JPH03261755A - Benzocycloalkane derivative and production and drug thereof - Google Patents
Benzocycloalkane derivative and production and drug thereofInfo
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Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は優れたアシルＣｏＡ：コレステロールアシルト
ランスフェラーゼ（Ａ ＣＡ Ｔ ）阻害作用ヲ有する
新規なベンゾシクロアルカン誘導体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION "Industrial Application Field" The present invention relates to a novel benzocycloalkane derivative having an excellent acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (A CAT ) inhibitory effect.
本発明の化合物は哺乳動物においてコレステロールの腸
管からの吸収を阻害し、動脈壁でのコレステロールエス
テルの蓄積を抑制するので、高コレステロール血症、ア
テローム性動脈硬化症及びこれらに起因する各種疾患（
例、心筋梗塞などの虚血性心疾患及び脳梗塞、脳卒中な
どの脳血管障害など）の予防、治療薬として有用である
。The compounds of the present invention inhibit the absorption of cholesterol from the intestinal tract in mammals and suppress the accumulation of cholesterol esters in the arterial walls, resulting in hypercholesterolemia, atherosclerosis, and various diseases caused by these.
For example, it is useful as a prophylactic or therapeutic drug for ischemic heart disease such as myocardial infarction and cerebrovascular disorders such as cerebral infarction and stroke.
「従来の技術」
特開昭６３−３１６７６１．特開平１−９３５６９、米
国特許Ｎｏ、４．６２３，６６２には、ＡＣＡＴ阻害作
用を有する尿素誘導体が開示されいてるが、尿素の窒素
原子にベンゾシクロアルキル基が直接置換した誘導体は
全く合成されていない。"Prior art" JP-A-63-316761. JP-A-1-93569 and U.S. Patent No. 4,623,662 disclose urea derivatives that have an ACAT inhibitory effect, but no derivatives in which the nitrogen atom of urea is directly substituted with a benzocycloalkyl group have been synthesized. do not have.
「発明が解決しようとする課題」
尿１の窒素原子にベンゾシクロアルキル基が直接置換し
た化合物で、優れたＡＣＡＴ阻害作用、血中コレステロ
ール低下作用を有し、動脈硬化用剤として有用なものは
今迄に見出されていなかった。"Problem to be Solved by the Invention" A compound in which the nitrogen atom of urine 1 is directly substituted with a benzocycloalkyl group, which has an excellent ACAT inhibiting effect and a blood cholesterol lowering effect, and is useful as an agent for arteriosclerosis. It had not been discovered until now.
「課題を解決するための手段」
本発明者らは、窒素原子にベンゾシクロアルキル基が直
接置換した新規な尿素誘導体を種々合成してその活性に
つき鋭意検討した結果、−数式［式中、ＲはＨまたは置
換基を有していてもよい炭化水素基を、Ａｒは芳香環基
を、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を、ｇは０または１
を、ｍは３〜６を、ｎは０〜２を示し、Ａ環及びＡｒは
それぞれ置換基を有していてもよい。コて表わされる新
規なベンゾシクロアルカン誘導体またはそ）塩カ、優れ
たＡＣＡＴ阻害作用を有していることを見出し、これに
基づいて本発明を完成した。"Means for Solving the Problems" As a result of synthesizing various novel urea derivatives in which the nitrogen atom is directly substituted with a benzocycloalkyl group and intensively examining their activities, the present inventors found that - formula [wherein R represents H or a hydrocarbon group that may have a substituent, Ar represents an aromatic ring group, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and g represents 0 or 1.
, m represents 3 to 6, n represents 0 to 2, and the A ring and Ar may each have a substituent. The present invention was completed based on the discovery that the novel benzocycloalkane derivative or salt thereof has an excellent ACAT inhibitory effect.
即ち、本発明は、
（１）−数式（１）で表わされる新規ベンゾ／りａアル
カン誘導体またはその塩、
（２）上記（Ｉ）の新規ベンゾシクロアルカン誘導体の
製造法、
（３）化合物（１）を含有してなるＡＣＡＴ阻害剤、に
関するものである。That is, the present invention provides (1) a novel benzo/ria alkane derivative represented by formula (1) or a salt thereof, (2) a method for producing the novel benzocycloalkane derivative of (I) above, (3) a compound ( The present invention relates to an ACAT inhibitor containing 1).
一般式（ｒ）中ＲはＨまたは置換基を有していてもよい
炭化水素基を示す。Ｒで示される炭化水素基としては、
たとえばアルキル、アリール、アラルキル基等が用いら
れる。Ｒで示されるアルキル基としては、たとえば炭素
数１〜８の直鎖状、分枝状または環状のものが好ましく
、例えばメチル。In the general formula (r), R represents H or a hydrocarbon group which may have a substituent. The hydrocarbon group represented by R is
For example, alkyl, aryl, aralkyl groups, etc. are used. The alkyl group represented by R is preferably a linear, branched or cyclic group having 1 to 8 carbon atoms, such as methyl.
エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブ
チル、イソブチル、 ５ｅｅ−ブチル、 ｔｅｒｔ −
ブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロ
ヘキシル、ヘプチル、シクロヘキシルメチル、オクチル
などが用いられる。Ｒで示されるアリール基としては、
たとえばフェニル、ナフチル等の炭素数６〜ｌＯのアリ
ール基が好ましい。Ｒで示されるアラルキル基としては
、たとえばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニ
ルエチル、■−フェニルプロピル、２−フェニルプロピ
ル、３−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、 Ｏ
，Ｓ＋またはｐ−メチルベンジル、ｏ、ｍまたはｐエチ
ルベンジル、 ｏ、ｍまたはｐ−インプロピルベンジ
ル、０１ｍまたはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル２．３
−．２．４−．２．５−．２．６−．３．４−または３
．５−ジメチルベンジル、２，３．４−３．４．５−ま
たは２．４．６−ドリメチルベンジル。Ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, 5ee-butyl, tert-
Butyl, cyclopropylmethyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, heptyl, cyclohexylmethyl, octyl, and the like are used. The aryl group represented by R is
For example, aryl groups having 6 to 10 carbon atoms such as phenyl and naphthyl are preferred. Examples of the aralkyl group represented by R include benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, ■-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, diphenylmethyl, O
, S+ or p-methylbenzyl, o, m or p-ethylbenzyl, o, m or p-inpropylbenzyl, 01m or p-tert-butylbenzyl 2.3
−． 2.4-. 2.5-. 2.6-. 3.4-or 3
．． 5-dimethylbenzyl, 2,3.4-3.4.5- or 2.4.6-dimethylbenzyl.
５−イソプロピル−２−メチルベンジル、２−イソプロ
ピル−５−メチルベンジル、２−メチル−５−ｔｅｒｔ
−ブチルベンジル、２．４−．２．５−または３．５−
ジイソプロピルベンジル、３，５−ジー ｔｅｒｔ−ブ
チルベンジル、１−（２−メチルフェニル）エチル、１
−（３−メチルフェニル）エチル。5-isopropyl-2-methylbenzyl, 2-isopropyl-5-methylbenzyl, 2-methyl-5-tert
-butylbenzyl, 2.4-. 2.5- or 3.5-
Diisopropylbenzyl, 3,5-di-tert-butylbenzyl, 1-(2-methylphenyl)ethyl, 1
-(3-methylphenyl)ethyl.
１−（４−メチルフェニル）エチル、１−（２−イソプ
ロピルフェニル）エチル、１−（３−イソプロピルフェ
ニル）エチル、１−（４−イソプロピルフェニル）エチ
ル、ｌ （２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル、
１ （４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル。1-(4-methylphenyl)ethyl, 1-(2-isopropylphenyl)ethyl, 1-(3-isopropylphenyl)ethyl, 1-(4-isopropylphenyl)ethyl, l(2-tert-butylphenyl)ethyl ,
1 (4-tert-butylphenyl)ethyl.
１−（２−イソプロピル−４−メチルフェニル）エチル
、１−（４−イソプロピル−２−メチルフェニル）エチ
ル、１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル、１−（
２，５−ジメチルフェニル）エチル。1-(2-isopropyl-4-methylphenyl)ethyl, 1-(4-isopropyl-2-methylphenyl)ethyl, 1-(2,4-dimethylphenyl)ethyl, 1-(
2,5-dimethylphenyl)ethyl.
１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル、１−（３゜
５−ジーｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチルなど炭素数
７〜１６個のアラルキル基等が好ましい。さらにこれら
のＲで示される炭化水素基は、同一または相異なる置換
基をｌ〜５個有していてもよい。Aralkyl groups having 7 to 16 carbon atoms, such as 1-(3,5-dimethylphenyl)ethyl and 1-(3°5-di-tert-butylphenyl)ethyl, are preferred. Furthermore, these hydrocarbon groups represented by R may have 1 to 5 substituents that are the same or different.
この様な置換基としてはたとえばハロゲン、ハロゲン化
されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン化されて
いてもよい低級アルキルチオ基、ニトロ基、エステル化
されていてもよいカルボキシル基、水酸基、Ｃ１−３ア
シル基（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル等
）、複素環基等が用いられる。このような置換基として
のハロゲンの例としてはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素
が用いられる。ハロゲン化されてゝいてもよい低級アル
コキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキルチ
オ基としては、たとえばハロゲン（フッ素、塩素、臭素
又はヨウ素）化されていてもよい炭素数１〜６の直鎖状
または分枝状の低級アルキル基（たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル。Examples of such substituents include halogen, an optionally halogenated lower alkoxy group, an optionally halogenated lower alkylthio group, a nitro group, an optionally esterified carboxyl group, a hydroxyl group, and a C1-3 Acyl groups (eg, formyl, acetyl, propionyl, etc.), heterocyclic groups, etc. are used. Examples of halogen as such a substituent include fluorine, chlorine, bromine and iodine. The optionally halogenated lower alkoxy and optionally halogenated lower alkylthio groups include, for example, straight-chain groups having 1 to 6 carbon atoms that may be halogenated (fluorine, chlorine, bromine or iodine). or branched lower alkyl groups (e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl).
ブチル、イソブチル、 ５ｅｃ−ブチル、 ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキシル等）ト、そ
れぞれ酸素原子及び硫黄原子とが結合してできるハロゲ
ン化されていてもよい低級アルコキシ、ハロゲン化され
ていてもよい低級アルキルチオ基などが用いられる。ま
たエステル化されていてもよいカルボキシル基としては
、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６のアルキル
基でエステル化されたカルボキシル基等が用いられる。Butyl, isobutyl, 5ec-butyl, tert-
(butyl, pentyl, impentyl, hexyl, etc.), an optionally halogenated lower alkoxy group formed by bonding to an oxygen atom and a sulfur atom, and an optionally halogenated lower alkylthio group. Examples of carboxyl groups that may be esterified include methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
A carboxyl group esterified with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as butyl, isobutyl, 5ec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl, is used.
複素環基としては、好ましくはへテロ原子として窒素、
イオウまたは酸素原子等を含む複素環基で、たとえば２
または３−チエニル、２または３−フリル、２，３また
は４−ピリジル基等の５又は６員の芳香性複素環基等が
用いられる。Ｒの好ましい例は、たとえば置換基を有し
ていてもよいベンジル基であり、特にたとえばＣＩ−４
アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、８ｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル等）または水酸基等で１〜２個置換されてい
てもよいベンジル基が繁用される。又、Ｒが水酸基で置
換された炭化水素基（特にベンジル基等）である場合、
目的物（１）は抗酸化作用をも示す。The heterocyclic group preferably contains nitrogen as a heteroatom,
A heterocyclic group containing a sulfur or oxygen atom, for example 2
Alternatively, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group such as 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 2, 3- or 4-pyridyl group, etc. can be used. A preferred example of R is, for example, a benzyl group which may have a substituent, particularly, for example, CI-4
Alkyl (e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 8ec-butyl, ter
(t-butyl, etc.) or a benzyl group which may be substituted with one or two hydroxyl groups, etc., is often used. In addition, when R is a hydrocarbon group substituted with a hydroxyl group (especially a benzyl group, etc.),
Target compound (1) also exhibits antioxidant activity.
Ａｒは芳香環基を示し、芳香環基としては芳香性の同素
又は複素環基が用いられる。芳香性の同素環基としては
、上記で述べたごときアリール基が、又芳香性の複素環
基としては上記で述べたごとき５又は６員の芳香性複素
環基が用いられる。Ar represents an aromatic ring group, and an aromatic isocyclic or heterocyclic group is used as the aromatic ring group. As the aromatic homocyclic group, the above-mentioned aryl group is used, and as the aromatic heterocyclic group, the above-mentioned 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group is used.
またＡ環及び上記Ａｒは置換基を有していてもよく、こ
の様な置換基は、それぞれの環のいずれの位置に置換し
ていてもよく、かつそれぞれ同一または異って１〜５個
置換していてもよい。Ａ環及びＡｒで用いられる置換基
としては、上記Ｒで述べた炭化水素基の置換基が用いら
れるほか、ノ＼ロゲン化されていてもよい低級アルキル
基、たとえば炭素数１〜６の直鎖状または分枝状の低級
アルキル基及びこれにハロゲン原子２〜５個の置換した
もの等が用いられ、たとえばメチル、クロロメチル、ジ
フルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、エチル、２−ブロモエチル、２．２．２−トリフル
オロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３．３
．３−トリフルオロエチル、イソプロピル、２−トリフ
ルすロメチルエチル、ブチル、４，４．４−トリフルオ
ロブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチル、インペンチル、ネオペンチル、５，５
．５−トリフルオロペンチル、４−トリフルオロメチル
ブチル、ヘキシル、６，６．ロートリフルオロヘキシル
、５−トリフルオロヘキシル、５−トリフルオロメチル
ペンチルなどが繁用される。Ａｒの好ましい例としては
、ハロゲン（たとえばＦ等）で１〜２個置換されていて
もよいフェニル基等が用いられる。Ａ環は無置換のもの
が好ましい。In addition, the A ring and the above Ar may have a substituent, and such substituents may be substituted at any position of each ring, and 1 to 5 of them may be the same or different. May be replaced. As the substituents used in the A ring and Ar, in addition to the substituents for the hydrocarbon groups mentioned above for R, lower alkyl groups that may be halogenated, such as straight chain carbon atoms of 1 to 6 Shaped or branched lower alkyl groups and those substituted with 2 to 5 halogen atoms are used, such as methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, .2.2-Trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3.3
．． 3-trifluoroethyl, isopropyl, 2-trifluoromethylethyl, butyl, 4,4.4-trifluorobutyl, isobutyl, 5ec-butyl, tert-butyl, pentyl, impentyl, neopentyl, 5,5
．． 5-trifluoropentyl, 4-trifluoromethylbutyl, hexyl, 6,6. Rotrifluorohexyl, 5-trifluorohexyl, 5-trifluoromethylpentyl, etc. are frequently used. A preferable example of Ar is a phenyl group which may be substituted with one or two halogens (for example, F, etc.). Ring A is preferably unsubstituted.
ｎは０のものが好ましい。Preferably, n is 0.
Ｑは０または１を、ｍは３〜６を示し、等を示す。Q represents 0 or 1, m represents 3 to 6, etc.
一般式（１）で表わされるベンゾシクロアルカン誘導体
は、Ｒで示される炭化水素基が薬学的に許容しうる塩、
例えば、カルシウム塩、ナトリウム塩などのアルカリ金
属塩であってもよい。The benzocycloalkane derivative represented by the general formula (1) is a pharmaceutically acceptable salt of the hydrocarbon group represented by R,
For example, it may be an alkali metal salt such as a calcium salt or a sodium salt.
