JPH03278835A - 発熱物質の吸着材料 - Google Patents

発熱物質の吸着材料

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JPH03278835A
JPH03278835A JP2080095A JP8009590A JPH03278835A JP H03278835 A JPH03278835 A JP H03278835A JP 2080095 A JP2080095 A JP 2080095A JP 8009590 A JP8009590 A JP 8009590A JP H03278835 A JPH03278835 A JP H03278835A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明はエンドトキシン等の発熱物質の吸着用材料に関
する。
(従来技術) エンドトキシン(菌体内毒素)は一般にダラム陰性菌等
の細胞壁外膜成分として存在する複合リン脂質多糖体で
、代表的な発熱性物質(パイロジエン)であり、高圧蒸
気滅菌でも分解できない程、熱に安定である。エンドト
キシンが消化器官を経ないで、ヒトや哺乳類の血中に入
ると、強烈な発熱反応を引起こしたり、血管収縮、アド
レナリンに対する感度増加、血液凝固の促進及びその後
の低下等を起こし、場合によってはショック死に至る。
従って、注射用水、生理食塩水、ぶどう糖やビタミン等
の栄養分を含む輸液、血液透析用の透析液、アルブミン
等のタンパク質を含む輸液等にはエンドトキシンは混入
してはならない。
一般には菌体の除去には・0.2μm程度の多孔質膜に
よる濾過が行われているが、菌体が存在する場合はエン
ドトキシンも存在するのが普通で、しかも、エンドトキ
シンは高分子で分子量分布が極めて広いので、これらの
除去は上記の濾過のみでは不十分である。
また、例えば、特開昭62−19178や特開昭63−
243022等のように、イオン交換樹脂及びその加工
品や、種々の官能基を持つポリマーも提案されているが
、十分な効果は得られていない。
(発明が解決しようとする問題) 本発明は、上記のエンドトキシンの有効な除去手段とし
ての即ち、生物学的製剤等の医薬品2注射水その他の消
化器官を経ないで直接血液中に注入する必要のある物質
中に実質的にエンドトキシンが残存しないように除去で
きる新規なエンドトキシン吸着材料を提供することを目
的とする。また、併せて、そのようなエンドトキシン吸
着材料の製造方法およびそれを用いたエンドトキシンの
除去方法も提供することを目的とする。
(問題を解決するための手段) 本発明の上記目的は、アジリジン化合物のポリマーまた
はコポリマーを主成分として(即ち、発熱物質吸着性物
質として)含む発熱物質吸着材料を提供することによっ
て達成される。この発熱物質吸着材料はエンドトキシン
等の発熱物質を含む溶液(以下、″処理すべき溶液°′
と称する)に不溶性でなければならない。好ましくは、
処理すべき溶液は通常水溶液または水懸濁液の形である
ので水不溶性であるべきである。
本発明の発熱物質吸着体に用いるアジリジン化合物のポ
リマーまたはコポリマーとは、1分子中にアジリジン基
を少なくとも1個含有する化合物のポリマーまたはコポ
リマーであり、そのアジリジン基はアルキル基その他の
置換基で置換されているものであってもよい。さらに具
体的には、アジリジン化合物は、一般に、次式: (式中、R,、R2,R3およびR4は水素、脂肪族及
び芳香族炭化水素、ハロゲンその他の置換基を示す) で表され、そのようなアジリジン化合物のポリマーまた
はコポリマーの特定の例としては、例えば、エチレンイ
ミン、プロピレンイミン、ブチレンイミン、N−ヒドロ
キシエチルエチレンイミン、N−シアノエチルエチレン
イミン、N−メチルエチレンイミン、N−フェニルエチ
レンイミン、N−アセチルエチレンイミン、N−メタク
リロイルアジリジン、β−アジリジニルメチルプロピオ
ネート、β−アジリジニルエチルメタクリレート、ヘキ
