JPH0327382A - ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 『産業上の利用分野』 本発明は、４，５−ジヒドロー６Ｈ−イミダゾ［４，５
．１−Ｎｌキノリン−６−オン．−６−オキシム一〇−
スルホン酸誘導体、該化合物の製法、および該化合物を
有効戒分として含有する医薬組或物および該化合物の合
戒中間体およびその製法に関する． （式中、ＲＩ　　Ｒ２　　Ｒ３およびＲ４は前記の意味
を表す）で表される４，５−ジヒドロー６８−『従来の
技術」及び「発明が解決しようとする課題」 従来高血圧症の治療には対症療法としてトリクロルメチ
アジドなどのサイアザイド系利尿剤やフロセミドなどの
ループ利尿剤が繁用されてきた．しかし、これらの降圧
性利尿剤の多くは、低カリウム血症なとの電解質異常、
高尿酸血症、悪心、嘔吐などの消化器症状、血小板減少
、白血球減少などの血液障害、耐糖能の低下、脂質代謝
の異常などの副作用を有することが知られている．特に
フロセミドにおいては低カリウム血症、高尿酸血症、糖
代謝異常などの副作用がしばしば問題となる． また、腎臓、肝臓、心臓などの機能低下および物質代謝
の障害により水および電解質の貯留をきたして生ずる浮
腫を取り除く目的にも利尿剤が用いられてきたが、上記
同様の副作用が問題となるのに加え、腹部の腫瘍、肝硬
変などにおいて生ずる腹水貯留に対しては治療効果があ
まり期待できないのが現状である． これらのサイアザイド系利尿剤やループ利尿剤の多くが
、互いに、類似の化学構造を有していることはよく知ら
れているが、本発明者らは上記の利尿剤共通の問題点を
解決するためには、化学構造の全く新しい化合物が必要
であると身え、新規に合或した化合物の中から、より利
尿作用が強く、高血圧症の治療に有効であるとともに、
浮腫の治療や、腹水の除去にもより有用であるものを見
出すため、多年にわたり研究を続けてきた．「課題を解
決するための手段』 本発明者らは、更に強力で有効な利尿活性を有し、降圧
、抗浮腫、腹水除去作用をも有する化合物を得るべく各
種化合物の効果を鋭意研究した結果、一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は、一→Ａ←一Ｂ ａ を表し、Ａは炭素原子数１ないし１０の直鎖または分枝
鎖のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし１０の直鎖
または分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基
、置換されていてもよい炭素原子数３ないし８の環状ア
ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、ａは
０または１を表し、Ｒ２　　Ｒ３およびＲ４はそれぞれ
独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１
ないし４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲ
ン化アルキル基を表し、波線はＥ型またはＺ型の結合を
表す）で表される４，５−ジヒドロー６Ｈ−イミダゾ［
４，５．１−１ｊ］キノリン−６−オン−６−オキシム
一〇−スルホン酸誘導体、その塩、溶媒和物および塩の
溶媒和物が強力な利尿、降圧、抗浮腫、腹水除去、尿酸
***および電解質バランス調節作用を有することを見出
し、本発明を完戒するに至うた．本発明の４，５−ジヒ
ドロー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−Ｎｌキノリン−６
−オン−６−オキシム一〇−スルホン酸誘導体、その塩
、溶媒和物および塩の溶媒和物は利尿、降圧、抗浮腫、
腹水除去、尿酸排池および電解質バランス調節作用など
様々な活性を有し、代謝的にも安定で、さらにいずれも
極めて安全性が高く、薬理作用を発現する用量では充分
安全であると考えられる．従って、これらの化合物は本
態性高血圧、腎性高血圧、悪性高血圧など、心性浮腫（
欝血性心不全）、腎性浮腫、肝性浮腫、妊娠中毒症・妊
娠浮腫、末梢血管障害による浮腫などならびに癌性腹水
貯留などの治療に極めて有用である．本発明の４，５−
ジヒドロー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−Ｎｌキノリン
−６−オン−６−オキシム一〇−スルホン酸誘導体は新
規化合物であり、以下の反応式により合戒することがで
きる．各反応工程について説明すると次のとおりである
。

（ＩＶ） それ自体公知の化合物３−（２−ニトロフェニルアミノ
）ブロピオン酸、３−（４−クロロー２一二トロフェニ
ルアミノ）ブロピオン酸、３−（３一クロロー２−ニト
ロフェニルアミノ）ブロビオン酸［Ａｎｎ，Ｃｈ１ｍ。

（Ｒｏｍｅ）５５巻、１８２ページ、１９６５年］、あ
るいは公知の置換−２−ニトロアニリン類に通常の方法
に従ってアクリル酸な反応させて得られる置換−２−ニ
トロアニリンのＮ−（２−カルボキシエチル）体を、フ
リーデルクラフツ反応により縮合して得られた新規な化
合物２，３−ジヒドロ−８−ニトロー４（ＩＨ）一キノ
リノン誘導体、例えば７−クロロー２，８−ジヒドロー
８−ニトロー４（ＩＨ）一キノリノン、６−フルオロー
２，３−ジヒドロ−８−ニトロー４（ＩＨ）一キノリノ
ン、２，３−ジヒドロ−７−メチル−８−ニトロー４（
ＩＨ）一キノリノン等に、塩化スズー塩酸、スズー塩酸
、鉄一塩酸、鉄一酢酸による還元あるいは接触水素添加
のような還元法を適用して対応する一般式（ＩＶ）：（
式中、Ｒ２　　Ｒ３およびＲ４は前記の意味を表す）で
表される８−アミノー２，３−ジヒドロー４（ＩＨ）一
キノリノン誘導体を得る．上記反応に使用するアクリル
酸の代わりにアグリル酸エステルあるいはアクリロニト
リルを用い、反応後水解してカルボン酸として次の反応
に用いることもできる．またフリーデルクラフツ型の環
化脱水反応に用いる試薬としては硫酸、リン酸、ポリリ
ン酸、ポリリン酸エステル等を用いることもできるが、
五酸化リンが好ましい試薬である．一ＩＩＩの　の 方法Ａ 方法Ｃ （ｒＶ） （　ＩＩＩ　） 方法Ｂ （ＩＶ） （　ＩＩＩ　） 一般式（ＩＶ）で表される化合物と所望のアルデヒドと
をメタノール、エタノールのような低級アルコール類を
溶媒として、少量の塩酸、臭化水素酸のような無機酸共
存下、２０から４　０　”Ｃの温度で反応させた後、シ
リカゲルとジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハ
ロゲン化炭化水素類を加えて、溶媒類を減圧下に留去す
る．残渣な６０から１００℃の温度で加熱することによ
り、中間体である一般式（■）： （式中、Ｒｌは、一叶Ａ＋−Ｂ ａ を表し、Ａは炭素原子数１ないし１０の直鎖または分枝
鎖のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし１０の直鎖
または分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基
、置換されていてもよい炭素原子数３ないし８の環状ア
ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、ａは
０または１を表し、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記と同一
の意味を有する）で表される４，５−ジヒドロ−６Ｈ−
イミダゾ［４＋　５＋　　１　　ｉ　Ｊコキノリン−６
−オン誘導体を得る．本反応に使用し得るアルデヒドと
しては、前記一般式（１）のＲ１に相当するノニルアル
デヒド、２−エチルブチルアルデヒド、２−エチル−２
−ブテナール、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、
フェニルアセトアルデヒドのような脂肪族アルデヒド、
ベンズアルデヒド、ナットアルデヒドのような芳香族ア
ルデヒドおよびチオフェンカルボキシアルデヒド、フラ
アルデヒド、キノリンカルボキシアルデヒドのような複
素環を含むアルデヒド等が使用できる（方法Ａ）． 一般式（ＥＶ）で表される化合物とオルトギ酸トリメチ
ル、オルト安息香酸トリメチルのようなオルトエステル
類とをベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素を溶
媒として、少量のｐ一トルエンスルホン酸共存下還流す
ることにより、同じく一般式（　ＩＩＩ　）で表される
化合物を得ることもできる（方法Ｂ）． 一般式（ＴＶ）で表される化合物と３−ヒドロキシブロ
ピ才ン酸、４−クロロフェニル酢酸、チェニル酢酸のよ
うな脂肪族カルボン酸あるいは安息香酸のような芳香族
カルボン酸とを３ないし６Ｍ塩酸中で還流することによ
っても、中間体である一般式（ｎｌ）で表される化合物
を得ることができる（方法Ｃ）． る一般式（　ＩＩ　’）　： 上記反応により合威した、一般式（　ＩＩＩ　）で表さ
れる化合物に、例えばメタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような
有機溶媒中で例えばビリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのよ
うな塩基の存在下にヒドロキシルアミンの無機塩を作用
させて、相当す（式中、Ｒ１　，Ｒ２　　Ｒ３およびＲ
４は前記の意味を表し、波線はＥ型またはＺ型の結合を
表す）で表される４，５−ジヒドロー６Ｈ−イミダゾ［
４，５．１−１ｊ　］キノリン−６−オン−６一オキシ
ム誘導体を得ることができる． 一　　　　Ｉ　　の　　　　の 方法Ａ 方法Ｂ 一般式（　ＩＩＩ　）で表される化合物を、メタノール
、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドのような有機溶媒中でヒドロキシルアミン
一〇−スルホン酸と反応させ一般式（Ｉ）： （式中、ＲＩ　　Ｒ２　　Ｒ３　　Ｒ４および波線は前
記と同一の意味を有する）で表される４，５−ジヒドロ
ー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１ｊ　］キノリン−６
−オン−６−オキシム一〇−スルホン酸誘導体を得るこ
とができる（方法Ａ）．また一般式（　ＩＩ　）で表さ
れる化合物に二酸化硫黄・ビリジン錯体、二酸化硫黄・
ジメチルホルムアミド錯体のようなスル六ン化試薬を作
用させることにより４．５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ
［４，５．１−１３］キノリン−６一オン−〇一オキシ
ム一〇−スルホン酸誘導体を得ることができる（方法Ｂ
）． 上記方法人およぴＢで得られたスルホン酸の遊離型は適
当な有機塩基あるいは無機塩基を使用して相当する塩と
することができる． 一般式（１）の化合物において、Ａにおけるアルキレン
、アルケニレンとしては例えばメチレン、エチレン、プ
ロピレン、ブチレン、ベンチレン、ヘキシレン、デシレ
ン、エテニレン、プロペニレンなどを示し、望ましくは
メチレン、エチレン、ブロビレン、エテニレン、プロベ
ニレンなどを示し、Ｂにおける置換されていてもよい炭
素原子数３ないし８の環状アルキル基、環状アルケニル
基は例えばシクロブロピル基、シクロベンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロヘキセニル基
などを示し、望ましくはシクロヘキシル基、シクロヘキ
セニル基などを示し、置換されていてもよい単環複素環