一般式（Ｉ）で表わされるベンゾシクロアルカン誘導体
またはその塩は、たとえば一般式で表わされる化合物ま
たはその塩と一般式Ａ ｒ （ＣＨ−）ｎＮ ＣＯ（
ＤＩ ）で表わされる化合物とを反応させる［上記式中
記号は前記と同意義を示す。コことにより製造すること
ができる。The benzocycloalkane derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof is, for example, a combination of a compound represented by the general formula or a salt thereof and the general formula A r (CH-)nN CO (
DI ) [Symbols in the above formula have the same meanings as above. It can be manufactured by
アミノベンゾシクロアルカン誘導体（ＩＩ）の塩として
は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸等の
無機酸または有機酸との塩等が用いられる。本反応は通
常適宜の溶媒中で行なわれる。使用される溶媒は反応に
不活性なものであればいかなる溶媒でもよく、たとえば
エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、アセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジクロルメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲノ炭化水素類、ピリジン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどが用いられる。また（ｎ）が塩として反応に用い
られる場合、通常塩基（例、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在
下に脱塩することで反応は有意に進行する。かかる塩基
の使用量は（■〉１モルに対して１〜３モル当量好まし
くは１−１．５モル当量である。反応は通常−１０℃〜
１５０℃、好ましくは０℃−８０℃で行われる。（Ｉ［
［）の使用量は（ＩＩ）に対し通常約１〜５当量、好ま
しくは１〜２当量である。反応時間は、用いられる原料
、溶媒、反応温度等により異なるが、通常５分〜２４時
間、好ましくは１０分〜６時間である。Examples of the salt of aminobenzocycloalkane derivative (II) include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, and tartaric acid. Salts with inorganic acids or organic acids such as these are used. This reaction is usually carried out in an appropriate solvent. The solvent used may be any solvent as long as it is inert to the reaction, such as ethers such as ethyl ether, isopropyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, Esters such as methyl acetate and ethyl acetate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, halogenohydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, pyridine, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like are used. In addition, when (n) is used as a salt in the reaction, it is usually a base (e.g., trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, sodium methylate, sodium ethylate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.). The reaction proceeds significantly by desalting in the presence of the compound. The amount of the base used is (■) 1 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents, per 1 mole.The reaction is usually carried out at -10°C to
It is carried out at 150°C, preferably between 0°C and 80°C. (I[
The amount of [) used is usually about 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to (II). The reaction time varies depending on the raw materials, solvent, reaction temperature, etc. used, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
製造された化合物（１）中、Ａ環、Ａｒ及びＲで示され
るベンゼン環に低級アルコキシ基が置換する場合、必要
により化合物（Ｉ）を反応混合物のままあるいは下記の
公知方法で単離後にさらにたとえば三臭化ホウ素などと
反応させることにより、低級アルコキシ基を水酸基に変
換することもできる。本反応は通常溶媒（例、ジクロル
メタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲノ炭化
水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類等
）中約−２０℃〜８０℃、好ましくは一５℃〜３０℃で
行われる。三臭化ホウ素の使用量は低級アルコキシ基１
個に対し、約１−１０当量好ましくは約１〜５当量であ
る。In the produced compound (1), when the benzene ring represented by ring A, Ar or R is substituted with a lower alkoxy group, compound (I) may be further added as a reaction mixture or after isolation by the following known method, if necessary. For example, a lower alkoxy group can be converted into a hydroxyl group by reacting with boron tribromide or the like. This reaction is usually carried out in a solvent (e.g., halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, etc.) at about -20°C to 80°C, preferably -5°C to 30°C. Performed at °C. The amount of boron tribromide used is 1 lower alkoxy group
The amount is about 1 to 10 equivalents, preferably about 1 to 5 equivalents.
得られた目的化合物（Ｉ）はそれ自体公知の分離精製手
段（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、
再結晶など）を用いることにより精製、採取することが
できる。The obtained target compound (I) can be purified by separation and purification means known per se (e.g., concentration, solvent extraction, column chromatography,
It can be purified and collected using methods such as recrystallization.
かくして得られる目的化合物（Ｉ）の好ましい例は、た
とえば一般式
［式中、Ｒａは置換基を有していてもよいベンジル基を
、Ｘ、ｆｆ、ｍは前記と同意義を示す。］で表わされる
化合物またはその塩、一般式
［式中、Ｒａ及び鑞は前記と同意義を示す。］で表わさ
れる化合物またはその塩等である。上記式中Ｒａで示さ
れるベンジル基の置換基は、前記Ｒで述べた場合と同様
である。A preferable example of the target compound (I) thus obtained is, for example, a compound of the general formula [wherein Ra is a benzyl group which may have a substituent, and X, ff, and m have the same meanings as above. ] or a salt thereof, a compound represented by the general formula [wherein Ra and Arsen have the same meanings as above. ] or a salt thereof. The substituents of the benzyl group represented by Ra in the above formula are the same as those described for R above.
化合物（１）は優れたアシルＣｏＡ：コレステロールア
シルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の阻害作用を有し
、かつ急性毒性、連続投与による毒性ともに弱い。ＡＣ
ＡＴは細胞内でのコレステロールの高級脂肪酸エステル
化に関わる酵素で、小腸におけるコレステロールの吸収
及び細胞内でのコレステロールエステルの蓄積に重要な
役割ヲ果シていることが知られている。従って、ＡＣＡ
Ｔ阻害剤は食事性コレステロールの腸管からの吸収を阻
害し、血中コレステロール値の上昇を抑制するとともに
、動脈硬化巣における細胞内コレステロールの蓄積を抑
え、粥状硬化の進展を妨げることができる。本発明化合
物（１）は従って哺乳動物（例、マウス、ラット、ハム
スター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ヒツジ、サ
ル、ヒトなど）における高コレステロール血症、アテロ
ーム性動脈硬化症及びこれらに起因する疾患（例、心筋
梗塞などの虚血性心疾患および脳梗塞、脳卒中などの脳
血管障害など）に対する安全な予防・治療剤として有用
である。Compound (1) has an excellent inhibitory effect on acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT), and has low acute toxicity and low toxicity upon continuous administration. A.C.
AT is an enzyme involved in intracellular higher fatty acid esterification of cholesterol, and is known to play an important role in the absorption of cholesterol in the small intestine and the accumulation of cholesterol esters in cells. Therefore, the ACA
T inhibitors can inhibit the absorption of dietary cholesterol from the intestinal tract, suppress the rise in blood cholesterol levels, suppress the accumulation of intracellular cholesterol in arteriosclerotic lesions, and prevent the development of atherosclerosis. The compound (1) of the present invention can therefore be used to treat hypercholesterolemia, atherosclerosis, and other diseases in mammals (e.g., mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, horses, cows, sheep, monkeys, humans, etc.). It is useful as a safe prophylactic/therapeutic agent for diseases caused by it (eg, ischemic heart disease such as myocardial infarction, and cerebrovascular disorders such as cerebral infarction and stroke).
−数式（Ｉ）で表わされる化合物を上記の医薬品として
用いる場合、適宜の薬理学的に許容され得る担体、賦形
剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、
注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与するこ
とができるが、コレステロールの吸収阻害の目的に使用
するときは経口的に投与することがより好ましい。投与
量は化合物（Ｉ）の種類、投与ルート、症状、患者の年
令などによっても異るが、例えば成人の高コレステロー
ル血症患者に経口的に投与する場合、１日量は体重１ｋ
ｇあたり約０．００５〜１００ ｍｇ、好ましくは約０
．０５〜５Ｃ）＋ｇ、さらに好ましくは０．５〜１０ｍ
ｇで、この量を１日１〜３回に分割投与するのが好まし
い。- When the compound represented by formula (I) is used as the above pharmaceutical, it is mixed with appropriate pharmacologically acceptable carriers, excipients, and diluents to form powders, granules, tablets, capsules,
Although it can be administered orally or parenterally in the form of an injection, it is more preferable to administer it orally when used for the purpose of inhibiting cholesterol absorption. The dosage varies depending on the type of compound (I), administration route, symptoms, age of the patient, etc., but for example, when administered orally to an adult hypercholesterolemic patient, the daily dose is 1 kg body weight.
About 0.005-100 mg per g, preferably about 0
．． 05~5C)+g, more preferably 0.5~10m
g, and this amount is preferably administered in divided doses from 1 to 3 times a day.
本発明化合物（Ｉ）を製造するための原料化６物は、例
えばつぎのようにして自体公知の方法で製造することが
できる。The six raw materials for producing the compound (I) of the present invention can be produced by a method known per se, for example, as follows.
［Ａ 法］
（１’Ｖ）
（ｎ）
［式中の記号は前記と同意義を示す。］［Ｂ 法］
［式中、Ｒ’、Ｒ”は水素または置換基を有していても
よい炭化水素基を、他の記号は前記と同意義を示すコ。[Method A] (1'V) (n) [Symbols in the formula have the same meanings as above. [Method B] [In the formula, R' and R'' represent hydrogen or a hydrocarbon group which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as above.
［Ｃ法］ ［式中の各記号は前記と同意義を示すコ。[C method] [Each symbol in the formula has the same meaning as above.
［Ａ 法］
ベンゾシクロアルカノン（ＩＶ）によるアミン（Ｖ）の
還元アルキル化反応は通常溶媒中で行うことができる。[Method A] The reductive alkylation reaction of amine (V) with benzocycloalkanone (IV) can usually be carried out in a solvent.
使用される溶媒は反応に不活性なものであればいかなる
溶媒でもよく、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパツールなどのアルコール類、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテル、ジメトキ°シエタン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。The solvent used may be any solvent as long as it is inert to the reaction, such as alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as ethyl ether, isopropyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide are used.
またこれらの混合溶媒を用いてもよい。本反応に使用さ
れる還元剤は、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水
素化リチウムアルミニウム等であり、通常（■）１モル
に対して０．５〜５モル好ましくは０．５〜２モルが用
いられる。かかる還元反応は通常−１０℃〜１５０℃好
ましくは５°Ｃ〜１００℃で行うことができる。反応時
間は、通常１５分〜２４時間好ましくは３０分〜８時間
である。A mixed solvent of these may also be used. The reducing agent used in this reaction is, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, etc., and is usually (■) 0.5 to 5 mol per 1 mol. Preferably 0.5 to 2 mol is used. Such a reduction reaction can be carried out normally at -10°C to 150°C, preferably at 5°C to 100°C. The reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 8 hours.
本反応は上記還元剤を用いる他に適当な触媒を用いる接
触還元を用いて行ってもよい。かかる触媒としてはたと
えばパラジウム黒、パラジウム−炭素、塩化パラジウム
等のパラジウム系触媒、酸化白金、白金黒などの白金系
触媒、ラネーニッケル等が用いられる。触媒量は通常（
■）１モルに対して０．００１〜２モル、好ましくはｏ
、ｏｉモル〜１モルが用いられる。反応圧力は１〜１０
０気圧／ｃ＋ａ’、好ましくは１〜２０気圧／ｃｍ”で
行われる。かかる還元反応は通常−１０’Ｃ〜１５０°
Ｃ１好ましくは一り℃〜Ｉ００’Ｃで行うことができる
。In addition to using the above-mentioned reducing agent, this reaction may also be carried out using catalytic reduction using a suitable catalyst. Examples of such catalysts include palladium-based catalysts such as palladium black, palladium-carbon and palladium chloride, platinum-based catalysts such as platinum oxide and platinum black, and Raney nickel. The amount of catalyst is usually (
■) 0.001 to 2 mol per mol, preferably o
, oi mol to 1 mol are used. The reaction pressure is 1-10
The reduction reaction is carried out at 0 atm/c+a', preferably 1 to 20 atm/cm". Such a reduction reaction is usually carried out at -10'C to 150°C.
C1 Preferably, it can be carried out at 1°C to 100'C.
また、反応時間は、通常３０分〜１２時間好ましくは３
０分〜５時間である。Further, the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 3 hours.
It is 0 minutes to 5 hours.
上述の還元反応及び接触還元反応は酸触媒の存在下に反
応を促進させてもよい。本酸触媒としては、たとえばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホンＭ、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸などの有機酸、塩酸、硫酸、
リン酸などの鉱酸類が用いられ、通常（■）１モルに対
して０６５〜２０モル、好ましくは１〜１０モルが用い
られる。The above-mentioned reduction reaction and catalytic reduction reaction may be promoted in the presence of an acid catalyst. Examples of the acid catalyst include organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfone M, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid,
Mineral acids such as phosphoric acid are used, and usually 0.65 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol (■).
［Ｂ
法］
アミノベンゾシクロアルカン（■〉のカルボニル化合物
（■）による還元アルキル化による（■）の製法は前記
Ａ法またはこれに準じた方法により行うことができる。[Method B] The production of (■) by reductive alkylation of aminobenzocycloalkane (■) with a carbonyl compound (■) can be carried out by the above-mentioned Method A or a method analogous thereto.
［Ｃ法］
化合物（Ｗ）と酸クロリド（ＩＸ）との反応（アシル化
反応）は通常溶媒中で行われる。かかる溶媒としては反
応をさまたげないかぎりいかなる溶媒でもよく、たとえ
ば四次化炭素、クロロホルム、ジクロルメタン、１．１
． ２．２−テトラクロルエタンなどのハロゲン化炭化
水素類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、ア
セトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、エチルエ
ーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドが用いられる。[Method C] The reaction between compound (W) and acid chloride (IX) (acylation reaction) is usually carried out in a solvent. Any solvent may be used as such a solvent as long as it does not interfere with the reaction, such as quaternary carbon, chloroform, dichloromethane, 1.1
．． 2. Halogenated hydrocarbons such as 2-tetrachloroethane, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran,
Ethers such as dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide are used.
また上記溶媒を混合物として用いてもよく、ショツテン
バウマン式の反応を行う場合は水あるいは、水と上記溶
媒の混合物を用いることもできる。Moreover, the above-mentioned solvents may be used as a mixture, and when carrying out a Schotten-Baumann reaction, water or a mixture of water and the above-mentioned solvents can also be used.
（［）のかわりにカルボン酸の反応性誘導体（例、混合
酸無水物、活性エステルなど）を用いてもよい。本アシ
ル化反応は脱酸剤の存在下に行われてもよい。かかる脱
酸剤としては、たとえばトリメチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン、ピコリン、ジメチルアニリン、ジエ
チルアニリンなどの有機塩基類、水酸化ナトリウム、水
酸化カワラム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基が用い
られ、通常（ＩＸ）１モルに対して１〜５モル、好まし
くは１〜２モルが用いられる。反応温度は通常−２０’
〜１００℃好ましくは＝ｌＯ°〜５０℃が用いられる。In place of ([), a reactive derivative of carboxylic acid (eg, mixed acid anhydride, active ester, etc.) may be used. This acylation reaction may be carried out in the presence of a deoxidizing agent. Examples of such deoxidizers include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, dimethylaniline, and diethylaniline, sodium hydroxide, kawaram hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and the like. An inorganic base is used, usually in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of (IX). The reaction temperature is usually -20'
~100°C, preferably =1O° ~50°C is used.
反応時間は通常１５分〜２４時間好ましくはは３ｏ分〜
８時間である。得られたアシルアミノ体（Ｘ）を還元剤
と反応させ（Ｘ［）を製造する。かかる還元剤としては
Ａ法で用いた還元剤が用いられるほか、たとえばルイス
酸（例、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素
・エーテレートなど）と水素化リチウムアルミニウムの
混合物、有機酸（例、酢酸、トリフルオロ酢酸など）と
水素化ホウ素ナトリウムの混合物等を用いてもよい。溶
媒は反応をさまたげないかぎりいかなるものでもよく、
たとえばＡ法によって用いた溶媒を用いることができる
。反応温度は通常−１０℃〜１５０℃、好ましくは一５
℃〜１００℃が用いられる。反応時間は通常３０分〜２
０時間好ましくは３０分〜８時間である。得られる原料
化合物（ＩＩ）、および（Ｉｆ）の１種である化合物（
■）及び（ＸＩ）は、上記公知の手段により単離した後
あるいは反応混合物のまま本発明の原料として供給され
る。Reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to
It is 8 hours. The obtained acylamino compound (X) is reacted with a reducing agent to produce (X[). As such a reducing agent, in addition to the reducing agent used in Method A, for example, a mixture of a Lewis acid (e.g., aluminum chloride, zinc chloride, boron trifluoride etherate, etc.) and lithium aluminum hydride, an organic acid (e.g., A mixture of acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) and sodium borohydride may also be used. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
For example, the solvent used in Method A can be used. The reaction temperature is usually -10°C to 150°C, preferably -15°C.
