JPH03294226A - 非ステロイド抗炎症剤により生じる胃疾患の予防用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は非ステロイド抗炎症剤（以下ｒＮｓＡＩＤｓＪ
という）により引き起こされる胃疾患の予防のためのア
セキサム酸亜鉛Ｃｚｉｎｃ　ａｃｅｘａｍａｔｅ）の新
規な利用に関する。

従来の技術及びその問題点 アセキサム酸亜鉛の治療上の効用は既に知られている。

この薬品は、胃及び消化器潰瘍に対して有効であり、治
癒のパーセンテージが高く、維持療法における再発率が
低いものであることが示されている。しかしながら、薬
剤によって生じる胃疾患における抗潰瘍剤としての効果
は、現時点では明らかではない。

例えば、胃及び十二指腸潰瘍の標準的な治療剤であるＨ
２抗ヒスタミン剤は、実験（カウフマン他、１９７９．
　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅ
ｄ、、　１６１；　５１２−４）　、又は臨床試験（ロ
ース他１．１９８７゜Ａｒｃｈ、　Ｊｎｔ、　Ｍｅｄ、
、　１４７：　１７９ｇ−８０１）のいずれにおいても
、薬剤による胃疾患に対する有用性は示されていない。

このため消化器潰瘍とＮＳＡ　Ｉ　Ｄ　ｓの胃に対する
毒性との原因病理の相違が示唆されている（ロース他１
．１９８７．　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｍｅｄ、、　１
４７：　１７９８−８０１）。

胃に対する毒性はＮＳＡ　Ｘ　Ｄ　ｓの最も頻発する副
作用の一つである。

この毒性は、無症候のびらん性胃炎から患者の生命を重
大な危険に置くことのある吐血に至るまでについて影響
を示す。リューマチ患者のように長期間該製剤を摂取す
ることの必要な患者において、鉄欠乏性貧血は、消化管
からの胃の血液の慢性損失の結果として、時たま観察さ
れるというものではない。また、消化器疾患の発現は、
急性関節炎の患者において、治療の抑制を絶対的に示し
ているとは限らない。

明らかな相違があるにもかかわらず、全てのＮ５ＡＩＤ
ｓは、胃の器官に対して有害な影響を有することについ
て同意されている。二つの基本的なメカニズムが、この
毒性の生成について指摘されている。まず、第一に、Ｎ
ＳＡ　Ｉ　Ｄ　ｓの大部分は、細胞を破壊するまで損傷
を与えるような弱酸であり、この薬剤による直接の刺激
によって生じる粘膜への局部的な影響の結果であるとさ
れている。これは、水素イオンの逆拡散が増加して胃の
粘膜防壁の変質を伴い、粘膜上組織構造を損傷するもの
であろう。しかしながら、この病変は、非経口的に投与
された場合にも生じるので、上記した局部的なメカニズ
ムは、胃組織へのＮＳＡ　Ｉ　ＤＳの有害な作用を完全
には説明出来ない。したがって、これらの薬剤は、胃粘
膜のプロスタグランジン、特に酸及び攻撃側外因物質に
対して防御する物質の合成に影響するであろうというこ
とが考えられる。粘膜における主なプロスタグランジン
は、ＰＧＩ２およびＰＧＥ２である。これらの生理的機
能は、粘液分泌の刺激、粘膜防壁の補強、微小循環の改
善等である。また、これらは、酸分泌を抑制することも
出来る。したがって、もし、これらの合成が阻害される
と、胃は、刺激要因の作用に対してより敏感になる。