基もしくは縮合複素環基は、窒素、酸素、硫黄またはそ
の任意の組合せと炭素原子からなる単環複素環基もしく
は縮合複素環基、例えばビロリル基，ピロリニル基，イ
ミダゾリル基，ピラゾリル基，トリアゾリル基，テトラ
ゾリル基，オキサゾリル基，イソキサゾリル基，オキサ
ジアゾリル基，チアゾリル基，イソチアゾリル基，チア
ゾリニル基，チアジアゾリル基，チアトリアゾリル基，
チェニル基，フリル基，ピロリジニル基，イミダゾリジ
ニル基，チアゾリジニル基，ビリジル基およびそのＮ−
オキシド，ビラジニル基，ビリミジニル基，ビリダジニ
ル基，ピベリジル基，ビベラジニル基，モルホリニル基
，トリアジニル基，インドリル基，イソインドリル基，
ペンズイミダゾリル基，キノリル基，イソキノリル基，
キナゾリニル基，シンノリニル基，フタラジニル基，キ
ノキサリニル基，インダゾリル基，ペンゾトリアゾリル
基，ペンズオキサゾリル基，ペンズオキサジアゾリル基
，ヘンゾチアゾリル基，ペンゾチアジアゾリル基，ペン
ズイソキサゾリル基，ペンズイソチアゾリル基，ペンゾ
チェニル基，テトラヒドロベンゾチェニル基，ペンゾフ
ラニル基，イソペンゾフラニル基，クロメニル基，クロ
マニル基，クマリニル基，クロモニル基，トリアゾロピ
リジル基，テトラゾロビリジル基，ブリニル基，チアゾ
ロピリミジニル基，トリアゾロビリミジニル基，チアジ
アゾロビリミジニル基，チアゾロビリダジニル基，ナフ
チリジニル基，キサンテニル基，フエノキサチイニル基
，フエノキサジニル基，フエノチアジニル基，カルパゾ
リル基などを，望ましくはチェニル基、フリル基を示す
． 環状アルキル基、環状アルケニル基、フェニル基、フェ
ノキシ基、ナフチル基、単環複素環基もしくは縮合複素
環基上の置換基は例えばハロゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルキル基により
置換されたアミノ基などを示し、望ましくはハロゲン原
子、ニトロ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基などを示す　
Ｒ２　　Ｒ３およびＲ４としては水素原子、ハロゲン原
子または炭素原子数１ないし４のアルコキシ基が望まし
く、Ｒ４がハロゲン原子であるものがさらに望ましい． オキシムスルホン酸のＮ−０結合（一般式では波線で示
した）はＥ型またはＺ型を示す．このようにして得られ
た４，５−ジヒドロー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−Ｎ
ｌキノリン−６一オン−６−オキシム一〇−スルホン酸
誘導体の代表的な化合物名を以下に例示し、その構造を
第１表に示す． 化合物１： ９−クロロー４，５−ジヒドロー２−フェニルメチル−
６Ｈ−イミダゾ［４，５１　１−Ｎｌキノリン−６−オ
ン−６−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物２： ９−クロロー４，５−ジヒドロー２−（３−ベンチル）
−６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１ｊｌキノリン−６−
オン−６−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物８： ９−クロロー２−（３−シクロヘキセン−１−イル）−
４．５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５＊　１−　
Ｉ　Ｊ　］キノリン−６−オン−６−オキシム一〇−ス
ルホン酸カリウム 化合物４： ９−クロロー４，５−ジヒドロー２−（４−ニトロフェ
ニル）一６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１ｊ〕キノリン
−６−オン−６−オキシムーＯ−スルホン酸カリウム 化合物５： ９−クロロー４，５−ジヒドロー２−（２−ナフチル）
一６Ｈ−イミダゾ［４，　５．　１−１　３　］キノリ
ン−６−オン−６−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物６： ９−クロロー２−（３−フリル）−４．５−ジヒドロー
６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−１ｊ：ｌキノリン−６−
オン−６−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物７： ４．５−ジヒドロー２−フェニルー６Ｈ−イミダゾ［４
，５．１−１ｊ　］キノリン−６−オン−６一オキシム
ーＯ−スルホン酸カリウム 化合物８： ９−クロロー４，５−ジヒドロー２−フェニルー６Ｈ−
イミダゾ［４，５．１−Ｎｌキノリン一〇一オン−６−
オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物９： ４，５−ジヒドロー８−メトキシ−２−フェニルー６Ｈ
−イミダゾ［４，５．１−１　ｊ　］キノリン−６−オ
ン−６−オキシムーＯ−スルホン酸カリウム 化合物１〇二 ９−クロロー２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロー６Ｈ−イミダゾ［４，５１　　１−１ｊ］キノ
リン−６−オン−６−オキシム一〇−スルホン酸カリウ
ム 化合物１１： ９−クロロー４．５−ジヒドロー２−（２−ベンテン−
３−イル）一６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１ｊ］キノ
リン−６−オン−６−オキシム一〇一スルホン酸カリウ
ム 化合物１２： ９−クロロー４，５−ジヒドロー２−（２−フェニルエ
チル）−６Ｈ−イミダゾ［４．５．１−ｉｊ］キノリン
−６−オン−６−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物１３： ９−クロロー４，５−ジヒドロー２−（３−フェニルプ
ロビル）一６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−Ｉｊ］キノリ
ン−６−オン−６−オキシム一〇一スルホン酸カリウム 化合物１４： ９−クロロー４．５−ジヒドロー２−（２−チェニルメ
チル）−６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１ｊ］キノリン
−６−オン−６−オキシムーＯ−スルホン酸カリウム 化合物１５： ９−クロロー２−シクロヘ゛キシルー４，５−ジヒドロ
ー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１　３　］キノリン−
６−オン−６−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物１６： ９−クロロー２−（４−フルオロフェニル）−４，５−
ジヒドロー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１ｊ］キノリ
ン−６−オン−６−オキシムーＯ−スルホン酸カリウム 化合物１７： ９−クロロー２−（２．４−ジクロロフェニル）−４，
５−ジヒドロー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−ｌｊ］キ
ノリン−６−オン−６−オキシム一〇一スルホン酸カリ
ウム 化合物１８： ９−クロロー２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フ
ェニル］−４．５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，　
５．　１−１　ｊ　］キノリン−６−オン−６−オキシ
ム一〇−スルホン酸カリウム化合物１９： ９−クロロー４，５−ジヒドロー２−（１−ナフチル〉
−６Ｈ−イミダゾ［４，　５．　１−１　３　］キノリ
ン−６−オン−６−オキシムーＯ−スルホン酸カリウム 化合物２０： ２−（５−プロモチェン−２−イル）−９−クロロー４
，５−ジヒドロー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−Ｎ］キ
ノリン−６−オン−６−オキシムー０−スルホン酸カリ
ウム 化合物２１： ９−クロロー４．５−ジヒドロー２−チェニルー６Ｈ−
イミダゾ［４，５．１−１ｊｌキノリンー６−オン−６
−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物２２： ８−クロロー４，５−ジヒドロー２−フェニルー６Ｈ−
イミダゾ［４，５．１−１ｊ　］キノリン一〇一オン−
６−オキシムーＯ−スルホン酸カリウム 化合物２３： ８−クロロー２−シクロヘキシル−４，５−ジヒドロ−
６Ｈ−イミダゾ［４，　５．　　１−１　ｊ　］キノリ
ン−６−オン−６−オキシムーＯ−スルホン酸カリウム ？ ０．ＳＯ，Ｋ 見１量工鳳工上 オキシム一〇−スルホン酸基に閲し、上記各例示化合物
はスルホン酸のカリウム塩として示したが、遊離型もし
くは他の有機塩または無機塩とすることができる． 次に、本発明に含まれる代表的化合物の有効性、毒性、
用法および用量などを実験例によって説明する． 実験例１．イヌにおける利尿作用 体重７〜２０ｋｇの雑犬を一日絶食し、ベントパルピタ
ール３０ｍｇ／ｋｇ静注による麻酔下に背位固定し、人
工呼吸を行ない、大腿静贋に挿入したカテーテルを通じ
て０．　１　５ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎの割合で生理食塩水
を持続注入した．開腹後、左輪尿管にカテーテルを挿入
して１０分間ごとに採尿し、尿量を測定した．被検化合
物もしくはフロセミドを静贋内投与し、下記の式により
尿量増加率を算出した． 尿量増加＝［被験化合物もしくはフロセミド投与後９０
分間の尿量一（投与前 ３０分間の尿量×３）］ 尿量増加率（％）＝（被検化合物投与による尿量増加）
÷（フロセミドによる 尿量増加）ＸＩＯＯ 結果を第２表に示す． 以下余白 第２表 イヌにおける利尿作用 第２表（続き）イヌにおける利尿作用 実験例２．ＤＯＣＡ−ｓａ　１　ｔマウスにおける降圧
作用 左腎臓を摘出したＩＣＲ系マウスに、週２回、６ｍｇの
酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）を皮下投与
するとともに、飲料水として１％生理食塩水を与えて高
血圧モデルを作或し、一群５〜６匹として実験に用いた
．被験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与して、
投与前及び投与６時間後の血圧をブレチスモグラフを用
いて測定した．結果を第３表に示す． 第３表　ＤＯＣＡ−ｓａｌｔマウスにおける降圧作用 本発明のいずれの化合物にも著明な利尿作用が認められ
た． 本発明のいずれの化合物にも著名な降圧作用が認められ
た． 実験例３．ｔ性毒性実験 体重２０〜３０ｇのＩＣＲ系マウスを１群５匹とし、被
験化合物を腹腔内投与して７日後の死亡率を測定した．
結果を第４表に示す． 第４表　急性毒性 上記実験の投与量は、いずれも薬理作用を示す値は比べ
て充分大きな値であるから、本発明の化合物は、安全性
の高いものである． 以上の実験例から明らかなように、本発明の化金物は、
いずれも顕著な利尿、降圧作用を有し、さらにいずれも
極めて安全性が高く、薬理作用を発現する用量では充分
安全である．また、本発明の化合物はいずれも顕著な抗
浮腫、腹水除去、尿酸***および電解質バランス調節作
用を有する．従って、本発明の化合物は本態性高血圧、