°C to 100 °C is used. Reaction time is usually 30 minutes to 2
The time is preferably 30 minutes to 8 hours. The obtained raw material compound (II) and one type of compound (If) (
(2) and (XI) are supplied as raw materials for the present invention after being isolated by the above-mentioned known means or as a reaction mixture.
又、原料化合物（■）、（Ｖｌ）は、それぞれ公知の方
法、たとえば二定らの武田研究所報４４巻。In addition, the raw material compounds (■) and (Vl) can be prepared by known methods, for example, Takeda Research Institute Bulletin Vol. 44 by Nisada et al.
１７１頁、１９８５年、同４５巻、１２２頁。p. 171, 1985, vol. 45, p. 122.
１９８５年等に記載の方法あるいはそれに準した方法に
より合成することができる。化合物（■）。It can be synthesized by the method described in 1985 et al. or a method analogous thereto. Compound (■).
（■）、 （［）は、公知方法に準じて合成することが
できる。(■) and ([) can be synthesized according to known methods.
「作 用」
以下の薬理試験の結果は、本発明のベンゾシクロアルカ
ン誘導体（１）が優れた有用性を有することを示す。"Effect" The results of the following pharmacological tests show that the benzocycloalkane derivative (1) of the present invention has excellent utility.
１、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフ
ェラーゼ（Ａ ＣＡ Ｔ ＞阻害作用。1. Acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (A CAT >inhibitory effect).
［実験法］
酵素標本ＡＣＡＴはハイデル［Ｈｅ１ｄｅｒ］らのジャ
ーナル オブ リピッド リサーチ［Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＬｉｐｉｄ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ］、 ２４巻
、１１２７頁（１９８２年）に記載の方法に従って、２
０時間絶食させた６週齢雄性スプレイグードウリイ［Ｓ
ｐｒａｇｕｅ −Ｄａｗｌｅｙ］ラットの小腸粘膜ミク
ロゾーム画分から調製した。[Experimental method] Enzyme specimen ACAT was published in the Journal of Lipid Research by Heider et al.
of Lipid Research], Vol. 24, p. 1127 (1982).
6-week-old male spray gourdfish [S
Prague-Dawley] was prepared from rat small intestinal mucosal microsomal fraction.
ＡＣＡＴ活性はへルゲルード［Ｈｅ１ｇｅｒｕｄコらの
方法（ジャーナル オブ リビッド リサーチ。ACAT activity was determined by the method of Helgerud et al. (Journal of Livid Research).
２２巻、２７１頁、１９８１年）に従って、［１−”Ｃ
］オレオイル−ＣｏＡと内因性コレステロールカラのラ
ベル化コレステロールエステルの生成量を測定すること
によって算出した。22, p. 271, 1981), [1-”C
] Calculated by measuring the amount of labeled cholesterol ester produced from oleoyl-CoA and endogenous cholesterol.
［結 果］
表１には被験化合物１０−’Ｍ添加したときのラベル化
コレステロールエステル生６阻害率（％）をＡＣＡＴ阻
害作用の指標として示す。[Results] Table 1 shows the inhibition rate (%) of labeled cholesterol ester bio6 when 10-'M of the test compound was added as an index of the ACAT inhibitory effect.
表１は、実施例で得られる化合物で代表される本願目的
物（１）が、優れたＡＣＡＴ阻害作用を有していること
を立証している。Table 1 proves that the objective product (1) of the present application, represented by the compounds obtained in the Examples, has an excellent ACAT inhibitory effect.
２、コレステロール負荷ラットにおける血漿コレステロ
ール低下作用
［実験法］
７週齢の雄性スプレィグートウリー［ＳｐｒａｇｕｅＤ
ａｗｌｅｙ］ラットに１％コレステロール食（０，５％
コール酸及び５％オリーブ油を含む）を３日間与え、血
漿コレステロール値でグループ分けした後、０．０１％
の被験化合物を含む同飼料でさらに４日間飼育した。飽
食状態で午前８：３０〜１０：００の間に採血し、血漿
コレステロール値を酵素的に測定した。化合物の摂取量
は摂餌量から計算して求めた。2. Plasma cholesterol-lowering effect in cholesterol-loaded rats [Experimental method] 7-week-old male Sprague D.
awley] Rats were given a 1% cholesterol diet (0.5%
(containing cholic acid and 5% olive oil) was given for 3 days, and after grouping by plasma cholesterol level, 0.01%
The mice were fed the same diet containing the test compound for an additional 4 days. Blood was collected between 8:30 a.m. and 10:00 a.m. in a satiated state, and plasma cholesterol levels were measured enzymatically. The amount of compound intake was calculated from the amount of food consumed.
［結 果］
表２に示すように、被験化合物はコレステロール負荷時
の血漿コレステロールを有意に低下した。[Results] As shown in Table 2, the test compound significantly lowered plasma cholesterol during cholesterol loading.
表−２は、実施例１の化合物で代表される本願目的物（
Ｉ）が、優れた血漿コレステロール低下作用を有してい
ることを立証している。Table 2 shows the object of the present invention (represented by the compound of Example 1).
I) has been proven to have an excellent plasma cholesterol lowering effect.
「実施例」
次に、参考例、実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるべき
ものではない。"Examples" Next, the present invention will be explained in more detail with reference to reference examples and examples, but the present invention should not be limited to these examples.
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶
出はＴ Ｌ Ｃ（Ｔｈｉｎ Ｌａｇｅｒ Ｃｈｒｏｍａ
ｔｏｇｒａｐｈｙ。The elution in column chromatography of Reference Examples and Examples was performed using TLC (Thin Lager Chromatography).
tography.
薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。Ｔ
ＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍ
ｅｒｃｋ）社製のシリカゲル６０ Ｆ ｔｓ−を、展開
溶媒としては、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒と
して用いられた溶媒を、検出法とじてＵＶ検出器を採用
した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカ
ゲル６０ （７０〜２３０メツシ５）を用いた。This was done under observation using thin layer chromatography). T
For LC observation, Merck (M
Silica gel 60 Fts- manufactured by Erck) was used as the developing solvent, the solvent used as the elution solvent in column chromatography was used as the developing solvent, and a UV detector was used as the detection method. As the silica gel for the column, silica gel 60 (70-230 mesh 5) also manufactured by Merck was used.
尚、実施例、参考例で用いる略号は、次のような意義を
有する。The abbreviations used in Examples and Reference Examples have the following meanings.
ａｇ：ミリグラム２ｇニゲラム、−： ミリリーター、
＠ｐ：融点。ag: milligram 2g nigerum, -: milliliter,
@p: Melting point.
また室温とあるのは約１５〜２５℃を意味する。Furthermore, room temperature means approximately 15 to 25°C.
実施例１
２−（２−クロロベンジルアミノ）インダン塩酸塩（０
，５９ｇ）のジクロロメタン（６，０−）懸濁液に、ト
リエチルアミン（０，２８ｄ）を加え１０分間かき混ぜ
た後、２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（０
，２６ｄ）を滴加した。３０分間かき混ぜ、水洗後無水
Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を留去し、残留物にエーテ
ル−へ牛サンを加え結晶化させることによりＮ−（２−
クロロベンジル）−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ −（２−インダニル）ウレアを得た（０．７
８ｇ、９４．０％）。エタノールから再結晶し無色プリ
ズム晶を得た（０．５９ｇ、７１．７％）。Example 1 2-(2-chlorobenzylamino)indane hydrochloride (0
, 59 g) in dichloromethane (6,0-), added triethylamine (0,28d) and stirred for 10 minutes.
, 26d) was added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes, washed with water, and dried over anhydrous Mg5O. The solvent was distilled off, and N-(2-
chlorobenzyl)-N'-(2,4-difluorophenyl)-N-(2-indanyl)urea was obtained (0.7
8g, 94.0%). Recrystallization from ethanol gave colorless prism crystals (0.59 g, 71.7%).
ｍｐ １１９ １２０℃。mp 119 120℃.
元素分析値 Ｃ、、Ｈ、。Ｃ，ＱＦ、Ｎ、０として計算
値： Ｃ，６６，９１，Ｈ，４，６４，Ｎ、 ６．７
９実測値： Ｃ，６６，８３： Ｈ，４，６６、Ｎ
、 ６．７３以下同様にして対応するアミノベンゾシク
ロアルカン誘導体とイソシアネートと反応させることに
よりつぎの実施例２〜５１の化合物を得た。Elemental analysis values C,,H,. Calculated value as C, QF, N, 0: C, 66, 91, H, 4, 64, N, 6.7
9 Actual measurement value: C, 66, 83: H, 4, 66, N
, 6.73 The following compounds of Examples 2 to 51 were obtained by reacting the corresponding aminobenzocycloalkane derivative with an isocyanate in the same manner.
実施例２
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）
−Ｎ −（２−インダニル）ウレア：ｍｐ ６７−６
８℃（エタノール−へ牛サンから再結晶）。収率９４．
０％。Example 2 N-benzyl-N'-(2,4-difluorophenyl)
-N-(2-indanyl)urea: mp 67-6
8°C (recrystallized from beef starch to ethanol). Yield: 94.
0%.
元素分析値 Ｃ＊ｓＨｔｏＦ ｔＮ ｔｏとして計算値
： Ｃ，７３，００； Ｈ，５，３３； Ｎ、
７．４０実測値： Ｃ，７２，８７； Ｈ，ｓ、ａ
ｏ； Ｎ、 ７．３６実施例３
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−イ
ンダニル）−Ｎ’−フェニルウレア：ｓｐ １２２
１２３℃（エタノールから再結晶〉。。Elemental analysis value Calculated value as C*sHtoF tN to: C, 73,00; H, 5,33; N,
7.40 actual value: C, 72,87; H, s, a
o; N, 7.36 Example 3 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-phenylurea: sp 122
123℃ (recrystallized from ethanol).
収率９１．７％。Yield 91.7%.
元素分析値 Ｃ□Ｈ、、Ｆ 、Ｎ 、０として計算値：
Ｃ，７２，５２； Ｈ，４，９８： Ｎ、 ７
．６９実測値： Ｃ，７２，２５； Ｈ，４，９８
： Ｎ、 ７．６１実施例４
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２イン
ダニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）ウレア：
ｍｐ ８２−８４℃（エタノール−エーテルから再結
晶）。収率７６．５％。Elemental analysis value C□H,,F,N,calculated value as 0:
C, 72,52; H, 4,98: N, 7
．． 69 actual value: C, 72,25; H, 4,98
: N, 7.61 Example 4 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2indanyl)-N'-(2-phenylethyl)urea: mp 82-84°C (regenerated from ethanol-ether) crystal). Yield 76.5%.
元素分析値 Ｃ，、Ｈ□Ｆ、Ｎ、０として計算値：
Ｃ，７３，４５； Ｈ，５，６５； Ｎ、 ７．１
４実測値： Ｃ，？３．０９； Ｈ，５，６０，Ｎ
、 ６．８０実施例５
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ’−（２，４−ジフル
オロフェニル）−Ｎ −（２−インダニル）ウレア：
０９８−９９℃（エタノールから再結晶）。収率８８．
０％。Elemental analysis value C,,H□F,N,calculated value as 0:
C, 73,45; H, 5,65; N, 7.1
4 Actual measurement value: C,? 3.09; H, 5, 60, N
, 6.80 Example 5 N-(4-chlorobenzyl)-N'-(2,4-difluorophenyl)-N-(2-indanyl)urea: 098-99<0>C (recrystallized from ethanol). Yield: 88.
0%.
元素分析値 Ｃ、、Ｈ、、ＣＮＦ 、Ｎ 、Ｏとして計
算値： Ｃ，６６，９１； Ｈ，４，６４； Ｎ
、 ６．７９実測値： Ｃ，６６，８２； Ｈ，４
，６３； Ｎ、 ６．７４実施例６
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２イン
ダニル）−Ｎ’−（１−フェニルエチル）ウレア：
ｍｐ １１９ １２０℃（エタノールから再結晶）。Elemental analysis value C,, H,, CNF, N, Calculated value as O: C, 66,91; H, 4,64; N
, 6.79 Actual value: C, 66, 82; H, 4
,63; N, 6.74 Example 6 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2indanyl)-N'-(1-phenylethyl)urea: mp 119 120°C (recrystallized from ethanol ).
収率９０６６％。Yield 9066%.
元素分析値 Ｃｔ−ＨｔｔＦ −Ｎ ｔｏとして計算値
： Ｃ，７３，４５； Ｈ，５，６５； Ｎ、
７．１４実測値： Ｃ，７３，４７： Ｈ，５，６
７； Ｎ、 ７．０４実施例７
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２＝イ
ンダニル）−Ｎ’−（１−フェニルプロピル）ウレア：
ｍｐ １１８ １１９℃（−エタノールから再結晶）
。Elemental analysis value Calculated value as Ct-HttF-N to: C, 73,45; H, 5,65; N,
7.14 Actual measurement: C, 73, 47: H, 5, 6
7; N, 7.04 Example 7 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2=indanyl)-N'-(1-phenylpropyl)urea: mp 118 119°C (-regenerated from ethanol crystal)
.
収率９９．０％。Yield 99.0%.
元素分析値 Ｃ□Ｈ＊ａＦ、Ｎ 、Ｏとして計算値：
Ｃ，７３，８７，Ｈ，５，９５； Ｎ、 ６．８９
実測値： Ｃ，？４．０６； Ｈ，５，９ｇ、
Ｎ、 ６．８２実施例８
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−（２−イ
ンダニル）−Ｎ’−（２−メチル−１−フェニルプロピ
ル）ウレア
ｔｒｐ １７２ １７３°Ｃ（エタノールから再結晶
）。Elemental analysis value C□H*a Calculated value as F, N, O:
C, 73,87, H, 5,95; N, 6.89
Actual value: C,? 4.06; H, 5.9g,
N, 6.82 Example 8 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(2-methyl-1-phenylpropyl)urea trp 172 173 °C (from ethanol recrystallization).
収率９６，４％。Yield 96.4%.
元素分析値 ＣｔｓＨｔｇＦ ｔＮ ｔｏとして計算値
： Ｃ，？４．２７： Ｈ，８，２３； Ｎ、
６．６６実測値： Ｃ，７４，２６，Ｈ，６，２７；
Ｎ、 ６．５７実施例９
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−イ
ンダニル）−Ｎ’−ジフェニルメチルウレアｓｐ １
４１ １４２°Ｃ（エタノールから再結晶）。Elemental analysis value Calculated value as CtsHtgF tN to: C,? 4.27: H, 8, 23; N,
6.66 actual value: C, 74,26, H, 6,27;
N, 6.57 Example 9 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-diphenylmethylurea sp 1
41 142°C (recrystallized from ethanol).
収率９２．３％。Yield 92.3%.
元素分析値 Ｃｔ−Ｈｔ４Ｆ ｔＮ ｔｏとして計算値
： Ｃ，７６，６３； Ｈ，５，３２； Ｎ、
６．１６実測値： Ｃ，７６，６４； Ｈ，５，３
７，Ｎ、 ６．０１実施例１Ｏ
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−イ
ンダニル）−Ｎ’−（２−メチルベンジル）ウレｍｐ９
４−９５℃（イソプロピルエーテルから再結晶）。収率
５７，５％。Elemental analysis value Calculated value as Ct-Ht4F tN to: C, 76,63; H, 5,32; N,
6.16 Actual value: C, 76,64; H, 5,3
7,N, 6.01 Example 1O N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(2-methylbenzyl)uremp9
4-95°C (recrystallized from isopropyl ether). Yield 57.5%.