サメチレン−ビス−16−N、N−ジエチレンウレア、
ジフェニルメタン−ビス−4,4“−N、N”−ジエチ
レンウレア。
2.2−ビスヒドロキシメチルブタノール−トリス[3
(1−アジリジニル)プロピオネート1等のモノマー単
位を含むものが挙げられる。コポリマーとしては上記モ
ノマーの相互または他の共重合性モノマーとのコポリマ
ーが使用できる。またこれらアジリジン化合物のポリマ
ーと反応し得る官能基を末端に有するビニル系重合体と
のブロック共重合体は後述するようなフィルム形成性、
繊維形成性等の成型性1強度、溶解性等を付与するのに
有利である。ただし、この場合、吸着能の点からアジリ
ジン成分の含有量は少なくとも5%好ましくは約20%
以上存在すべきである。
このようなアジリジン化合物のポリマーまたはコポリマ
ーは、水不溶性を付与するためさらには耐久性を付与す
るために適当な架橋剤を用いて架橋することができる。
そのような架橋剤としては、上記アジリジン化合物およ
びアジリジン化合物から誘導される重合体の官能基単位
、即ち、イミノ基、1級アミノ基、2級アミノ基との反
応により、共有結合を形成する官能基を、1分子中に2
個以上有するものであれば制限なく使用することができ
る。その様な架橋剤としては、ノボラックフェノール型
エポキシ樹脂、ビスフェノール型エポキシ樹脂等のエポ
キシ樹脂、エピクロルヒドリン。
エビブロモヒドリン等のエピハロヒドリン化合物。
グリセリンジクロルヒドリン等のポソハロヒドソン化合
物、p〜ジクロルキシリレン、ジブロモジメチレン等の
ポリハロゲン化合物、グルタルジアルデヒド、キシリル
ジアルデヒド等のポリアルデヒド化合物、トワレンジイ
ソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート化合物
等のポリイソシアネート化合物等を挙げることができ、
これらの群から選ばれる1種または2種以上を使用でき
る。
又、これら、アジリジン化合物のポリマーまたはコポリ
マーは、有機又は無機の酸との塩やアミドの形でも良い
さらに、本発明のアジリジン化合物のポリマーまたはコ
ポリマーからなる発熱物質吸着材料は、単独であるいは
他の成型性材料または支持材料と組合せた成型体として
使用することが望ましい。
そのような成型体としては、繊維、フィルム、シート、
紙、不織布、中空糸(体)2粒状体2発泡体または塊状
体等の本目的のエンドトキシン吸着に効果的な任意の形
状が挙げられる。
即ち、要約すれば、本発明の実施態様は次の3通りに大
別される: (1)アジリジン化合物のポリマーまたはコポリマーを
架橋しあるいは架橋せずに不溶性の上記のような成型体
とする。
(2)アジリジン化合物のポリマーまたはコポリマーを
相溶性のある他の成形性材料と混合し、その混合物を架
橋または架橋せずに不溶性の上記のような成型体とする
(3)アジリジン化合物のポリマーまたはコポリマーを
既存の不溶性の繊維、シート、中空体、スポンジ等の表
面上にコー・ティングまたは含浸させ架橋または架橋し
ない不溶性吸着膜等を形成する。
実施態様(2)および(3)で使用する成形性材料また
は支持材料としては、通常の配合性ポリマーを含む材料
、基本的には繊維、膜、ブロック、シート、発泡体等の
前述のような成型体を構成し得るまたは構成する任意の
材料を使用できる。一般的には、再生セルロース、ポバ
ール、ポリアクリロニトリル、ナイロン、ポリオレフィ
ン、ポリエステル及びそれらの変性ポリマー等またはこ
れらから形成された成型体が用いられる。そのような成
型体を製造する方法は、当該技術において周知であり、
押出法その他の通常のポリマー成型法、繊維加工法等を
使用できる。例えば、実施態様(2)における例えば再
生セルロースを用いた繊維状吸着体を製造する場合、通
常の再生セルロース原料液に本発明のアジリジン化合物
のポリマーまたはコポリマーを加えて通常の再生繊維紡
糸法に従って製造すればよい。さらに詳細には、レーヨ
ンやセロハン等の再生セルロース組成物、一般に、パル
プを苛性ソーダに浸漬してアルカリセルロースを得1.
