（２−エトキシエトキシイミノ）−３−オ
キソ酪酸エチル（シン異性体：56ｇ）、塩化ス
ルフリル（32.7ｇ）及び酢酸（56ml）を実施例
Ａ−(2)と同様に処理すると、４−クロロ−２−
（２−エトキシエトキシイミノ）−３−オキシ酪
酸エチル（シン異性体：57.1ｇ）が得られた。 (3) ４−クロロ−２−（２−エトキシエトキシイ
ミノ）−３−オキソ酪酸エチル（シン異性体：
56.5ｇ）、チオ尿素（19.4ｇ）、酢酸ナトリウム
（20.9ｇ）、エタノール（140ml）及び水（140
ml）からなる混合物を40℃で５時間攪拌した。
反応液からエタノールを減圧留去した後、炭酸
水素ナトリウム水溶液でPH6.5とし、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル抽出液を氷冷下攪拌
し、濃塩酸を加えると結晶が析出した。これを
取し、冷水及びジエチルエーテルで順次洗浄
した。これを減圧下に５酸化燐で乾燥すると、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−エトキシエトキシイミノ）酢酸エチル塩
酸塩（シン異性体：23ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：3400，3220，3100，1725，
1630cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.04（3H，ｔ，
Ｊ＝１Hz），1.24（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.4（12H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.62
（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、4.24（2H，ｔ，
Ｊ＝４Hz），4.32（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），7.16（1H，ｓ），7.88（2H，ブロ
ード ｓ） (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−エトキシエトキシイミノ）酢酸エチル
塩酸塩（シン異性体：16.9ｇ）を水（170ml）
と酢酸エチル（200ml）の混合物に加えてなる
懸濁液に炭酸水素ナトリウムを加えてPH6.5と
し、酢酸エチル層を分離した。水層を酢酸エチ
ル（100ml）で抽出して先の酢酸エチル層に加
え、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥
後減圧濃縮した。油状残渣をｎ−ヘキサンで粉
末化し、取後ｎ−ヘキサンで洗浄すると、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−エトキシエトキシイミノ）酢酸エチル
（シン異性体：13ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：3450，3350，3150，3100，
1730，1720，1620cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.10（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.48（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.56
（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz），4.20（2H，ｔ，
Ｊ＝４Hz），4.28（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），6.86（1H，ｓ），7.26（2H，ブロ
ード ｓ） (5) ２−（２−アミノチアゾール４−イル）−２−
（２−エトキシエトキシイミノ）酢酸エチル
（シン異性体：11.5ｇ）、無水酢酸（8.2ｇ）及
びギ酸（3.7ｇ）を実施例Ａ−(4)と同様に処理
すると、２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−（２−エトキシエトキシイミ
ノ）酢酸エチル（シン異性体：8.6ｇ）が得ら
れた。 I.R.νヌジヨール max：3170，3140，3050，1730，
1700cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.10（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.42（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.58
（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz），4.23（2H，ｔ，
Ｊ＝４Hz），4.30（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），7.58（1H，ｓ），8.52（1H，ｓ） (6) ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−エトキシエトキシイミノ）酢酸
エチル（シン異性体：4.35ｇ）の1N水酸化ナ
トリウム水溶液（33ml）溶液を10℃以下で３時
間攪拌した。反応液を氷冷下濃塩酸でPH7.0に
調整し、酢酸エチルで洗浄した。水溶液に酢酸
エチルを加え、氷冷下塩酸を加えてPH1.5とし
た。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を合し、塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、乾燥後減圧濃縮した。油状
残渣をジエチルエーテルに溶解し、更に澄明な
液になる迄ｎ−ヘキサンを加えた。この溶液を
１時間攪拌し、析出する結晶を取しｎ−ヘキ
サンで洗浄すると、２−（２−エトキシエトキ
シイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）酢酸（シン異性体：3.2ｇ）が得
られた。 I.R.νヌジヨール max：3350，3140，1740，1700cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.14（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.50（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.66（2H，
ｔ，Ｊ＝４Hz），4.30（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz），7.58
（1H，ｓ），8.58（1H，ｓ） 実施例 Ｂ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸エ
チル（シン異性体：15.7ｇ）、安息香酸−２−
ブロモエチル（27.5ｇ）、炭酸カリウム（20.7
ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（25ml）
及び酢酸エチル（25ml）からななる混合物を実
施例Ａ−(1)と同様に処理すると、２−（２−ベ
ンゾイルオキシエトキシイミノ）−３−オキソ
酪酸エチル（シン異性体：28ｇ）が得られた。 (2) ２−（２−ベンゾイルオキシエトキシイミノ）
−３−オキソ酪酸（シン異性体：28ｇ）、塩化
スルフリル（13.5ｇ）及び酢酸（30ml）の溶液
を実施例Ａ−(2)と同様に処理すると、２−（２
−ベンゾイルオキシエトキシイミノ）−４−ク
