JPH0331279A - 新規r(―)3―キヌクリジノール誘導体類 - Google Patents
新規r(―)3―キヌクリジノール誘導体類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬理活性を有する新規R(−) 3−キヌクリ
ジノール誘導体類、それらの製造方法及びそれらを含む
医薬用組成物類に関する。該新規化合y#J類はムスカ
リン受容体遮断薬であり、ムスカリン受容体の過刺激か
ら起こる胃腸管及び呼吸器の障害の予防及び治療に用い
ることができる。
ジノール誘導体類、それらの製造方法及びそれらを含む
医薬用組成物類に関する。該新規化合y#J類はムスカ
リン受容体遮断薬であり、ムスカリン受容体の過刺激か
ら起こる胃腸管及び呼吸器の障害の予防及び治療に用い
ることができる。
ムスカリン受容体遮断薬の投与は、胃腸管運動性の減衰
、酸分泌の阻害、気管支拡張、口渇、散瞳、尿閉、発汗
減少、頻脈等の多数の薬理作用をひき起こすことが知ら
れている。さらに、4級アミン構造を持つ抗ムスカリン
剤類は脳血液関門を透過するため中枢作用をひき起こす
こともある。
、酸分泌の阻害、気管支拡張、口渇、散瞳、尿閉、発汗
減少、頻脈等の多数の薬理作用をひき起こすことが知ら
れている。さらに、4級アミン構造を持つ抗ムスカリン
剤類は脳血液関門を透過するため中枢作用をひき起こす
こともある。
これらの作用の間の選択性を欠くとある特定の適応症の
治療にあてることが困難になり、このことがこれらの薬
剤の化学修飾を促進した。この点での主要な改善は神経
組織(脳、神経節)、腸壁神経系及び肺組織中に局在す
るムスカリン受容体(M、型)に対して高い親和力で結
合することができるピレンゼピンの発見によって達成さ
れた。
治療にあてることが困難になり、このことがこれらの薬
剤の化学修飾を促進した。この点での主要な改善は神経
組織(脳、神経節)、腸壁神経系及び肺組織中に局在す
るムスカリン受容体(M、型)に対して高い親和力で結
合することができるピレンゼピンの発見によって達成さ
れた。
現在、ピレンゼピンは抗分泌及び抗潰瘍薬として治療に
用いられており(R,ハマーら、ネイチャー283巻、
第90頁、1980年; N、 J、 M、バードサル
ら、スカンジナビアン ジャーナル オブ ガストロエ
ンテロロジイ、15巻(付録66巻)、第1頁、198
0年〕、さらに気管支狭窄の治療におけるその使用は特
許申請されている(特許出願WO第8608278号)
。奏効器官に主に、しかし限定的にではなく存在するピ
レンゼピンへの親和力が低い受容体(M g型)は、選
択された拮抗剤のモルモット縦回腸及びモルモット整調
左心房等の組織標本におけるムスカリン応答の阻害能の
違いによってさらに細かく分類された(R,B。
用いられており(R,ハマーら、ネイチャー283巻、
第90頁、1980年; N、 J、 M、バードサル
ら、スカンジナビアン ジャーナル オブ ガストロエ
ンテロロジイ、15巻(付録66巻)、第1頁、198
0年〕、さらに気管支狭窄の治療におけるその使用は特
許申請されている(特許出願WO第8608278号)
。奏効器官に主に、しかし限定的にではなく存在するピ
レンゼピンへの親和力が低い受容体(M g型)は、選
択された拮抗剤のモルモット縦回腸及びモルモット整調
左心房等の組織標本におけるムスカリン応答の阻害能の
違いによってさらに細かく分類された(R,B。
バーロウら、プリティシュ ジャーナル オブファーマ
コロジイ、89巻、第837頁、1986年;R,マイ
ケレソティら、ジャーナル オプ ファーマコロジイ
イン エクスペリメンツ アンドセラビイズ、241巻
、第628頁、1987年;R,B、バーロウら、プリ
ティシュ ジャーナル オプ ファーマコロジイ、58
巻、第613頁、1976年〕。該化合物AF−DX−
116(11−2−((2−(ジエチルアミノ)メチル
−1−ピペリジン−イル)アセチル)−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド−(2,3−b) (1゜4)ベ
ンゾジアゼピン−6−オン)は心臓選択性化合物類の基
本型と考えてもよく、一方4−DA)IP(4−ジフェ
ニルアセトキシ−N−メチルピペリジンメトブロマイド
)は平滑筋選択性化合物類の基本型である。
コロジイ、89巻、第837頁、1986年;R,マイ
ケレソティら、ジャーナル オプ ファーマコロジイ
イン エクスペリメンツ アンドセラビイズ、241巻
、第628頁、1987年;R,B、バーロウら、プリ
ティシュ ジャーナル オプ ファーマコロジイ、58
巻、第613頁、1976年〕。該化合物AF−DX−
116(11−2−((2−(ジエチルアミノ)メチル
−1−ピペリジン−イル)アセチル)−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド−(2,3−b) (1゜4)ベ
ンゾジアゼピン−6−オン)は心臓選択性化合物類の基
本型と考えてもよく、一方4−DA)IP(4−ジフェ
ニルアセトキシ−N−メチルピペリジンメトブロマイド
)は平滑筋選択性化合物類の基本型である。
我々が今回合成し、本発明の目的とするものは、M2受
容体と比較してM、受容体に対する良好な親和性と選択
性を有する新しい種類のR(−) 3−キヌクリジノ
ール誘導体類である。
容体と比較してM、受容体に対する良好な親和性と選択
性を有する新しい種類のR(−) 3−キヌクリジノ
ール誘導体類である。
さらに、ピレンゼピンとは異なり、これらの新規化合物
類は選択された平滑筋中の機能的ムスカリン応答を強力
かつ選択的に拮抗阻害することができる。該新規化合物
類はそれゆえに心拍数に対する作用を伴なうことなく、
かつ他のアトロピン様副作用を伴なわずに、消化性潰瘍
疾患、過敏性腸症候群、痙攣性便秘、噴門筋痙攣、幽門
痙攣等の胃腸管障害の治療に使用してもよい。
類は選択された平滑筋中の機能的ムスカリン応答を強力
かつ選択的に拮抗阻害することができる。該新規化合物
類はそれゆえに心拍数に対する作用を伴なうことなく、
かつ他のアトロピン様副作用を伴なわずに、消化性潰瘍
疾患、過敏性腸症候群、痙攣性便秘、噴門筋痙攣、幽門
痙攣等の胃腸管障害の治療に使用してもよい。
本発明の目的である化合物は、特に心臓へのアトロビン
様副作用を伴なわずに、気管支狭窄、慢性気管支炎、気
腫及び喘息等の閉塞性の急性及び慢性痙干性呼吸器障害
の治療に使用することもできる。
様副作用を伴なわずに、気管支狭窄、慢性気管支炎、気
腫及び喘息等の閉塞性の急性及び慢性痙干性呼吸器障害
の治療に使用することもできる。
さらにそれらを尿管及び胆管の痩彎及び尿失禁の治療に
使用することもできる。
使用することもできる。
本発明により、我々は一般式(1)に示される化合物類
を提供する (式中、 Rは直鎖あるいは分枝低級アルキル基、シクロアルキル
−CI −2アルキル基若しくはアラルキル基を表わす
か、若しくは存在せず; Xは有機酸あるいは無機酸の陰イオンを表わすか、若し
くはRが存在しない場合はXも存在せず;R1は水素原
子、直鎖あるいは分枝低級アルキル基若しくは、R2が
水素原子若しくは直鎖あるいは分枝低級アルキル基を示
すRz−CO型の7シル基を表わし; Aはシクロアルキル法、芳香環若しくは5あるいは6員
へテロ環を表わし; Y及びZは同時若しくは一方のみ存在しても存在しなく
てもよく、両方が同時に存在する場合にはそれらは酸素
原子を表わし、それらの一方のみ存在する場合には、そ
れは酸素原子若しくはイオウ原子を示し; nは1.2若しくは3を示し; A及び該3−キヌクリジニルエステル基類は該環上の同
一炭素原子に同時に挿入され、二重置換(ジェミナル)
となる)。
を提供する (式中、 Rは直鎖あるいは分枝低級アルキル基、シクロアルキル
−CI −2アルキル基若しくはアラルキル基を表わす
か、若しくは存在せず; Xは有機酸あるいは無機酸の陰イオンを表わすか、若し
くはRが存在しない場合はXも存在せず;R1は水素原
子、直鎖あるいは分枝低級アルキル基若しくは、R2が
水素原子若しくは直鎖あるいは分枝低級アルキル基を示
すRz−CO型の7シル基を表わし; Aはシクロアルキル法、芳香環若しくは5あるいは6員
へテロ環を表わし; Y及びZは同時若しくは一方のみ存在しても存在しなく
てもよく、両方が同時に存在する場合にはそれらは酸素
原子を表わし、それらの一方のみ存在する場合には、そ
れは酸素原子若しくはイオウ原子を示し; nは1.2若しくは3を示し; A及び該3−キヌクリジニルエステル基類は該環上の同
一炭素原子に同時に挿入され、二重置換(ジェミナル)
となる)。
医薬用としては、R及びXが存在しない一般式(I)が
示す化合物類をそのまま若しくはその生理的に適合しう
る酸付加塩類の形態で使用してもよい。“酸付加塩類”
という用語は無a酸若しくは有機酸のいずれかとの塩類
を含む。塩形成に使用してもよい生理的に適合しうる酸
には、例えばマレイン酸、クエン酸、塩酸、酒石酸、臭
化水素酸、フマル酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸若
しくはヨウ化水素酸が含まれる。
示す化合物類をそのまま若しくはその生理的に適合しう
る酸付加塩類の形態で使用してもよい。“酸付加塩類”
という用語は無a酸若しくは有機酸のいずれかとの塩類
を含む。塩形成に使用してもよい生理的に適合しうる酸
には、例えばマレイン酸、クエン酸、塩酸、酒石酸、臭
化水素酸、フマル酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸若
しくはヨウ化水素酸が含まれる。
−a式(I)の化合物類においてR,R,及びR2が直
鎖若しくは分枝低級アルキル基を表わす場合、これらは
例えば1から3個の炭素原子を含むアルキル ル基を表わす場合それは例えば5から7個の炭素原子を
含んでもよく、Aが芳香環を表わす場合はそれは例えば
フェニル環であってもよい。Aが5あるいは6員へテロ
環を表わす場合、それは例えばチオフェン、ピリジン若
しくはピペリジンであってもよい。Xが有機酸若しくは
無機酸の陰イオンを表わす場合、それは(j!、Br,
I若しくはC113SO4であってもよい。
鎖若しくは分枝低級アルキル基を表わす場合、これらは
例えば1から3個の炭素原子を含むアルキル ル基を表わす場合それは例えば5から7個の炭素原子を
含んでもよく、Aが芳香環を表わす場合はそれは例えば
フェニル環であってもよい。Aが5あるいは6員へテロ
環を表わす場合、それは例えばチオフェン、ピリジン若
しくはピペリジンであってもよい。Xが有機酸若しくは
無機酸の陰イオンを表わす場合、それは(j!、Br,
I若しくはC113SO4であってもよい。
上記の式(1)の化合物類において、A及び該3−キヌ
クリジニルエステル基類は該環上のいかなる位置にでも
自由に置換挿入されてよく、それらは常に同−炭素原子
上に挿入されて二重置換をなすことを理解すべきである
。本発明の式(1)の化合物類は、二重置換基であるA
及び3−キヌクリジニルエステルが結合した炭素原子が
示す第2のキラル中心を持ち、それゆえにそれらは2個
のジアステレオマーの混合物の形態で存在してもよく、
両者とも本発明の範囲に入る。
クリジニルエステル基類は該環上のいかなる位置にでも
自由に置換挿入されてよく、それらは常に同−炭素原子
上に挿入されて二重置換をなすことを理解すべきである
。本発明の式(1)の化合物類は、二重置換基であるA
及び3−キヌクリジニルエステルが結合した炭素原子が
示す第2のキラル中心を持ち、それゆえにそれらは2個
のジアステレオマーの混合物の形態で存在してもよく、
両者とも本発明の範囲に入る。
ジアステレオマー類の混合物が存在する場合、それらを
その異なる物理的化学的性質に基づいて古典的な分割方