腎性高血圧、悪性高血圧など、心性浮！１（欝血性心不
全）、腎性浮腫、肝性浮腫、妊娠中毒症・妊娠浮腫、末
棺血管障害による浮腫などならびに癌性腹水貯留などの
治療に極めて有用である．また、従来の利尿剤が治療効
果を示した緑内障、潰瘍、腎性尿路結石、てんかん、痙
撃、ミオクローヌスなどに対しても、本発明の化合物が
有効であることが禽えられる． また４，５−ジヒドロー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−
１１］キノリン−６−オン−〇一才キシム一〇−スルホ
ン酸誘導体の合或中間体である４，５−ジヒドロ−６Ｈ
−イミダゾ［４，５．１−１ｊ〕キノリン−６−オン−
６−オキシム誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒
和物について、実験例１と同様の方法によりイヌ社おけ
る利，尿作用を測定したところ９−クロロー４，５−ジ
ヒドロー２−フェニルー６Ｈ−イミタゾ［４．５．１−
１ｊ］キノリン−６−オン−６−オキシムをはじめとす
るいくつかの化合物が強力な利尿活性を有し、例えば９
−クロロー４，５−ジヒドロー２一フェニルー６Ｈ−イ
ミダゾ［４，５．１−１ｊｌキノリン−６−オン−６−
オキシムはフロセミドを１００％とした場合８５３％の
利尿活性を示した．また、該オキシム誘導体は化学的に
安定で、吸収されやすく、経口投与により薬理作用を発
現するのに十分な血中濃度に違レ、さらに、マウスにＩ
ｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与しても死亡しないことがわ
かった．よってオキシム誘導体についても、才キシム一
〇−スルホン酸と同様の適用方法と用量を用いた場合、
本態性高血圧、腎性高血圧、悪性高血圧など、心性浮腫
（欝血性心不全）、腎性浮腫、肝性浮腫、妊娠中毒症・
妊娠浮腫、末楕血管障害による浮腫などならびに癌性腹
水貯留などの治療に極めて有用であると考えられる．一
般式（１）で表される本発明の化合物は、製薬上許容さ
れる塩の形にすることができる．塩の形としては、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩
、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基
との塩、およびアルギニン塩、リジン塩などのアミノ酸
との塩があげられる． 本発明の化合物は一般的に用いられる適当な担体または
媒体の類，例えば必要に応じてｔ＆薗水や植物油，更に
は無害性有機溶媒等を用い，賦形剤，結合剤，滑択剤，
着色剤，香味剤，乳化剤または懸濁剤等を適宜選択組合
せて医薬用製剤に調製することができる． 経口投与剤としてはカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤
、散剤或は経口用液体製剤など、直腸内投与剤としては
直腸坐剤なと、注射剤としてｉよ水溶液や製薬上許容さ
れる分散補助剤など、例えばツイーン８０％アラビアゴ
ム溶液などを用いた懸濁剤、凍結乾燥製剤など、外用剤
としては軟膏剤、点眼剤、バッツ剤など、吸入を目的と
した剤型としては噴露剤などとするのが好ましい．また
、マイクロカプセルを用いて溶解性の向上を図ることお
よび徐放化製剤などとすることも可能である．本発明の
化合物は通常、経口的または静脈内に投与されるが、皮
下、皮内または筋肉内に投与することもでき、吸入剤、
外用剤または坐剤とすることもできる．戒人の治療量は
、０．０１〜Ｌ　　ＯＯＯｍｇ／日、好ましくは０．１
〜１００ｍｇ／日、点眼剤の場合には０．０１μｇ〜１
０ｍ　ｇ　ｓ好ましくは０．１μｇ〜ｌｍｇｔ軟膏剤の
場合には０．１〜１０％軟膏として患部に適量塗布する
のが望ましいが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増
減してさしつかえない． 「実施例」 次に本発明の実施例を示すが、本発明は以下の実施例に
限．定されるものではない． 実施例１ ９−クロロー４，５−ジヒドロー２−フェニルー６Ｈ−
イミダゾ［４，　５．　１−１　ｊ　］キノリン−６−
オン−６−オキシム一〇−スルホン酸カリウム（化合物
８）の合戒 （工程１） ジョパンニ・パバラード（ＧｉｏｖａｎｎｌＰａｐｐａ
ｌａｒｄｏ）ら［Ａｎｎ．Ｃｈｌｍ。

（Ｒｏｍｅ　）５５巻、１８２ページ、．１９６５年］
の方法に従い合或した３−（３−クロロー２−ニトロフ
ェニルアミノ）ブロピ才ン酸２１．５ｇ，五酸化リン３
７．０ｇおよびトルエン１６０＋ｎｌを混合レ、還流下
９０分間反応させた．冷却後、上清液を除去し、溶媒の
トルエンを減圧下に留去し、残渣をエーテルで洗浄して
７−クロロー２，３−ジヒドロー８−ニトロー４（ＩＨ
）一キノリノン１０．０ｇを得た． 融点：１９７．１〜１９８．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ”）：１６７１， １６０４，１５２４，１２６７ ＮＭＲ（ＣＤＣ　１３＊　ｐｐｍ）” ２．７５（２Ｈ，　　ｔ） ３．７３　（２Ｈ，ｄ　ｔ　） ６．３３（ＩＨ，ｂ） ６．８３（ＩＨ，　　ｄ） ７．９４（ＩＨ，ｄ） （工程２） 工程１で得られた化合物１０．０ｇ，塩化スズ三水和物
６０．０ｇおよび濃塩酸１２０＋Ｉｌｌを混合し、３０
℃、２時間攪拌した．反応液に冷却下、２０％水酸化ナ
トリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とした後、酢酸エ
チル５００１１を加えて分液した．有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒の酢酸
エチルを減圧下に留去し、残渣をエーテルで洗浄して８
−アミノー７−クロロー２．３−ジヒドロー４（ＩＨ）
一キノリノン５．２ｇ！′得た． 融点：１０５．２〜１０８．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：　１６３Ｌ１６０３，１２
２８．１１９３ ＮＭＲ（ＣＤＣ　１３ｓ　　ｐｐｍ）”２．６８（２Ｈ
，ｔ　） ３．６１（４Ｈ，ｍ） ４．４７（ＩＨ，ｂ’） ６．７６（ＩＨ，ｄ） ７．４１（ＩＨ，ｄ） （工＠３） 工程２の方法で得られた化合物１５．０ｇ、ベンズアル
デヒド９．５ｇおよびメタノール１５０ＩＩＩｔ−混合
し、これにＩＭ塩酸０．２ｍｌを加えて室温で１時間攪
拌した．反応液にジクロロメタン１００＋＋＋１とシリ
カゲル１５０ｍｌを加えた後、溶媒のメタノール，ジク
ロロメタンを留去し、残渣を９０℃、４時間加熱した．
冷却後、反応混合物をシリカゲル／ジクロロメタンを用
いてカラムクロマトクラフィーを行い、９−クロロー４
，５−ジヒドロ−２−フェニルー６Ｈ−イミダゾ［４，
５．１−Ｎｌキノリン−６−オン１３．０ｇを得た．融
点：２０６．２〜２０８．７℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ”）：　１６９７ｔ１５９４，１３
４１，１１２６． ７０２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄｓ，ｐｐｍ）”３．１０（２Ｈ
，ｔ） ４．８０（２Ｈ，ｔ） ７．４１（ＩＨ，ｄ） ７．５５〜７．６５　（　４Ｈ，ｍ） ７．８０〜８．０１　（　２Ｈ，ｍ） （工程４） 工程３で得られた化合物１２．０ｇ，メタノール１４０
ｍｌおよびジクロロメタン１４０ｍｌを混合し、室温、
攪拌下、ヒドロキシルアミン一〇−スルホン酸７．２ｇ
を加えた．室温で３０分間反応させた後、炭酸カリウム
８．８ｇを水１０ｍｌに溶解した水溶液を一度に加えた
．室温で２時間攪拌した後、析出した結晶を濾過し、こ
の粗結晶を熱メタノールで抽出し、抽出液を冷却後、析
出した結晶を濾過して９−クロロー４．５−ジヒドロ−
２−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１ｊ］キ
ノリン−６−オン−６−オキシム一〇−スルホン酸カリ
ウム１３．．Ｏｇを得た．融点：２２９．５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ａｍ−１）：１２７　Ｌ１２４６，１０
６３，８２６， ６６７ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄａ＋ｐｐｍ）：３．２０（２Ｈ
，ｔ　） １５６（２Ｈ，ｔ） ７．３５（ＩＨ，ｄ） ７．５３〜７．６４　（　４Ｈ，ｍ） ７．９２〜８．０３（２Ｈ，ｍ） 実施例２ ９−クロロー４，５−ジヒドロー２−フェニルー６Ｈ−
イミダゾ［４，　５．　　１−１　ｊ　］キノリンー６
−オン−６−オキシム一〇−スルホン酸カリウム（化合
物８〉の合或 （工程１） 実施例１の工程３と同様の方法で得た９−クロロー４．
５−ジヒドロー２−フェニルー６Ｈ−イミダゾ［４，５
，１−ｌｊ］キノリン−６−オン１８．０ｇをエタノー
ル２００ｍｌに溶解し、これに塩酸ヒドロキシルアミン
８．８ｇとピリジン１３．０ｇを加え、還流下１時間反
応させた．溶媒のエタノールを減圧下に留去し、残渣に
酢酸エチル８００ｍｌを加え、水、飽和食塩水で順次有
機層を洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒の
酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル／ヘキ
サン゛：酢酸エチル（３：１）を用いてカラムクロマト
グラフィーを行い、９−クロロー４，５−ジヒドロー２
−フェニルー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１　ｊ　］
キノリン−６−オン−６−オキシム１３．Ｏｇｔ−得た
． 融点：２５１．０〜２５２．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ”）：３１４０， ２８６０，１４４７，１３７２， １１４３．１０２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄｅ，ｐＩ）ｍ）”３．１８（２
Ｈ，　　ｔ） ４．５４（２Ｈ，　　ｔ　　） ７．３０（ＩＨ，　　ｄ） ７．５１（ＩＨ，ｄ） ７．５０〜７．７　１　（３Ｈ，ｍ　）７．８２〜８．
０４（２Ｈ，ｍ） １１．６０（ＩＨ，　　ｓ） （工程２） 工程１で得られた化合物１３．０ｇをジクロロメタン１
００ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌの混
合溶媒に溶解し、これに三酸化硫黄一ピリジン錯塩１４
．Ｏｇを加え、室温で２４時間反応させた．反応液にメ
タノール１５０ｍｌを加え、攪拌下これに炭酸カリウム
１５．０ｇを水１０ｍｌに溶解した水溶液を一度に加え
た．室温で３時間攪拌した後、溶媒のジクロロメタン、
メタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧
下に留去し、残渣をシリカゲル／ジクロロメタン：メタ
ノール（４：１）を用いてカラムクロマトグラフィーを
行い、９−クロロー４，５−ジヒドロー２−フェニルー
６Ｈ−イミダゾ［４．５．１−１ｊ］キノリン−６−オ
ン−６−オキシム一〇−スルホン酸カリウム８．０ｇを
得た． 得られた生或物は、融点、ＩＲ，ＮＭＲスペクトルが、
実施例１で得られた生或物と完全に一致した． 実施例３ ８−クロロー４，５−ジヒドロー２−フェニルー６Ｈ−
イミダゾ［４，　５．　　１−１　ｊ　］キノリンー６
−オン−６−オキシムーＯ−スルホン酸カリウム（化合