ロロ−３−オキソ酪酸エチル（シン異性体：29
ｇ）が得られた。 (3) ２−（２−ベンゾイルオキシエトキシイミノ）
−４−クロロ−３−オキソ酪酸エチル（シン異
性体：29ｇ）、チオ尿素（7.76ｇ）、酢酸ナトリ
ウム（8.37ｇ）、水（75ml）及びエタノール
（75ml）を、実施例Ａ−(3)と同様に処理すると、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−ベンゾイルオキシエトキシイミノ）酢酸
エチル（シン異性体：９ｇ）が得られた。 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.28（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），4.34（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.56（4H，
ｍ），6.44（2H，ブロード ｓ），6.68（1H，ｓ），
7.68−7.34（3H，ｍ），8.06（2H，ｄ，ｄ，Ｊ＝８
Hz，２Hz） (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−ベンゾイルオキシエトキシイミノ）酢
酸エチル（シン異性体：8.5ｇ）を、1N水酸化
ナトリウム水溶液（35ml）、メタノール（40ml）
及びテトラヒドロフラン（40ml）の混液に溶解
してなる溶液を、実施例Ｃ−(4)と同様に処理す
ると、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−ヒドロキシエトキシイミノ）酢酸
（シン異性体：3.3ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：3350，3075，1680，1620cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.64（2H，ｔ，
Ｊ＝５Hz），4.10（2H，ｔ，Ｊ＝５
Hz），6.84（1H，ｓ），7.16（2H，ｍ） 実施例 Ｃ (1) クロロメチルチオメタン（7.97ｇ）、粉末沃
化カリウム（15.1ｇ）及びアセトン（79ml）か
らなる混合物を室温で１時間攪拌し、反応混合
物を過した後少量のアセトンで洗浄した。洗
液と液を合し、これを２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ酢酸エチル（シン異性体：17.5ｇ）及び粉
末炭酸カリウム（15.5ｇ）のアセトン（300ml）
懸濁液中に攪拌下加えた。これを室温で３時間
攪拌し、過後アセトンで洗浄した。洗液と
液を合し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに
溶解し、塩化ナトリウム飽和水溶液で２度洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
した。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフに展開し、クロロホルムで溶出すると、２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−メチルチオメトキシイミノ酢酸エチル（シ
ン異性体：2.4ｇ）が得られた。mp130〜131℃ I.R.νヌジヨール max：3160，3125，3050，1740，
1695cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.32（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），2.22（3H，ｓ），4.38（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），5.33（2H，ｓ），7.67
（1H，ｓ），8.56（1H，ｓ） (2) ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メチルチオメトキシイミノ酢酸エチ
ル（シン異性体：2.4ｇ）、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液（23.8ml）及びメタノール（19.8ml）
からなる混合液を、30℃で2.5時間攪拌した。
反応液に10％塩酸を加えてPH７とし、減圧下に
メタノールを留去した。水溶液に氷冷下10％塩
酸を加えてPH１とし、酢酸エチルで３回抽出し
た。抽出液を酸化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮す
ると、２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メチルチオメトキシイミノ酢酸
（シン異性体：1.13ｇ）が得られた。mp157℃
（分解） I.R.νヌジヨール max：3210，3160，3075，1700，
1555cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：2.24（3H，ｓ），
5.31（2H，ｓ），7.61（1H，ｓ），8.57
（1H，ｓ），12.73（1H，ｓ） 実施例 Ｄ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
グリオキシル酸（５ｇ）、（３−イソキサゾリル）
メトキシアミン塩酸塩（4.53ｇ）、炭酸水素ナト
リウム（4.2ｇ）及び水（200ml）からなる混合物
をPH5.0に維持しながら室温で４時間攪拌した。
不溶物を去した後に、液に10％塩酸を加えて
PH1.5とし、５℃で30分攪拌した。析出物を取
水洗後乾燥すると、２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−〔（３−イソキサゾリル）
メトキシイミノ〕酢酸（シン異性体：5.68ｇ）が
得られた。mp 110℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3270，3130，1680，1540cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：5.38（2H，ｓ），
6.65（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.67（1H，
ｓ），8.62（1H，ｓ），8.98（1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz），12.72（1H，ブロード
ｓ） 実施例 Ｅ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
グリオキシル酸（1.10ｇ）及び２−メチルチアゾ
ール−４−イルメトキシアミン（0.99ｇ）のメタ
ノール（17ml）混合物を室温で３時間攪拌した。
析出物を取し、メタノールで洗浄すると、２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
（２−メチルチアゾール−４−イルメトキシイミ
ノ）酢酸（シン異性体：1.17ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：1680，1650，1618cm^-1 ［］ 目的化合物（）を使用したセフエム化
合物（）の製造 実施例 １ (1) Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.36ｇ）と
酢酸エチル（２ml）の溶液に、塩化スルホリル
（0.754ｇ）を−10ないし−５℃で滴下し、同温
度で30分間攪拌する。この混合物に、酢酸エチ
ル（13ml）および２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−１−イル）−２−メチルチオメトキシ