法、たとえば分画結晶若しくは適当な溶媒混合液でのク
ロマトグラフィーによる分離などによって純粋な単一成
分に分離してもよいことを理解すべきである。それゆえ
に該ジアステレオマー混合物のうちの単一成分類及び先
に述べた胃腸管、呼吸器、尿管及び胆管の障害について
の予防及び治療におけるそれらの使用も本発明の範囲に
入る。
その異なる物理的化学的性質に基づいて古典的な分割方
法、たとえば分画結晶若しくは適当な溶媒混合液でのク
ロマトグラフィーによる分離などによって純粋な単一成
分に分離してもよいことを理解すべきである。それゆえ
に該ジアステレオマー混合物のうちの単一成分類及び先
に述べた胃腸管、呼吸器、尿管及び胆管の障害について
の予防及び治療におけるそれらの使用も本発明の範囲に
入る。
本発明の化合物類の好ましい群は、式中R1が水素原子
を示し、Zが酸素原子若しくはイオウ原子を示し、nが
1.2若しくは3を示し、八がフェニル環若しくはチオ
フェン環を示し、Rが存在しないか若しくは直鎖あるい
は分岐低級アルキル基若しくはシクロアルキル−C1−
2アルキル基を示し、Xが存在しないか若しくはハロゲ
ン原子を示す一般式(I)の化合物類によって形成され
る。
を示し、Zが酸素原子若しくはイオウ原子を示し、nが
1.2若しくは3を示し、八がフェニル環若しくはチオ
フェン環を示し、Rが存在しないか若しくは直鎖あるい
は分岐低級アルキル基若しくはシクロアルキル−C1−
2アルキル基を示し、Xが存在しないか若しくはハロゲ
ン原子を示す一般式(I)の化合物類によって形成され
る。
このような化合物類はM、ムスカリン受容体特殊型類に
対して良好な親和性を持つ。
対して良好な親和性を持つ。
−数式(r)の化合物類は例えば、本発明のさらに別の
特徴を構成する以下の方法により製造してもよい。
特徴を構成する以下の方法により製造してもよい。
式中、R及びXが存在せず、A、YSX、R1及びnが
先に定義したものを示す一般式(1)の化合物類はR(
−) 3−キヌクリジノールを式() (式中、R,、Z、Y、n及びAは先に定義したものを
示し、Lは適当な脱離基を示す)で示されるカルボン酸
の反応性誘導体と反応させることにより得てもよい。適
当な脱離基としては、ハロゲン原子類、低級アルコキシ
基類、フェノキシ基類、イミダゾール−1−イル基、エ
チルカルボニルジオキシ基、メチルオキシ基及び(ベン
ゾトリアソール−1−イル)オキシ基があり、好ましく
は塩素原子、エトキシ基、イミダゾール−1−イル基で
ある。該方法の収率は該反応混合物にナトリウム粒、N
aH,4−ジメチルアミノピリミン(DMAI’)NE
h、1,8−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデク−
7−エン(D B U)若しくはピリジン等の塩基性物
質を触媒として加えることにより簡便に改善することが
できる。該反応はジクロロメタン、クロロホルム、ベン
ゼン、トルエン、酢酸エチル、THF、DMF若しくは
それらの混合物から選んだ無水不活性溶媒中で行なう。
先に定義したものを示す一般式(1)の化合物類はR(
−) 3−キヌクリジノールを式() (式中、R,、Z、Y、n及びAは先に定義したものを
示し、Lは適当な脱離基を示す)で示されるカルボン酸
の反応性誘導体と反応させることにより得てもよい。適
当な脱離基としては、ハロゲン原子類、低級アルコキシ
基類、フェノキシ基類、イミダゾール−1−イル基、エ
チルカルボニルジオキシ基、メチルオキシ基及び(ベン
ゾトリアソール−1−イル)オキシ基があり、好ましく
は塩素原子、エトキシ基、イミダゾール−1−イル基で
ある。該方法の収率は該反応混合物にナトリウム粒、N
aH,4−ジメチルアミノピリミン(DMAI’)NE
h、1,8−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデク−
7−エン(D B U)若しくはピリジン等の塩基性物
質を触媒として加えることにより簡便に改善することが
できる。該反応はジクロロメタン、クロロホルム、ベン
ゼン、トルエン、酢酸エチル、THF、DMF若しくは
それらの混合物から選んだ無水不活性溶媒中で行なう。
該反応温度は通常0°から100℃の間、好ましくは5
0℃に保つ。
0℃に保つ。
上記の方法の原料物質として使用する、Lが低級アルコ
キシ基を示す式(n)の中間体類は既知の手法〔アーカ
イブス オブ ファーマジイ、314巻、第657頁、
1981年;ジャーナルオブ アメリカン ケミカル
ソサイエティ、81巻、第737頁、1959年;ジャ
ーナルオブ ケミカル ソサイエティ、(c)、第80
2頁、1966年〕、若しくは新規中間体類の場合は式
(III)のアミノ誘導体 (式中、A、Z及びnは先に定義したものを示し、R1
は低級CI −3アルキル基を示す)を分子内環化させ
ることにより得られる。該環化反応は不活性溶媒の非存
在下若しくは存在下で行なわれ、該不活性溶媒は好まし
くはジエチルエーテル、ベンゼン若しくは酢酸エチルか
ら選択される。また、温度は0℃から該溶媒の沸点の間
、好ましくは室温で行なわれる。
キシ基を示す式(n)の中間体類は既知の手法〔アーカ
イブス オブ ファーマジイ、314巻、第657頁、
1981年;ジャーナルオブ アメリカン ケミカル
ソサイエティ、81巻、第737頁、1959年;ジャ
ーナルオブ ケミカル ソサイエティ、(c)、第80
2頁、1966年〕、若しくは新規中間体類の場合は式
(III)のアミノ誘導体 (式中、A、Z及びnは先に定義したものを示し、R1
は低級CI −3アルキル基を示す)を分子内環化させ
ることにより得られる。該環化反応は不活性溶媒の非存
在下若しくは存在下で行なわれ、該不活性溶媒は好まし
くはジエチルエーテル、ベンゼン若しくは酢酸エチルか
ら選択される。また、温度は0℃から該溶媒の沸点の間
、好ましくは室温で行なわれる。
式(TI)の中間体類は、Lが低級アルコキシ基類とは
異なる場合、Lが低級アルコキシ基を示ず式(U)の環
状エステルを加水分解して対応するカルボン酸にし、そ
れらを上記のように他に掲げた反応性誘導体頻に転化す
ることにより得てもよい。
異なる場合、Lが低級アルコキシ基を示ず式(U)の環
状エステルを加水分解して対応するカルボン酸にし、そ
れらを上記のように他に掲げた反応性誘導体頻に転化す
ることにより得てもよい。
式(Ill)の中間体アミンは式(TV)のシアノ誘導
体を還元するか若しくは式(V)の化合物(式中、ZS
R,、n及びAは先に定義したものを示し、Pはベンジ
リデン基若しくはフタロイル基等の適当なアミノ保護基
を表わす)の中の保護されたアミノ基の保護基をはずす
ことにより製造してもよい。該還元処置は、例えばC/
Pd、ラネー/Ni、 Pu/ C,好ましくはラネー
/Ni等の触媒の存在下での式(IV)の化合物の水素
添加などの通常の方法によって行なわれる。メタノール
、エタノール、酢酸エチル及び2−プロパツールが好ま
し′I)溶媒であり、圧力は1から5気圧の範囲でもよ
く、好ましくは1気圧である。式(V)の化合物類の脱
保護基処理は、それらをアルコール性溶媒中でヒドラジ
ン水和物と反応させる、若しくは希塩酸水溶液と反応さ
せる等の確立された手法によって行なってもよい。
体を還元するか若しくは式(V)の化合物(式中、ZS
R,、n及びAは先に定義したものを示し、Pはベンジ
リデン基若しくはフタロイル基等の適当なアミノ保護基
を表わす)の中の保護されたアミノ基の保護基をはずす
ことにより製造してもよい。該還元処置は、例えばC/
Pd、ラネー/Ni、 Pu/ C,好ましくはラネー
/Ni等の触媒の存在下での式(IV)の化合物の水素
添加などの通常の方法によって行なわれる。メタノール
、エタノール、酢酸エチル及び2−プロパツールが好ま
し′I)溶媒であり、圧力は1から5気圧の範囲でもよ
く、好ましくは1気圧である。式(V)の化合物類の脱
保護基処理は、それらをアルコール性溶媒中でヒドラジ
ン水和物と反応させる、若しくは希塩酸水溶液と反応さ
せる等の確立された手法によって行なってもよい。
式(rV)及び(V)の化合物類は式(VI)の化合物
(式中、A及びR3が先に定義したものを示し、Wがシ
アノ基若しくはPが先に定義したものを示すP=N基を
示す)を式(■)の反応性ハロゲン誘導体 (式中、Halは塩素原子若しくは臭素原子を表わし、
n、Z及びR1は先に定義したものを示す)と反応させ
ることによってうまく製造できる。この工程はEtON
a、 MetONa、 NaH、K−t−ブチレート等
の強酸の存在下で、EtOll、MetOH、DMF若
しくはトルエン等の極性溶媒中で、15°から100℃
の間の温度、好ましくは室温で行なわれる。
アノ基若しくはPが先に定義したものを示すP=N基を
示す)を式(■)の反応性ハロゲン誘導体 (式中、Halは塩素原子若しくは臭素原子を表わし、
n、Z及びR1は先に定義したものを示す)と反応させ
ることによってうまく製造できる。この工程はEtON
a、 MetONa、 NaH、K−t−ブチレート等
の強酸の存在下で、EtOll、MetOH、DMF若
しくはトルエン等の極性溶媒中で、15°から100℃
の間の温度、好ましくは室温で行なわれる。
いくつかの特殊な場合では、R1が直鎖あるいは分枝低
級アルキル基若しくはR,−Co型のアシル基を示す式
(n)の中間体化合物類を、式(■)の化合物 (式中、Z、Y、n、A及びLは先に定義したものを示
す)を、直鎖若しくは分枝低級アシルハロゲン化物若し
くはR2C0CJ等のアシルハロゲン化物と、MetO
Na、 NaH%ピリジン、若しくはNEt3の存在下
でアルキル化若しくはアシル化することによりうまく製
造することができる。該工程は溶媒にDMF1ベンゼン
、トルエン、T HF 、 CHtCIl !若しくは
酢酸エチルを使用し、15°がら130℃の範囲の温度
、好ましくは室温で行なわれる。
級アルキル基若しくはR,−Co型のアシル基を示す式
(n)の中間体化合物類を、式(■)の化合物 (式中、Z、Y、n、A及びLは先に定義したものを示
す)を、直鎖若しくは分枝低級アシルハロゲン化物若し
くはR2C0CJ等のアシルハロゲン化物と、MetO
Na、 NaH%ピリジン、若しくはNEt3の存在下
でアルキル化若しくはアシル化することによりうまく製
造することができる。該工程は溶媒にDMF1ベンゼン
、トルエン、T HF 、 CHtCIl !若しくは
酢酸エチルを使用し、15°がら130℃の範囲の温度
、好ましくは室温で行なわれる。
別の特殊な場合、すなわち式(U)の化合物類において
Yが存在せず、Zがイオウ原子を表わし、R1、n−、
A及びLが先に定義したものを示す場合には、それらは
式(IX)の中間体化合物(式中、R+ 、nz A及
びLは先に定義したものを示す)を、p、s、若しくは
ローソン試薬〔2゜4−ビス−(4−メトキシフェニル
)−2,4−フチオキソ−1,3,2,4−ジチアジホ
スフエタン〕等の硫化剤と反応させることによって製造
してもよい。本工程用の溶媒はベンゼン、トルエン若し
くはDMFから選択され、温度は40°から130℃、
好ましくは80℃で行なわれる。
Yが存在せず、Zがイオウ原子を表わし、R1、n−、
A及びLが先に定義したものを示す場合には、それらは
式(IX)の中間体化合物(式中、R+ 、nz A及
びLは先に定義したものを示す)を、p、s、若しくは
ローソン試薬〔2゜4−ビス−(4−メトキシフェニル
)−2,4−フチオキソ−1,3,2,4−ジチアジホ
スフエタン〕等の硫化剤と反応させることによって製造
してもよい。本工程用の溶媒はベンゼン、トルエン若し
くはDMFから選択され、温度は40°から130℃、
好ましくは80℃で行なわれる。
式(1)の化合物類においてR及びXが存在する場合に