元素分析値 Ｃ、、Ｈ、、Ｆ 、Ｎ 、Ｏとして計算値
・ Ｃ，７３，４５； Ｈ，５，６５； Ｎ、 ７
．１４実測値： Ｃ，７３，５０，Ｈ，５，７０，Ｎ
、 ７．０９実施例１１
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２＝イ
ンダニル）−Ｎ’−（３−メチルベンジル）ウレア
ｍｐ ７２−７３℃（イソプロピルエーテル−へ牛サ
ンから再結晶）。収率９１．０％。Elemental analysis values: Calculated values as C,, H,, F, N, O: C, 73,45; H, 5,65; N, 7
．． 14 Actual measurement value: C, 73, 50, H, 5, 70, N
, 7.09 Example 11 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2=indanyl)-N'-(3-methylbenzyl)urea mp 72-73°C (from beef san to isopropyl ether) recrystallization). Yield 91.0%.
元素分析値 Ｃ０Ｈ□Ｆ 、Ｎ 、０として計算値：
Ｃ，？３．４５； Ｈ，５，６５； Ｎ、 ７．
１４実測値： Ｃ，７３，４６，Ｈ，５，６５，Ｎ、
７．１０実施例１２
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−イ
ンダニル）−Ｎ’−（４−メチルベンジル）ウレア
履ｐ９１−９２°Ｃ（イソプロピルエーテル結晶）。収
率７６、９％。Elemental analysis value Calculated value as C0H□F, N, 0:
C,? 3.45; H, 5,65; N, 7.
14 actual measurements: C, 73, 46, H, 5, 65, N,
7.10 Example 12 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(4-methylbenzyl)urea p91-92°C (isopropyl ether crystal). Yield 76.9%.
元素分析値 Ｃ ｔ４Ｈ −ｓＦ ｔＮ ｔＯとして計
算値二 Ｃ， ７３．４５； Ｈ， ５．６５；
Ｎ， ７．１４実測値： Ｃ， ？３．６８． Ｈ
， ５．６２，Ｎ， ７．１４実施例１３
Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ′−（２４−ジ
フルオロフェニル）−Ｎ−（２−インダニル）ウレア
ｍｐ １１９−１２０℃（イソプロピルエーテルから
再結晶）。収率９７．６％。Elemental analysis value Calculated value as C t4H -sF tN tO C, 73.45; H, 5.65;
N, 7.14 Actual measurement value: C, ? 3.68. H
, 5.62, N, 7.14 Example 13 N-(4-isopropylbenzyl)-N'-(24-difluorophenyl)-N-(2-indanyl)urea mp 119-120°C (regenerated from isopropyl ether) crystal). Yield 97.6%.
元素分析値 Ｃ□Ｈ −ｓＦ ｔＮ ｔｏとして計算値
： Ｃ， ７４．２７； Ｈ， ６．２３． Ｎ
， ６．６６実測値： Ｃ， ７４．２１； Ｈ，
６．２２． Ｎ， ６．５９実施例１４
Ｎ （４ ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−（
２。Elemental analysis value Calculated value as C□H -sF tN to: C, 74.27; H, 6.23. N
, 6.66 Actual value: C, 74.21; H,
6.22. N, 6.59 Example 14 N (4 tert-butylbenzyl)-N'-(
2.
４−ジフルオロフェニル）− Ｎ − （２−インダニ
ル）ウレア
ｍｐ １１４ １１５℃（エタノールから再結晶）
。4-difluorophenyl)-N-(2-indanyl)urea mp 114 115°C (recrystallized from ethanol)
.
収率９４．３％。Yield 94.3%.
元素分析値 Ｃ 、、Ｈ 、ｌｌＦ 、Ｎ 、Ｏとして
計算値： Ｃ， ７４．６３； Ｈ， ６．４９：
Ｎ， ６．４５実測値： Ｃ， ７４．９６；
Ｈ， ６．５４， Ｎ， ６．３８実施例１５
Ｎ−（２．４−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−（２イン
ダニル）−Ｎ’−（２．４−ジメチルベンジル）ウレア
ｍｐ １０１ １０２°Ｃ（イソプロピルエーテル
から再結晶）。収率８０．２％。Elemental analysis values Calculated as C,,H,llF,N,O: C, 74.63; H, 6.49:
N, 6.45 Actual value: C, 74.96;
H, 6.54, N, 6.38 Example 15 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2indanyl)-N'-(2,4-dimethylbenzyl)urea mp 101 102°C (Recrystallized from isopropyl ether). Yield 80.2%.
元素分析値 Ｃ ｔ＝Ｈ ｘ−Ｆ ｔＮ ｔｏとして計
算値： Ｃ， ７３．８７． Ｈ． ５．９５．
Ｎ， ６．８９実測値： Ｃ， ７４．８２；
Ｈ， ５．９４； Ｎ， ６、９１実施例１６
Ｎ−（２．４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−イ
ンダニル）−Ｎ’−（２．５〜ジメチルベンジル）ウレ
ア
ｍｐ １２７ １２８℃（イソプロピルエーテルか
ら再結晶）。収率９１，５％。Elemental analysis value Calculated value as C t = H x - F tN to: C, 73.87. H. 5.95.
N, 6.89 Actual value: C, 74.82;
H, 5.94; N, 6, 91 Example 16 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(2.5-dimethylbenzyl)urea mp 127 128°C (Recrystallized from isopropyl ether). Yield 91.5%.
元素分析値 Ｃ□Ｈ□Ｆ 、Ｎ 、Ｏとして計算値：
Ｃ， ？３．８７； Ｈ． ５．９５； Ｎ，
６．１１１９実測値： Ｃ， ７３．９７： Ｈ，
６．００； Ｎ， ６．８１実施例１７
Ｎ−（２，４−ジフルオ０７ エニル）−Ｎ ’ −（
２−インダニル）−Ｎ′−（２，４，６−トリメチルベ
ンジル）ウレア
ｍｐ １３３−１３４℃（イソプロピルエーテルから
再結晶）。収率８０．５％。Elemental analysis value Calculated value as C□H□F, N, O:
C.? 3.87;H. 5.95; N,
6.1119 Actual value: C, 73.97: H,
6.00; N, 6.81 Example 17 N-(2,4-difluoroenyl)-N'-(
2-indanyl)-N'-(2,4,6-trimethylbenzyl)urea mp 133-134°C (recrystallized from isopropyl ether). Yield 80.5%.
元素分析値 Ｃ＝−Ｈ＊−Ｆ −Ｎ−０として計算値：
Ｃ，７４，２７； Ｈ，６，２３； Ｎ、 ６
．６６実測値： Ｃ，７４，２２； Ｈ，６，１７
，Ｎ、 ６．５５実施例１８
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−イ
ンダニル）−Ｎ′−［１−（４−イソプロピルフェニル
）エチルコラレア
典Ｐ １４５ １４６℃（エタノールから再結晶）。Elemental analysis value Calculated value as C=-H*-F -N-0:
C, 74, 27; H, 6, 23; N, 6
．． 66 actual value: C, 74,22; H, 6,17
, N, 6.55 Example 18 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-[1-(4-isopropylphenyl)ethyl Coralea Dictionary P 145 146°C (from ethanol recrystallization).
収率９３．１％。Yield 93.1%.
元素分析値 Ｃ−？ＨｔｓＦ −Ｎ ｔｏとして計算値
： Ｃ，７４，６３： Ｈ，６，４９，Ｎ、 ６．
４５実測値： Ｃ，？４．７１； Ｈ，ｅ、ｓｇ；
Ｎ、 ６．３８実施例１９
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２イン
ダニル）−Ｎ’−（２−メトキシベンジル）ウレア
ｍｐ １０６−１０７℃（エタノールから再結晶）。Elemental analysis value C-? Calculated value as HtsF -N to: C, 74, 63: H, 6, 49, N, 6.
45 Actual measurement value: C,? 4.71; H, e, sg;
N, 6.38 Example 19 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2indanyl)-N'-(2-methoxybenzyl)urea mp 106-107<0>C (recrystallized from ethanol).
収率９５．１％。Yield 95.1%.
元素分析値 Ｃ−４ＨｘｔＦ ｔＮ ｔｏ ｔとして計
算値： Ｃ，７０，５８； Ｈ，５，４３； Ｎ
、 ６．８６実測値： Ｃ，７０，８８； Ｈ，５
，４０； Ｎ、 ６．９１実施例２Ｏ
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−イ
ンダニル）−Ｎ’−（２，４−ジメトキシベンジル）ウ
レア
ｍｐ １１４−１１５℃（エタノールから再結晶）。Elemental analysis value Calculated value as C-4HxtF tN to t: C, 70,58; H, 5,43; N
, 6.86 Actual value: C, 70,88; H, 5
,40; recrystallized from ).
収率９６．６％。Yield 96.6%.
元素分析値 Ｃ、、Ｈ□ＦｔＮｔＯｓとして計算値：
Ｃ，６８，４８： Ｈ，５，５２： Ｎ、 ６．
３９実測値： Ｃ，６Ｂ、３４； Ｈ，５，５５；
Ｎ、 ６．３１実施例２１
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−イ
ンダニル）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジル）ウ
レア
ｍｐ ｌ ４７−１４８℃（エタノールから再結晶）
。Elemental analysis value C,, Calculated value as H□FtNtOs:
C, 68, 48: H, 5, 52: N, 6.
39 actual measurements: C, 6B, 34; H, 5,55;
N, 6.31 Example 21 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(3,4-dimethoxybenzyl)urea mp l 47-148°C (recycled from ethanol) crystal)
.
収率９２．４％。Yield 92.4%.
元素分析値 Ｃ□Ｈ，、Ｆ、Ｎ、Ｏ，として計算値：
Ｃ，６８，４８； Ｈ，５，５２； Ｎ、 ６．
３９実測値： Ｃ，６８，４２，Ｈ，５，５１，Ｎ、
６．３６実施例２２
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−イ
ンダニル）−Ｎ’−（３，４，５−）リメトキシベンジ
ル）ウレア
ｌｐ １２６−１２７℃（エタノールから再結晶）。Elemental analysis value Calculated value as C□H,, F, N, O,:
C, 68,48; H, 5,52; N, 6.
39 actual measurements: C, 68, 42, H, 5, 51, N,
6.36 Example 22 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(3,4,5-)rimethoxybenzyl)urea lp 126-127°C (from ethanol recrystallization).
収率７８．７％。Yield 78.7%.
元素分析値 Ｃ＊ａＨｚｓ Ｆ −Ｎ ｔｏ ４として
計算値： Ｃ，６６，６６； Ｈ，５，５９；
Ｎ、 ５．９８実測値： Ｃ，６６，６３； Ｈ，
５，５８：Ｎ、 ５．９１実施例２３
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−イ
ンダニル）−Ｎ’−（２−チエニルメチル）ウレア
會ｐ６ロー６７℃（インプロピルエーテルカラ結晶）。Elemental analysis value C*aHzs Calculated value as F -N to 4: C, 66,66; H, 5,59;
N, 5.98 Actual value: C, 66,63; H,
5,58:N, 5.91 Example 23 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(2-thienylmethyl)urea p6 low 67°C (inpropyl Ether color crystal).
収率９７．４％。Yield 97.4%.
元素分析値 Ｃ，、Ｈ，、Ｆ，Ｎ，ＯＳとして計算値：
Ｃ． ６５．６１： Ｈ， ４．７２． Ｎ，
７．２９実測値： Ｃ． ６５．５６； Ｈ，
４．７１． Ｎ， ７．２３実施例２４
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２イン
ダニル）−Ｎ’−（２−ピリジルメチル）ウレア
ａｐ１０５〜１０６℃（エタノールから再結晶）。Elemental analysis value C,,H,,F,N,calculated value as OS:
C. 65.61: H, 4.72. N,
7.29 Actual value: C. 65.56; H,
4.71. N, 7.23 Example 24 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2indanyl)-N'-(2-pyridylmethyl)urea ap 105-106°C (recrystallized from ethanol).
収率９６．５％。Yield 96.5%.
元素分析値 Ｃ□Ｈ 、、Ｆ 、Ｎ．Ｏとして計算値：
Ｃ， ６９．６５； Ｈ， ｓ．ｏｓ； Ｎ，
１１．０８実測値： Ｃ， ６９．３２； Ｈ，
５．０ｇ． Ｎ． １０．９５実施例２５
Ｎ−（２．４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２イン
ダニル）−Ｎ’−（３−ピリジルメチル）ウレア
ｍｐ １３０−１３１’Ｃ（エタノール−エーテルか
ら再結晶）。収率９０．８％。Elemental analysis values C□H,,F,N. Calculated value as O:
C, 69.65; H, s. os；N,
11.08 Actual value: C, 69.32; H,
5.0g. N. 10.95 Example 25 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2indanyl)-N'-(3-pyridylmethyl)urea mp 130-131'C (recrystallized from ethanol-ether). Yield 90.8%.
元素分析値 Ｃ□Ｈ＋ＪｔＮｓＯとして計算値： Ｃ
， ６９．６５； Ｈ， ５．０５； Ｎ， １１
．０８実測値： Ｃ，６９，４７； Ｈ，５，１７
； Ｎ、 １０．７９実施例２６
Ｎ−７クロヘキシルメチルーＮ’−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−Ｎ −（２−インダニル）ウレア
ｓｐ １２４−１２５℃（イソプロピルエーテルら再
結晶）。収率８５．７％。Elemental analysis value Calculated value as C□H+JtNsO: C
, 69.65; H, 5.05; N, 11
．． 08 actual measurement value: C, 69,47; H, 5,17
N, 10.79 Example 26 N-7 Chlohexylmethyl-N'-(2,4-difluorophenyl)-N-(2-indanyl)urea sp 124-125°C (recrystallized from isopropyl ether). Yield 85.7%.
元素分析値 Ｃ ｔｓＨ ｔｓＦ −Ｎ ｔｏとして計
算値： Ｃ， ７１．８５； Ｈ， ６．８２；
Ｎ， ７．２９実測値： Ｃ， ７２．１５．
Ｈ， ６．８６． Ｎ， ７．３０実施例２７
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２．４−ジフルオロフェニル）
− Ｎ − （４ 、 ６−シメチルー２−インダニル
）ウレア
ｍｐ８１−８２℃（イソプロピルエーテルから再結晶）
。収率８８．０％。Elemental analysis value Calculated value as C tsH tsF -N to: C, 71.85; H, 6.82;
N, 7.29 Actual value: C, 72.15.
H, 6.86. N, 7.30 Example 27 N-benzyl-N'-(2,4-difluorophenyl)
-N-(4,6-dimethyl-2-indanyl)urea mp81-82°C (recrystallized from isopropyl ether)
. Yield 88.0%.
元素分析値 Ｃ ｔ＝Ｈ ＝４Ｆ ｔＮ ｔＯとして計
算値： Ｃ， ７３．８７； Ｈ， ５．９５．
Ｎ， ６．８９実測値： Ｃ， ７４．０２：
Ｈ， ５．９９：Ｎ， ６．９１実施例２８
Ｎ−ヘンンルーＮ’−（２．４−ジフルオロフェニル）
−Ｎ−（４．７−シメトキシー２−インダニル）ウレア
ｍｐ １１０−１１１°Ｃ（エタノールから再結晶）
。Elemental analysis value Calculated value as C t = H = 4F tN tO: C, 73.87; H, 5.95.