物２２）の合戒 （工程１） ３−（４−クロロー２−ニトロフェニルアミノ）ブロビ
オン酸４０．０ｇ，五酸化リン７０．０ｇおよびトルエ
ン３００ＫＩ１１を用いて、実施例１の工程１と同様の
方法で、６−クロロー２，３−ジヒドロ−８−ニトロー
４（ＩＨ）一キノリノン２５．０ｇを得た． 融点：１３２．５〜１３５．０”Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ．ｃｍ−”）：３３９Ｌ １６７８，１６１８，１５０９， １４０９．１２５８ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３ｔ　　ｐｐｍ）： ２．８１（２Ｈ，ｔ） ３．８０（２Ｈ，ｄｔ） ８．１１〜８．３７（ＩＨ，ｂ） ８．１３（ＩＨ，ｄ） ８．３５（ＩＨ，ｄ） （工程２） 工程１で得られた化合物２５．０ｇ，塩化スズ三水和物
１５０．０ｇおよび濃塩酸３００ｍｌを用いて、実−施
例１の工程２と同様の方法で、８−アミノー６−クロロ
ー２，３−ジヒドロー４（ＩＨ）一キノリノン１０．０
ｇを得た． 融点：１４２．Ｏ〜１４４．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−’）：　１６５４，１５０？，１
３４０，１２６６， １　１５４ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　１　３ｒ　　ｐｐｍ　）
　　”２．６８（２Ｈ，　　ｔ） ３．５９（２Ｈ，ｔ） ３．３５〜３．７１（２Ｈ，ｂ） ４．４９〜５．０７（ＩＨ，ｂ） ６．８１（ＩＨ，ｄ） ７．４２（ＩＨ，ｄ） （工程３） 工程２で得られた化合物１０．０ｇ，オルト安息香酸ト
リメチル１３ｍｌ％ｐ−｝ルエンスルホン酸一永和物１
．０ｇおよびトルエン１５０ｆｆｌ＋を混合し、還流下
３０分間反応させた．冷却後、析出した結晶を濾過し、
エーテルで洗浄して８−クロロー４．５−ジヒドロー２
−フェニルー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１ｊ１キノ
リン−６−オン１２．０ｇを得た． 融点：２３３．６〜２３４．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ”）：　１６７６，１４５３，１３
０３．　　１２１６ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ　３　１　　ｐｐｍ　
）　　’３．１３（２Ｈ，　　ｔ） ４．７３（２Ｈ．　　ｔ） ７．５３〜７．６０（３Ｈ，ｍ） ７．７２（ＩＨ，ｄ） ７．８２　〜７．９２（２Ｈ，ｍ） ７．９７（ＩＨ，ｄ） （工程４） 工程３で得られた化合物１０．０ｇとヒドロキシルアミ
ン一〇−スルホン酸６．０ｇを用いて、実施例１の工程
４と同様の方法で、８−クロロー４，５−ジヒドロ−２
−フェニルー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１　ｊ　］
キノリン−６−オン−〇一オキシム一〇−スルホン酸カ
リウム１１．０ｇを得た． 融点：２４０．Ｏ〜２５０．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ａｍ−１）：　１２６’Ｌ１０６６，８
３０，６５１ ＮＭＲ（　ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：３．１９（２Ｈ
，ｔ） ４．５４（２Ｈ，ｔ　） ７．４９（ＩＨ，ｄ） ７．５５〜７．６２　（３Ｈ，ｍ） ７．７９（ＩＨ，ｄ） ’　　７．９０　〜７．９６　（２Ｈ，ｍ）実施例４ ９−クロロー４，５−ジヒドロー６Ｈ−イミダゾ［４，
５．１−１　ｊ　］キノリン−６−オン−６−オキシム
ーＯ−スルホン酸カリウムの合或（工程１） 実施例１の工程２と同様の方法で得た８−アミノー７−
クロロー２，３−ジヒドロー４（ＩＨ）一キノリノン１
０．０ｇ，オルトギ酸トリメチル１１ｍｌ．ｐ−トルエ
ンスルホン酸一永和物１．　０ｇおよびトルエン１００
ｍｌを混合し、還流下１時間反応させた．冷却後、析出
した結晶を濾過し、エーテルで洗浄して９−クロロー４
，５−ジヒドロー６Ｈ−イミダゾ［４＋５，１　　１Ｊ
］キノリン−６−オン８．５ｇを得た． 融点：２２４．０〜２３０．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ”）：３１０６＊ １６８６，１５９３，１３４９， １１８８．１１２１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄａ，ｐｐｍ）：３．０６（２Ｈ
，ｔ　） ４．８７（２Ｈ，ｔ　） ７．３９（ＩＨ，ｄ） ７．５８（ＩＨ，ｄ） ８．５１（ＩＨ，ｓ） （工程２） 工程１で得られた化合物８．０ｇとヒドロキシルアミン
ーＯ−スルホン酸４．５ｇを用いて、実施例１の工程４
と同様の方法で、９−クロロー４，５−ジヒドロ−６Ｈ
−イミダゾ［４，５．１−１ｊ］キノリン−６−オン−
６−オキシム一〇−スルホン酸カリウム８．０ｇｔ−得
た． 融点：２４７．５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ａｍ−’）”３５３Ｌ ３４Ｂ４，３１１０，１２８３， １２４０，　　１０６４，８２１ ＮＭＲ（　ＤＭＳＯ　　　ｄａ＝　　ｐｐｍ）：３．１
５（２Ｈ，　　ｔ） ４．４０（２Ｈ，ｔ） ７．３２（ＩＨ，ｄ） ７．５４（ＩＨ．ｄ） ８．４０（ＩＨ，ｓ） 実施例５ ９−クロロー２−（４−クロロフェニル）メチル−４，
５−ジヒドロー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１ｊ］キ
ノリン−６−オン−６−オキシム一〇−スルホン酸カリ
ウムの合或 （工程１） 実施例１の工程２と同様の方法で得た８−アミノー７−
クロロー２，３−ジヒドロー４（ＩＨ）一キノリノン９
．０ｇ，４−クロロフェニル酢酸４０．０ｇおよび４Ｍ
塩酸１５０ｍｌを混合し、還流下２４時間反応させた．
冷却後、エーテル６００ｏ＋１ｔ加えて分液し、有機層
をＩＭ水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒のエーテルを減圧下に
留去し、残渣をシリカゲル／ジクロロメタンを用いてカ
ラムクロマトグラフイーを行い、次いでジクロロメタン
ーヘキサンの混合溶媒で再結晶し、９一クロロー２−（
４−クロロフェニル）メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ
−イミダゾ［４，５．１−１ｊ］キノリン−６−オン８
．０ｇを得た．融点：１６６．６〜１６７．４℃ Ｉ　Ｒ（　ＫＢｒ，ａｍ−１）：１６９４．１５９６．
１１２５，１０８８ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　１　ｓ　＋　ｐｐｍ　）
　”２．９７（２Ｈ，ｔ） ４．２４（２Ｈ，ｔ） ４．３８（２Ｈ，ｓ） ７．２７（４Ｈ，ｄ） ７．３３（ＩＨ，ｄ） ７．６４（ＩＨ，　　ｄ） ７．４９（ＩＨ，ｄ） （工程２） 工程１で得られた化合物８．０ｇとヒドロキシルアミン
ーＯ−スルホン酸５．Ｏｇｔ′用いて、実施例１の工程
４と同様の方法で、９−クロロー２一（４−クロロフェ
ニル）メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４
，５１　　１−１ｊ　］キノリン−６−オン−６−オキ
シム一〇−スルホン酸カリウム７．５ｇｔ’得た． 融点：２１６．４℃（分解） Ｉ　Ｒ（　ＫＢｒ，ｃｍ−’）：　１２８７ｔ１２４９
，１１３８，１１２３， １０６５ ＮＭＲ（　ＤＭＳＯ　　ｄｅ＝　ｐｐｍ）：３．１２（
２Ｈ，ｔ） ４．２７（２Ｈ，ｔ） ４．３４（２Ｈ，ｓ） ７．２６（ＩＨ，ｄ） ７．３７（４Ｈ，ｓ） 実施例６ ９−クロロー４，５−ジヒドロー２−（２−チェニル）
一６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１ｊｌキノリン−６−
オン−６−オキシム一〇−スルホン酸ナトリウムの合成 （工程１） 実施例１の工程２と同様の方法で得た８−アミノー７−
クロロ−２，３−ジヒドロー４（１｝！）−キノリノン
１５．０ｇと２−チオフエンアルデヒド９膓ｌを用いて
、実施例１の工程３と同様の方法で、９−クロロー４，
５−ジヒドロー２−（２−チェニル）−６Ｈ−イミダゾ
［４，５．１−ｉｊｌキノリン−６−オン１３．０ｇを
得た．融点：２５１．６〜２５３．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ａｍ−Ｊ：１６９６ｔ １６’７Ｔ，１５９７，１４６４． １１２８ ＮＭＲ（　ＤＭＳＯ　　ｄ６＊　ｐｐｍ　）”３．１３
（２Ｈ，　　ｔ） ４．９０（２Ｈ，　　ｔ） ７．２６〜７．３５（ＩＨ．ｍ） ７．３７（ＩＨ，ｄ） ７．５６（ＩＨ，ｄ） ７．８７　〜７．９３（２Ｈ，ｍ） （工程２） 工程１で得られた化合物１３．０ｇ，メタノール１５０
ｍｌおよびジクロロメタン１５０１１１ｔ−混合し、室
温、攪拌下、ヒドロキシルアミンーＯ−スルホン酸７．
７ｇを加えた．室温で３０分間反応させた後、炭酸ナト
リウム７．２ｇを水１０ｍｌに溶解した水溶液を一度に
加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒のジクロロメタ
ン、メタノールを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル／
ジクロロメタン：メタノール（４’：１）を用いてカラ
ムクロマトグラフイーを行い、９−クロロー４，５−ジ
ヒドロ−２−（２−チェニル）一６Ｈ−イミダゾ［４，
　５．　　１−１　３　］キノリン−６−オン−〇一オ
キシム一〇−スルホン酸ナトリウム９．１ｇを得た． 融点：２３３．３℃（分解） ＩＲ（　ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５５２，１４６９，１
２９７，１２３２． １０７２ ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄｅ，ｐｐｍ　）：３．２０（
２Ｈ，　　ｔ　　） ４．６４（２Ｈ，　　ｔ　　） ７．２６　〜７．５７　（　３８，ｍ＞７．８７（２Ｈ
．ｄ） 実施例７ ２−（４−プロモフェニル）−９−クロロー４，５−ジ
ヒドロー６Ｈ−イミダゾ［４，５，、１−１ｊ］キノリ
ン−６−オン−６−オキシムーＯ−スルホン酸カリウム
の合戒 （工程１） 実施例１の工程２と同様の方法で得た８−アミノー７−
クロロー２，３−ジヒドロー４（ＩＨ）−キノリノン１
５．０ｇと４−プロモベンズアルデヒド１７．０ｇを用
いて、実施例１の工程３と同様の方法で、９−クロロー
２−（４−プロモフェニル）−４．５−ジヒドロ−６Ｈ
−イミダゾ［４，５＋　１−　ｉ　Ｊ　］キノリン−６
−オン１５．０ｇを得た． 融点：１７７．４〜１８４．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１６９４ｓ１６００，．１
５９０，１１２９ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄｅ，ｌ）ｐｍ）”３．０９（２
Ｈ，ｔ） ４．８０（２Ｈ，ｔ） ７．４２（ＩＨ，ｄ） ７．６０（ＩＨ，ｄ） ７．８０（２Ｈ，ｄ） ７．９６（２Ｈ，ｄ） （工程２） 工程１で得られた化合物１５．０ｇをエタノール１５０
ｍｌに溶解し、これに塩酸ヒドロキシルアミン５．５ｇ
とビリジン６．０ｇｔ′加え、還流下１時間反応させた