は、それらはR及びXが存在せず、Z、Y、R1% n
及びAが先に定義したちの゛を示ず式(1)の化合物類
を通常の方法で、直鎖あるいは分枝低級アルキルハロゲ
ン化物、シクロアルキルCI−1アルキルハロゲン化物
、アラルキルハロゲン化物若しくはジメチル硫酸、好ま
しくは臭化メチル、臭化シクロプロピルメチル、ジメチ
ル硫酸等のアルキル化剤と反応させることによって製造
することができる。該反応はアセトニトリル、メタノー
ル、エタノールから選択される極性溶媒、好ましくはア
セトニトリル中で、30°から70℃の範囲の温度、好
ましくは50℃で行なわれる。
は、それらはR及びXが存在せず、Z、Y、R1% n
及びAが先に定義したちの゛を示ず式(1)の化合物類
を通常の方法で、直鎖あるいは分枝低級アルキルハロゲ
ン化物、シクロアルキルCI−1アルキルハロゲン化物
、アラルキルハロゲン化物若しくはジメチル硫酸、好ま
しくは臭化メチル、臭化シクロプロピルメチル、ジメチ
ル硫酸等のアルキル化剤と反応させることによって製造
することができる。該反応はアセトニトリル、メタノー
ル、エタノールから選択される極性溶媒、好ましくはア
セトニトリル中で、30°から70℃の範囲の温度、好
ましくは50℃で行なわれる。
R及びXが存在せず、先に述べた方法で製造された一般
式(1)の化合物類は、必要ならば、例えば塩基型の該
化合物類を適当な溶媒中で対応する酸の溶液と反応させ
る等の通常の方法によって、無機酸若しくは有機酸との
対応する生理的に適合しうる酸付加塩類に転化してもよ
い。特に好ましい酸には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、メタンスルホン酸若しくは酒石酸が含まれる。
式(1)の化合物類は、必要ならば、例えば塩基型の該
化合物類を適当な溶媒中で対応する酸の溶液と反応させ
る等の通常の方法によって、無機酸若しくは有機酸との
対応する生理的に適合しうる酸付加塩類に転化してもよ
い。特に好ましい酸には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、メタンスルホン酸若しくは酒石酸が含まれる。
本発明による特に好ましい化合物類は以下である:
ピロリジン−2−オキソ−4−フェニル−4〔(R)−
l−アザビシクロ(2,2,2)−オクチルゴーカルボ
キシレート(化合物−2)ピペリジン−2,6−ジオキ
ソ−3−フェニル−3−〔(R)−1−アザビシクロ(
2,2,2)−オクチル〕−カルボキシレート(化合物
4)ピペリジン−2−オキソ−6−フェニル−6〔(R
)−l−アザビシクロ(2,2,2)−オクチルゴーカ
ルボキシレート(化合物5)ピロリジン−2−オキソ−
5−フェニル−3〔(R)−1−アザビシクロ(2,2
,2)−オクチルゴーカルボキシレート(化合物6)ア
ゼピン−2−オキソ−6−フェニル−6−オクチル〕−
カルボキシレートアゼピン−2,2,2)−オクチルゴ
ーカルボキシレート、単一ジアステレオマ−(化合物1
1) アゼピン−2−オキソ−6−フェニル−6−オクチル〕
−カルボキシレートアゼピン−2,2,2)−オクチル
ゴーカルボキシレート、単一ジアステレオマー(化合物
12) ピペリジン−2−オキソ−3−フェニル−6−〔(R)
−1−アザビシクロ(2,2,2)−オクチルゴーカル
ボキシレート(化合物19)ピペリジン−2−オキソ−
5−フェニル−3−〔(R)−1−アザビシクロ(2,
2,2)−オクチルゴーカルボキシレート(化合物20
)すでに先に述べたように、本発明の式(1)の新規化
合物類は溢血動物の生理的ムスカリン作用に拮抗する能
力により興味深い薬理的特性を有する。
l−アザビシクロ(2,2,2)−オクチルゴーカルボ
キシレート(化合物−2)ピペリジン−2,6−ジオキ
ソ−3−フェニル−3−〔(R)−1−アザビシクロ(
2,2,2)−オクチル〕−カルボキシレート(化合物
4)ピペリジン−2−オキソ−6−フェニル−6〔(R
)−l−アザビシクロ(2,2,2)−オクチルゴーカ
ルボキシレート(化合物5)ピロリジン−2−オキソ−
5−フェニル−3〔(R)−1−アザビシクロ(2,2
,2)−オクチルゴーカルボキシレート(化合物6)ア
ゼピン−2−オキソ−6−フェニル−6−オクチル〕−
カルボキシレートアゼピン−2,2,2)−オクチルゴ
ーカルボキシレート、単一ジアステレオマ−(化合物1
1) アゼピン−2−オキソ−6−フェニル−6−オクチル〕
−カルボキシレートアゼピン−2,2,2)−オクチル
ゴーカルボキシレート、単一ジアステレオマー(化合物
12) ピペリジン−2−オキソ−3−フェニル−6−〔(R)
−1−アザビシクロ(2,2,2)−オクチルゴーカル
ボキシレート(化合物19)ピペリジン−2−オキソ−
5−フェニル−3−〔(R)−1−アザビシクロ(2,
2,2)−オクチルゴーカルボキシレート(化合物20
)すでに先に述べたように、本発明の式(1)の新規化
合物類は溢血動物の生理的ムスカリン作用に拮抗する能
力により興味深い薬理的特性を有する。
それゆえに該新規化合物類は心拍数に何ら作用も示すこ
となく、ムスカリン受容体が関与する障害、特に酸分泌
過多、腸運動性異常及び呼吸器の閉塞性88性障害に関
連した障害の予防若しくは治療に有効である。以下の検
査は本発明の化合物類がこの点において有利な特徴を有
することを示している。
となく、ムスカリン受容体が関与する障害、特に酸分泌
過多、腸運動性異常及び呼吸器の閉塞性88性障害に関
連した障害の予防若しくは治療に有効である。以下の検
査は本発明の化合物類がこの点において有利な特徴を有
することを示している。
抗ムスカリン活性及び選択性をMl及びM2ムスカリン
受容体が存在すると考えられる2組織(大脳皮質、心臓
)における受容体結合試験によりインビトロで検査した
。
受容体が存在すると考えられる2組織(大脳皮質、心臓
)における受容体結合試験によりインビトロで検査した
。
インビトロ浸1」す[ざ弐験
ムスカリン受容体性は、以下に報告する手順で大脳皮質
ホモジネートからの3H−ピレンゼピンの消失を調べる
ことにより測定した: 大脳皮質は、体重220−250gのオスのCD−C0
0BBSラツトかろ供給された。ホモジネート化操作は
、Na+/〜Ig” HEPES緩衝液;p)17.4
(100m!J Na1J、L OmM MgCL
、20m14HEPES)の存在下でボッターエウ゛
エルジェム装置中で行ない、該懸濁液を2層のチーズク
ロスで濾過した。
ホモジネートからの3H−ピレンゼピンの消失を調べる
ことにより測定した: 大脳皮質は、体重220−250gのオスのCD−C0
0BBSラツトかろ供給された。ホモジネート化操作は
、Na+/〜Ig” HEPES緩衝液;p)17.4
(100m!J Na1J、L OmM MgCL
、20m14HEPES)の存在下でボッターエウ゛
エルジェム装置中で行ない、該懸濁液を2層のチーズク
ロスで濾過した。
試験化合物類の結合曲線は該大脳皮質の0.5層M3H
−ピレンゼピンでラベルされたムスカリン受容体に対す
る拮抗実験から間接的に得た。 1mlのホモジネート
をマーカーリガンド及び種々の濃度のコールドリガンド
の存在下で30t、45分間、適当な結合実験から決定
された平衡が達成される条件でインキュベートした。該
インキュベーションはエツベンドルフ製ミクロ遠心器を
用いて200m温度で遠心(12,00Orpm、 3
分)することにより停止した。できたベレットを1.5
mj’生理食塩水で2回洗浄して遊離の放射能を除去し
、乾燥させた。該ベレットを含む試験管の先端を切り取
り、200μβの組織溶解液(ルマゾルヴ、ルマック製
)を加え一装置いた。4rrd!の液体シンチレーショ
ン混合液(シミレム/トルエンl+lQv:v。
−ピレンゼピンでラベルされたムスカリン受容体に対す
る拮抗実験から間接的に得た。 1mlのホモジネート
をマーカーリガンド及び種々の濃度のコールドリガンド
の存在下で30t、45分間、適当な結合実験から決定
された平衡が達成される条件でインキュベートした。該
インキュベーションはエツベンドルフ製ミクロ遠心器を
用いて200m温度で遠心(12,00Orpm、 3
分)することにより停止した。できたベレットを1.5
mj’生理食塩水で2回洗浄して遊離の放射能を除去し
、乾燥させた。該ベレットを含む試験管の先端を切り取
り、200μβの組織溶解液(ルマゾルヴ、ルマック製
)を加え一装置いた。4rrd!の液体シンチレーショ
ン混合液(シミレム/トルエンl+lQv:v。
バラカード製)を加えた後、放射能を測定した。
検査は3回若しくは4回ずつ行ない、該インキュベーシ
ョン培地がIAIM硫酸アトロビンを含む場合に該ペレ
ット中に結合若しくは取り込まれた放射能を非特異性結
合と定義した。非特異性結合は平均30%以下であった
。
ョン培地がIAIM硫酸アトロビンを含む場合に該ペレ
ット中に結合若しくは取り込まれた放射能を非特異性結
合と定義した。非特異性結合は平均30%以下であった
。
Kn敏(解離定数)はTOPFIT−薬物動力学プログ
ラムパッケージによる単結合部位モデル(G。
ラムパッケージによる単結合部位モデル(G。
ヘインゼル“医薬品開発における薬物動力学:データ分
析と評価方法“ G、ボルザー及びJ、 M、パン四ツ
サム25;第207頁、G、フィシャー社、ニューヨー
ク、1982年)に基づき、式:Ko”I Cso/
l : ”C/”Kn (式中、′C及び”KIl
lはそれぞれ放射性リガンドの濃度及び解離定数を表わ
す)による放射性リガンド占有変動についての補正の後
に非線形回帰分析により得た。
析と評価方法“ G、ボルザー及びJ、 M、パン四ツ
サム25;第207頁、G、フィシャー社、ニューヨー
ク、1982年)に基づき、式:Ko”I Cso/
l : ”C/”Kn (式中、′C及び”KIl
lはそれぞれ放射性リガンドの濃度及び解離定数を表わ
す)による放射性リガンド占有変動についての補正の後
に非線形回帰分析により得た。
ムスカリンM2活性は、ムスカリンM1活性についてす
でにここで述べたものと同様の手順で、全心臓ホモジネ
ートからの3H−NMSの消失を調べることにより検査
した。
でにここで述べたものと同様の手順で、全心臓ホモジネ
ートからの3H−NMSの消失を調べることにより検査
した。
該結果は以下の表Iに報告する:
表 I
本発明のさらに別の特徴により、1以上の医薬用キャリ
アー類、希釈剤類若しくは補形剤類と共に最低1個の先
に定義した式(1)の化合物若しくはその生理的に適合
しうる酸付加塩を活性成分として含む医薬用組成物類を
提供する。医薬用投与のために一般式(1)の化合物類
及びそれらの生理的に許容しうる酸付加塩類を固体若し
くは液体の形態の通常の医薬用製剤に組み込んでもよい
。
アー類、希釈剤類若しくは補形剤類と共に最低1個の先
に定義した式(1)の化合物若しくはその生理的に適合
しうる酸付加塩を活性成分として含む医薬用組成物類を
提供する。医薬用投与のために一般式(1)の化合物類
及びそれらの生理的に許容しうる酸付加塩類を固体若し
くは液体の形態の通常の医薬用製剤に組み込んでもよい
。
該組成物類は例えば経口、直腸若しくは非経口投与に適
した形態をとってもよい。好ましい形態には例えばカプ
セル剤、錠剤、コーティング錠剤、アンプル剤、坐剤及
び経口滴剤が含まれる。
した形態をとってもよい。好ましい形態には例えばカプ
セル剤、錠剤、コーティング錠剤、アンプル剤、坐剤及
び経口滴剤が含まれる。
該活性成分は医薬用組成物類に通常使用される、例えば
タルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステア
リン酸マグネシウム、コーンスターチ、水洗若しくは非
水性賦形剤類、ポリビニルピロリドン、脂肪酸類の半合
成グリセライド類、ソルビトール、プロピレングリコー