N, 6.89 Actual value: C, 74.02:
H, 5.99:N, 6.91 Example 28 N-hennru N'-(2,4-difluorophenyl)
-N-(4,7-Simethoxy2-indanyl)urea mp 110-111°C (recrystallized from ethanol)
.
収率８７．４％。Yield 87.4%.
元素分析値 Ｃ．５Ｈ．、Ｆ，Ｎ，Ｏ．として計算値：
Ｃ， ６８．４８； Ｈ， ５．５２； Ｎ，
６．３８実測値： Ｃ， ６ｇ．３１． Ｈ，
５．３７； Ｎ， ６．３０実施例２９
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（２．４−ジフルオロフェニル）
−Ｎ−（５．６−シメトキシー２−インタニル）ウレア
ｉｐ １１６−１１７°Ｃ（エタノールから再結晶）
。Elemental analysis value C. 5H. , F.N.O. Calculated value as:
C, 68.48; H, 5.52; N,
6.38 Actual value: C, 6g. 31. H,
5.37; N, 6.30 Example 29 N-benzyl-N'-(2,4-difluorophenyl)
-N-(5,6-Simethoxy2-intanyl)urea ip 116-117°C (recrystallized from ethanol)
.
収率６８，２％。Yield 68.2%.
元素分析値 Ｃ ＝ｓＨ ｘ−Ｆ ｔＮ ｔｏ ｓとし
て計算値： Ｃ， ６ｇ．４８； Ｈ， ５．５２
； Ｎ， ６．３９実測値： Ｃ， ６ｇ．２１．
Ｈ， ５．５２． Ｎ， ６．４３実施例３Ｏ
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（２．４−ジフルオロフェニル）
−Ｎ−（４．５．６− トリメトキシ−２−インダニル
）ウレア
収率７４．４％（粉末状物質）。Elemental analysis value Calculated value as C = sH x - F tN to s: C, 6g. 48; H, 5.52
; N, 6.39 Actual value: C, 6g. 21.
H, 5.52. N, 6.43 Example 3O N-benzyl-N'-(2,4-difluorophenyl)
-N-(4.5.6-trimethoxy-2-indanyl)urea yield 74.4% (powdered material).
元素分析値 Ｃ 、、Ｈ 、、Ｆ 、Ｎ 、０４として
計算値： Ｃ， ６６、８６； Ｈ， ５．５９；
Ｎ， ５．９８実測値： Ｃ， ６６、７１：Ｈ
， ５．６１； Ｎ， ５．９４実施例３１
Ｎ−ベンジル＝Ｎ’−（２．４−ジフルオロフェニル）
”−Ｎ−（４．７−シメトキシー５，６−シメチルー２
−インダニル）ウレア
ｍｐ １２７−１２８℃（エタノールから再結晶）。Elemental analysis values C,, H,, F, N, calculated as 04: C, 66, 86; H, 5.59;
N, 5.98 Actual value: C, 66, 71:H
, 5.61; N, 5.94 Example 31 N-benzyl=N'-(2.4-difluorophenyl)
”-N-(4,7-simethoxy5,6-dimethyl-2
-indanyl) urea mp 127-128°C (recrystallized from ethanol).
収率８９．６％。Yield 89.6%.
元素分析値 Ｃ ｔ，Ｈ ｔ＠Ｆ ｔＮ＝○，として計
算値： Ｃ， ６９．５１； Ｈ， ６．０５；
Ｎ， ６．００実測値： Ｃ， ６９．３５；
Ｈ， ６．１５； Ｎ， ５．８９実施例３２
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒ
ドロキシ−４−メトキシベンジル）−Ｎ′−（２−イン
ダニル）ウレア
ｍｐ １６５−１６６℃（エタノールから再結晶）。Elemental analysis value C t,H t@F tN = ○, calculated value: C, 69.51; H, 6.05;
N, 6.00 Actual value: C, 69.35;
H, 6.15; N, 5.89 Example 32 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2-hydroxy-4-methoxybenzyl)-N'-(2-indanyl)urea mp 165 -166°C (recrystallized from ethanol).
収率８７．８％。Yield 87.8%.
元素分析値 Ｃ 、、Ｈ 、、Ｆ 、Ｎ 、０ ３とし
て計算値： Ｃ， ６７、９２； Ｈ， ５．２２
． Ｎ， ６．６０実測値・ Ｃ， ６７、７０：Ｈ
， ５．２０：Ｎ， ６．６７実施例３３
Ｎ−（２．４−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−（４ヒド
ロキ７−３−メトキシベンジル）−Ｎ′−（２−インダ
ニル）ウレア
ｍｐ １３０ １３１℃（イソプロピルエーテルか
ら再結晶）。収率７６、５％。Elemental analysis value C,, H,, F, N, 0 Calculated value as 3: C, 67, 92; H, 5.22
．． N, 6.60 actual value/C, 67, 70:H
, 5.20:N, 6.67 Example 33 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(4hydroxy7-3-methoxybenzyl)-N'-(2-indanyl)urea mp 130 131 °C (recrystallized from isopropyl ether). Yield 76.5%.
元素分析値 Ｃ ＝４Ｈ −ｔＦ ｔＮ ｔｏ ｓとし
て計算値： Ｃ， ６７、９２； Ｈ， ５．２２
； Ｎ， ６．６０実測値： Ｃ， ６７、８６．
Ｈ， ５．２１． Ｎ， ６．５９実施例３４
Ｎ−（２．４−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−（４ヒド
ロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ’−（２−
インダニル）ウレア
ｍｐ １６３−１６４℃（イソプロピルエーテルから
再結晶）。収率７０．９％。Elemental analysis value Calculated value as C = 4H - tF tN to s: C, 67, 92; H, 5.22
; N, 6.60 Actual value: C, 67, 86.
H, 5.21. N, 6.59 Example 34 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(4hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-N'-(2-
indanyl) urea mp 163-164°C (recrystallized from isopropyl ether). Yield 70.9%.
元素分析値 Ｃ ｔ＝Ｈ ｔ４Ｆ ｘＮ ｔＯ ４とし
て計算値： Ｃ， ６６、０７； ”Ｈ， ５．３２
； Ｎ，、 ６．１６実測値： Ｃ，６５，８３；
Ｈ，５，３５，Ｎ、 ５．９６実施例３５
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２イン
ダニル）−Ｎ’−（２，５−ジメトキシ−３゜４−ジメ
チルベンジル）ウレア
ａｐ １１６ １１７℃（エタ／−ルから再結晶）。Elemental analysis value Calculated value as C t = H t4F x N tO 4: C, 66, 07; ”H, 5.32
; N,, 6.16 Actual value: C, 65, 83;
H, 5,35, N, 5.96 Example 35 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2indanyl)-N'-(2,5-dimethoxy-3°4-dimethylbenzyl) Urea ap 116 117°C (recrystallized from ethanol/ethanol).
収率９８．７％。Yield 98.7%.
元素分析値 Ｃｔ７Ｈｔ＠Ｆ −Ｎ ！０３として計算
値： Ｃ，６９，５１； Ｈ，６，０５； Ｎ、
６．００実測値： Ｃ，６９，３４，Ｈ，６，０６
，Ｎ、 ５．９７実施例３６
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２イン
ダニル）−Ｎ’−（４−メトキシ−２，５−ジメチルベ
ンジル）ウレア
ａｐ １４０ １４１℃（エタノールから再結晶）。Elemental analysis value Ct7Ht@F -N! Calculated value as 03: C, 69,51; H, 6,05; N,
6.00 Actual value: C, 69,34, H, 6,06
, N, 5.97 Example 36 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2indanyl)-N'-(4-methoxy-2,5-dimethylbenzyl)urea ap 140 141°C (ethanol recrystallized from ).
収率９６．９％。Yield 96.9%.
元素分析値 ＣｔｍＨｘａ Ｆ ｔＮ ｔｏ ｔとして
計算値： Ｃ，７１，５４； Ｈ，６，００；
Ｎ、 ６．４２実測値： Ｃ，７１，５３： Ｈ，
６，０５； Ｎ、 ６．３９実施例３７
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−（４−ヒ
ドロキシ−２，５−ジメチルベンジル）−Ｎ’（２−イ
ンダニル）ウレア
ｍｐ １９９−２００℃（酢酸エチルから再結晶）。Elemental analysis value Calculated value as CtmHxa F tN to t: C, 71,54; H, 6,00;
N, 6.42 actual measurement value: C, 71,53: H,
6,05; N, 6.39 Example 37 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(4-hydroxy-2,5-dimethylbenzyl)-N'(2-indanyl)urea mp 199- 200°C (recrystallized from ethyl acetate).
収率５２．１％。Yield 52.1%.
元素分析値 Ｃ□Ｈｔ−ＦｔＮｔＯｔとして計算値：
Ｃ，７１，０８； Ｈ，５，７３； Ｎ、 ６．
６３実測値： Ｃ，７１，２５； Ｈ，５，７６、
Ｎ、 ６．５９実施例３８
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ ’−（２
−インダニル）ウレア
ｍｐ １７０−１７１℃（酢酸エチル−へ牛サンから
再結晶）。収率２９．１％。Elemental analysis value Calculated value as C□Ht-FtNtOt:
C, 71,08; H, 5,73; N, 6.
63 actual measurement value: C, 71,25; H, 5,76,
N, 6.59 Example 38 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)-N'-(2
-indanyl) urea mp 170-171°C (recrystallized from ethyl acetate). Yield 29.1%.
元素分析値 Ｃ□Ｈ，、Ｆ、Ｎ、Ｏ，として計算値：
Ｃ，７１，０８； Ｈ，５，７３； Ｎ、 ６．
６３実測値： Ｃ，７０，８３： Ｈ，５，６２；
Ｎ、 ６．５５実施例３９
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−ヒ
ドロキシ−２，３，５−）リメチルベンジル）−Ｎ’−
（２−インダニル）ウレア
ｍｐ ｌ ８４−１８５℃（エタ／−ルから再結晶）
。Elemental analysis value Calculated value as C□H,, F, N, O,:
C, 71,08; H, 5,73; N, 6.
63 actual measurement value: C, 70, 83: H, 5, 62;
N, 6.55 Example 39 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(4-hydroxy-2,3,5-)limethylbenzyl)-N'-
(2-indanyl)urea mp l 84-185℃ (recrystallized from ethanol)
.
収率８０．３％。Yield 80.3%.
元素分析値 Ｃ、、Ｈ、、Ｆ 、Ｎ 、Ｏ，として計算
値： Ｃ，？１．５４； Ｈ，６，００； Ｎ、
６．４２実測値： Ｃ，？１．５３； Ｈ，６，
０５，Ｎ、 ６．３７実施例４Ｏ
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジイソプロピルベンジル）−Ｎ’−
（２−インダニル）ウレア
ｍｐ １６１−１６２℃（エタノールから再結晶〉。Elemental analysis value: C,, H,, F, N, O, Calculated value: C,? 1.54; H, 6,00; N,
6.42 Actual value: C,? 1.53; H, 6,
05,N, 6.37 Example 4O N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzyl)-N'-
(2-indanyl)urea mp 161-162°C (recrystallized from ethanol).
収率７５．５％。Yield 75.5%.
元素分析値 ＣｔｅＨ！−２Ｆ ｔＮｔｏ ｌとして計
算値： Ｃ，７２，７＋３； Ｈ，６，７４；
Ｎ、 ５．８５実測値： Ｃ，６２，６１； Ｈ，
６，７９； Ｎ、 ５．８０実施例４１
Ｎ （５ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メ
チルベンジル）−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル
）−Ｎ −（２−インダニル）ウレアｔａｐ １１７
−１１９°Ｃ（エタノールから再結晶）。Elemental analysis value CteH! Calculated value as -2F tNto l: C, 72,7+3; H, 6,74;
N, 5.85 Actual value: C, 62,61; H,
6,79; N, 5.80 Example 41 N (5tert-butyl-4-hydroxy-2-methylbenzyl)-N'-(2,4-difluorophenyl)-N -(2-indanyl)urea tap 117
-119°C (recrystallized from ethanol).
収率８２，３％。Yield 82.3%.
元素分析値 ｃｔｓ）Ｉｓ。Ｆ、Ｎ、Ｏ，−１／２Ｃ＊
ＨｓＯＨとして
計算値： Ｃ，？１．４４： Ｈ，６，８２；
Ｎ、 ５．７５実測値： Ｃ，７１，７４，Ｈ，６，
８４： Ｎ、 ５．６９実施例４２
Ｎ−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
ベンジル）−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−
Ｎ−（２−インダニル）ウレア
ｍｐ １２５ １２６℃（へ牛サンから再結晶）。収
率７０．０％。Elemental analysis value cts) Is. F, N, O, -1/2C*
Calculated value as HsOH: C,? 1.44: H, 6, 82;
N, 5.75 Actual value: C, 71, 74, H, 6,
84: N, 5.69 Example 42 N-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-N'-(2,4-difluorophenyl)-
N-(2-indanyl)urea mp 125 126°C (recrystallized from Hegyu Sun). Yield 70.0%.
元素分析値 Ｃ□Ｈ、、Ｆ 、Ｎ 、０ 、として計算
値： Ｃ，７３，４９； Ｈ，７，１６； Ｎ、
５．５３実測値： Ｃ，７３，２９； Ｈ，７，
１７，Ｎ、 ５．５３実施例４３
Ｎ−［１−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチに−４，−ヒ
ドロキシフェニル）エチル］−Ｎ’−（２，４−ジフル
オロフェニル）−Ｎ−（２−インダニル）ウレアｓｐ
１８３−１８５℃（エタノールから再結晶）。Elemental analysis value C□H,,F,N,0,calculated value: C,73,49; H,7,16;N,
5.53 actual value: C, 73,29; H, 7,
17,N, 5.53 Example 43 N-[1-(3,5-di-tert-buty-4,-hydroxyphenyl)ethyl]-N'-(2,4-difluorophenyl)-N-( 2-indanyl) urea sp
183-185°C (recrystallized from ethanol).
収率６７．６％。Yield 67.6%.
元素分析値 Ｃ１Ｈａ ｓ Ｆ ｔ Ｎ ｔｏ、として
計算値： Ｃ，７３，８２，Ｈ，７，３６：Ｎ、 ５
．３８実測値： Ｃ，７４，００； Ｈ，７，４２
； Ｎ、 ５．５３実施例４４
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）
−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル
）ウレア
ｍｐ １０３−１０４℃（エタノール−ヘキサンから再
結晶）。収率９１．６％。Elemental analysis value Calculated value as C1Ha s F t N to: C, 73, 82, H, 7, 36: N, 5
．． 38 actual measurement value: C, 74,00; H, 7,42
; N, 5.53 Example 44 N-benzyl-N'-(2,4-difluorophenyl)
-N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)urea mp 103-104°C (recrystallized from ethanol-hexane). Yield 91.6%.
元素分析値 Ｃｔ４ＨｔｌＦ ＝Ｎ ｔｏとして計算値
： Ｃ，７３，４５； Ｈ，５，６５，Ｎ、 ７．
１４実測値： Ｃ，７３，２６； Ｈ，５，５７，
Ｎ、 ７．１８実施例４５
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−ヒ
ドロキシ−５−イソプロピル−２−メチルベンジル）−
Ｎ’−（２−インダニル）ウレア：ａｐ １９８−１
９９℃（エタノールから再結晶）。Elemental analysis value Calculated value as Ct4HtlF =N to: C, 73,45; H, 5,65, N, 7.
14 actual measurement value: C, 73,26; H, 5,57,
N, 7.18 Example 45 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(4-hydroxy-5-isopropyl-2-methylbenzyl)-
N'-(2-indanyl)urea: ap 198-1
99°C (recrystallized from ethanol).
収率９６．７％。Yield 96.7%.