．反応物を水５００ｍｌに注ぎ、析出した結晶′Ｉｔ濾
過、水洗、乾燥し、２−（４−プロモフェニル）−９−
クロロー４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５．
１−Ｎｌキノリン−６−オン−６−オキシム１１．０ｇ
を得た．融点＝２５０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ”）：３１８０， ２８６５，１４０３，１１４２， １０１１．９２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　（１６１　ｐｐｍ）”３．１８（
２Ｈ，ｔ） ４．５３（２Ｈ，ｔ　） ７．３０（ＩＨ，ｄ） ７．５０（ＩＨ，ｄ） ７．７８（２Ｈ，ｄ） ７．９３（２Ｈ，ｄ） １１．５９（ＩＨ，ｓ） （工程３） 工程２で得られた化合物８．０ｇをジクロロメタン１０
０ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌの混合
溶媒に溶解し、これに三酸化硫黄一ピリジン錯塩７．Ｏ
ｇを加え、室温で２４時間反応させた．反応液にメタノ
ール１００ｍｌを加え、攪拌下これに炭酸カリウム７．
０ｇを水ＩＱｍｌに溶解した水溶液を一度に加えた．室
温で３時間攪拌した後、溶媒のジクロロメタン、メタノ
ールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下に留
去し、残渣をシリカゲル／ジクロロメタン：メタノール
（４：１）を用いてカラムクロマトグラフィーを行い，
２−（４−プロモフェニル）−９一クロロー４，５−ジ
ヒドロー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−ｉｊ］キノリン
−６−オン−６−オキシムーＯ−スルホン酸カリウム５
．５ｇｔ−得た．融点：２２４．６℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ”）：　１２７２，１２４２，１
０６５．８３１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄａ＋ｐｐｍ）：３．１８（２Ｈ
，ｔ） ４．５４（２Ｈ，　　ｔ　　） ７．３６（ＩＨ．ｄ） ７．５６（ＩＨ，ｄ） ７．７９（２Ｈ，ｄ） ７．９４（２Ｈ，ｄ） 実施例８ ４，５−ジヒドロー８−ヒドロキシ−２−フェニルー６
Ｈ−イミダゾ［４＊　５１　１−ＩＪ　］キノリン−６
−オン−６−オキシム一〇−スルホン酸カリウムの合戒 （工程１） ３−（４−メトキシー２−ニトロフェニルアミノ）ブロ
ピオン酸５０．０ｇ，五酸化リンｓｏ．Ｏｇおよびトル
エン３５０ｍｌを用いて、実施例１の工程１と同様の方
法で、２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−８−ニトロー
４（ＩＨ）一キノリノン２０．０ｇを得た． 融点：１６１．Ｏ〜１６２．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３６９．１６８５，１５
７３，１５１５． １　１７７ ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ　　ｄｓ＋ＣＤＣ　ｌ３，ｐｐｍ
）： ２．７１（２Ｈ，　　ｔ） ３．７７（２Ｈ，ｔ） ３．８１（３Ｈ，ｓ） ７．７１（ＩＨ，ｄ） ７．８４（ＩＨ，ｄ） ８．２６（ＩＨ，ｂ） （工程２） 工程１で得られた化合物２０．０ｇ、塩化スズ三水和物
１２０．０ｇおよび濃塩酸３００ｍｌを用いて、実施例
１の工程２と同様の方法で、８−アミノー６−メトキシ
ー２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）一キノリノン１０．０
ｇを得た． 融点：１０７．４〜１０９．６℃ Ｉ　Ｒ（　ＫＢ　ｒ，ｃｍ−”）：　３３８’７ｍ１６
４８，１６３７，１５０９， １１６０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄｅ，ｐｐｍ）”２．６６（２Ｈ
，ｔ） ３．４６（３Ｈ，ｂ） ３．５７（２Ｈ，ｔ　） ３．７５（３８，ｓ） ６．５２（ＩＨ，　　ｄ） ６．９１（ＩＨ，ｄ） （工程３） 工程２で得られた化合物１０．０ｇとオルト安息香酸ト
リメチル１５ｍｌを用いて、実施例２の工程３と同様の
方法で、４，５−ジヒドロー８−メトキシ−２−フェニ
ルー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１ｊ］キノリン−６
−オン１２．５ｇを得た。

融点：１６１．４〜１６３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）’１６９０ｖ１４９０，１３
８５，１３７５． １１５５ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｌ　３＋　　Ｉ）ｐｍ　
）　’３．１０（２Ｈ．　　ｔ） ３．９０（３Ｈ，ｓ） ４．６９（２Ｈ，　　ｔ　） ７．３３（ＩＨ，ｄ） ７．４９〜７．５６　（　３Ｈ，ｍ） ７．５４（ＩＨ，ｄ） ７．８０〜７．８８　（２Ｈ，ｍ） ３．１９（３Ｈ，ｓ） ３．２６（２Ｈ，　　ｔ　　） ４．６６　（２Ｈ，　　ｔ　） ７．２９〜７．３６　（２Ｈ，ｍ） ７．７１〜７．７７（３Ｈ．ｍ） ７．９８〜８．０　６　（　２Ｈ，ｍ　）１２．０１（
ＩＨ，ｂｓ） （工程４） 工程３で得られた化合物１１．０ｇと塩酸ヒドロキシル
アミン５．５ｇを用いて、実施例７の工程２と同様の方
法で、４，５−ジヒドロ−８−メトキシ−２−フェニル
ー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１３］キノリン−６−
オン−６−オキシム９．０ｇを得た． 融点：２３４．９〜２３８．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ”）：３１３０． １４９０，１３７０，１１３０， １０２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ６ｔ　ｐｐｍ）’（工程５） 工程４で得られた化合物７．５ｇをジクロロメタン３０
０ｍｌに溶解した溶液に、窒素気流中、攪拌下、−７０
℃を保って、三奥化ホウ素１１ｍｌをジクロロメタン２
００ｍｌに溶解した溶液を３０分間かけて滴下した．滴
下終了後、ゆっくり昇温し、室温で２４時間反応させた
．反応物を水５００ｍｌに注ぎ、酢酸エチル１０００ｍ
ｌを加えて分液した．有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒のジクロロメタン，
酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル／ジク
ロロメタン：メタノール（１９：１）を用いてカラムク
ロマトグラフイーを行い、４，５−ジヒドロー８−ヒド
ロキシ−２−フェニルー６Ｈ−イミダゾ［４，５＋１　
　［ｊ］キノリン−６−オン−６−才キシム６．５ｇを
得た． 融点：２０８．７℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ，ａｍ”’）：　１６１３＋１４７９．
１４６０，１３７８． １１３８ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄａ＋ｐｐｍ）”３．２３（２Ｈ
，ｔ） ４．８３（２Ｈ，ｔ　） ７．１６（ＩＨ，ｄ） ７．３０（ＩＨ，ｄ） ７．７２〜８．０３（５Ｈ，ｍ） ９．８０〜１０．２０（ＩＨ，ｂ） １１．９７（ＩＨ，ｂｓ） （工程６） 工程５で得られた化合物６．０ｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１５０ｍｌｋ：溶解した溶液に、窒素気
流中、攪拌下、Ｏ″Ｃを保って、クロロスルホン酸トリ
メチルシリル１５ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｉｏｏｍｌより調整した二酸化硫黄・Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド錯塩を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド溶液を３０分間かけて滴下した．滴下終了後、室温
で、５時間反応させた後、炭酸カリウム９，Ｏｇを水１
０ｍｌに溶解した水溶液を一度に加えた．室温で３時間
攪拌した後、溶媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減
圧下に留去し、残渣をメタノールより再結晶し、４．５
−ジヒドロー８−ヒドロキシ−２−フェニルー６Ｈ−イ
ミダゾ［４，５．１−１ｊ］キノリン−６−オン−６−
オキシム一〇−スルホン酸カリウム３．５ｇを得た． 融点：２０８．２℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ，ａｍ−１）：　１２８８＋１２７５，
１２２４，１１４３， １０５８ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄａｔｐｐｍ）：３．２２（２Ｈ
，ｔ） ４．６２（２Ｈ，ｔ） ７．１６（ＩＨ，ｄ） ７．３５（ＩＨ，ｄ） ７．７　１＝８．００　（５８，ｍ） ９．９０〜１０．４３（ＩＨ，ｂ） 実施例９ ７，８−ジクロロ−４，５−ジヒドロー２−フェニルー
６Ｈ−イミダゾ［　４＝　５，１−Ｉ　Ｊ　］キノリン
−６−オン−６−オキシム一〇−スルホン酸カリウムの
合戒 （工程１） ３−（４．５−ジクロロ−２−ニトロフェニルアミノ）
ブロビオン酸４０．０ｇ、五酸化リン７０．０ｇおよび
トルエン３００ｍｌを用いて、実施例１の工＠１と同様
の方法で、５，６−ジクロロ−２．３−ジヒドロ−８−
二トロ−４（ＩＨ）−キノリノン１０．０ｇを得た． 融点：１７４．８〜１７６．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）’３３２Ｌ １６８６．１６１０，１２４１． １２１３ ＮＭＲ（　ＤＭＳＯ　　ｄａ＝　ｐｐｍ）：２．７４（
２Ｈ，ｔ） ３．７２（２８，ｄｔ） ８．４１（ＩＨ，ｓ） ８．９８（ＩＨ，ｂ） （工程２〉 工程１で得られた化合物１０．０ｇ，塩化スズ二水和物
６０．０ｇおよび濃塩酸１２０ｍｌを用レ）で、実施例
１の工程２と同様の方法で、８−アミノー５，６−ジク
ロロ−２，３−ジヒドロー４（ＩＨ）一キノリノン５．
０ｇｔ−得た．融点：１８０．７〜１８３．４℃ Ｉ　Ｒ（　ＫＢｒ，ａｍ”）：　３３７４＋１６５４．
１６４８，１５０６． １２５３ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄａ，ｐｐｍ）：２．５４（２Ｈ
，ｔ） ３．４９（２Ｈ，　　ｔ） ４．５０〜５．１０（２Ｈ，ｂ） ６．００〜６．１２（ＩＨ，ｂ） ６．７８（ＩＨ，ｓ） （工程３） 工程２で得られた化合物５．０ｇとオルト安息香酸トリ
メチル８ｍｌを用いて、実施例３の工程３と同様の方法
で、７，８−ジクロロ−４，５−ジヒドロー２−フェニ
ルー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−１ｊｌキノリン−６
−オン４．８ｇを得た．融点：１９４．５〜２００．６
℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ，ｃｍ”）：　１６８６＊１４８３，１
４４４，１２９４， １２８２．１１２１ ＮＭＲ（　ＤＭＳＯ　　ｄ６＋　ｐ　ｐｍ）”３．１２