ル、クエン酸、クエン酸ナトリウム等の補形剤類若しく
はキャリアー類中に組み込んでもよい。
タルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステア
リン酸マグネシウム、コーンスターチ、水洗若しくは非
水性賦形剤類、ポリビニルピロリドン、脂肪酸類の半合
成グリセライド類、ソルビトール、プロピレングリコー
ル、クエン酸、クエン酸ナトリウム等の補形剤類若しく
はキャリアー類中に組み込んでもよい。
該組成物類は、各調剤単位が該活性成分の一回用量を供
給するように適合された調剤単位に処方すると有利であ
る。各調剤単位は通常0.01mgから100■、好ま
しくは0.05mgから50曙を含有してもよい。
給するように適合された調剤単位に処方すると有利であ
る。各調剤単位は通常0.01mgから100■、好ま
しくは0.05mgから50曙を含有してもよい。
以下の実施例は本発明の新規化合物類のいくつかを具体
的に示すものであるが、それらが本発明自体の範囲を限
定するものとは決して考えてはならない: a) Cl1zC1z (80mjり中α−フェニ
ルーグリシンメチルエステル(6,3g)、ベンズアル
デヒド(4,05g)及びMg5O4(20g)の懸濁
液を室温で48時間攪拌した。該反応混液を濾過し、減
圧下で蒸発乾固した。該粗残清から、蒸留後(b、p、
166−164℃、0.05 u+lIg) 6.8
gの純粋な中間体N−ベンジリデン−α−フェニル−
グリシンメチルエステルが得られた。
的に示すものであるが、それらが本発明自体の範囲を限
定するものとは決して考えてはならない: a) Cl1zC1z (80mjり中α−フェニ
ルーグリシンメチルエステル(6,3g)、ベンズアル
デヒド(4,05g)及びMg5O4(20g)の懸濁
液を室温で48時間攪拌した。該反応混液を濾過し、減
圧下で蒸発乾固した。該粗残清から、蒸留後(b、p、
166−164℃、0.05 u+lIg) 6.8
gの純粋な中間体N−ベンジリデン−α−フェニル−
グリシンメチルエステルが得られた。
b) 酪酸4−プロモーエチル(6,1g)を無水D
M F中上記のシフ塩基中間体(7,2g)及び80%
NaHの十分攪拌中の溶液中にゆっくりと滴下した。−
晩撹拌する間、温度は30℃以下に保った;その後該反
応混液を氷水中に注入した。該油層をジエチルエーテル
で数回抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、M
g S O4上で乾燥し、蒸発乾固した。
M F中上記のシフ塩基中間体(7,2g)及び80%
NaHの十分攪拌中の溶液中にゆっくりと滴下した。−
晩撹拌する間、温度は30℃以下に保った;その後該反
応混液を氷水中に注入した。該油層をジエチルエーテル
で数回抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、M
g S O4上で乾燥し、蒸発乾固した。
C) 上記で得られた中間体を10% HCA中に溶融
し、1時間撹拌した。該水性溶液を10%NaOHでp
H7,5に調整し、酢酸エチルで抽出した。
し、1時間撹拌した。該水性溶液を10%NaOHでp
H7,5に調整し、酢酸エチルで抽出した。
該有機抽出液を水で洗浄し、Mg5O,上で乾燥し、濾
過して蒸発乾固した。該粗残渣から、軽油エーテルより
の結晶化の後、純粋な表題化合物を得た。
過して蒸発乾固した。該粗残渣から、軽油エーテルより
の結晶化の後、純粋な表題化合物を得た。
2.8g、?J、I)、122−124℃。
MS (C,1,) =248m/e (M+ HE実
施例2 エタノール(720mj’)中ジエチル−(2−シアノ
−エチル)−フェニルマロネート(72,5g)の溶液
をパージエイカー中で、エタノール(16゜d)中17
%塩酸の存在下二酸化プラチナ(7g)上で圧力40p
si、室温で水素化した。理論量の水素が吸収された時
点で、該触媒を濾過して除去し、該溶液を蒸発乾固した
。該粗残渣を酢酸エチル中に回収し、この溶液をまず1
7%NazCO,,溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した
後Na、So、上で乾燥した。該酢酸エチルを留去した
後、ジエチルエーテルからの結晶化により純粋な表題化
合物を得た。36.5 g、 M、p、85−87℃。
施例2 エタノール(720mj’)中ジエチル−(2−シアノ
−エチル)−フェニルマロネート(72,5g)の溶液
をパージエイカー中で、エタノール(16゜d)中17
%塩酸の存在下二酸化プラチナ(7g)上で圧力40p
si、室温で水素化した。理論量の水素が吸収された時
点で、該触媒を濾過して除去し、該溶液を蒸発乾固した
。該粗残渣を酢酸エチル中に回収し、この溶液をまず1
7%NazCO,,溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した
後Na、So、上で乾燥した。該酢酸エチルを留去した
後、ジエチルエーテルからの結晶化により純粋な表題化
合物を得た。36.5 g、 M、p、85−87℃。
MS (C,!、) = 254m/ e (M+H)
95%エタノール(55−)中ピペリジンー2オキソー
3−シクロへキシル−3−エチルカルボキシレート(1
4,5g)及び85% KOH(7,5g)の溶液を室
温で一晩攪拌した。分離したカリウム塩を濾取し、乾燥
した。8.6 g 、 M、p。
95%エタノール(55−)中ピペリジンー2オキソー
3−シクロへキシル−3−エチルカルボキシレート(1
4,5g)及び85% KOH(7,5g)の溶液を室
温で一晩攪拌した。分離したカリウム塩を濾取し、乾燥
した。8.6 g 、 M、p。
140−145℃(分解)。
MS (C,1,) = 276 m/ e (
M+ II)a) ベンゼン(40nj)中アセチルク
ロライド(6,3g)の溶液を、ベンゼン(190++
+1)及び水(115d)中4−フェニルー4−カーボ
エトキシピベリジン(17g)及びNazCOi (
7,8g )の十分攪拌中の懸濁液に滴下した。2時間
攪拌した後、有機層を分離し、水で数回洗浄し、乾燥し
た。該ベンゼン溶液から、蒸発乾固及び軽油エーテルの
からの結晶化の後、4−フェニル−4−カーボエトキシ
ー1−アセチルピペリジンを白色固体として得た。18
.−5 g、 M、p、84−85℃。
M+ II)a) ベンゼン(40nj)中アセチルク
ロライド(6,3g)の溶液を、ベンゼン(190++
+1)及び水(115d)中4−フェニルー4−カーボ
エトキシピベリジン(17g)及びNazCOi (
7,8g )の十分攪拌中の懸濁液に滴下した。2時間
攪拌した後、有機層を分離し、水で数回洗浄し、乾燥し
た。該ベンゼン溶液から、蒸発乾固及び軽油エーテルの
からの結晶化の後、4−フェニル−4−カーボエトキシ
ー1−アセチルピペリジンを白色固体として得た。18
.−5 g、 M、p、84−85℃。
b) 上で得られた中間体(16,5g)を酢酸エチル
(225mZ)中に溶融し、10% Na104水溶液
(585d)を加えた。該二相懸濁液を酸化水素化ルテ
ニウム(IV)(260■)の存在下で室温で3日間攪
拌した。該有機層を分離し二亜硫酸ナトリウムの水溶液
及び水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。該溶液を留
去して、軽油エーテルからの結晶化の後、純粋な中間体
4−フェニル4−カーボエトキシー2−オキソー1−ア
セチルピペリジンを得た。10.8g、M、p、45−
46℃。
(225mZ)中に溶融し、10% Na104水溶液
(585d)を加えた。該二相懸濁液を酸化水素化ルテ
ニウム(IV)(260■)の存在下で室温で3日間攪
拌した。該有機層を分離し二亜硫酸ナトリウムの水溶液
及び水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。該溶液を留
去して、軽油エーテルからの結晶化の後、純粋な中間体
4−フェニル4−カーボエトキシー2−オキソー1−ア
セチルピペリジンを得た。10.8g、M、p、45−
46℃。
C) 上記の化合物(9g)をTHF(9(ld)に溶
解し、10% HCJを数滴加えて室温で5日間攪拌し
た。該溶液を蒸発乾固し、残渣を水及び酢酸エチルで分
液した。該酢酸エチル溶液を乾燥及び留去して、ジエチ
ルエーテルから結晶化した後、該表題化合物を純粋な形
態の白色固体として得た。6.7g、M、p、137−
138℃。
解し、10% HCJを数滴加えて室温で5日間攪拌し
た。該溶液を蒸発乾固し、残渣を水及び酢酸エチルで分
液した。該酢酸エチル溶液を乾燥及び留去して、ジエチ
ルエーテルから結晶化した後、該表題化合物を純粋な形
態の白色固体として得た。6.7g、M、p、137−
138℃。
MS (C,1,) =248m/e (M+H)氷酢
酸(24rn1)及び硫酸(24−)中2−シアノ−2
−フェニル−ジエチルグルタレート(14,6g)の溶
液を100℃で30分間加熱した。該反応混液を冷却し
、氷水中に注入した。分離した白色固体を濾取し、水で
洗浄して乾燥し、純粋な該表題化合物を得た。10g、
M、p、135−138℃(分解)。
酸(24rn1)及び硫酸(24−)中2−シアノ−2
−フェニル−ジエチルグルタレート(14,6g)の溶
液を100℃で30分間加熱した。該反応混液を冷却し
、氷水中に注入した。分離した白色固体を濾取し、水で
洗浄して乾燥し、純粋な該表題化合物を得た。10g、
M、p、135−138℃(分解)。
MS (C,1,) =262m/e (M+H)無水
THF(401nl)中2−オキソ3 フェニル−3
−エチル力ルポキシレートーピベリジン(4g)の溶液
を無水THF(4mffi)中80%NaH(0,6g
)の冷却懸濁液中に滴下した。30分間攪拌した後、ヨ
ウ化メチル(2,3g)を該反応混液に室温で加え、−
晩攪拌を続けた。該混合液を蒸発乾固し、残渣を水及び
酢酸エチルで分液した。該有機層を乾燥し、留去した。
THF(401nl)中2−オキソ3 フェニル−3
−エチル力ルポキシレートーピベリジン(4g)の溶液
を無水THF(4mffi)中80%NaH(0,6g
)の冷却懸濁液中に滴下した。30分間攪拌した後、ヨ
ウ化メチル(2,3g)を該反応混液に室温で加え、−
晩攪拌を続けた。該混合液を蒸発乾固し、残渣を水及び
酢酸エチルで分液した。該有機層を乾燥し、留去した。
該中間体標題化合物をカラムクロマトグラフィー(展開
液=97−3、CH2CJ2−エタノール)の後、純粋
な形態で得た。2.6 g、 M、p、92−93℃。
液=97−3、CH2CJ2−エタノール)の後、純粋
な形態で得た。2.6 g、 M、p、92−93℃。
MS (C,1,) = 250m/e (M+tl)
実1例ノー ピロ1ジン−2−オキソ−4−フェニル−4−エ犬11
」影 a) エチルフェニルシアノアセテート(25g)をエ
タノール(85d)中ナトリウム(3g)の冷却攪拌溶
液に加えた。該混合液を1時間攪拌した後、2−ブロモ
エチルアセテート(22g)を滴下混合して処理した。
実1例ノー ピロ1ジン−2−オキソ−4−フェニル−4−エ犬11
」影 a) エチルフェニルシアノアセテート(25g)をエ
タノール(85d)中ナトリウム(3g)の冷却攪拌溶
液に加えた。該混合液を1時間攪拌した後、2−ブロモ
エチルアセテート(22g)を滴下混合して処理した。
該反応混液を室温で一晩撹拌した後、冷却し、濾過して
濃縮した。酸油状残渣を蒸留して精製し、2−シアノ−
2−フェニル−ジエチル−サクシネートを得た。17.
2 gゆ口、p、 l 31−134℃(0,3+nl
1g)。
濃縮した。酸油状残渣を蒸留して精製し、2−シアノ−
2−フェニル−ジエチル−サクシネートを得た。17.