ついでこれにC32を加えてセルロースザントゲン酸ソ
ーダとし、これに溶解用の希苛性ソーダ溶液を加えてビ
スコースとし、このビスコースを細孔又はスリットから
硫酸と硫酸ナトリウムを主成分とする凝固浴中に押出し
て、凝固再生させムを180〜370g/L含有しζ特
にレーヨン用には硫酸亜鉛をlO〜20g/L添加する
ことがある。
本発明では上記のビスコースに上記アジリジン化合物の
ポリマーまたはコポリマーを添加し、混合して凝固浴中
に押出して凝固再生させると、添加したアジリジン化合
物のポリマーまたはコポリマーの50%以上が残存する
再生セルロース組成物を得ることができる。
また上記のようにして得られるアジリジン化合物のポリ
マーまたはコポリマーを含有する再生セルロース組成物
の中のアジリジン化合物のポリマーまたはコポリマーは
、単独では水溶性である場合が多いが、再生セルロース
中では、セルロース分子と水素結合のような強い相互作
用で結合し、この組成物からは全く水溶性物質として溶
出せず、あたかも、アジリジン化合物の重合物がセルロ
ースにグラフト重合したかのような挙動を示す。
従って、通常の再生セルロース精練方法で製造した、ア
ジリジン化合物のポリマーまたはコポリマーを含有する
再生セルロース組成物は、実質的に水溶性物質を含まな
い高分子組成物であり、この再生セルロース組成物は前
述のようなアジリジン化合物ポリマーまたはコポリマー
の架橋(即ち、不溶化)を行わなくとも、エンドトキシ
ンの良好な除去材料として使用できる。その他、ポリア
クリロニトリルを使用する場合には塩化亜鉛水溶液やア
セトンの溶液として、ナイロン、ポリオレフィン、ポリ
エステルなどはカレンダーまたはエクストルーダーで溶
融して、これに本発明のアジリジンポリマーまたはコポ
リマーを一般的方法で混合し所望の成型体に成形するこ
とができる。
以上のように本発明の吸着材料は繊維、膜、中空糸1種
々の形をした塊状、ビーズや粉体、海綿体、その他所望
の任意の形に成型することが出来それらを介して紡績糸
、布、不織布2紙、メンプラン、ハニカム、ラミネート
等の複合材料等、色々な材料の形に加工することが出来
る。
エンドトキシンが混入している溶液(処理すべき溶液)
からエンドトキシンを除去する場合、処理すべき溶液を
本発明の吸着体に常温で且つ瞬間的に接触させるだけで
十分である。従って、その方法はカラムに例えば、繊維
状または粒状の本発明の吸着体を充填して、処理すべき
溶液をそのカラムに通ず方法6本発明の吸着体からなる
濾紙で処理すべき溶液を濾過して濾液を採取する方法。
又はビーズ状の吸着体を直接処理すべき溶液に投入して
混合する方法2本発明の吸着体からなる中空繊維で透析
膜を作り、その透析膜により処理すべき溶液を透析する
方法等が包含され、有効で簡単なエンドトキシンの除去
装置か゛様々な形態で考えられる。要するに、本発明の
吸着体と処理すべき溶液とを効率よく接触させることを
考虜しさえすれば、有効なエンドトキシン除去装置を簡
単かつ安価に提供できる。
(発明の効果) 本発明によれば、極めて簡単な工程で大量にエンドトキ
シン除去材料を製造することができ、又、簡単な方法で
大量のエンドトキシン含有溶液のエンドトキシン除去処
理ができ、医薬品の製造に大きく寄与できる。
(実施例) 以下に本発明およびその特徴を実施例によって具体的に
説明する。
なお、発熱物質の検出はトキシンメータ(和光純薬社製
)で行い、蛋白質の定量は分光光度計によってベル則を
利用して行った。
(実施例■) 分子量70000のポリエチレンイミンのモノマー単位
に対して20モル%のグリオキザール及びヘキサメチレ
ンジイソシアネートを適当な媒体中で架橋した塊状体を
粉砕し100〜500μmの粒状体を得た。各0.1.