Ｎ５ＡＩＤｓの抗炎症効果を維持しつつ、胃への影響を
減少させようとする研究は、はとんど成功しなかった。

両方の作用は、同時に生じ、現時点では分離出来ない。

抗酸及び抗分泌剤のいずれもＮ５ＡＩＤｓの存置な胃へ
の影響を防ぐことに効果を示さなかった。これらの特殊
な特徴を考慮すれば、これは予期されることであった。

抗分泌剤で適正に治療された胃十二指腸の潰瘍障害とＮ
５ＡＩＤｓによる胃の病状の間の基本的な相違点は、初
期の臨床像（ＮＳＡＩＤｓでの徴候がほとんど又は全く
ない）、人口統計（男性よりも女性が多い）　、Ｎ５Ａ
ＩＤｓで誘発された病変の位置（下部、幽門洞部及び幽
門前部に多い）及び生理病理学的生成機構（プロスタグ
ランジン合成の抑制）にある。この事は、ロース（１９
８Ｂ、　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔｅｒｎ、Ｍｅｄ、、１４６
：　１０７５−６）等の著者達に、ＮＳＡ　ＩＤ５ｆ９
発胃疾患を論じさせ、これらの患者によって表された臨
床像を明確にすることに導いた。

西洋人は、老齢化すれば、Ｎ５ＡＩＤｓの使用を必要と
するリューマチ性疾患の存在によって、Ｎ５ＡＩＤｓ消
費量が増加する。したがって、多くの患者は、胃への毒
性の危険が高くなる。ある国では、上部消化器出血の５
０％は、サリチル酸塩の摂取により、一方丈に２０％以
上がＮＳＡ　ＩＤｓによるものである。特にリューマチ
患者の様に、代用の治療法が無いためにＮ５ＡＩＤｓを
摂取することが強いられる患者においては、重要性の高
いものである、この病状の発現を避けるために治療上有
用な薬剤はいまだに見出だされていない。

アセキサム酸亜鉛は、粘液合成の増加、粘膜防壁の補強
、微小循環改善、肥満細胞の脱顆粒抑制及び胃の粘膜細
胞におけるプロスタグランジン合成の増加によって作用
する新しい薬剤である（エスブラゲス他、、１９８５．
Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｗａｃｏｌ、、１０９：１４５−
５１：エスブラゲス他、、１９８７．Ａｒｃｂ、Ｉｎｔ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｔｈｅｒ、　、２９０：１
２８−３７；ナバロ他、、１９８８．Ｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎｓ、Ｌｅｕｋｏｔｒｊｅｎｓ　ａｎｄ　Ｅｓ
５ｅｎｔｉａｌ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃ１ｄｓ。

３３ニア５−８０）。

問題点を解決するための手段 したがって、本発明の一つの目的は、アセキサム酸亜鉛
が、主要な有効成分である組成物を製造することによる
ＮＳＡ　Ｉ　Ｄ　ｓ誘発胃疾患の治療方法を提供するこ
とである。

本発明の他の目的は、アセキサム酸亜鉛を含有する医薬
組成物を提供することである。

該組成物は、Ｎ５ＡＩＤｓによる毒性に対して保護活性
を有し、ＮＳＡ　Ｉ　Ｄ　ｓでの治療によって生じる胃
疾患を避けるために有用である。

本発明のさらに他の目的は、Ｎ５ＡＩＤｓの投与によっ
て生じる胃疾患の予防に有用な薬剤を提供することであ
る。

本発明はまた、Ｎ５ＡＩＤｓの投与によって生じる胃疾
患の防止又は予防のための薬剤の製造のためのアセキサ
ム酸亜鉛の使用法を提供するものである。

アセキサム酸亜鉛（ＺＡＣ）によるＮＳＡ　Ｉ　ＤＳ誘
発胃疾患の防止効果を以下に検討する。

各種の疼痛病状の治療用として、非ステロイド抗炎症剤
（ＮＳＡＩＤｓ）が広（用いられている（ハート、　　
Ｆ、　Ｄ、他、、１９８４）。この種の薬剤は、治療性
と副作用の欠点とを合せ持つ、異なった化学基を有する
化合物の混合群を形成する。

胃に対する有害な作用について知られている抗炎症剤に
は、アスピリン、インドメタシン、フェニルブタシン、
イブプロフェン等のいわゆるアスピリン系薬剤のグルー
プがある（フエイファー　シンエイ、、１９８２．Ｄｒ
ｕｇｓ　ａｎｄ　Ｐｅｐｔｉｃ　ＵＩｃｅｒ、Ｖｏｌ。