2 gゆ口、p、 l 31−134℃(0,3+nl
1g)。
b ) ELOH(75yd’)中に溶解した上記の
中間体(7,6g)をラネーニッケル(0,6g)の存
在下室温、常圧で水素化した。理論量の水素が取り込ま
れた時点で、該混合液を濾過し蒸発乾固した。
中間体(7,6g)をラネーニッケル(0,6g)の存
在下室温、常圧で水素化した。理論量の水素が取り込ま
れた時点で、該混合液を濾過し蒸発乾固した。
該油状残渣をジエチルエーテル及び軽油エーテルのtr
i混合液下に2日間放置した。純粋な該表題化合物を白
色固体として得た。2.8 g 、?1.p。
i混合液下に2日間放置した。純粋な該表題化合物を白
色固体として得た。2.8 g 、?1.p。
108−110℃。
MS (C,1,)=234m/e (M+H)a>
trs硫酸(180nlり及び水(7,5d)中2−フ
ェニル−2−シアノ−ジエチルグルタレート(80g>
の懸濁液を室温で一晩攪拌した。その後該懸濁液を水及
び氷で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該有機溶液を水
で洗浄し、乾燥して蒸発乾固した。石油エーテルとの摩
砕の後、2−フェニル−2−カルバミル−ジエチルゲル
タレ−1・を白色固体として得た。42g、M、p、7
8−79℃。
trs硫酸(180nlり及び水(7,5d)中2−フ
ェニル−2−シアノ−ジエチルグルタレート(80g>
の懸濁液を室温で一晩攪拌した。その後該懸濁液を水及
び氷で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該有機溶液を水
で洗浄し、乾燥して蒸発乾固した。石油エーテルとの摩
砕の後、2−フェニル−2−カルバミル−ジエチルゲル
タレ−1・を白色固体として得た。42g、M、p、7
8−79℃。
b) 上記の中間体(4,2g)をアセトニトリル(1
8ml)及び水(18a+jり中のビス(トリフルオロ
アセトキシ)ヨードベンゼン(7,2g)の溶液に数回
にわけて加えた。該溶液を室温で90分間攪拌した後、
水(220d)及び濃塩酸溶液(22Mi)で希釈し、
さらに2時間攪拌した。該水性酸溶液を軽油エーテルで
洗い、17%Na2CO□溶液で中和した。分離した油
を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。該有機溶液を蒸
発乾固したところ濃密な油が残り、これを数日放置して
該表題化合物を白色固体として得た。0.85 g。
8ml)及び水(18a+jり中のビス(トリフルオロ
アセトキシ)ヨードベンゼン(7,2g)の溶液に数回
にわけて加えた。該溶液を室温で90分間攪拌した後、
水(220d)及び濃塩酸溶液(22Mi)で希釈し、
さらに2時間攪拌した。該水性酸溶液を軽油エーテルで
洗い、17%Na2CO□溶液で中和した。分離した油
を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。該有機溶液を蒸
発乾固したところ濃密な油が残り、これを数日放置して
該表題化合物を白色固体として得た。0.85 g。
MS (C,1,)=234m/e (M+H)a)
エチルフェニルシアノアセテート(56,7g)を無水
エタノール(2(10)R1)中 Na(6,9g)の
冷却溶液に滴下した。30分間攪拌した後、温度を15
°から20℃に保ちなから4−ブロモエチルブチレート
(58,5g)を加えた。該反応混液を室温で一晩攪拌
した後、蒸発乾固した。
エチルフェニルシアノアセテート(56,7g)を無水
エタノール(2(10)R1)中 Na(6,9g)の
冷却溶液に滴下した。30分間攪拌した後、温度を15
°から20℃に保ちなから4−ブロモエチルブチレート
(58,5g)を加えた。該反応混液を室温で一晩攪拌
した後、蒸発乾固した。
該残渣をジエチルエーテルと水で分液し、該有機溶液を
希塩酸及び水で洗浄した後、乾燥した。蒸発乾固した後
、該粗残渣から蒸留の後膣中間体2シアノー2−フェニ
ル−ジエチルアジペートを得た。79g、B、p、15
2−155℃(0,06鳳■Hg) 。
希塩酸及び水で洗浄した後、乾燥した。蒸発乾固した後
、該粗残渣から蒸留の後膣中間体2シアノー2−フェニ
ル−ジエチルアジペートを得た。79g、B、p、15
2−155℃(0,06鳳■Hg) 。
b) 無水エタノール(200ad)及びエタノール中
30%塩酸(23mjり中の上記の中間体(20g)の
溶液を触媒としてのC/Pd (6,5g)の存在下、
室温、常圧で水素化した。理論量の水素が取り込まれた
時点で、該触媒を濾取し、該溶液を蒸発乾固した。残渣
を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。該水溶液
から、5%N a OIt溶液による中和及び分離した
油の酢酸エチルでの抽出の後、該表題化合物を白色固体
として得た。7.2g、M、p、140 142℃。
30%塩酸(23mjり中の上記の中間体(20g)の
溶液を触媒としてのC/Pd (6,5g)の存在下、
室温、常圧で水素化した。理論量の水素が取り込まれた
時点で、該触媒を濾取し、該溶液を蒸発乾固した。残渣
を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。該水溶液
から、5%N a OIt溶液による中和及び分離した
油の酢酸エチルでの抽出の後、該表題化合物を白色固体
として得た。7.2g、M、p、140 142℃。
MS (C,1,) =262m/e (M+H)トル
エン(600mff)中ピペリジンー2−オキソー3−
フェニル−3−エチルカルボキシレート(10g)及び
五硫化リン(2,6g)の懸濁液を100℃で6時間加
熱した。冷却した該溶液を希塩酸及び水で洗浄した後、
蒸発乾固した。該粗残渣をジエチルエーテルから結晶化
した後、該表題化合物を黄色固体として得たe 6.4
g 、M、p。
エン(600mff)中ピペリジンー2−オキソー3−
フェニル−3−エチルカルボキシレート(10g)及び
五硫化リン(2,6g)の懸濁液を100℃で6時間加
熱した。冷却した該溶液を希塩酸及び水で洗浄した後、
蒸発乾固した。該粗残渣をジエチルエーテルから結晶化
した後、該表題化合物を黄色固体として得たe 6.4
g 、M、p。
151−152℃。
MS (C,[、) =264m/e (M+H
)a> 2−(チオフェン−2−イル)−ジエチル
マロネート(32g)を45℃の温度でナトリウム(3
,65g)の無水エタノール(160mffi)溶液に
ゆっくり加えた。30分間攪拌した後、該反応混液を室
温に冷却し、1,3−ジブロモプロパン(34,7g)
のトルエン溶液を加えた。できた懸濁液を110℃で4
時間加熱し、室温で冷却した汲水で洗浄した。該有機溶
液を蒸発乾固し、該粗油状残渣を蒸留して18.2 g
の2−(チオフェン−2−イル)−2−(3−ブロモプ
ロピル)ジエチルマロネートを得た。B、p、 145
−155℃、0.02 mmHg。
)a> 2−(チオフェン−2−イル)−ジエチル
マロネート(32g)を45℃の温度でナトリウム(3
,65g)の無水エタノール(160mffi)溶液に
ゆっくり加えた。30分間攪拌した後、該反応混液を室
温に冷却し、1,3−ジブロモプロパン(34,7g)
のトルエン溶液を加えた。できた懸濁液を110℃で4
時間加熱し、室温で冷却した汲水で洗浄した。該有機溶
液を蒸発乾固し、該粗油状残渣を蒸留して18.2 g
の2−(チオフェン−2−イル)−2−(3−ブロモプ
ロピル)ジエチルマロネートを得た。B、p、 145
−155℃、0.02 mmHg。
b) ベンゼン(80mffi)及びDMF (120
−)中核中間体(10,5g)、アジ化ナトリウム(3
,75g)及びテトラブチルアンモニウムブロマイド(
0,93g)の溶液を100℃で4時間加熱した。
−)中核中間体(10,5g)、アジ化ナトリウム(3
,75g)及びテトラブチルアンモニウムブロマイド(
0,93g)の溶液を100℃で4時間加熱した。
該反応混液を冷却し、冷水中に注入した。分離した該中
間体アジ化誘導体を速やかにベンゼンで抽出し、室温で
トリエチル亜リン酸(6mj’)と反応させた55時間
撹拌した後、該反応混液中に塩酸ガスを2時間通気した
。その後該懸濁液を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテ
ル及び10%NaOH水溶液で分液した。該有機層を分
離して蒸発乾固した。該粗残渣かろ、ジイソプロピルエ
ーテルからの結晶化の後純粋な該表題化合物を白色固体
として得た。5.75g、M、p、102−103℃。
間体アジ化誘導体を速やかにベンゼンで抽出し、室温で
トリエチル亜リン酸(6mj’)と反応させた55時間
撹拌した後、該反応混液中に塩酸ガスを2時間通気した
。その後該懸濁液を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテ
ル及び10%NaOH水溶液で分液した。該有機層を分
離して蒸発乾固した。該粗残渣かろ、ジイソプロピルエ
ーテルからの結晶化の後純粋な該表題化合物を白色固体
として得た。5.75g、M、p、102−103℃。
MS (C,1,) =254m/e CM+H〕実施
例12 a) エチル−(2−ピリジル)−シアノアセテート(
16,4g)を撹拌中のナトリウム(1゜98g)のエ
タノール(65mり溶液に加えた。室温で1時間撹拌し
た後、エチル3−ブロモプロピオネ−)(15,6g)
を加えた。該混合液を一晩撹拌し、冷却して濾過し、蒸
発乾固した。該残渣をシリカゲル上に展開して(展開液
;トルエン−酢酸エチル8:2)ジエチル2−シアノ−
2−(2−ピリジル)−グルタレート(11,6g)を
ン;密な油として得た。
例12 a) エチル−(2−ピリジル)−シアノアセテート(
16,4g)を撹拌中のナトリウム(1゜98g)のエ
タノール(65mり溶液に加えた。室温で1時間撹拌し
た後、エチル3−ブロモプロピオネ−)(15,6g)
を加えた。該混合液を一晩撹拌し、冷却して濾過し、蒸
発乾固した。該残渣をシリカゲル上に展開して(展開液
;トルエン−酢酸エチル8:2)ジエチル2−シアノ−
2−(2−ピリジル)−グルタレート(11,6g)を
ン;密な油として得た。
b) 上記の化合物(5g)のエタノール(55d)?
’J液を室温及び常圧でラネーニッケル(0,5g)上
で水素化した。理論量の水素が吸収された時点で、該反
応混液を濾過し蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上に塩
化メチレン−メタノール95:5で展開してIa製し、
3.64 gの該表題化合物を無色の油として得た。
’J液を室温及び常圧でラネーニッケル(0,5g)上
で水素化した。理論量の水素が吸収された時点で、該反
応混液を濾過し蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上に塩
化メチレン−メタノール95:5で展開してIa製し、
3.64 gの該表題化合物を無色の油として得た。
MS (C,!、) =249m/e (M+H)ベン
ゼン<15m1)中3−フェニルーピペリジンー3−カ
ルボン酸エチルエステル(6,8g)及び水(45g>
中炭酸ナトリウム(3,1g)の混合液に、アセチルフ
ロライド(2,52g)のベンゼン(2Qd)溶液を攪
拌しながら加えた。該反応混液を室温で一晩攪拌した後
、該有機層を水で洗浄し、乾燥して蒸発乾固し、7.9
8gの該表題化合物を濃密な油として得た。
ゼン<15m1)中3−フェニルーピペリジンー3−カ
ルボン酸エチルエステル(6,8g)及び水(45g>
中炭酸ナトリウム(3,1g)の混合液に、アセチルフ
ロライド(2,52g)のベンゼン(2Qd)溶液を攪
拌しながら加えた。該反応混液を室温で一晩攪拌した後
、該有機層を水で洗浄し、乾燥して蒸発乾固し、7.9
8gの該表題化合物を濃密な油として得た。
MS (C,[、) =276m/e (M+H]無水
DMF(12*f)中2−オキソ−4−フェニル−4−
ピペリジンカルボン酸(1,09g)及び1.1−カル
ボニルジイミダゾール(0,81g)の溶液を無水DM
F中のR(−) −3−キヌクリジノール(0,64g
)及び80%Na1l (0,15g)の十分攪拌中の
溶液に滴下した。該反応混液を室温で一晩攪拌した後、
DMFを減圧留去した。残渣を水と酢酸エチルで分液し
、該有機層を水で洗浄し、NatSOs上で乾燥し、濾
過して蒸発乾固した。
DMF(12*f)中2−オキソ−4−フェニル−4−
ピペリジンカルボン酸(1,09g)及び1.1−カル
ボニルジイミダゾール(0,81g)の溶液を無水DM
F中のR(−) −3−キヌクリジノール(0,64g
)及び80%Na1l (0,15g)の十分攪拌中の
溶液に滴下した。該反応混液を室温で一晩攪拌した後、
DMFを減圧留去した。残渣を水と酢酸エチルで分液し
、該有機層を水で洗浄し、NatSOs上で乾燥し、濾
過して蒸発乾固した。
残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた(展
開液: CHzCj’ z −MetOH−NI+40
11.9010−1 、Rf O,3)。該表題化合物
を1=1ジアステレオマ一混合物として得た。0.72
g。
開液: CHzCj’ z −MetOH−NI+40
11.9010−1 、Rf O,3)。該表題化合物
を1=1ジアステレオマ一混合物として得た。0.72
g。
M、p、 177−179℃(ジエチルエーテルより)
。
。
MS (C,1,) −329m/e CM+H)11
PLC:ジアステレオマ−A、 tr 6.11 、ジ
アステレオマーBXtr 6.73゜ 〔スペルコシル(Supelcosil) LCB
カラム、展開液: CIl:IcN 60−H:+CO
,,/NEti 40 ;T240℃〕 分析 C198Z4N□o。
PLC:ジアステレオマ−A、 tr 6.11 、ジ
アステレオマーBXtr 6.73゜ 〔スペルコシル(Supelcosil) LCB
カラム、展開液: CIl:IcN 60−H:+CO
,,/NEti 40 ;T240℃〕 分析 C198Z4N□o。
実測値χ C69,411+ 7.40 N 8.4
9計算値X G 69.49 117.37 N
8.53上記の手順に従って以下の化合物を製造した;
門、p、 90−94℃(分解)(ジエチルエーテルよ
り) MS (C,1,) = 315 m/ e (M
+H)11PLC:ジアステレオマーA、 tr 8.