元素分析値 Ｃ−？Ｈ１，Ｆ ｔＮ ｔｏ−として計算
値： Ｃ，？１．９８； Ｈ，６，２６，Ｎ、 ６
．２２実測値： Ｃ，７１，７ｇ、 Ｈ，６，２７
，Ｎ、 ６．２０実施例４６
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−ヒ
ドロキシ−２−イソプロピル−５−メチルベンジル’）
−Ｎ’−（２−インダニル）ウレア：ｍｐ １９６−
１９７℃（エタノールから再結晶）。Elemental analysis value C-? Calculated value as H1,F tN to-: C,? 1.98; H, 6, 26, N, 6
．． 22 Actual measurement value: C, 71.7g, H, 6,27
, N, 6.20 Example 46 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(4-hydroxy-2-isopropyl-5-methylbenzyl')
-N'-(2-indanyl)urea: mp 196-
197°C (recrystallized from ethanol).
収率９９．６％。Yield 99.6%.
元素分析値 Ｃ、、Ｈ、、Ｆ 、Ｎ 、Ｏ、として計算
値： Ｃ，７１，９８，Ｈ，６，２６，Ｎ、 ６．２
２実測値： Ｃ，７２，０４； Ｈ，６，２１：Ｎ
、 ６．２８実施例４７
Ｎ （５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２メ
チル−３−プロピルベンジル）−Ｎ’−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−Ｎ−（２−１７ｆニル）ウレア：
ｍｐ ｌ ５７−１５８℃（エタノールから再結晶）
。Elemental analysis value: Calculated as C,,H,,F,N,O,: C,71,98,H,6,26,N, 6.2
2 actual measurements: C, 72,04; H, 6,21:N
, 6.28 Example 47 N (5-tert-butyl-4-hydroxy-2methyl-3-propylbenzyl)-N'-(2,4-difluorophenyl)-N-(2-17fnyl)urea: mp l 57-158℃ (recrystallized from ethanol)
.
収率９９，４％。Yield 99.4%.
元素分析値 Ｃ、、Ｈ、、Ｆ 、Ｎ 、Ｏ、として計算
値： Ｃ，７３，４９，Ｈ，７，１６，Ｎ、 ５．５
３実測値： Ｃ，７３，６３； Ｈ，７，１０；
Ｎ、 ５．５３実施例４８
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２イン
ダニル）−Ｎ′−（４−メチルチオベンジル）ウレア：
ｓｐ １０２ １０３℃（エタノールから再結晶）。Elemental analysis values: C, , H, , F , N , O, calculated values: C, 73,49, H, 7,16, N, 5.5
3 actual measurements: C, 73,63; H, 7,10;
N, 5.53 Example 48 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(2indanyl)-N'-(4-methylthiobenzyl)urea: sp 102 103<0>C (recrystallized from ethanol).
収率９２．０％。Yield 92.0%.
元素分析値 Ｃｔ４Ｈｔ−Ｆ −Ｎ−ＯＳとして計算値
： Ｃ，６７，９０； Ｈ，５，２２； Ｎ、
６．６０実測値： Ｃ，６８，１５； Ｈ，５，１
９・ Ｎ、 ６．６３実施例４９
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）
−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６−ベ
ンゾシクロへブテニル）ウレア：ｍｐ ７８−８０℃
（イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶）。収率
７９．３％。Elemental analysis value Calculated value as Ct4Ht-F-N-OS: C, 67,90; H, 5,22; N,
6.60 actual value: C, 68,15; H, 5,1
9.N, 6.63 Example 49 N-benzyl-N'-(2,4-difluorophenyl)
-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-6-benzocyclohebutenyl)urea: mp 78-80°C
(Recrystallized from isopropyl ether-hexane). Yield 79.3%.
元素分析値 Ｃ□Ｈ，４Ｆ、Ｎ、Ｏとして計算値：
Ｃ，７３，８７； Ｈ，５，９５； Ｎ、 ６．８
９実測値： Ｃ，７４，０６； Ｈ，５，９５；
Ｎ、 ６．９２実施例５Ｏ
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｌヒドロキシ−２メチ
ルヘンシル）−Ｎ′−（２，４−ジフルオロフェニル）
−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６−ヘ
ンジシクロへブテニル）ウレアｍｐ １８８−１８９
℃（アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶）。収
率９４．５％。Elemental analysis value Calculated value as C□H, 4F, N, O:
C, 73,87; H, 5,95; N, 6.8
9 Actual measurement value: C, 74,06; H, 5,95;
N, 6.92 Example 5O N-(5-tert-butyl-4Lhydroxy-2methylhensyl)-N'-(2,4-difluorophenyl)
-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-6-hendicyclohebutenyl)urea mp 188-189
°C (recrystallized from acetone-isopropyl ether). Yield 94.5%.
元素分析値 Ｃ３０Ｈ３４Ｆ ｔＮ −Ｏｔとして計算
値： Ｃ，７３，１５； Ｈ，６，９６； Ｎ、
５．６９実測値： Ｃ，７３，３８； Ｈ，７，
１３； Ｎ、 ５．６４実施例５１
Ｎ−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロ牛シ
ヘンシル）−Ｎ′−（２，４−ジフルオロフェニル）Ｎ
−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６ペンゾシ
クロへブテニル）ウレア：
ｍｐ １７５ １７６℃（エタ／−ルから再結晶）。Elemental analysis value C30H34F Calculated value as tN -Ot: C, 73,15; H, 6,96; N,
5.69 Actual value: C, 73,38; H, 7,
13; N, 5.64 Example 51 N-(3,5-di-tert-butyl-4-hydrobutycinyl)-N'-(2,4-difluorophenyl)N
-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-6penzocyclohebutenyl)urea: mp 175 176°C (recrystallized from ethanol).
収率９１．６％。Yield 91.6%.
元素分析値 Ｃ、、Ｈ、ｏＦ 、Ｎ 、Ｏ、として計算
値： Ｃ，７４，１３； Ｈ，７，５４； Ｎ、
５．２４実測値： Ｃ，７４，１３； Ｈ，７，
６１； Ｎ、 ５．１１実施例５２
２−イソプロピル−６−メチルアニリン（０，２２ｇ）
、トリクロロメチルクロロホルメート（ｌ０％トルエン
溶液；３．６ｄ）及びトルエン（５−）の混合物を８０
℃で４時間加熱した後、溶媒を留去することにより２−
イソプロピル−６−メチルフエニルイソジア不−トを調
製した。これをジクロロメタン（４，０ｗｔ１）に溶解
し、２−（３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキ
シベンジルアミノ）インダン（０，３５ｇ）を加え、室
温で１時間かき混ぜた後、水洗後、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾
燥した。溶媒を留去し残留物をヘキサンから結晶化させ
、Ｎ−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキ
シベンジル）−Ｎ −（２−インダニル）−Ｎ’−（２
−イソプロピル−６−メチルフェニル）ウレアを得た（
０゜４２ｇ、７９．８％）。イソプロピルエーテルから
再結晶し無色針状晶を得た（０．２５ｇ、４７．５％）
。Elemental analysis value C,, H, oF, N, O, calculated value: C, 74,13; H, 7,54; N,
5.24 Actual value: C, 74, 13; H, 7,
61; N, 5.11 Example 52 2-isopropyl-6-methylaniline (0.22 g)
, trichloromethyl chloroformate (10% toluene solution; 3.6d) and toluene (5-) at 80%
After heating at ℃ for 4 hours, 2-
Isopropyl-6-methylphenyl isodiabute was prepared. Dissolve this in dichloromethane (4,0wt1), add 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylamino)indane (0,35g), stir at room temperature for 1 hour, wash with water, and anhydride. It was dried with Mg5O. The solvent was distilled off and the residue was crystallized from hexane to give N-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-N-(2-indanyl)-N'-(2
-isopropyl-6-methylphenyl)urea was obtained (
0°42g, 79.8%). Recrystallization from isopropyl ether gave colorless needles (0.25g, 47.5%)
.
ｌＩｐ １４９ １５０℃
元素分析値 Ｃ１Ｈ、、Ｎ 、○、として計算値：
Ｃ，７９，８１； Ｈ，８，８０； Ｎ、 ５．３
２実測値： Ｃ，７９，６８； Ｈ，８，７８，Ｎ
、 ５．１８実施例５３
２．４．６−トリメチル安息香酸（３２８ｍｇ）及びジ
フェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、６６０ｍｇ）の
ベンゼン（８、０り溶液にトリエチルアミン（０゜２８
１Ｒ１）を滴加した。２０分間室温でかき混ぜ、３０分
間加熱還流することにより２，４．６−ドリメチルフエ
ニルイソシアネートを調製した。これを室温にもどして
２−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
ベンジルアミノ）インダン塩酸塩（５８０ｍｇ）ついで
トリエチルアミン（０，２１ｄ）を加え室温で４時間か
き混ぜ、水、飽和ＮａＨＣｏ３水溶液、水で順次洗浄後
、無水Ｍ ｇ Ｓ Ｏ＋で乾燥した。溶媒を留去し残留
物をヘキサンで結晶化させることによりＮ−（３，５−
ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ
−（２−インダニル）−Ｎ’−（２，４，６−）ジメチ
ルフェニル）ウレアを得た（７０２＋ｉｇ、 ９１．
３％）。イソプロピルエーテルから再結晶し無色針状晶
を得た（４９６ｍｇ。lIp 149 150℃ Elemental analysis value Calculated value as C1H,,N,○:
C, 79,81; H, 8,80; N, 5.3
2 Actual measurements: C, 79,68; H, 8,78, N
, 5.18 Example 53 2.4. A solution of 6-trimethylbenzoic acid (328 mg) and diphenylphosphoryl azide (DPPA, 660 mg) in benzene (8.0%) was added with triethylamine (0.28%).
1R1) was added dropwise. 2,4.6-Dolimethylphenyl isocyanate was prepared by stirring at room temperature for 20 minutes and heating under reflux for 30 minutes. This was returned to room temperature, 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylamino)indane hydrochloride (580 mg) and triethylamine (0,21d) were added, stirred at room temperature for 4 hours, water, saturated NaHCo3 aqueous solution, After washing successively with water, it was dried with anhydrous MgSO+. By distilling off the solvent and crystallizing the residue with hexane, N-(3,5-
tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-N
-(2-indanyl)-N'-(2,4,6-)dimethylphenyl)urea was obtained (702+ig, 91.
3%). Recrystallization from isopropyl ether gave colorless needles (496 mg).
６４．６％）。64.6%).
ｍｐ １０４−１０６℃。mp 104-106℃.
元素分析値 Ｃ、、Ｈ、、Ｎ 、Ｏ、として計算値：
Ｃ，７９，６５，Ｈ，８，６５，Ｎ、 ５．４６実測
値： Ｃ，７９，３６，Ｈ，８，７３； Ｎ、 ５
．３１実施例５４
実施例５３と同様にして、Ｎ−（３，５−ジーｔｅｒｔ
−ブチルー４−ヒドロ牛ジベンジル）−Ｎ−（２インタ
ニル）−Ｎ’−（２，４−ジメチルフェニル）ウレアを
製造した。Elemental analysis values: Calculated as C, H, N, O:
C, 79,65, H, 8,65, N, 5.46 Actual value: C, 79,36, H, 8,73; N, 5
．． 31 Example 54 In the same manner as in Example 53, N-(3,5-tert
-Butyl-4-hydrobovodibenzyl)-N-(2-intanyl)-N'-(2,4-dimethylphenyl)urea was produced.
ｓｐ １７３−１７４℃（イソプロピルアルコールか
ら再結晶）。収率６１．７％。sp 173-174°C (recrystallized from isopropyl alcohol). Yield 61.7%.
元素分析値 Ｃ ｓｓＨ ４ｇＮ ！Ｏ ｔとして計算
値： Ｃ， ７９．４８； Ｈ， ８．４９；
Ｎ， ５．６２実測値： Ｃ， ７９．３３； Ｈ
． ８．５５． Ｎ， ５．４７実施例５５
実施例５３と同様にして、Ｎ−（３，５−ジーｔｅｒｔ
ーブチルー４ーヒドロ牛ジベンジル）−Ｎ−（２−イン
ダニル）−Ｎ’−（２．６−ジメチルフェニル）ウレア
を製造した。Elemental analysis value C ssH 4gN! Calculated value as O t: C, 79.48; H, 8.49;
N, 5.62 Actual value: C, 79.33; H
．． 8.55. N, 5.47 Example 55 In the same manner as in Example 53, N-(3,5-tert
-butyl-4-hydrobafdibenzyl)-N-(2-indanyl)-N'-(2,6-dimethylphenyl)urea was produced.
ａｐ ｌ ７ ９ − １ ８ ０℃（イソプロピル
アルコールから再結晶）。収率９７．８％。ap l79-180°C (recrystallized from isopropyl alcohol). Yield 97.8%.
元素分析値 Ｃ ｓ ｓ Ｈ ４ｔ Ｎｔ ｏ ｔとし
て計算値： Ｃ， ？９．４８； Ｈ， ８．４９
； Ｎ， ５．６２実測値： Ｃ， ７９．４８．
Ｈ． ８．５４． Ｎ， ５、６０実施例５６
実施例１と同様にしてＮ−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３．５−ジメトキシベ
ンジル）−Ｎ’−（６，７，８．９−テトラヒドロ−５
Ｈ−６−ベンゾシクロへブテニル）ウレアを無色プリズ
ム晶として得た。収率８４．４％。Calculated value as elemental analysis value C s s H 4t Nt o t: C, ? 9.48; H, 8.49
; N, 5.62 Actual value: C, 79.48.
H. 8.54. N, 5, 60 Example 56 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-N'-(6,7, 8.9-tetrahydro-5
H-6-benzocyclohebutenyl)urea was obtained as colorless prismatic crystals. Yield 84.4%.
ｍｐ１８７−１８８℃（エタノールから再結晶）。mp 187-188°C (recrystallized from ethanol).
元素分析値 ＣｔｔＨｔ−ＦｔＮｘＯ４として計算値：
Ｃ， ６７、２１； Ｈ， ５．８５： Ｎ，
５．８１実測値： Ｃ， ６６、９３； Ｈ，
ｓ．ｓｏ； Ｎ． ５．７４実施例５７
実施例１と同様にしてＮ−（２．４−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ’−（６．７．８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−
６−ベンゾシクロへブテニル）−Ｎ’−（４−トリフル
オロメチルベンジル）ウレアを無色粉末として得た。収
率７５．５％。Elemental analysis value Calculated value as CttHt-FtNxO4:
C, 67, 21; H, 5.85: N,
5.81 Actual value: C, 66, 93; H,
s. so;N. 5.74 Example 57 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(6.7.8.9-tetrahydro-5H-
6-benzocyclohebutenyl)-N'-(4-trifluoromethylbenzyl)urea was obtained as a colorless powder. Yield 75.5%.
元素分析値 Ｃ ｓｓＨ ｔｓＦ ｓＮ ｔｏとして計
算値：Ｃ，６５、８２． Ｈ， ４，８９； Ｎ，
５．９０実測値：Ｃ，６６゜０５； Ｈ，４，９３
； Ｎ、 ５．８３実施例５８
実施例１と同様にしてＮ−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
６−ベンゾシクロへブテニル）−Ｎ′−（２゜５−ジメ
チルベンジル）ウレアを無色粉末として得た。収率８３
．４％。Elemental analysis value Calculated value as C ssH tsF sN to: C, 65, 82. H, 4,89; N,
5.90 Actual value: C, 66°05; H, 4,93
; N, 5.83 Example 58 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-
6-benzocyclohebutenyl)-N'-(2°5-dimethylbenzyl)urea was obtained as a colorless powder. Yield 83
．． 4%.