（２Ｈ，ｔ） ４．７７（２Ｈ，ｔ） ７．５６〜７．６４（３Ｈ，ｍ） ７．９０　〜８．０１　（２Ｈ，ｍ） ８．２３（ＩＨ，ｓ） （工程４） 工程３で得られた化合物４．５ｇとヒドロキシルアミン
一〇−スルホン酸２．５ｇｆｊ：用いて、実施例１の工
程４と同様の方法で、７，８−ジクロロ−４，５−ジヒ
ドロ−２−フェニルー６Ｈ−イミダゾ［４，５．１−Ｎ
］キノリン−６−オン−６−オキシム一〇−スルホン酸
カリウム３．０ｇを得た． 融点：２１９．８℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ａｍ−１）：　１２７’Ｌ１２４９，１
０６３，７９９， ６５５ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　　ｄ　ａ　＋　　ｐ
ｐｍ　）　”３．２０（２Ｈ，ｔ） ４．５２（２Ｈ，ｔ） ７．５５〜７．６２　（３Ｈ，ｍ） ７．８９　〜７．９５（２Ｈ，ｍ） ８．０１（ＩＨ，ｓ） 実施例１０から実施例１１５までの化合物は、融点、Ｉ
Ｒ、およびＮＭＲデータとともに第６表から第１０表に
まとめた． これらの化合物の合或法は第５表に示す．以下余白 笈ヱ表 夏ψそ｛”ＪＬｌｋ八ＭＫスペクトル１−夕ほしυし１
３甲で測疋レた。

蔦旦去 笈１旦底 次に本発明の化合物を含有する製剤の実施例を示すが，
本発明は以下の実施例に限定されるものではない． 実施例Ａ　カプセル剤 化合物　１　　　　　　　　　　５０ｇ乳１！　　　　
　　９３５ｇ ステアリン酸マグネシウム　　１５ｇ 上記或分をそれぞれ秤量したのち均一に混合する．混合
粉休ｔ！：Ｎｏ．１のハードカプセルに２００ｍｇずつ
充填し，カプセル剤とする．ニルアルコールの水溶液を
加え，湿式顆粒造粒法により顆粒を調製する．この顆粒
を乾燥し，ステアリン酸マグネシウムを混合したのち圧
縮打錠して重量２００ｍｇの錠剤とする． 実施例Ｃ　散剤 化合物　２　　　　　　　　　　　２ｇ乳糖　　　　　
９７ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　１ｇ 上記或分をそれぞれ秤量したのち，均一に混合して２％
散剤とする． 実施例Ｂ　錠剤 化合物　３　　　　　　　　　　５０ｇ乳糖　　　　　
７５５ｇ ポテト澱粉　　　　　　　　１６５ｇ ポリビニルアルコール　　　　１５ｇ ステアリン酸マグネシウム　　１５ｇ 上記或分を秤量したのち，化合物３，乳糖，ポテト澱粉
を均一に混合する．この混合物にポリピ実施例Ｄ　坐剤 化合物　５　　　　　　　　　　１０ｇボリエチレング
リコール１５００　　２　０　０　ｇポリエチレングリ
コール４０００　　７　９　０　ｇ化合物４を乳鉢でよ
く研磨して微細な粉末とした後，熔融法によって１ｇの
直腸坐剤とする．実施例Ｅ　注射剤 化合物　８　　　　　　　　０．１ｇ 塩化ナトリウム　　　　　０．９ｇ 水酸化ナトリウム　　　　　　適量 注射用滅菌蒸留水　　　　１００ｍｌ 上記或分をそれぞれ秤量した後，注射用滅菌蒸留水に溶
解し，濾過滅菌後１０ｍｌアンプルに５ｍｌずつ分注し
，熔封して注射剤とする．ルエーテル１２０ｍｌに溶解
し、コレステロール２ｍｍｏｌおよびビタミンＥ２０μ
ｍｏｌを添加して混合する．この混合液に化合物１８の
２ｍＭ溶液２０ｍｌｔ！加し、ボルテツクスミキサーに
より１分間撹拌し、２℃の水温下で１５秒間超音波処理
し、溶媒留去してリポソーム２０ｍｌを得、アンプルに
５ｍｌずつ分注する． 実施例Ｆ　点眼剤 化合物　６　　　　　　　　０．５ｇ グリセリン　　　　　　　１２ｇ 塩化ナトリウム　　　　　　　５ｇ 水酸化ナトリウム　　　　　　適量 滅菌蒸留水　　　　　全１０００ｍｌ 上記或分をそれぞれ秤量した後，滅菌蒸留水に溶解し，
濾過滅ＷＪ後バイアルに分注して点眼剤とする． 実施例Ｇ　リポソーム製剤 黄卵ホスファチジルコリン２ｍｍｏ　ｌをジエチ『発明
の効果』 本発明の化合物は，強力な利尿・降圧活性を有すると同
時に，抗浮腫・腹水除去・尿酸***・電解質バランス調
節作用を示すので，本態性高血圧、腎性高血圧、悪性高
血圧など、心性浮腫（欝血性心不全）、腎性浮腫、肝性
浮腫、妊娠中毒症・妊娠浮腫、末稍血管障害による浮腫
などならびに癌性腹水貯留などの治療及び予防効果が期
待される．また、従来の利尿剤が治療効果を示した緑内
障、潰瘍、腎性尿路結石、てんかん、痙彎、ミオクロー
ヌスなどに対しても、本発明の化合物が有効であること
が考えられる． また，本発明の化合物は従来報告されたことのない新規
な化合物であり，現在医薬品として使用されているフロ
セミドに比べて利尿・降圧活性が強力で，より少量でイ
ヌにおいて利尿作用を示す．従って、利尿、降圧、抗浮
腫、腹水除去薬として医薬品に応用した際に，従来の化
合物よりもより強力な治療効果が期待でき，また現在で
は治療が困難である疾患の治療が可能になるなど，全く
新しい効果も期待される． また，本発明の化合物は利尿作用がフロセミドなど従来
の利尿剤に比べて強力で、代謝的にも安定なため，同程
度の効果を期待するために要する化合物の量がより少な
くて済み、また、本発明の化合物は強力なナトリウム排
泄作用を有すると同時に、カリウム、カルシウムに対し
ては保持作用を有することから、フロセミドなどの既存
の利尿剤で問題となる低カリウム血症なとの代謝異常を
はじめとする副作用発現の危険性はより少なく、肝臓、
腎臓などに合併症を有する患者に対しても安心して使用
することができ、またより経済的に使用することができ
る．

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Ａは炭素原子数１ないし１０の直鎖または分枝
   鎖のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし１０の直鎖
   または分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基
   、置換されていてもよい炭素原子数３ないし８の環状ア
   ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
   よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
   置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
   もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、ａは
   ０または１を表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれ
   ぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子
   数１ないし４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハ
   ロゲン化アルキル基を表し、波線はＥ型またはＺ型の結
   合を表す）で表される４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダ
   ゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−オン−６−オキ
   シム−０−スルホン酸誘導体、その塩、溶媒和物および
   塩の溶媒和物。
2. （２）ａが０である請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｂが無置換またはハロゲン原子で置換された環状
   アルキル基もしくは環状アルケニル基である請求項２記
   載の化合物。
4. （４）Ｂが無置換またほハロゲン原子、炭素原子数１な
   いし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、ニトロ基ま
   たはＮ，Ｎ−ジエチルアミノ基で置換されたフェニル基
   である請求項２記載の化合物。
5. （５）Ｂが無置換フェノキシ基である請求項２記載の化
   合物。
6. （６）Ｂが無置換または炭素原子数１ないし４のアルコ
   キシ基で置換されたナフチル基である請求項２記載の化
   合物。
7. （７）Ｂが無置換またはハロゲン原子もしくは炭素原子
   数１ないし４のアルコキシ基で置換された単環複素環基
   もしくは縮合複素環基である請求項２記載の化合物。
8. （８）ａが１である請求項１記載の化合物。
9. （９）Ｂが無置換またはハロゲン原子で置換された環状
   アルキル基もしくは環状アルケニル基である請求項８記
   載の化合物。
10. （１０）Ｂが無置換またはハロゲン原子、炭素原子数１
    ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、ニトロ基
    またはＮ，Ｎ−ジエチルアミノ基で置換されたフェニル
    基である請求項８記載の化合物。
11. （１１）Ｂが無置換フェノキシ基である請求項８記載の
    化合物。
12. （１２）Ｂが無置換またはハロゲン原子もしくは炭素原
    子数１ないし４のアルコキシ基で置換された単環複素環
    基もしくは縮合複素環基である請求項８記載の化合物。
13. （１３）Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４のうちの少なくと
    も一つがハロゲン原子である請求項１ないし１２のいず
    れか一項記載の化合物。
14. （１４）Ｒ＾４がハロゲン原子で、Ｒ＾２およびＲ＾３
    が水素原子である請求項１３記載の化合物。
15. （１５）波線の結合がＥ型である請求項１ないし１４の
    いずれか一項記載の化合物。
16. （１６）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Ａは炭素原子数１ないし１０の直鎖または分枝
    鎖のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし１０の直鎖
    または分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基
    、置換されていてもよい炭素原子数３ないし８の環状ア
    ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
    よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
    置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
    もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、ａは
    ０または１を表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれ
    ぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子
    数１ないし４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハ
    ロゲン化アルキル基を表し、波線はＥ型またはＺ型の結
    合を表す）で表される４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダ
    ゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−オン−６−オキ
    シム誘導体その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に三酸
    化硫黄の錯化合物を反応させることを特徴とする一般式
    （ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４および波線は
    前記の意味を表す）で表される４，５−ジヒドロ−６Ｈ
    −イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−オン−
    ６−オキシム−０−スルホン酸誘導体、その塩、溶媒和
    物および塩の溶媒和物の製造方法。
17. （１７）一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Ａは炭素原子数１ないし１０の直鎖または分枝
    鎖のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし１０の直鎖
    または分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基
    、置換されていてもよい炭素原子数３ないし８の環状ア
    ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
    よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
    置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
    もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、ａは
    ０または１を表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれ
    ぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子
    数１ないし４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハ
    ロゲン化アルキル基を表す）で表される４，５−ジヒド
    ロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６
    −オン誘導体その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物にヒ
    ドロキシルアミン−０−スルホン酸を反応させることを
    特徴とする一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４および波線は
    前記の意味を表す）で表される４，５−ジヒドロ−６Ｈ
    −イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−オン−
    ６−オキシム−０−スルホン酸誘導体、その塩、溶媒和
    物および塩の溶媒和物の製造方法。
18. （１８）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Ａは炭素原子数１ないし１０の直鎖または分枝
    鎖のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし１０の直鎖
    または分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基
    、置換されていてもよい炭素原子数３ないし８の環状ア
    ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
    よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
    置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
    もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、ａは
    ０または１を表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれ
    ぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子
    数１ないし４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハ
    ロゲン化アルキル基を表し、波線はＥ型またはＺ型の結
    合を表す）で表される４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダ
    ゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−オン−６−オキ
    シム−０−スルホン酸誘導体、その塩、溶媒和物および
    塩の溶媒和物のうちの少なくとも一つを有効成分として
    含有することを特徴とする利尿、降圧、抗浮腫および腹
    水除去剤。
19. （１９）ａが０である請求項１８記載の利尿、降圧、抗
    浮腫および腹水除去剤。
20. （２０）Ｂが無置換またはハロゲン原子で置換された環
    状アルキル基もしくは環状アルケニル基である請求項１
    ９記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤。
21. （２１）Ｂが無置換またはハロゲン原子、炭素原子数１
    ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、ニトロ基
    またはＮ，Ｎ−ジエチルアミノ基で置換されたフェニル
    基である請求項１９記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹
    水除去剤。
22. （２２）Ｂが無置換フェノキシ基である請求項１９記載
    の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤。
23. （２３）Ｂが無置換または炭素原子数１ないし４のアル
    コキシ基で置換されたナフチル基である請求項１９記載
    の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤。
24. （２４）Ｂが無置換またはハロゲン原子もしくは炭素原
    子数１ないし４のアルコキシ基で置換された単環複素環
    基もしくは縮合複素環基である請求項１９記載の利尿、
    降圧、抗浮腫および腹水除去剤。
25. （２５）ａが１である請求項１８記載の利尿、降圧、抗
    浮腫および腹水除去剤。
26. （２６）Ｂが無置換またはハロゲン原子で置換された環
    状アルキル基もしくは環状アルケニル基である請求項２
    ５記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤。
27. （２７）Ｂが無置換またはハロゲン原子、炭素原子数１
    ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、ニトロ基
    またはＮ，Ｎ−ジエチルアミノ基で置換されたフェニル
    基である請求項２５記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹
    水除去剤。
28. （２８）Ｂが無置換フェノキシ基である請求項２５記載
    の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤。
29. （２９）Ｂが無置換またはハロゲン原子もしくは炭素原
    子数１ないし４のアルコキシ基で置換された単環複素環
    基もしくは縮合複素環基である請求項２５記載の利尿、
    降圧、抗浮腫および腹水除去剤。
30. （３０）Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４のうちの少なくと
    も一つがハロゲン原子である請求項１８ないし２９のい
    ずれか一項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤
    。
31. （３１）Ｒ＾４がハロゲン原子で、Ｒ＾２およびＲ＾３
    が水素原子である請求項３０記載の利尿、降圧、抗浮腫
    および腹水除去剤。
32. （３２）波線の結合がＥ型である請求項１８ないし３１
    のいずれか一項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除
    去剤。
33. （３３）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Ａは炭素原子数１ないし１０の直鎖または分枝
    鎖のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし１０の直鎖
    または分枝鋼のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基
    、置換されていてもよい炭素原子数３ないし８の環状ア
    ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
    よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
    置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
    もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、ａは
    ０または１を表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれ
    ぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子
    数１ないし４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハ
    ロゲン化アルキル基を表し、波線はＥ型またはＺ型の結
    合を表す）で表される４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダ
    ゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−オン−６−オキ
    シム−０−スルホン酸誘導体合成における中間化合物で
    ある４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−
    １ｊ］キノリン−６−オン−６−オキシム誘導体、その
    塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
34. （３４）一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Ａは炭素原子数１ないし１０の直鎖または分枝
    鎖のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし１０の直鎖