１１、Ｃ，Ｒ，Ｃ，Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ、）。

これらの物質の胃粘膜細胞に対する影響は、広く研究が
続けられており、ヒトとラットとで非常に類似したもの
である。実用上の観点からは、この研究の最も興味ある
側面は、Ｎ５ＡＩＤｓの抗炎症活性を維持しつつ、ＮＳ
Ａ　Ｉ　Ｄ　ｓに対する胃の耐性を改善するために、得
られた結果を用いることにある。

各種の抗炎症薬剤に対する重大な不耐性の大小の観点か
ら、アセキサム酸亜鉛（ＺＡＣ）の保護作用による副作
用抑制の可能性が検討された。したがって、最も代表的
なＮ５ＡＩＤｓによって生しる胃の病変の防御効果が研
究された。選択された動物は、ラット（スプラーギュ　
ダウリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ　　Ｄａｗｌｅｙ））であり
、これはＺＡＣ及びＮ５ＡＩＤでの処置後犠牲死させた
。

胃を摘出し、肉眼及び顕微鏡評価を行った。肉眼による
評価は、アダミ（Ａｄａｍｉ）の方法（１９６４、Ａｒ
ｃｈ、Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、１４７：１
１Ｂ−４５）を若干変更して行い、病変の重量及び大き
さを求め、その数及び／又は大きさに応じて病変を評価
する点数制を用いた。

病変なし 初期炎症又は出血部分の存在 １〜５個の小潰瘍 多数の小潰瘍（５個以上）又は１個の 大潰瘍 ４−　多数の大潰瘍 ５−　有孔潰瘍 病変の総合的な評価は、求めた病変の数値を合計するこ
とによって得られる。

対照グループと比較した抑制率によって病変指数を表示
して得られた付加的な抗潰瘍活性指数をフェニルブタシ
ンについて求めた。投与量一応答曲線を抑制率から求め
、理論ＥＤｓｏをこの曲線から求めた。

各々の動物グループの胃の半数を組織学的処理のために
摘出し、顕微鏡観察によって、病変部を０〜５の段階で
評価した。０は病変のない粘膜であり、５は半溶血（ｈ
ｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ　５ｕｂｆｕｓｆｏｎｓ）のある
多数のびらんを示す。

各々の抗炎症剤群に対して、検討された抗炎症剤投与レ
ベル及びＺＡＣレベルを以下に示す。投与パラメーター
は、次の通りである。

アスピリン：２００ｍｇ／ｋｇを経口投与で１２時間間
隔で２回投与した。

イブプロフェン：２００ｍｇ／ｋｇを一回投与した。

両方の場合に、ＺＡＣを、５０，１００及び１５０ｍｇ
／ｋｇ投与し、対照グループには水を与えた。

フェニルブタシンの合計投与量は、８０ｍｇ／ｋｇとし
、試験の開始時に半分を投与し、残部を２時間後に投与
した。ＺＡＣの投与量は、７５゜１５０及び３００ｍｇ
／ｋｇとした。実験動物は、最後のＺＡＣの投与後４時
間で犠牲死させた。

インドメタシンの合計投与量は、２０　ｍ　ｇ　／　ｋ
ｇとし、１２時間間隔でＩＱｍｇ／ｋｇを２回投与した
。ＺＡＣの投与量は２００ｍｇ／ｋｇとした。実験動物
は、最後の投与後２時間で犠牲死させた。

結果 実施例１　アスピリン誘発疾患 ａ）肉眼観察による指数 対照　　ＺＡＣ５０ＺＡＣ１００ ｎ　　　　　　　１０　　　　　１０　　　　　　　１
０Ｘ±ＳＤ　　　　　３．４±０．２２．３±０．３２
．１士０．３＊零＊＊ ｂ）顕微鏡観察による指数 対照　　ＺＡＣ５０ＺＡＣ１００ ｎ　　　　　１０　　　１０　　　　１０ＸｉＳＤ　　
　　　３．０士０．３　　１．８＋０．２　　２．Ｏｆ
ｏ、２＊＊＊零 実施例２　イブプロフェン誘発疾患 ａ）肉眼観察による指数 ＺＡＣ１５０ ０ １，９±０．３ 木本 ＺＡＣ１５０ ０ ２，３土０．２ ＊＊ Ｘ±５Ｄ ｂ） 対照　　ＺＡＣ５０ １０１０ ２，４土Ｏｉ　　　１．６十０．４ 木本 顕微鏡観察による指数 対照　　ＺＡＣ５０ ＺＡＣｔｏ。