元素分析値 Ｃ＝？ＨｔＪ ｔＮ ！○として計算値：
Ｃ，７４，６３； Ｈ，６，４９； Ｎ、 ６
．４５実測値： Ｃ，７４，７２； Ｈ，６，４８
； Ｎ、 ６．５２実施例５９
実施例１と同様にしてＮ−ベンジル−Ｎ’−（２゜４−
ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−インダニル）ウレア
を無色プリズム晶として得た。収率８０゜５％、ａ＋ｐ
ｌｏ１ １０２℃（エタノール−へ牛サンから再結晶）
。Elemental analysis value C=? HtJtN! Calculated value as ○:
C, 74,63; H, 6,49; N, 6
．． 45 actual measurement value: C, 74,72; H, 6,48
; N, 6.52 Example 59 N-benzyl-N'-(2°4-
Difluorophenyl)-N-(1-indanyl)urea was obtained as colorless prism crystals. Yield 80°5%, a+p
lo1 102℃ (Recrystallized from beef sun to ethanol)
.
元素分析値 ＣｚｓＨｔ。Ｆｔｒ’ＪｔＯとして計算値
二 Ｃ，７３，００； Ｈ，５，３３； Ｎ、 ７
．４０実測値： Ｃ，７２，７８； Ｈ，５，３５
，Ｎ、 ７．：（４実施例６０
実施例１と同様にしてＮ−ベンジル−Ｎ′−（２゜４−
ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１，２，３，４テトラヒ
ドロ−１−ナフチル）ウレアを無色プリズム品として得
た。収率８３．１％、ｍｐ１４９１５０°Ｃ（エタノー
ルから再結晶）。Elemental analysis value CzsHt. Calculated value as Ftr'JtO: C, 73,00; H, 5,33; N, 7
．． 40 Actual value: C, 72,78; H, 5,35
,N,7. :(4 Example 60 N-benzyl-N'-(2°4-
Difluorophenyl)-N-(1,2,3,4tetrahydro-1-naphthyl)urea was obtained as a colorless prism product. Yield 83.1%, mp 149150°C (recrystallized from ethanol).
元素分析値 Ｃ，、Ｈ□Ｆ 、Ｎ 、Ｏとして計算値：
Ｃ，７３，４５，Ｈ，５，６５； Ｎ、 ７．１
４実測値： Ｃ，７３，４４； Ｈ，５，７９；
Ｎ、 ７．１９実施例６■
実施例１と同様にしてＮ−ベンジル−Ｎ’−（２゜４−
ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５８−５−ベンゾシクロへブテニル）ウレアを
無色針状晶として得た。収率６４．２％、０Ｉｐ１２０
−１２１”Ｃ（エタノール−へ牛サンから再結晶）。Elemental analysis value Calculated value as C,, H□F, N, O:
C, 73,45, H, 5,65; N, 7.1
4 Actual measurements: C, 73,44; H, 5,79;
N, 7.19 Example 6■ In the same manner as in Example 1, N-benzyl-N'-(2゜4-
Difluorophenyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-58-5-benzocyclohebutenyl)urea was obtained as colorless needles. Yield 64.2%, 0Ip120
-121''C (recrystallized from beef starch to ethanol).
元素分析値 Ｃ□Ｈｆｆｉ、Ｆ 、Ｎ 、Ｏとして計算
値・ Ｃ，７３，８７； Ｈ，５，９５； Ｎ、
６．８９実測値： Ｃ，７３，９３； Ｈ，６、ｏ
ｏ； Ｎ、 ６．８０実施例６２
実施例１と同様にしてＮ−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ’−（４−ヒドロ牛シー３，５−ジメトキシベ
ンジル）−Ｎ’−（１−インタニル）ウレアを無色針状
晶として得た。収率７０，３％、ｍｐ１３３−１３４°
Ｃ（エタノールから再結晶）。Elemental analysis value C□Hffi, calculated value as F, N, O・C, 73,87; H, 5,95; N,
6.89 Actual value: C, 73,93; H, 6, o
o; N, 6.80 Example 62 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(4-hydroboxy-3,5-dimethoxybenzyl)-N'-(1 -intanyl) urea was obtained as colorless needles. Yield 70.3%, mp133-134°
C (recrystallized from ethanol).
元素分析値 Ｃ，５Ｈ、、Ｆ 、Ｎ 、Ｏ、として計算
値： Ｃ，６６，０７： Ｈ，５，３２； Ｎ、
６．１６実測値： Ｃ，６６，０２； Ｈ，５，
３２； Ｎ、 ６．１７実施例６３
実施例１と同様にしてＮ−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベ
ンジル）−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ナフチル）ウレアを無色プリズム晶として得た。収率
４８．３％、＋ｎｐ９６−９８℃（エーテルから再結晶
）。Elemental analysis value: Calculated as C, 5H, F, N, O: C, 66,07: H, 5, 32; N,
6.16 Actual value: C, 66,02; H, 5,
32; N, 6.17 Example 63 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-N'-(1, 2,3,4-tetrahydro-1
-naphthyl)urea was obtained as colorless prismatic crystals. Yield 48.3%, +np 96-98°C (recrystallized from ether).
元素分析値 Ｃ、、Ｈ、、Ｆ 、Ｎ ｔｏ、として計算
値： Ｃ，６６，６６、Ｈ，５，５９，Ｎ、 ５．９
８実測値・ Ｃ，６６，４３； Ｈ，５，６９；
Ｎ、 ５．８８実施例６４
実施例１と同様にしてＮ−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ５Ｈ−５
−ベンゾシクロへブテニル）−Ｎ ′−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジメトキシベンジル）ウレアを無色針状晶
として得た。収率６１．５％、ｍｐ９１−９３°Ｃ（エ
タノール−ヘキサンから再結晶）。Elemental analysis value C,, H,, F, N to, calculated value: C, 66,66, H, 5,59, N, 5.9
8 Actual measurement value: C, 66,43; H, 5,69;
N, 5.88 Example 64 N-(2,4-difluorophenyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro 5H-5
-benzocyclohebutenyl)-N'-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)urea was obtained as colorless needles. Yield 61.5%, mp 91-93°C (recrystallized from ethanol-hexane).
元素分析値 Ｃ，、Ｈ，、Ｆ、Ｎ、０４として計算値：
Ｃ，６７，２１； Ｈ，５，８５，Ｎ、 ５．８
１実測値： Ｃ，６７，１４，Ｈ，５，７９：Ｎ、
５．８１実施例６５
実施例１と同様にしてＮ−（４−クロマニル）−Ｎ’−
（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ〜（４ヒドロキシ
−３，５−ジメトキシベンジル）ウレアを無色針状晶と
して得た。収率４１７％、ｍｐ１２２−１２３°Ｃ（エ
タノール−へ牛サンから再結晶）。Elemental analysis value C,,H,,F,N,calculated value as 04:
C, 67, 21; H, 5, 85, N, 5.8
1 actual measurement value: C, 67, 14, H, 5, 79:N,
5.81 Example 65 N-(4-chromanyl)-N'- in the same manner as in Example 1
(2,4-difluorophenyl)-N-(4hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)urea was obtained as colorless needles. Yield 417%, mp 122-123°C (recrystallized from beef starch to ethanol).
元素分析値 Ｃ、、Ｈ、、Ｆ 、Ｎ 、Ｏ、として計算
値： Ｃ，６３，８２； Ｈ，５，１４； Ｎ、
５．９５実測値： Ｃ，６３，７５； Ｈ，５，
１１，Ｎ、 ５．９５実施例６６
実施例１と同様にしてＮ−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ
−４−クロマニル）−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）ウレアを無色プリズム品として得た。収率６４，
７％、ａ＋ｐ１４８−１４９℃（エタノールから再結晶
）。Elemental analysis value Calculated as C,, H,, F, N, O,: C, 63,82; H, 5, 14; N,
5.95 actual value: C, 63,75; H, 5,
11,N, 5.95 Example 66 In the same manner as in Example 1, N-benzyl-N-(7-chloro-4-chromanyl)-N'-(2,4-difluorophenyl)urea was prepared as a colorless prism product. Obtained. Yield 64,
7%, a+p 148-149°C (recrystallized from ethanol).
元素分析値 Ｃｔ−Ｈ、ＣＱＦ ｔＮ ｔｏ ｔとして
計算値： ｃ、 ６４．４ｆ； ）Ｉ、 ４．４７
； Ｎ、 ６．５３実測値： Ｃ，６４，３９；
Ｈ，４，４９； Ｎ、 ６．４７実施例６７
実施例１と同様にしてＮ−ベンジル−Ｎ’−（２゜４−
ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−チオクロマン−４−
イル）ウレアを無色針状晶として得た。Elemental analysis value Ct-H, CQF Calculated value as tN to t: c, 64.4f; )I, 4.47
; N, 6.53 Actual value: C, 64,39;
H, 4,49; N, 6.47 Example 67 N-benzyl-N'-(2°4-
difluorophenyl)-N-(1-thiochroman-4-
Il) urea was obtained as colorless needles.
収率８０．０％、ｍｐ１４３−１４４℃（エタノールか
ら再結晶）。Yield 80.0%, mp 143-144°C (recrystallized from ethanol).
元素分析値 Ｃ！、Ｈ、、Ｆ 、Ｎ 、ＯＳとして計算
値： Ｃ，６７，３０； Ｈ，４，９１； Ｎ、
６．８２実測値： Ｃ，６７，４３，Ｈ，４，９６
； Ｎ、 ６．７４参考例１
２−インダノン（１，３２ｇ）、２−クロロベンジルア
ミン（１，４２ｇ）、酢酸（１，８成）及びメタノール
（２０−）の混合物に、かき混ぜなからシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（０，６ｇ）のメタノール（３，０ｄ）
溶液を滴加した。３時間室温でかき混ぜ、６Ｎ ＨｃＱ
（４，０ＩＩｔ１）を加え、さらに３０分間かき混ぜた
。６ＮＮａＯＨでアルカリ性とし水を加え酢酸エチルで
抽出した。抽出液は水洗後、無水Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４で乾
燥した。溶媒を留去し残留物をエタノール（５，０ｄ）
に溶解し、５Ｎ ＨＣＱ−エタノール溶液（４、０ｄ）
を加えることにより、２−（２−クロロベンジルアミノ
）インダン塩酸塩を結晶として得た（２．０ｇ、６８．
０％）。エタノールから再結晶し無色板状晶を得た（１
．３７ｇ、４６．６％）。Elemental analysis value C! ,H,,F,N,calculated as OS: C,67,30; H,4,91;N,
6.82 Actual value: C, 67,43, H, 4,96
N, 6.74 Reference Example 1 Add cyano to a mixture of 2-indanone (1,32 g), 2-chlorobenzylamine (1,42 g), acetic acid (1,8) and methanol (20-) without stirring. Sodium borohydride (0,6 g) in methanol (3,0 d)
The solution was added dropwise. Stir at room temperature for 3 hours, add 6N HcQ
(4,0IIt1) was added and stirred for an additional 30 minutes. The mixture was made alkaline with 6N NaOH, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and then dried with anhydrous MgSO4. The solvent was distilled off and the residue was dissolved in ethanol (5.0d).
Dissolved in 5N HCQ-ethanol solution (4,0d)
By adding 2-(2-chlorobenzylamino)indane hydrochloride as crystals (2.0 g, 68.
0%). Recrystallization from ethanol gave colorless plate-like crystals (1
．． 37g, 46.6%).
ｍｐ ２３０ ２３２℃。mp 230 232℃.
元素分析値 Ｃ，、Ｈ，、Ｃ２Ｎ−ＨＣｌ２として計算
値： Ｃ，６５，３２； Ｈ，５，８２； Ｎ、
４．７６実測値： Ｃ，６５，３２，Ｈ，５，８３
； Ｎ、 ４．６８以下同様にしてつぎの参考例２〜
２８の化合物を製造した。Elemental analysis value C,, H,, calculated value as C2N-HCl2: C, 65,32; H, 5,82; N,
4.76 Actual value: C, 65, 32, H, 5, 83
; N, 4.68 Similarly, the following reference example 2~
28 compounds were prepared.
参考例２
２−ベンジルアミノインダン塩酸塩： ｍｐ２３０−２
３５℃。Reference example 2 2-benzylaminoindan hydrochloride: mp230-2
35℃.
参考例３
２−フェニルアミノインダン ρ−トルエンスルホン酸
塩：ｍｐ２２４ ２２５°Ｃ０参考例４
２−（２−フェニルエチルアミノ）インダン塩酸塩・ａ
＋ｐ２５５−２５６℃。Reference example 3 2-phenylaminoindan ρ-toluenesulfonate: mp224 225°C0 Reference example 4 2-(2-phenylethylamino)indan hydrochloride a
+p255-256°C.
参考例５
２−（４−クロロベンジルアミノ）インダン塩酸塩：
ｍｐ２５６ ２５８℃。Reference Example 5 2-(4-chlorobenzylamino)indane hydrochloride:
mp256 258℃.
参考例６
２−（１−フェニルエチルアミノ）インタン塩酸塩 ：
５ｐ２４０ ２４１’Ｃ０
参考例７
２−（１−７エニルブロピルアミノ）インダン塩酸塩：
ｍｐ２１８−２２０℃。Reference example 6 2-(1-phenylethylamino)intane hydrochloride:
5p240 241'C0 Reference Example 7 2-(1-7enylbropylamino)indane hydrochloride:
mp218-220℃.
参考例８
２−（２−メチル−１−フェニルプロピルアミノ）イン
ダン：５ｐ７３−７４℃。Reference Example 8 2-(2-methyl-1-phenylpropylamino)indane: 5p73-74°C.
参考例９
２−ジフェニルメチルアミノインダン： ｍｐ７４７５
°Ｃ０
参考例１０
２−（２−メチルベンジルアミノ）インダン塩酸塩：ｍ
ｐ２５０−２５２℃。Reference example 9 2-diphenylmethylaminoindan: mp7475
°C0 Reference example 10 2-(2-methylbenzylamino)indane hydrochloride: m
p250-252°C.
参考例１１
２−（３−メチルベンジルアミノ）インタン塩酸塩：
ｍｐ２５９ ２６０℃。Reference Example 11 2-(3-methylbenzylamino)intane hydrochloride:
mp259 260℃.
参考例１２
２−（４−メチルベンジルアミノ）インダン塩酸塩：
ｍｐ２５０ ２５１ ’Ｃ。Reference Example 12 2-(4-methylbenzylamino)indane hydrochloride:
mp250 251'C.
参考例１３
２−（４−イソプロピルベンジルアミノ）インダン塩酸
塩二叶２３５−２３８℃。Reference Example 13 2-(4-isopropylbenzylamino)indane hydrochloride Niko 235-238°C.
参考例１４
２ （４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）インダ
ン塩酸塩二重ｐ２７６−２７８℃。Reference Example 14 2 (4-tert-butylbenzylamino)indane hydrochloride double p276-278°C.
参考例ｌ５
２−（２，４−ジメチルベンジルアミノ）インダン塩酸
塩：ｍｐ２５３ ２５４℃。Reference Example 15 2-(2,4-dimethylbenzylamino)indane hydrochloride: mp253 254°C.
参考例１６
２−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）インダン塩酸
塩：ａ＋ｐ２６５−２６６℃。Reference Example 16 2-(2,5-dimethylbenzylamino)indane hydrochloride: a+p 265-266°C.
参考例１７
２”［１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミノ
コインダン塩酸塩：ｌｌ１ｐ２６３ ２６５℃。Reference Example 17 2''[1-(4-isopropylphenyl)ethylaminocoindan hydrochloride: ll1p263 265°C.
参考例１８
２−（２−メトキシベンジルアミノ）イ、ンダン塩酸塩
：ｇ＋ｐ１９２ １９３℃。Reference Example 18 2-(2-methoxybenzylamino)i,ndane hydrochloride: g+p192 193°C.
参考例１９
２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）インダン塩
酸塩：ａｐ２１５−２１６℃。Reference Example 19 2-(2,4-dimethoxybenzylamino)indane hydrochloride: ap 215-216°C.