gを試験管に入れ、エンドトキシン360ng/mlを
含有する溶液2mlを注いで37°c、30分間振とう
条件下で接触させると、得られた処理液の中のエンドト
キシン濃度はポリエチレンイミングリオキザール架橋物
の場合は0.41ng/ml、ポリエチレンイミンへキ
サメチレンジイソシアナート架橋物の場合は0.34n
g/mlへ減少し、顕著なエンドトキシン吸着能を示し
た。
(実施例2) セルロース9.5%、苛性ソーダ5.6%を含有するビ
スコースに、ポリエチレンイミン15%を含有するポリ
エチレンイミン水溶液を、ポリエチレンイミンかセルロ
ースの20%になるように添加し混合する。このビスコ
ースを0.07mmの孔1テ10000ホールの口金を
通して、硫酸112g/L、硫酸ナトリウム350g/
L、硫酸亜鉛15g/Lと水からなる凝固浴に押出し、
凝固再生させる。この繊維を 95℃で1.5倍に延伸
する。これを51mmに切断して900Cの温水に浸漬
し、脱水してさらに90℃の温水で洗浄し、続いて4g
/L、 80℃の苛性ソーダ溶液で洗浄し、第二水洗を
行い、次いで、15%、65℃の過酸化水素水で漂白し
、最後に第三水洗して精練を終わる。この繊維を105
℃で乾燥して、2デニールの再生セルロース繊維を得た
。このサンプルを2−■とする。ポリエチレンイミンの
歩留りは86%であったが、出来た繊維を1規定の硫酸
、1規定の苛性ソーダおよび90℃の純水に各々10分
間浸漬したが、溶出はなかった。
上記の実験で得られた繊維0.1gを10mm程度に短
く刻んで試験管にいれ、エンドトキシン360ng/…
1を含有する溶液2mlを注いで37℃、30分間振と
う条件下で接触させると、得られた処理液の中のエンド
トキシンは0.84ng/mlであり、実にその除去率
は99.8%という高い効率であった。
まったく同棟に上記のポリエチレンイミン(PEIと略
称する。以下同じ。)の代わりに、ポリプロピレンイミ
ン(PPIと略称する。以下同じ。
を使って得たサンプルを2−■とする。ポリプロピレン
イミンの歩留まりは88.0%であった。
一方、ポリエチレンイミンのモノマー単位に対して20
モル%のグリオキザールで架橋したものは水不溶性であ
るので、これを五十嵐機械製造株式会社製の湿式粉砕機
サンドグラインダーで平均粒径1ミクロン以下に粉砕し
た20%固形分の懸濁物とし、このポリエチレンイミン
グリオキザール架橋物(PECと略称する。以下同じ。
)を上記ポリエチレンイミンの代わりに同様に、セルロ
ースに対して20%になるように添加して得られたサン
プルを2−■とする。ポリエチレンイミングリオキザー
ル架橋物の歩留まりは98.7%であった。これらの性
能は同様に評価すると、表1に示すように、抜群のエン
ドトキシン除去率を示す。
(実施例3) 実施例2のビスコースの代わりに重合度1500の20
%ポバール水溶液を用い、孔径0.08mmx 200
00ホールのノズルから、45℃の飽和芒硝溶液を凝固
浴として紡糸して、ポリエチレンイミンを含む2デニー
ルのビニロンを得た。このサンプルを3−■とする。ポ
リエチレンイミンの歩留まりは87.3%であった。同
様に、ポリエチレンイミンの代わりに、実施例2の2−
■と2−■に使ったと同じプロピレンイミン(PPI)
とポリエチレンイミングリオキザール架橋物(PEC)
をそれぞれ使用して、上記同様ポバールを紡糸して、p
pr。
PECを含有するビニロンを得た。PPI、PECの歩
留まりは各々88.3%、98.8%であった。これら
を各々3−■、3−■とする。これらの性能は同様に評
価して表1にまとめる。
(実施例4) ポリアクリロニトリル(PANと略称する。以下同じ。
)をアセトンに溶かして乾式紡糸する際、PANに対し
て20%のPEIを混合して0.1mmx2000mm
用のノズルから紡糸し、PEIを含有する2デニールの
PAN繊維を得た。これを4−■とする。同様にPPI
、PECを混合したPAN繊維を得て、これらを各々4
−■、4−■とする。
同様に評価して、表1に性能を示す。
(実施例5) ナイロン6ペレットを押し出し機で溶融して、溶融紡糸
する際、ナイロン樹脂に対して20%のPEI、PP1
.PECを混合して紡糸し、PEI。
(実施例6) 実施例5のナイロンペレットの代わりにポリプロピレン
を使って同様の実験を行い、PEI、PPT、PECを
含有する2デニールのポリプロピレン繊維を得た。これ
らのサンプルを各々6−■。
6−■、6−■とじ、性能を同様に評価して表1に示す
(実施例7) 実施例6のポリプロピレンの代わりに、ポリエステルを
用い、まったく同様の実験を行い、PEI、PPI、P
ECを含有する2デニールのポリエステル繊維を得た。
これらを各々7−■、7−■、7−■とじ、性能を同様
に評価して、表1に示す。
(実施例8) 吸着剤2−■及び3−■をグリオキザール及びヘキサメ