イミノ酢酸（シン異性体、1.13ｇ）を−10ない
し−５℃で加え、同温度で30分間攪拌して活性
化された酸の溶液を得る。７−アミノ−３−セ
フエム−１−カルボン酸（0.82ｇ）とビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド（4.17ｇ）を酢
酸エチル（8.2ml）に溶かした溶液に上記の溶
液を−20℃で加え、得られる反応混合物を−10
ないし−５℃で30分間攪拌する。得られる溶液
に水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫化マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮
する。残留物をジイソプロピルエーテル中で粉
末化し、沈殿物を取し、乾燥すると、７−
〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メチルチオメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体、0.26ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3200（ブロード）、1780，1690，1540cm^-1 NMRスペクトルδ（DMSO−d₆，ppm） 2.21（3H，ｓ），3.60（2H，ｓ），5.14（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.29（2H，ｓ），5.88（1H，
ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.48（1H，ｔ，
Ｊ＝３Hz），7.59（1H，ｓ），8.53（1H，ｓ），
9.76（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），12.62（1H，ブロ
ード ｓ） (2) ７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メチルチオメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、0.22ｇ）、濃塩酸（0.25ｇ）およ
びメタノール（3.3ml）の混合物を、室温で2.3
時間攪拌する。得られる溶液を減圧下に濃縮
し、残留物を水中に注ぎ、10％水酸化ナトリウ
ム水溶液でPH７に調整し、酢酸エチルで洗浄す
る。水溶液を10％塩酸で氷冷下にPH３に調整
し、同温度で30分間攪拌する。沈殿物を取
し、水洗後乾燥すると、７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メチルチオメト
キシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体、0.1ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3400，3250，1770，1655，1620cm^-1 NMRスペクトルδ（DMSO−d₆，ppm） 2.20（3H，ｓ），3.59（2H，ｄ，Ｊ＝４Hz），
5.12（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.19（2H.s），5.83
（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，８Hz）6.48（1H，
ｔ，Ｊ＝５Hz），6.78（1H，ｓ），7.28（2H，
ｓ）9.63（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ２ (1) ７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
（1.3ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド
（7.0ｇ）を酢酸エチル（30ml）に溶かした溶液
と、２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（２−エトキシエトキシイミノ）酢
酸（シン異性体、1.72ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（0.48ｇ）および塩化ホスホリル
（1.01ｇ）を酢酸エチル（25ml）に溶かした溶
液を、実施例１−(1)と同様に処理すると、７−
〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−エトキシエトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、2.35ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3100，1780，1720（肩），1680cm^-1 NMRスペクトルδ（DMSO−d₆，ppm） 1.13（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.83−3.23（6H，
ｍ），4.28（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz），5.17（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.90（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５
Hz，８Hz），6.35（1H，ｍ），7.45（1H，ｓ），
8.57（1H，ｓ），9.70（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−（２−エトキシエトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体、2.2ｇ）、濃塩酸（２ml）およ
びメタノール（30ml）の混合物を、室温で1.6
時間攪拌する。得られる溶液を減圧下に濃縮
し、残留物に水を加え、炭酸水素ナトリウムで
PHを6.5に調整し、酢酸エチルで洗浄する。水
溶液を活性炭で処理し、濃塩酸でPH3.0に調整
する。沈殿物を取し、水洗し、５酸化燐で減
圧下に乾燥すると、７−〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−エトキシエトキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体、0.87ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3310，1760，1650cm^-1 NMRスペクトルδ（DMSO−d₆，ppm） 1.12（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.87−3.28（6H，
ｍ），4.22（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz），5.13（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.83（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝８
Hz，５Hz），6.52（1H，ｍ），6.73（1H，ｓ），
7.27（2H，ブロード ｓ）9.58（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz） 実施例 ３ (1) 塩化ホスホリル（1.02ｇ）、２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）−２−（３−イソ