67 、ジアステレオマーBStr 9.08 。
9計算値X G 69.49 117.37 N
8.53上記の手順に従って以下の化合物を製造した;
門、p、 90−94℃(分解)(ジエチルエーテルよ
り) MS (C,1,) = 315 m/ e (M
+H)11PLC:ジアステレオマーA、 tr 8.
67 、ジアステレオマーBStr 9.08 。
〔ヌクレオシル08カラム、展開液CIhCN15−1
!3POa/NEt3 4O−H2O45; T=40
℃〕分析 c+5l(t□N20゜ 実測値χ C68,711+ 7.12 N 8.9
0計算値X C68,77117,05N 8.91
(R)(−)3−キヌクリジノール(1g)をベンゼン
(50+++ff1)に溶解し、ディーン・スターク還
流ヘッドを用いて30分間還流し、水を完全に除去した
。きれいなNa金属粒(0,18g)を加え、該懸濁液
を60分間還流した。乾燥ベンゼン(20d)中に溶解
したピロリジン−2−オキソ−3−フェニル−3−エチ
ルカルボキシレート(1,6g)を加え、該反応混液を
6時間還流した。
!3POa/NEt3 4O−H2O45; T=40
℃〕分析 c+5l(t□N20゜ 実測値χ C68,711+ 7.12 N 8.9
0計算値X C68,77117,05N 8.91
(R)(−)3−キヌクリジノール(1g)をベンゼン
(50+++ff1)に溶解し、ディーン・スターク還
流ヘッドを用いて30分間還流し、水を完全に除去した
。きれいなNa金属粒(0,18g)を加え、該懸濁液
を60分間還流した。乾燥ベンゼン(20d)中に溶解
したピロリジン−2−オキソ−3−フェニル−3−エチ
ルカルボキシレート(1,6g)を加え、該反応混液を
6時間還流した。
冷却した該溶液を減圧留去し、残渣を酢酸エチル及び水
で回収して、水で洗浄した。該有機層をNa、SO4上
で乾燥して蒸発乾固し、淡黄色の残渣を得た。これをシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにかけ(展開液: C
f1zC1z −MetOII −NILsOH390
−10−11f 0.27) 、純粋な該表題化合物を
triジアステレオマー混合物として得た。
で回収して、水で洗浄した。該有機層をNa、SO4上
で乾燥して蒸発乾固し、淡黄色の残渣を得た。これをシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにかけ(展開液: C
f1zC1z −MetOII −NILsOH390
−10−11f 0.27) 、純粋な該表題化合物を
triジアステレオマー混合物として得た。
0.64g、 M、p、 142−143℃。
11PLc :ジアステレオマーA、 Lr 9.25
、ジアステレオマーBStr 11.42゜ 〔スペルコシルLC8カラム、展開液:C1(3CN
15−H3PO4/NEt+ 5O−HzO35;
T=40℃〕 分析 C+sll□zNt03 実測値χ C68,70117,21N 8.83計算
値χ C68,77H7,05N 8.91上記の手順
に従って、以下の化合物類を製造することができる: 門、p、 160−163℃。
、ジアステレオマーBStr 11.42゜ 〔スペルコシルLC8カラム、展開液:C1(3CN
15−H3PO4/NEt+ 5O−HzO35;
T=40℃〕 分析 C+sll□zNt03 実測値χ C68,70117,21N 8.83計算
値χ C68,77H7,05N 8.91上記の手順
に従って、以下の化合物類を製造することができる: 門、p、 160−163℃。
MS (C,1,) = 343 m/ e (
M+11)HPLC:ジアステレオマーA、 tr 8
.63 、ジアステレオ?−B、 tr 9.04゜ 〔スペルコシルLC8カラム、展開液:CH3CN
4O−H31’0./NEL3 40−I+□020;
T=40℃〕 分析 CIqH2zNzOa 実測値χ C66,571! 6.51 N 8.2
2計算値χ C66,65H6,48N 8.18M、
p、 144−150℃(分解)(塩酸塩、ジエチルエ
ーテルより) MS (C,1,) =329m/e [M+)I)
HPLC:ジアステレオマーA、 tr 22.40゜
ジアステレオマーB、、tr 24.06゜ (DNB−ルーカラム、展開液: n−C611+n
88−i−PrOll 1O−C1lzOH2; T
=25℃〕分析 CIJzsCINz(h 実測値χ C62,281+ 6.99 N 7.6
0計算値χ G 62.54 H6,91N 7.6
8門、p、 125−127℃(分解)(塩酸塩、ジエ
チルエーテルより) MS (C,1,) = 315m/e (M+H)a
pt、c:ジアステレオマ−A、 tr 4.40 、
ジアステレオマーB、 tr 4.90゜ 〔スペルコシルしCBDB カラム、展開液:Cll
3CN 30−11.PO4(0,01M + 0.
02χNEt3、pH・3) 40−142030;
T=40℃〕分析 C,、lI□3cINz03 実測値X G 61.03 H6,70N 7.8
2計算(aχ C61,621+ 6?61 N 7
.98濃密な油 MS (C,l、) = 357 m/ e (M+H
)+1PLC:ジアステレオマ−A、 tr 4.45
、ジアステレオマーB、 tr 4.77゜ 〔ヌクレオシル08カラム、展開液C113CN40−
H3PO440−I+□0 20; T=40°C〕分
析 Cz+HzaNzO3 実測値χ C70,5011’7.97 N 7.7
2計算値% C70,76117,92N 7.86
M、p、 l 60−1 63℃。
M+11)HPLC:ジアステレオマーA、 tr 8
.63 、ジアステレオ?−B、 tr 9.04゜ 〔スペルコシルLC8カラム、展開液:CH3CN
4O−H31’0./NEL3 40−I+□020;
T=40℃〕 分析 CIqH2zNzOa 実測値χ C66,571! 6.51 N 8.2
2計算値χ C66,65H6,48N 8.18M、
p、 144−150℃(分解)(塩酸塩、ジエチルエ
ーテルより) MS (C,1,) =329m/e [M+)I)
HPLC:ジアステレオマーA、 tr 22.40゜
ジアステレオマーB、、tr 24.06゜ (DNB−ルーカラム、展開液: n−C611+n
88−i−PrOll 1O−C1lzOH2; T
=25℃〕分析 CIJzsCINz(h 実測値χ C62,281+ 6.99 N 7.6
0計算値χ G 62.54 H6,91N 7.6
8門、p、 125−127℃(分解)(塩酸塩、ジエ
チルエーテルより) MS (C,1,) = 315m/e (M+H)a
pt、c:ジアステレオマ−A、 tr 4.40 、
ジアステレオマーB、 tr 4.90゜ 〔スペルコシルしCBDB カラム、展開液:Cll
3CN 30−11.PO4(0,01M + 0.
02χNEt3、pH・3) 40−142030;
T=40℃〕分析 C,、lI□3cINz03 実測値X G 61.03 H6,70N 7.8
2計算(aχ C61,621+ 6?61 N 7
.98濃密な油 MS (C,l、) = 357 m/ e (M+H
)+1PLC:ジアステレオマ−A、 tr 4.45
、ジアステレオマーB、 tr 4.77゜ 〔ヌクレオシル08カラム、展開液C113CN40−
H3PO440−I+□0 20; T=40°C〕分
析 Cz+HzaNzO3 実測値χ C70,5011’7.97 N 7.7
2計算値% C70,76117,92N 7.86
M、p、 l 60−1 63℃。
MS (C,1)=330m/e (M+H)HP
LC:ジアステレオマーA、 tr 6.93 、ジア
ステレオマーB、 tr 7.51 = 〔ヌクレオシル08カラム、展開液C113CN10−
1+3PO440−水 50; T=40℃〕分析 C
lallzzN30:+ 実測値χ C65,481! 7.06 N 12.
69計算値χ C65,63H7,04N 12.76
ビベiジンー2−チオキソー3−フェニル−3門、p、
1 1 1−1 13℃。
LC:ジアステレオマーA、 tr 6.93 、ジア
ステレオマーB、 tr 7.51 = 〔ヌクレオシル08カラム、展開液C113CN10−
1+3PO440−水 50; T=40℃〕分析 C
lallzzN30:+ 実測値χ C65,481! 7.06 N 12.
69計算値χ C65,63H7,04N 12.76
ビベiジンー2−チオキソー3−フェニル−3門、p、
1 1 1−1 13℃。
MS (C,1,) =345m/e (M+H
)++pt、c:ジアステレオマーA、 tr 15.
70゜ジアステレオ? −B Str 18.006 (DNB−ルーカラム、展開液: n−C611+4
85−CHxOH7−i−PrOH8; T=25℃
〕分析 CIqHzaNtOtS 実測値χ C65,88116,95N 8.00計算
値χ C66,241+ 7.02 N 8.13門
、p、 132℃。
)++pt、c:ジアステレオマーA、 tr 15.