チレンジイソシアナートによって、それぞれ架橋処理し
て、吸着剤2−■−G、2−■H及び3−■−G、3−
■−Hを得た。得られた吸着剤を1規定硫酸、1規定苛
性ソーダに浸漬し、ついで純水で洗浄してエンドトキシ
ンフリーとし注いで、37°C130分間振とう条件下
で接触させた(吸着)上澄液中のエンドトキシンをトキ
シンメータで測定し、エンドトキシン吸着率(%)を求
めた。前処理〜吸着を10回繰り返し行い、各回の吸着
率を求めた。表2に示すように、架橋処理された吸着剤
の方が繰り返し吸着性能が高い。
(実施例9) セルロース9.5%、苛性ソーダ5.6%を含有するビ
スコースに、ポリエチレンイミン15%を含有するポリ
エチレンイミン水溶液を、ポリエチレンイミンがセルロ
ースの20%になるように添加し混合する。このビスコ
ースを加圧空気によって噴霧状に吐出させ、硫酸/硫酸
ナトリウム/硫酸亜鉛(それぞれ112g/L、 35
0g/l1.15g/L)からなる水溶液凝固浴中で粒
状(粒径10〜100μm)に凝しさせる。この粒子を
水洗、苛性ソーダによる脱研1処理などを施して、ヘキ
サメチレンジイソシアプートで架橋した(吸着剤Aとす
る)。
また、上記ビスコースをノズルから上記水溶液凝固浴中
に滴下、粒状(粒径100〜500μm)にソシアナー
トで架橋する(吸着剤Bとする)。
PEI(ポリエチレンイミン)を同量含有する形状の異
なる3種類の吸着剤、即ち、実施例2で得られた2−■
(繊維状)、吸着剤A(粒状)。
吸着剤B(粉末状)の0,1gを試験管に入れ、エンド
トキシン360ng/mlを含有する溶液2mlを注い
て37°C130分間振とう条件下で接触させて吸着量
を測定し表3に示した。種々の形状の吸着剤でいずれも
優れた発熱物質吸着性能が認められた。
表3 (実施例10) セルロースに対して約17%のPEIを含有する再生セ
ルロース繊維を10mm程度に切断して試験管に採取し
、10mMリン酸緩衝液pH7,5(0,1MNaC1
含有)で洗浄し、これに、ウシ血清γグロブリン5mg
を溶解したリン酸緩衝液(pH7,2)を1〜2ml加
えて接触させ、上澄液に残存するエンドトキシンを測定
した。これを10−■とする。
まったく同様に、PECをセルロースに対して2.0%
含有する再生セルロースを使って同様の実験を行った。
これを10−■とする。さらに、比較として他社易吸着
体Cについても同様の実験を行った。これらをまとめて
表4に示す。
表4 (実施例11) 実施例2の2−■、2−■と他社吸着体り、 E各々0
.1gを発熱物質を含まない10mMリン酸緩衝液pH
7,5(1,0MNaCl含有)で順次洗浄し、次いで
l 0mMリン酸緩衝液pH7,5(1,0MNaC1
含有)に発熱物質を含む種々の細菌トキソイドを加えた
溶液1〜2mlを上記試料に試験管中で接触させ、上澄
液について残存する発熱物質を測定し表5に示す。
(実施例12) 分子量70000のポリエチレンイミンの10重量%水
溶液に再生セルロース繊維及び濾紙を30℃、24時間
浸漬し、次に40℃で減圧下水骨を除去し、ポリエチレ
ンイミンが支持体に対し10%付着するようにした。こ
れらを別に用意したグルタルアルデヒドの25重量%水
溶液中で架橋処理した。各0.1gによるエンドトキシ
ン360ng/mlを含有する溶液2rul中からのエ
ンドトキシン吸着能は支持材料が再生セルロースの場合
は85%、濾紙の場合は76%であった。
手続補正書(自発) l。
2゜ 3゜ 事件の表示 特願平2−80095号 発明の名称 発熱物質の吸着材料 補正をする者 5゜ (1) 補正の内容 明細書第4頁8行〜16行の”・・・・1次式:H (式中、 Rb R2,R3およびR1は水素、脂肪族
及び芳香族炭化水素、ハロゲンその他の置換基を示す)
で表され、・・・・”の言a観を。
「・・・・1次式: (2) (式中、 R1−R2,R3,R4およびR1は、水素
、脂肪族及び芳香族炭化水素、ハロゲンその他の任意の
置換基を示す) で表せる公知の化合物を包含し、・・・・」に訂正する
明細書第8頁6行の”配合性ポリマー”を「配向性ポリ
マー」に訂正する。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)アジリジン化合物のポリマーまたはコポリマーを
    含む不溶性発熱物質吸着材料。
  2. (2)アジリジン化合物のポリマーもしくはコポリマー
    の単独または他の成型材料もしくは支持材料と組合せた
    成型体である請求項(1)記載の発熱物質吸着材料。
  3. (3)成型体の形状が繊維、フィルム、シート、紙、不
    織布、中空体、粒状体、発泡体または塊状体である請求
    項(2)記載の発熱物質吸着材料。
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