０ １．７±０．３ ＊＊ ＺＡＣ ００ ＺＡＣ１５０ ０ １，５±０．２ 木本 ＺＡＣ ５０ Ｘ±ＳＤ ５　　　　５　　　　　　５　　　　　５２．８土０．
４　２．２±０．２　　２．４±０．２　　２．０±０
．０３Ｉ　　　　　　ＮＳ　　　　　　　＊＊実施例３
　フェニルブタシン誘発疾患 ａ）肉眼観察による指数 対照　　ＺＡＣ７５ＺＡＣ１５０ ｎ　　　　　　　１０　　　　１０　　　　　　　１０
Ｘ±ＳＤ　　　２．８±０．４　１．３±０．５　０．
４±０．３＊本　　　　　　　木本 実施例４　インドメタシン誘発疾患 ａ）肉眼観察による指数 ＺＡＣ３００ ０ ２，０±０．２ ＊＊ Ｘ＋ＳＤ 対照　　　　　　ＺＡＣ２００ １０１０ ４，３±０．４　　　　　　　１．８±０．３＊＊ ｂ） 顕微鏡観察による指数 対照　　　　　　ＺＡＣ ００ Ｘ＋ＳＤ　　４．０　　＋０．７　　　　　　　２．１
±０．２零＊ ＊ｐ＜０．０５ 本＊　　　ｐｒｏ、　　　０１ 統計分析ニスチュープントのｔテストを比較に用いた。

結果は、平均上標準偏差（ＳＤ）で表す。

これらの結果から、肉眼観察及び顕微鏡観察によって、
検討されたＮ５ＡＩＤ誘発胃疾患に対するアセキサム酸
亜鉛の保護効果が認められた。

アセキサム酸亜鉛の投与によるＮ５ＡＩＤ誘発胃疾患の
防止についてのこれらの結果は、これらの効果を、該物
質及び他の抗分泌物質又は抗酸物質について報告された
抗潰瘍治癒効果と直接に関係づけることが出来ないので
、驚くべきものである。

これらの結果はＮ５ＡＩＤ誘発胃疾患についての新しい
防止方法を提供するものである。

ＮＳＡ　Ｉ　Ｄ　ｓが用いられる適応症、例えば各種の
病因の痛み（頭痛、耳痛、歯痛、月経困難症、外傷）及
びリューマチ性症状（慢性関節リューマチ、変形性関節
症、強直性を椎炎）などが非常に広範囲に考えられるの
で、適応範囲は幅広く多様である。

Ｎ５ＡＩＤｓが要求されるすべての場合、特に繰り返し
長期に投与される場合に、上記した様にＮ５ＡｒＤｓに
よって生じるであろう有害な影響を避けるために、Ｎ５
ＡＩＤｓの投与前又はＮ５ＡＩＤｓの投与と同時にアセ
キサム酸亜鉛を一回又は分割して投与することは非常に
有用である。

本発明によれば、新らしい治療への適用として、アセキ
サム酸亜鉛を、製剤中に有効成分として、単独又は抗炎
症剤とともに含有させることができる。

本発明による医薬組成物として、適当な経口投与用製剤
が調製される。

例えば、固体担体を用いる場合には、錠剤、粉末又は顆
粒状で硬質ゼラチンカプセルに入れたもの、トローチ状
、又はカプセルとすることができる。

液体担担体を用いる場合には、シロップ、乳剤、軟質ゼ
ラチンカプセル、または水性もしくは非水懸濁液とする
ことができる。これらの医薬組成物は、要求される製剤
に応じて常法により調製される。

本発明の組成物は、投与形態に応じて、製剤の形成又は
その投与に有用な他の補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔＳ）を
含むことができる。例えば、錠剤として投与する場合に
は、本発明の組成物は、さらに、滑沢剤、賦形剤、結合
剤、崩壊剤、調味剤等を含んでも良い。