オキサゾリルメトキシイミノ）酢酸（シン異性
体、1.0ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド
（0.448ｇ）およびテトラヒドロフラン（10ml）
を実施例５−(1)と同様に処理して、活性化され
た酸の溶液を得る。他方、７−アミノ−３−セ
フエム−４−カルボン酸（0.91ｇ）、テトラヒ
ドロフラン（10ml）、アセトン（５ml）および
水（５ml）の混合物を、20％炭酸ナトリウム水
溶液を用いて、０ないし−５℃でPH7.5に調整
する。この溶液に、活性化された酸の溶液を、
０ないし−５℃でPHを7.5ないし8.0に保ちなが
ら滴化する。混合物を実施例５−(1)と同様に処
理して、７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イルル）−２−（３−イソオキサゾリル
メトキシイミノ）アセトアミド〕３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体、1.25ｇ）を得
る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3230（ブロード），3060，1780，1690，1660cm
^-1 NMRスペクトルδ（DMSO−d₆，ppm） 3.62（2H，ブロード ｓ），5.16（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），5.32（2H，ｓ），5.93（1H，ｄ，ｄ，
Ｊ＝５Hz，８Hz），6.53（1H，ブロード
ｓ），6.70（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.50（1H，
ｓ），8.56（1H，ｓ），8.91（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），9.82（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−（３−イソオキサゾリルメトキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体、1.20ｇ）および濃塩
酸（1.09ｇ）メタノール（18ml）およびテトラ
ヒドロフラン（９ml）に溶かした溶液を、室温
で２時間攪拌する。溶液を実施例５−(2)と同様
に処理し、７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（３−イソオキサゾリルメトキ
シイミノ）アセトアミド〕３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体、0.83ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3460，3320，3150，3080，1780，1660，1630
cm^-1 NMRスペクトルδ（DMSO−d₆，ppm） 3.62（2H，ブロード ｓ），5.12（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），5.25（2H，ｓ），5.86（1H，ｄ，ｄ，
Ｊ＝５Hz，８Hz），6.49（1H，ｔ，Ｊ＝４
Hz），6.64（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），6.81（1H，
ｓ），7.27（2H，ブロード ｓ），8.88（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz），9.67（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ４ (1) ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（メチルチアゾール−４−イルメトキ
シイミノ）酢酸（シン異性体、0.50ｇ）、NN
−ジメチルホルムアミド（0.123ｇ）、塩化ホス
ホリル（0.259ｇ）および酢酸エチル（６ml）
を実施例１−(1)と同様に処理して、活性化され
た酸の溶液を得る。この溶液と、７−アミノ−
３−セフエム−４−カルボン酸（0.306ｇ）、ト
リメチルシリルアセトアミド（1.03ｇ）および
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（0.90
ml）を酢酸エチル（３ml）に溶かした溶液を、
実施例１−(1)と同様に処理する。得られる混合
物に水（10ml）を加え、酢酸エチル層を分離
し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮すると、７−
〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−メチルチアゾール−４−メルメ
トキシイミノ）アセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体、0.48ｇ）を得
る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3170，1770，1680，1650cm^-1 NMRスペクトルδ（DMSO−d₆，ppm） 2.62（3H，ｓ），3.53（2H，AB−ｑ，Ｊ＝18
Hz），5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），５，21
（2H，ｓ），5.85（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝８Hz，
５Hz），6.45（1H，ｔ，Ｊ＝３Hz），7.41（2H，
ｓ），8.50（1H，ｓ），9.75（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） (2) ７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−（２−メチルチアゾール−４−イ
ルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体、240mg）、
濃塩酸（71mg）およびメタノール（2.5ml）の
混合物を、室温で6.5時間攪拌する。得られた
溶液から溶媒を減圧下に除き、残留物をジイソ
プロピルエーテル中で粉末化する。沈殿を取
し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、無
色結晶の７−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−メチルチアゾール−４−イ
ルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性体、
236mg）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 1780，1735，1670，1650，1635cm^-1 NMRスペクトルδ（DMSO−d₆，ppm） 2.70（3H，ｓ），3.62（2H，ｍ），5.35（1H，
ｄ），5.42（2H，ｓ），5.95（1H，ｄ，ｄ，Ｊ
＝８Hz，５Hz），6.48（1H，ｔ，Ｊ＝３Hz），
6.98（1H，ｓ），7.70（1H，ｓ），7.92（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
   ノ基、 R² _gはヒドロキシ基、低級アルキルチオ基、お
   よび低級アルキル基で置換されていてもよいイソ
   キサゾリル基もしくはチアゾリル基よりなる群か
   ら選択される１つの基で置換された低級アルキル
   基または２−エトキシエチル基） で示されるアミノチアゾリル酢酸誘導体またはそ
   のエステルまたはそれらの塩類。