70゜ジアステレオ? −B Str 18.006 (DNB−ルーカラム、展開液: n−C611+4
85−CHxOH7−i−PrOH8; T=25℃
〕分析 CIqHzaNtOtS 実測値χ C65,88116,95N 8.00計算
値χ C66,241+ 7.02 N 8.13門
、p、 132℃。
MS (C,!、) =335m/e (M+H
)11PLc:ジアステレオマーA、 tr 20.4
0.ジアステレオマーB、 tr 22.00゜ (DNB−ルーカラム、展開液: n−C6)114
88−CI+3011 6−i−Pr0116; T
=30℃〕分析 自、OW□Nz03S 実測値χ C60,45H6,67N 8.17計算値
χ C61,051+ 6.63 N 8.38門、
p、 153−156℃(軽油エーテルより)。
)11PLc:ジアステレオマーA、 tr 20.4
0.ジアステレオマーB、 tr 22.00゜ (DNB−ルーカラム、展開液: n−C6)114
88−CI+3011 6−i−Pr0116; T
=30℃〕分析 自、OW□Nz03S 実測値χ C60,45H6,67N 8.17計算値
χ C61,051+ 6.63 N 8.38門、
p、 153−156℃(軽油エーテルより)。
MS (C,1,) −329m/e (M+H
3)!PLC:ジアステレオマーA、 tr 14.8
゜ジアステレオマーB、 Lr 16.5゜ (DNB−ルーカラム、展開液: n−Cbll+a
88−i−PrOH6,CIl、OII 6; T=
25℃〕分析 C+qllzJzO:+ 実測値χ C69,61H7,41N 8.44計算値
X C69,49117,37N 8.53クチル〕
−カルボキシレート(入 20)門、p、181−18
4℃(軽油エーテルより)。
3)!PLC:ジアステレオマーA、 tr 14.8
゜ジアステレオマーB、 Lr 16.5゜ (DNB−ルーカラム、展開液: n−Cbll+a
88−i−PrOH6,CIl、OII 6; T=
25℃〕分析 C+qllzJzO:+ 実測値χ C69,61H7,41N 8.44計算値
X C69,49117,37N 8.53クチル〕
−カルボキシレート(入 20)門、p、181−18
4℃(軽油エーテルより)。
MS (C,1,) =329m/e CM十H)
11PLc:ジアステレオマ−A、 tr 9.6゜ジ
アステレオマーB、 tr 11.1゜ 〔スペルコシルLC8カラム、H開?&:C1l:Ic
N 15−11iPO4/NEh (pH3) 5O
−HzO35;T=40℃〕 分析 C+ 9H24N20:1 実測値χ C69,80H7,30N 8.46計算値
χ C69,49H7,37N 8.53及び 無水THF中R(−) −3−キヌクリジノール(0,
95g)及びNa(0,17g )の懸濁液を30分間
還流した後、冷却した。これに、無水THF(30mf
)中アゼピンー2−オキソ−6−フェニル−6−ニチル
カルポキシレー) (1,6g) 及ヒ1.1−カルボ
ニルジイミダゾール(1,1g)の溶液を加え、できた
反応混液を4時間還流したつ冷却した後、氷酢酸を数滴
滴下混合し、該反応混液を蒸発乾固したつシリカゲル上
のフラッシュクロ?トゲラフイー(展開液: CH,C
β、 −!JetOH−NH40)+ 95: 5:
0.5)により1:1のジアステレオマーをきれいな上
方(Rf O,3) Bi分ときれいな下方(Rfo、
25 )成分に分離した。各成分を蒸発乾固し、単一
の分離ジアステレオマーを(ジエチルエーテルから摩砕
の後)白色固体として得た。
11PLc:ジアステレオマ−A、 tr 9.6゜ジ
アステレオマーB、 tr 11.1゜ 〔スペルコシルLC8カラム、H開?&:C1l:Ic
N 15−11iPO4/NEh (pH3) 5O
−HzO35;T=40℃〕 分析 C+ 9H24N20:1 実測値χ C69,80H7,30N 8.46計算値
χ C69,49H7,37N 8.53及び 無水THF中R(−) −3−キヌクリジノール(0,
95g)及びNa(0,17g )の懸濁液を30分間
還流した後、冷却した。これに、無水THF(30mf
)中アゼピンー2−オキソ−6−フェニル−6−ニチル
カルポキシレー) (1,6g) 及ヒ1.1−カルボ
ニルジイミダゾール(1,1g)の溶液を加え、できた
反応混液を4時間還流したつ冷却した後、氷酢酸を数滴
滴下混合し、該反応混液を蒸発乾固したつシリカゲル上
のフラッシュクロ?トゲラフイー(展開液: CH,C
β、 −!JetOH−NH40)+ 95: 5:
0.5)により1:1のジアステレオマーをきれいな上
方(Rf O,3) Bi分ときれいな下方(Rfo、
25 )成分に分離した。各成分を蒸発乾固し、単一
の分離ジアステレオマーを(ジエチルエーテルから摩砕
の後)白色固体として得た。
マー、 入 12
11)
)、)、9.171−175℃(分解)(ジエチルエー
テルより) MS (C,1,) =343m/e [M=H
〕)IPLC: tr 4,78 。
テルより) MS (C,1,) =343m/e [M=H
〕)IPLC: tr 4,78 。
:スベルコシルLC8カラム、展開P:CH,C\ 3
O−HiP04/NEt340−)12030;T=4
0℃〕 分FRC20H26N203 実測値% C70,01H7,67N 8.24計算値
% C70,15H7,65N 8.1812) )、1、p、156−159℃(分解)(ジエチルエー
テルより) MS (C,l) = 343m/e C’M+H
EHPLC: tr 5.63 。
O−HiP04/NEt340−)12030;T=4
0℃〕 分FRC20H26N203 実測値% C70,01H7,67N 8.24計算値
% C70,15H7,65N 8.1812) )、1、p、156−159℃(分解)(ジエチルエー
テルより) MS (C,l) = 343m/e C’M+H
EHPLC: tr 5.63 。
〔スベルコシルLC8カラム、展開液:CH,CN
30−H,PO4/NEts 40−H,030;T
=40 ℃〕 分析 C2゜11□6N203 実測値χ C70,24 計算値χ C70,15 H7,61N 8.22 1+ 7.65 N 8.18ナトリウム(0
,4g)及びメタノール(7艷)を無水へブタン(4(
10)R1)中に混合した。Naが全て溶解した時点で
、過剰のメタノールを留去し、R(−)−3−キヌクリ
ジノール(2,54g)及びピペリジン−1−メチル−
2−オキソ−3フェニル−3−エチルカルボキシレート
(4,98g)を加えた。該反応混液を3時間加熱して
溶媒を蒸発させた(約300mf)。冷却後2N塩酸(
40d)を滴下混合し、分離した水帰を10%NaOH
で中和し、酢酸エチルで抽出し、留去した後、粗表題化
合物を透明な油として得た。これをカラムクロマトグラ
フィーにより精製した(展開液:CH2Cj’2−!、
1etO)1− NH4OH90: 10 : 1
)。
30−H,PO4/NEts 40−H,030;T
=40 ℃〕 分析 C2゜11□6N203 実測値χ C70,24 計算値χ C70,15 H7,61N 8.22 1+ 7.65 N 8.18ナトリウム(0
,4g)及びメタノール(7艷)を無水へブタン(4(
10)R1)中に混合した。Naが全て溶解した時点で
、過剰のメタノールを留去し、R(−)−3−キヌクリ
ジノール(2,54g)及びピペリジン−1−メチル−
2−オキソ−3フェニル−3−エチルカルボキシレート
(4,98g)を加えた。該反応混液を3時間加熱して
溶媒を蒸発させた(約300mf)。冷却後2N塩酸(
40d)を滴下混合し、分離した水帰を10%NaOH
で中和し、酢酸エチルで抽出し、留去した後、粗表題化
合物を透明な油として得た。これをカラムクロマトグラ
フィーにより精製した(展開液:CH2Cj’2−!、
1etO)1− NH4OH90: 10 : 1
)。
2.8g、 M、p、 58−64℃(分解)(凍結乾
燥した塩酸塩として)。
燥した塩酸塩として)。
〜Is (C,1,) = 343 m/ e CM+
H〕HPLC:ジアステレオマ −A、 tr 13.
53゜ジアステレオ7−B、 tr 14.76゜ [DNB−ルーカラム、展開液: n−C5H口9O
−t−PrOH4−CH30H6: T=25℃〕分
’ffr C2o)12tCIN203実測値% C
63,20H7,22N 7.29計算値% C63,
39)17.18 N 7.39実施例18 ピペリジン−2−オキソ−3−シクロヘキシル−3−カ
リウムカルボキシレート(1g) ヲfffi水ベンゼ
ン(I Qmβ)中チオニルクロライド(10mf)の
冷却溶液に数回に分けて加えた。該懸濁液を室温で一晩
撹拌した後蒸発乾固した。この粗残渣を無水THF(2
0mjりに懸濁したものにR(−)−3−キヌクリジノ
ール(0,96g)を撹拌しながら加えた。該反応混液
を室温で4時間撹拌した後、蒸発乾固した。この徂残渣
からシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(展開液
:CH2Cl!、 −!、IetOH−NH4OH90
: 10 : 1、RfO,22)による精製の後、純
粋な該表題化合物を透明な濃密油として単離した。0.
6 go :、Lp58−62℃(分解) (凍結乾燥
した塩酸塩として)。
H〕HPLC:ジアステレオマ −A、 tr 13.
53゜ジアステレオ7−B、 tr 14.76゜ [DNB−ルーカラム、展開液: n−C5H口9O
−t−PrOH4−CH30H6: T=25℃〕分
’ffr C2o)12tCIN203実測値% C
63,20H7,22N 7.29計算値% C63,
39)17.18 N 7.39実施例18 ピペリジン−2−オキソ−3−シクロヘキシル−3−カ
リウムカルボキシレート(1g) ヲfffi水ベンゼ
ン(I Qmβ)中チオニルクロライド(10mf)の
冷却溶液に数回に分けて加えた。該懸濁液を室温で一晩
撹拌した後蒸発乾固した。この粗残渣を無水THF(2
0mjりに懸濁したものにR(−)−3−キヌクリジノ
ール(0,96g)を撹拌しながら加えた。該反応混液
を室温で4時間撹拌した後、蒸発乾固した。この徂残渣
からシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(展開液
:CH2Cl!、 −!、IetOH−NH4OH90
: 10 : 1、RfO,22)による精製の後、純
粋な該表題化合物を透明な濃密油として単離した。0.
6 go :、Lp58−62℃(分解) (凍結乾燥
した塩酸塩として)。
MS (C,1,) = 335m/ e CM=H
〕HPLC:ジアステレオマー、へ、tr8.73゜ジ
アステレオマーBStr 10.28゜ [:DNB−ルーカラム、展開液: n−C6H+<
88−x−Pr[])l 6−C)+30)16;
T:25℃〕分升 C19H31CIN203 実測値% C61,41)18.50 N 7.50
計算値% C61,52ft 8.42 N 7.5
5実施例19 アゼピン−2−オキソー6−フェニルー6−R)−1−
アザビシクロ(2,2,2)−オアゼピンー2−オキソ
−6−C(R)−1−アザアセトニトリル(1ml”)
中アゼピンー2−オキソ−6−フェニル−6−〔(R)
−1−アザビシクロ(2,2,2)−オクチル〕−カル
ボキシレート(0,5g)及び臭化メチル(ジエチルエ
ーテル中2M溶液) (1,53+nf)を室温で2
日間攪拌した。該溶液を蒸発乾固して、凍結乾燥の後純
粋な該表題化合物を得た。0.55 g。
〕HPLC:ジアステレオマー、へ、tr8.73゜ジ
アステレオマーBStr 10.28゜ [:DNB−ルーカラム、展開液: n−C6H+<
88−x−Pr[])l 6−C)+30)16;
T:25℃〕分升 C19H31CIN203 実測値% C61,41)18.50 N 7.50
計算値% C61,52ft 8.42 N 7.5
5実施例19 アゼピン−2−オキソー6−フェニルー6−R)−1−
アザビシクロ(2,2,2)−オアゼピンー2−オキソ
−6−C(R)−1−アザアセトニトリル(1ml”)
中アゼピンー2−オキソ−6−フェニル−6−〔(R)
−1−アザビシクロ(2,2,2)−オクチル〕−カル
ボキシレート(0,5g)及び臭化メチル(ジエチルエ
ーテル中2M溶液) (1,53+nf)を室温で2
日間攪拌した。該溶液を蒸発乾固して、凍結乾燥の後純
粋な該表題化合物を得た。0.55 g。
M、p、60−68℃(分解)(凍結乾燥後)tlPL
c:単一ジアステレオマー、tr 3.80〔スペルコ
シルLC8カラム、H,開?& :Cl 3CN
3O−If 3POn (0,01M + 〇、02
χ NIEt3 、pH3)、40−1+□030;
T=40℃〕分析 Cz+tlzqBrNzO:+ 実測(If X C57,00H6,89N 6.1
5計算値χ C57,671+ 6.68 N 6.
40上記の手順に従い適当な中間体を利用して、以下の
化合物類を製造することができる:化合物16) J、I、p、 67−72℃(分解)(凍結乾燥後)H
PLC:単一ジアステレオマー、tr4.IQ。
c:単一ジアステレオマー、tr 3.80〔スペルコ
シルLC8カラム、H,開?& :Cl 3CN
3O−If 3POn (0,01M + 〇、02
χ NIEt3 、pH3)、40−1+□030;
T=40℃〕分析 Cz+tlzqBrNzO:+ 実測(If X C57,00H6,89N 6.1
5計算値χ C57,671+ 6.68 N 6.