カプセルとして投与する場合には、凝集剤、滑沢剤、保
湿剤、崩壊剤等を含んでも良い。

本発明組成物の各投与量単位は、アセキサム酸亜鉛２０
〜５００ｍｇを、単独又は有効投与量の抗炎症剤ととも
に含有する。Ｎ５ＡＩＤと共に含有する場合には、Ｎ５
ＡＩＤの通常の投与量は、２０ｍｇ〜３００ｍｇである
。

個々の投与量は、要求される効果及び投与経路によって
決められる。例えば、−日当たり、アセキサム酸亜鉛８
０〜２０００ｍｇを単独又は抗炎症剤とともに投与すれ
ばよい。

以下、製剤例を示す。

製剤例１ ラブセル４８４．５ｍｇについて アセキサム酸亜鉛　　　　　　　　　３００ｍｇトウモ
ロコシデンプン（凝集剤）　　　　７０ｍｇラクトース
　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇポリエチレングリ
コール　４０００　（保湿剤）１ｍｇ 滑石末（滑沢剤）　　　　　　　　　　　Ｌ５ｇｇポリ
ビニルピロリドン又はプラストン（Ｐｌａｓｄ。

ｎｅ）　　（凝集剤）　　　　　　　　　　　　１０＋
ｉｇスターチ　ブリコレ−ティラド　ソジウム（Ｓｔａ
ｒｃｈ　Ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅｄ　Ｓｏｄｉｕｍ）また
はエクスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）　（崩壊剤）　
　　　　　　　８ｍｇツイーン　８０　（Ｔｗｅｅｎ　
８０）　　（保湿剤）　０．５＋ａｇ製剤例２ 錠剤４６６ｍｇについて アセキサム酸亜鉛　　　　　　　　　３００１ｇ脱水硫
酸カルシウム　　　　　　　　８０ｍｇトウモロコシデ
ンプン（凝集剤）　　　５０．９　ｍ、ｇ滑石末（滑沢
剤）　　　　　　　　　　　２ｈｇスターチ　ブリコレ
−ティラド　ソジウム（Ｓｔａｒｃｈ　Ｇｌｙｃｏｌｌ
ａｔｅｄ　Ｓｏｄｉｕｍ）またはエクスプロタブ（Ｅｘ
ｐｌｏｔａｂ）　（崩壊剤）　　　　　　　　１０　ｍ
ｇポリビニルピロリドン又はプラストン（Ｐｌａｓｄ。

ｎｅ）　　（凝集剤）　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
ツイーン　８０　（Ｔｗｅｅｎ　８０）　　（保湿剤）
　０．１ｍｇ製剤例３ 一袋の発泡粉末２０００ｍｇについて アセキサム酸亜鉛　　　　　　　　　３００ｍｇイブプ
ロフェン　　　　　　　　　　２００璽ｇ庶糖　　　　
　　　　　　　　　　　５００＋ｗｇ炭酸水素ナトリウ
ム　　　　　　　　５００厘ｇ酒石酸　　　　　　　　
　　　　　　４４５ｍｇ粉末状オレンジエツセンス（調
味料）　　３０ｍｇサッカリンナトリウム（甘味料）　
　　　２５ｍｇ製剤例４ ％　ｗ　／　ｖ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）アセキサム酸亜鉛を有効成分として含有すること
   を特徴とする非ステロイド抗炎症剤の投与により生じる
   胃疾患の防止又は予防用医薬組成物。
2. （２）有効成分としてアセキサム酸亜鉛だけを含有する
   請求項１に記載の医薬組成物。
3. （３）アセキサム酸亜鉛及び非ステロイド抗炎症剤の混
   合物を含有する請求項１に記載の医薬組成物。
4. （４）経口投与用である請求項１〜３のいずれかに記載
   の医薬組成物。
5. （５）非ステロイド抗炎症剤での処置前に投与される請
   求項１、２及び４のいずれかに記載の医薬組成物。
6. （６）非ステロイド抗炎症剤と同時に投与される請求項
   １、２及び４のいずれかに記載の医薬組成物。
7. （７）単位投与形態がアセキサム酸亜鉛８０〜２０００
   ｍｇ及び薬理学的に許容される賦形剤を含有するもので
   ある請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。