    または分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基
    、置換されていてもよい炭素原子数３ないし８の環状ア
    ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
    よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
    置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
    もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、ａは
    ０または１を表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれ
    ぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シ基また
    は同ハロゲン化アルキル基を表す）で表される４，５−
    ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ〕キノリ
    ン−６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導体合
    成における中間化合物である４，５−ジヒドロ−６Ｈ−
    イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−オン誘導
    体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
35. （３５）一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Ａは炭素原子数１ないし１０の直鎖または分枝
    鎖のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし１０の直鎖
    または分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基
    、置換されていてもよい炭素原子数３ないし８の環状ア
    ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
    よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
    置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
    もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、ａは
    ０または１を表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれ
    ぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子
    数１ないし４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハ
    ロゲン化アルキル基を表す）で表される４，５−ジヒド
    ロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５、１−ｉｊ］キノリン−６
    −オン誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に
    ヒドロキシルアミンを反応させることを特徴とする一般
    式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４および波線は
    前記の意味を表す）で表される４，５−ジヒドロ−６Ｈ
    −イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−オン−
    ６−オキシム誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒
    和物の製造方法。
36. （３６）一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ独立に
    水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１ないし
    ４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲン化ア
    ルキル基を表す）で表される８−アミノ−２，３−ジヒ
    ドロ−４（１Ｈ）−キノリノン誘導体、その塩、溶媒和
    物および塩の溶媒和物に、酸存在下で一般式（Ｖ）： Ｒ＾１−ＣＨＯ（Ｖ） （式中、Ｒ＾１は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Ａは炭素原子数１ないし１０の直鎖またし１０
    の直鎖または分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、
    水酸基、置換されていてもよい炭素原子数３ないし８の
    環状アルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されて
    いてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキ
    シ基、置換されていてもよいナフチル基または置換され
    ていてもよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し
    、ａは０または１を表す）で表されるアルデヒド誘導体
    を反応させた後、シリカゲル存在下加熱することを特徴
    とする一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記の
    意味を表す）で表される４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミ
    ダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−オン誘導体、
    その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の製造方法。
37. （３７）一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ独立に
    水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１ないし
    ４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲン化ア
    ルキル基を表す）で表される８−アミノ−２，３−ジヒ
    ドロ−４（１Ｈ）−キノリノン誘導体、その塩、溶媒和
    物および塩の溶媒和物に、酸存在下で一般式（VI）： Ｒ＾１−Ｃ（ＯＲ）＿３（VI） （式中、Ｒ＾１は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Ａは炭素原子数１ないし１０の直鎖または分枝
    鎖のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし１０の直鎖
    または分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基
    、置換されていてもよい炭素原子数３ないし８の環状ア
    ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
    よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
    置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
    もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、ａは
    ０または１を表し、Ｒは炭素原子数１ないし４のアルキ
    ル基を表す）で表されるオルトエステル誘導体を反応さ
    せることを特徴とする一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記の
    意味を表す）で表される４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミ
    ダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−オン誘導体、
    その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の製造方法。
38. （３８）一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ独立に
    水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１ないし
    ４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲン化ア
    ルキル基を表す）で表される８−アミノ−２，３−ジヒ
    ドロ−４（１Ｈ）−キノリノン誘導体、その塩、溶媒和
    物および塩の溶媒和物に、酸存在下で一般式（VII）： Ｒ＾１−ＣＯＯＨ（VII） （式中、Ｒ＾１は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Ａは炭素原子数１ないし１０の直鎖または分枝
    鎖のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし１０の直鎖
    または分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基
    、置換されていてもよい炭素原子数３ないし８の環状ア
    ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
    よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
    置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
    もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、ａは
    ０または１を表す）で表されるカルボン酸誘導体を反応
    させることを特徴とする一般式（III）：▲数式、化学
    式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記の
    意味を表す）で表される４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミ
    ダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−６−オン誘導体、
    その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の製造方法。