40上記の手順に従い適当な中間体を利用して、以下の
化合物類を製造することができる:化合物16) J、I、p、 67−72℃(分解)(凍結乾燥後)H
PLC:単一ジアステレオマー、tr4.IQ。
〔スベルコシルLC8カラム、展開r&:CH3CN
4O−H3PO,(0,01M + 0.02%NE
t*、ptt 3)、40−82020; T・40
℃〕分’fRCzJ2JrN203 実測値% C56,85H6,83N 6.18計算値
% C57,67H6,68N 6.40)、1.ρ、
65−70℃(分解)(凍結乾燥後)1(PLC:ジ
アステレオマー混合物、tr 10.10a〔スベルコ
シルLC8カラム、展M’tt :CH,CN 20
−H,PO,(0,01M + 0.02%NEta、
pH3)、60−[2020; T=40℃〕分析
Cz:+H3+BrN2O3 実測値χ C59,48116,79N 6.00計算
値χ C59,6L H6,74N 6.05M、p
、 112℃(分解) +1PLc:ジアステレオマ−A、 tr 8.85
、ジアステレオマーB、 tr 9.34゜ 〔スペルコシルLC8カラム、展開液:CH+CN
15−HsPO4/NEt+ 5O−Hzo 35
;T−40℃〕 分析 Cto)lzJrNz03 実測値X C56,80H6,38N 6.68計算
値χ C56,74I+ 6.43 N 6.62以
下に本発明の医薬用組成物類の限定的ではない実施例を
記するニ 11貫1工 錠剤類 活性成分 10 mgラクト
ース 207 +ngコーンス
ターチ 30 wtステアリン酸
マグネシウム 3■製造方法:該活性成分、
ラクトース及びコーンスターチを混合し、水で均一に湿
らせた。この湿った塊をふるいにかけ、トレー乾燥品中
で乾燥した後、該混合物を再度ふるいにかけ、ステアリ
ン酸マグネシウムを加えた。その移譲混合物を各250
■重壇の錠剤に圧縮した。各錠剤は10mgの該活性成
分を含有する。
4O−H3PO,(0,01M + 0.02%NE
t*、ptt 3)、40−82020; T・40
℃〕分’fRCzJ2JrN203 実測値% C56,85H6,83N 6.18計算値
% C57,67H6,68N 6.40)、1.ρ、
65−70℃(分解)(凍結乾燥後)1(PLC:ジ
アステレオマー混合物、tr 10.10a〔スベルコ
シルLC8カラム、展M’tt :CH,CN 20
−H,PO,(0,01M + 0.02%NEta、
pH3)、60−[2020; T=40℃〕分析
Cz:+H3+BrN2O3 実測値χ C59,48116,79N 6.00計算
値χ C59,6L H6,74N 6.05M、p
、 112℃(分解) +1PLc:ジアステレオマ−A、 tr 8.85
、ジアステレオマーB、 tr 9.34゜ 〔スペルコシルLC8カラム、展開液:CH+CN
15−HsPO4/NEt+ 5O−Hzo 35
;T−40℃〕 分析 Cto)lzJrNz03 実測値X C56,80H6,38N 6.68計算
値χ C56,74I+ 6.43 N 6.62以
下に本発明の医薬用組成物類の限定的ではない実施例を
記するニ 11貫1工 錠剤類 活性成分 10 mgラクト
ース 207 +ngコーンス
ターチ 30 wtステアリン酸
マグネシウム 3■製造方法:該活性成分、
ラクトース及びコーンスターチを混合し、水で均一に湿
らせた。この湿った塊をふるいにかけ、トレー乾燥品中
で乾燥した後、該混合物を再度ふるいにかけ、ステアリ
ン酸マグネシウムを加えた。その移譲混合物を各250
■重壇の錠剤に圧縮した。各錠剤は10mgの該活性成
分を含有する。
剤1粗影↓
カプセル剤類
活性成分 10 mgラク
トース 188 [+1?ステ
アリン酸マグネシウム 21■製造方法:該
活性成分を該補助製品類と混合し、該混合物をふるいに
かけ適当な装置中で均一に混合した。できた混合物を硬
ゼラチンカプセルに充填(各カプセルに200mg)し
た。各カプセルは10■の活性成分を含有する。
トース 188 [+1?ステ
アリン酸マグネシウム 21■製造方法:該
活性成分を該補助製品類と混合し、該混合物をふるいに
かけ適当な装置中で均一に混合した。できた混合物を硬
ゼラチンカプセルに充填(各カプセルに200mg)し
た。各カプセルは10■の活性成分を含有する。
剣1州22
アンプル剤頽
活性成分 2■塩化ナトリ
ウム 9mg製造方法:該活性成
分及び塩化すトリウムを適当な量の注射用水に溶解した
。できた溶液を無菌条件下で濾過しバイヤル中に充填し
た。
ウム 9mg製造方法:該活性成
分及び塩化すトリウムを適当な量の注射用水に溶解した
。できた溶液を無菌条件下で濾過しバイヤル中に充填し
た。
夫廉尉l主
坐剤類
活性成分 25■脂肪M類の
半合成グリセライド類1175mg製造方法:脂肪酸類
の半合成グリセライド頻を融解し、均質に攪拌しながら
該活性成分を加えた。
半合成グリセライド類1175mg製造方法:脂肪酸類
の半合成グリセライド頻を融解し、均質に攪拌しながら
該活性成分を加えた。
適当な温度に冷却した後、各1200■重量の坐剤用に
あらかじめ成型した型に注入した。各坐剤は25■の活
性成分を含有する。
あらかじめ成型した型に注入した。各坐剤は25■の活
性成分を含有する。
1部
経口滴剤類
活性成分類 5■ソルビトー
ル 350 rrgプロピレング
リコール 200 mgクエン酸
1nvクエン酸ナトリウム
3rrg脱イオン水
全 1艶製造方法:該活性成分、クエン酸及
びクエン酸ナトリウムを、適当■の水及びプロピレング
リコールの混合液に溶解した。その後ソルビトールを加
え、できあがった溶液を濾過した。該溶液は1%の活性
成分を含有し、適当なスポイトを用いて投与される。
ル 350 rrgプロピレング
リコール 200 mgクエン酸
1nvクエン酸ナトリウム
3rrg脱イオン水
全 1艶製造方法:該活性成分、クエン酸及
びクエン酸ナトリウムを、適当■の水及びプロピレング
リコールの混合液に溶解した。その後ソルビトールを加
え、できあがった溶液を濾過した。該溶液は1%の活性
成分を含有し、適当なスポイトを用いて投与される。
Claims (11)
- (1)一般式( I )が示す化合物類 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・( I
) (式中、 Rは直鎖あるいは分枝低級アルキル基、シクロアルキル
−C_1_−_2アルキル基若しくはアラルキル基を表
わすか、若しくは存在せず; Xは有機酸あるいは無機酸の陰イオンを表わすか、若し
くはRが存在しない場合はXも存在せず; R_1は水素原子、直鎖あるいは分枝低級アルキル基若
しくは、R_2が水素原子若しくは直鎖あるいは分枝低
級アルキル基を示すR_2−CO型のアシル基を表わし
; Aはシクロアルキル基、芳香環若しくは5あるいは6員
ヘテロ環を表わし; Y及びZは同時若しくは一方のみが存在してもしなくて
もよく、両方が同時に存在する場合にはそれらは酸素原
子を表わし、それらの一方のみ存在する場合には、それ
は酸素原子若しくはイオウ原子を示し; nは1、2若しくは3を示し; A及び該3−キヌクリジニルエステル基類は該環上の同
一炭素原子に同時に挿入され、二重置換となる)、それ
らのジアステレオマー混合物及びそれらの単一ジアステ
レオマー類。 - (2)請求項(1)記載の一般式( I )が示す化合物
類において、R_1が水素原子を示し、Zが酸素原子若
しくはイオウ原子を示し、nが1、2若しくは3を示し
かつAがフェニル類若しくはチオフェン環を示し、Rが
存在しないか若しくは直鎖あるいは分枝低級アルキル基
若しくはシクロアルキル−C_1_−_2アルキル基を
示し、Xが存在しないか若しくはハロゲン原子を示すこ
とを特徴とする化合物類、それらのジアステレオマー混
合物及びそれらの単一ジアステレオマー類。 - (3)請求項(1)及び(2)記載の、R及びXが存在
しない一般式( I )が示す化合物類の、生理的に適合
しうる酸付加塩類。 - (4)請求項(3)記載の塩類において、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、メタンスルホン酸若しくは酒石酸と形成さ
れる塩類。 - (5)以下の化合物類から選択される式( I )の化合
物: ピペリジン−2,6−ジオキソ−3−フェニル−3−〔
(R)−1−アザビシクロ(2.2.2)−オクチル〕
−カルボキシレート ピペリジン−2−オキソ−6−フェニル−6−〔(R)
−1−アザビシクロ(2.2.2)−オクチル〕−カル
ボキシレート ピロリジン−2−オキソ−4−フェニル−4−〔(R)
−1−アザビシクロ(2.2.2)−オクチル〕−カル
ボキシレート ピロリジン−2−オキソ−5−フェニル−5−〔(R)
−1−アザビシクロ(2.2.2)−オクチル〕−カル
ボキシレート アゼピン−2−オキソ−6−フェニル−6−〔(R)−
1−アザビシクロ(2.2.2)−オクチル〕−カルボ
キシレート単一ジアステレオマー 他のアゼピン−2−オキソ−6−フェニル−6−〔(R
)−1−アザビシクロ(2.2.2)−オクチル〕−カ
ルボキシレート単一ジアステレオマー ピペリジン−2−オキソ−3−フェニル−3−〔(R)
−1−アザビシクロ(2.2.2)−オクチル〕−カル
ボキシレート ピペリジン−2−オキソ−5−フェニル−5−〔(R)
−1−アザビシクロ(2.2.2)−オクチル〕−カル
ボキシレート - (6)請求項(1)記載の一般式( I )が示す化合物
類の製造方法において、R及びXが存在しない場合はR
(−)3−キヌクリジノールを、式(II)が示すカルボ
ン酸の反応性誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・(II) (式中、R_1、Z、Y、n及びAは請求項(1)にお
いて定義したものを示し、Lは脱離基を示す)と不活性
溶媒中で0°から100℃の間の温度で反応させ、一方
R及びXが存在する場合は上記により得られたR及びX
が存在しない式( I )の化合物類を、アルキル化剤と
極性溶媒中で30°から70℃の間の温度で、反応させ
ることを特徴とする方法。 - (7)請求項(6)記載の方法において、該脱離基が塩
素原子、エトキシ基、イミダゾール−1−イル基から選
択され、該アルキル化剤が臭化メチル、臭化シクロプロ
ピルメチル、ジメチル硫酸から選択されることを特徴と
する方法。 - (8)医薬上許容しうるキャリヤー類、希釈剤類若しく
は補形剤類と共に、最低1個の請求項(1)で定義した
一般式( I )が示す化合物若しくはそのジアステレオ
マー混合物あるいはその単一ジアステレオマー類を活性
成分として含む医薬用組成物類。 - (9)請求項(8)記載の医薬用組成物類において、胃
腸管の障害、特に消化性潰瘍疾患、過敏性腸症候群、痙
攣性便秘、噴門筋痙攣、幽門痙攣の患者の治療に使用さ
れる組成物類。 - (10)請求項(8)記載の医薬用組成物類において、
呼吸器の閉塞性急性及び慢性痙攣性障害、特に気管支狭
窄、慢性気管支炎、気腫、喘息の患者の治療に使用され
る組成物類。 - (11)請求項(8)記載の医薬用組成物類において、
尿管及び胆管の痙攣性障害の患者の治療及び尿失禁の治
療に使用される組成物類。
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IT20929A/89 | 1989-06-20 |
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Publication Number | Publication Date |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2161192A Pending JPH0331279A (ja) | 1989-06-20 | 1990-06-19 | 新規r(―)3―キヌクリジノール誘導体類 |
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AU (1) | AU634787B2 (ja) |
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NZ (1) | NZ234157A (ja) |
PL (1) | PL164218B1 (ja) |
PT (1) | PT94408A (ja) |
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US5202318A (en) * | 1990-05-14 | 1993-04-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic compounds acting at serotonin receptor subtypes |
AU7618991A (en) * | 1990-05-14 | 1991-11-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel tricyclic compounds |
CA2100163A1 (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-11 | John A. Lowe, Iii | N-alkyl quinuclidinium salts |
US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
US7214686B2 (en) * | 1997-06-30 | 2007-05-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
IL156558A0 (en) * | 2000-12-28 | 2004-01-04 | Almirall Prodesfarma Ag | Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
CN104884064A (zh) | 2012-12-24 | 2015-09-02 | 纽洛佳斯特拉斯公司 | 用于治疗胃肠道病症的方法 |
US9844554B2 (en) | 2014-06-24 | 2017-12-19 | Neurogastrx, Inc. | Prodrugs of metopimazine |
KR102423577B1 (ko) | 2017-04-07 | 2022-07-21 | 삼성전자주식회사 | 가전기기 |
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CA1307790C (en) * | 1987-08-04 | 1992-09-22 | Ian Anthony Cliffe | Ethers |
US4921982A (en) * | 1988-07-21 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists |
ZA886585B (en) * | 1987-09-08 | 1990-05-30 | Lilly Co Eli | Specific 5-ht,antagonists |
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- 1990-06-18 DD DD341777A patent/DD300105A5/de unknown
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