参考例２０
２−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）インダン塩
酸塩：ａｐ２３１ ２３２℃。Reference Example 20 2-(3,4-dimethoxybenzylamino)indane hydrochloride: ap231 232°C.
参考例２１
２−（３，４，５−）ジメトキシベンジルアミノ）イン
ダン塩酸塩：鳳ｐ２３５−２３６℃。Reference Example 21 2-(3,4,5-)dimethoxybenzylamino)indane hydrochloride: 235-236°C.
参考例２２
２−（２−チエニルメチルアミノ）インダン塩酸塩、：
ａｐ２１４ ２１５°Ｃ０
参考例２３
２−（２−ピリジルメチルアミノ）インダンジ塩酸塩：
ｍｐ２０２−２０５°Ｃ０
参考例２４
２−（３−ピリジルメチルアミ／）インタンジ塩酸塩：
ｍｐ２２５−２２７℃。Reference Example 22 2-(2-thienylmethylamino)indane hydrochloride:
ap214 215°C0 Reference Example 23 2-(2-pyridylmethylamino)indane dihydrochloride:
mp202-205°C0 Reference Example 24 2-(3-pyridylmethylami/)intandihydrochloride:
mp225-227℃.
参考例２５
２−シクロヘキシルメチルアミノインタン塩酸塩：ｍｐ
２５１−２５３°Ｃ０
参考例２６
２−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
ベンジルアミノ）インダン塩酸ｋｌＡ ： ｍｐ２２８
２３１°Ｃ０
参考例２７
２−［１−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノコインダン：油状物。Reference example 25 2-cyclohexylmethylaminointane hydrochloride: mp
251-253°C0 Reference Example 26 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylamino)indane hydrochloride klA: mp228
231°C0 Reference Example 27 2-[1-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)ethylaminocoindan: Oil.
参考例２８
２−（２−ベンジルアミノ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン塩酸塩：１ｐ２４２−２４５Ｃ０
参考例２９
２−アミノインダン（１，３３ｇ）、２，４．６−ドリ
メチルベンズアルデヒド（１，４８ｇ）、酢酸（１゜８
−）及びメタノール（１５ｄ）の混合物にシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（０，６ｇ）のメタ・メール（３１ｎ
Ｉｌ）溶液を温和した。３時間室温でかき混ぜ、６ＮＨ
ＣＱ（６，０りを加え、さらに３０分間かき混ぜた。６
ＮＮａＯＨを加えてアルカリ性とした抜水を加え酢酸エ
チルで抽出した。抽出液は水洗後無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥
した。溶媒を留去し残留物をエタノール（３−）に溶解
し５Ｎ ＨＣＣ−エタノール溶液を加えることにより
２−（２，４，６−ドリメチルベンジルアミノ）インダ
ン塩酸塩を結晶トして得た（２．２ｇ、７３．１％）。Reference example 28 2-(2-benzylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride: 1p242-245C0 Reference example 29 2-aminoindan (1,33 g), 2,4.6-drimethylbenzaldehyde (1.48g), acetic acid (1°8
-) and methanol (15d) in a mixture of sodium cyanoborohydride (0,6g) (31n
Il) The solution was warmed. Stir at room temperature for 3 hours, 6NH
Added 6.0 liters of CQ and stirred for an additional 30 minutes.6
Drained water was made alkaline by adding NNaOH and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and then dried with anhydrous Mg5O. By distilling off the solvent, dissolving the residue in ethanol (3-), and adding 5N HCC-ethanol solution.
2-(2,4,6-drimethylbenzylamino)indane hydrochloride was crystallized (2.2 g, 73.1%).
エタノールから再結晶し無色板状晶を得た（２．０１ｇ
、６６．８％）。Recrystallization from ethanol gave colorless plate crystals (2.01 g
, 66.8%).
ｌｌ１ｐ２°８２−２８３℃。ll1p2°82-283℃.
元素分析値 Ｃ４Ｈ！３Ｎ−ＨＣＱとして計算値：
Ｃ，７５，６０； Ｈ，８，０１； Ｎ、 ４．６
４実測値： Ｃ，７５，６４； Ｈ，ｇ、１４；
Ｎ、 ４．６３以下同様にして参考例３０〜４６の化
合物を製造した。Elemental analysis value C4H! Calculated value as 3N-HCQ:
C, 75,60; H, 8,01; N, 4.6
4 actual measurements: C, 75, 64; H, g, 14;
N, 4.63 Compounds of Reference Examples 30 to 46 were produced in the same manner.
参考例３０
２−ベンジルアミ／−５，６−シメトキシインダン塩酸
塩：ａ＋ｐ２７３−２７５℃（分解）。Reference Example 30 2-Benzylamide/-5,6-simethoxyindane hydrochloride: a+p 273-275°C (decomposition).
参考例３１
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジルア
ミノ）インダン塩酸塩、１９９−２００’Ｃ。Reference Example 31 2-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylamino)indane hydrochloride, 199-200'C.
参考例３２
２−（４−ヒドロキン−３，５−ジメチルベンジルアミ
ノ）インダン：ｍｐ１７１−１７２°Ｃ（Ｉ水和物とし
て）。Reference Example 32 2-(4-Hydroquine-3,5-dimethylbenzylamino)indane: mp 171-172°C (as I hydrate).
参考例３３
２７−（２，５−ジメトキシ−３，４−ジメチルベンジ
ルアミノ）インダン塩酸塩： ｍｐ２１２２１３°Ｃ０
参考例３４
２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンジルアミ
ノ）インダン塩酸塩：ｍｐ２６７−２６８°Ｃ０参考例
３５
２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルベンジルアミノ
）インダン塩酸塩：ｎｐ２５３−２５４℃。Reference example 33 27-(2,5-dimethoxy-3,4-dimethylbenzylamino)indane hydrochloride: mp212213°C0 Reference example 34 2-(4-hydroxy-2,5-dimethylbenzylamino)indane hydrochloride: mp267 -268°C0 Reference Example 35 2-(4-methoxy-2,5-dimethylbenzylamino)indane hydrochloride: np253-254°C.
参考例３６
２−（４−ヒドロ牛シー３．５−ジイソプロピルベンジ
ルアミノ）インダン塩Ｍ塩： ｍｐ １８０−１８２℃
。Reference Example 36 2-(4-Hydroxy 3.5-diisopropylbenzylamino)indan salt M salt: mp 180-182°C
.
参考例３７
２−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルベンジ
ルアミノ）インダン：ｍｐ１４６−１４７℃。Reference Example 37 2-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylbenzylamino)indane: mp146-147°C.
参考例３８
２−（４−ヒドロ牛シー３−メト牛シベンジノ５アミノ
）インダン：ｍｐＨ８−１１９℃。Reference Example 38 2-(4-Hydrocybenzino-5-amino)indane: mpH 8-119°C.
参考例３９
２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）
インダン：５ｐ１０５−１０６℃。Reference Example 39 2-(2-hydroxy-4-methoxybenzylamino)
Indane: 5p105-106°C.
参考例４０
２ （５ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メ
チルベンジルアミノ）インダン：ｍｐ１６９−１７０℃
。Reference example 40 2 (5tert-butyl-4-hydroxy-2-methylbenzylamino)indane: mp169-170°C
.
参考例４１
２−（４−ヒドロキシ−５−インプロピル−２−メチル
ベンジルアミノ）インダン：ｓ＋ｐ１５０−１５１’Ｃ
参考例４２
２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル
ベンジルアミノ）インダン塩酸塩：ｍｐ２２３−２２５
℃。Reference example 41 2-(4-hydroxy-5-inpropyl-2-methylbenzylamino) indane: s+p150-151'C Reference example 42 2-(4-hydroxy-2-isopropyl-5-methylbenzylamino) indane hydrochloride Salt: mp223-225
℃.
参考例４３
２ （５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−
メチル−３−プロピルベンジルアミノ）インダン：ｓｐ
Ｈ０１１１’Ｃ０
参考例４４
２−（４−メチルチオベンジルアミノ）インダン塩酸塩
： ｍｐ２４５ ２４８℃。Reference Example 43 2 (5-tert-butyl-4-hydroxy-2-
Methyl-3-propylbenzylamino)indan: sp
H0111'C0 Reference Example 44 2-(4-methylthiobenzylamino)indane hydrochloride: mp245 248°C.
参考例４５
６−ベンジルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩：釣ｐ２２０−２２
１”Ｃ０
参考例４６
２ （５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２メ
チルベンジルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５８−ベンゾシクロヘプテン：５ｐ１５２−１５３℃
。Reference example 45 6-benzylamino-6,7,8,9-tetrahydro-
5H-benzocycloheptene hydrochloride: Tsuri p220-22
1"C0 Reference Example 46 2 (5-tert-butyl-4-hydroxy-2methylbenzylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-58-benzocycloheptene: 5p 152-153°C
.
参考例４７
２−アミノ−４，６−シメチルインダン塩酸塩（１、０
ｇ）、炭酸カリウム（０，８４ｇ）、酢酸エチル（１０
成）及び水（１０ｄ）の混合物に、水冷下かき混ぜなが
ら、塩化ベンゾイル（０，６２１Ｒ１，）を滴加した。Reference Example 47 2-Amino-4,6-dimethylindane hydrochloride (1,0
g), potassium carbonate (0.84 g), ethyl acetate (10
Benzoyl chloride (0,621R1,) was added dropwise to a mixture of (1) and water (10d) while stirring under water cooling.
１時間水冷下にかき混ぜた後有機層を分取し、水洗後熱
水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を留去することにより
２−ベンゾイルアミノ−４，６−シメチルインダンを結
晶として得た（１．２ｇ。After stirring for 1 hour under water cooling, the organic layer was separated, washed with water, and dried with hot water Mg5O. By distilling off the solvent
2-Benzoylamino-4,6-dimethylindane was obtained as crystals (1.2 g).
８９．６％）。イソプロピルアルコールから再結晶し無
色針状晶を得た（１．１ｇ、 ８２．１％）。89.6%). Recrystallization from isopropyl alcohol gave colorless needle crystals (1.1 g, 82.1%).
ｍｐＨ９−１２０℃。mpH9-120°C.
上記結晶（１、０ｇ）、水素化リチウムアルミニウム（
０，２１ｇ）及び乾燥テトラヒドロフラン（１０ｋｌ）
の混合物を９時間加熱還流した。水冷下に水（１，０ｋ
ｌ）を滴加し析出物をろ去した。ろ液の溶媒を留去し残
留物に５Ｎ ＨＣｌ２−エタノールを加えることにより
、２−ベンジルアミノ−４，６ジメチルインダン塩酸塩
を結晶として得た（０．４ｇ、３７．０％）。エタノー
ルから再結晶し無色針状晶を得た（０．３ｇ、２７．８
％）。ｍｐ２６７−２６８℃。The above crystal (1.0 g), lithium aluminum hydride (
0.21g) and dry tetrahydrofuran (10kl)
The mixture was heated under reflux for 9 hours. Water under water cooling (1,0k
1) was added dropwise and the precipitate was filtered off. The solvent of the filtrate was distilled off and 5N HCl2-ethanol was added to the residue to obtain 2-benzylamino-4,6 dimethylindane hydrochloride as crystals (0.4 g, 37.0%). Recrystallization from ethanol gave colorless needle crystals (0.3 g, 27.8
%). mp267-268℃.
元素分析値 Ｃ，、Ｈ，、Ｎ−ＨＣｌ２として計算値：
Ｃ，７５，１１； Ｈ，７，７０，Ｎ、 ４．８
７実測値： Ｃ，？４．８５； Ｈ，７，７３，Ｎ
、 ４．６６以下同様にして参考例４８〜５０の化合物
を製造した。Elemental analysis value Calculated value as C,, H,, N-HCl2:
C, 75, 11; H, 7, 70, N, 4.8
7 Actual measurement value: C,? 4.85; H, 7, 73, N
, 4.66 Compounds of Reference Examples 48 to 50 were produced in the same manner as below.
参考例４８
２−ベンゾイルアミノ−４，７−シメトキシインダン：
＠ｐ２１６ ２１７℃。Reference example 48 2-benzoylamino-4,7-simethoxyindan:
@p216 217℃.
２−ベンジルアミノ−４，７−シメトキシインダン塩酸
塩：醜ｐ２３７−２３９℃。2-Benzylamino-4,7-simethoxyindan hydrochloride: Ugly p237-239°C.
参考例４９
２−ベンゾイルアミノ−４，５，６−ドリメトキシイン
ダン：ａｐ１２５−１２６℃。Reference Example 49 2-Benzoylamino-4,5,6-drimethoxyindan: ap 125-126°C.
２−ベンジルアミノ−４，５，６−トリメトキシインダ
ン塩酸塩： ｍｐ２０６−２０７°Ｃ０参考例５０
２−ベンゾイルアミノ−４，７−ジメトキシ５．６−シ
メチルインクン：ｍｐ１７３−１７４℃。2-Benzylamino-4,5,6-trimethoxyindan hydrochloride: mp206-207°C0 Reference Example 50 2-Benzoylamino-4,7-dimethoxy5,6-dimethylincan: mp173-174°C.
２−ベンジルアミノ−４，７−シメトキシー５゜６−シ
メチルインダン塩酸塩：ｍｐ２３０−２３１℃。2-Benzylamino-4,7-simethoxy 5°6-dimethylindane hydrochloride: mp230-231°C.
参考例５１
４．７−シメトキシー１−インダノン（５、８ｇ）の酢
酸エチル（６０ｄ）溶液に亜硝酸イソアミル（４，８５
ｄ）ついで ４Ｎ−ＨＣｌ２−酢酸エチル（６−）を温
和した。室温で５時間かき混ぜることにより２−オキシ
イミノ−４，７−ジメトキシ−１インダノンを結晶とし
て得た（５．３ｇ、７９．９％）。メタノール−クロロ
ホルムから再結晶し黄色針状晶を得た。ｍｐ１５６−１
５７°Ｃ０上記結晶（５ｇ）、８０％酢酸（１００！Ｒ
１）、濃硫酸（５、０Ｍ＞の混合物を５％パラジウム炭
素（２゜５ｇ）の存在下に常圧、室温にて３日間水素添
加した。触媒をろ去し、溶媒を留去汲水で希釈した。Reference Example 51 Isoamyl nitrite (4,85
d) Then 4N-HCl2-ethyl acetate (6-) was added. By stirring at room temperature for 5 hours, 2-oximino-4,7-dimethoxy-1 indanone was obtained as crystals (5.3 g, 79.9%). Recrystallization from methanol-chloroform gave yellow needles. mp156-1
57°C0 The above crystals (5g), 80% acetic acid (100!R
1) A mixture of concentrated sulfuric acid (5.0 M) was hydrogenated in the presence of 5% palladium on carbon (2.5 g) at normal pressure and room temperature for 3 days. The catalyst was filtered off, and the solvent was distilled off. diluted with
炭酸カリウムで中和後、クロロホルムで抽出した。After neutralizing with potassium carbonate, the mixture was extracted with chloroform.
抽出液は無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥後溶媒を留去した。The extract was dried over anhydrous Mg5O and the solvent was distilled off.
残留物を酢酸エチル（３０ｍｆｆｉ）に溶解し５Ｎ Ｈ
（Ｊエタノールを加えることにより ２−アミノ−４，
７−シメトキシインタン塩酸塩を結晶として得た（３．
８ｇ、７３．２％）。エタノールから再結晶して無色針
状晶を得た。ｍｐ２５３−２５５℃。The residue was dissolved in ethyl acetate (30mffi) and diluted with 5N H
(By adding J ethanol 2-amino-4,
7-Simethoxyintane hydrochloride was obtained as crystals (3.
8g, 73.2%). Recrystallization from ethanol gave colorless needles. mp253-255℃.
元素分析値 Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，・ＨＣＱとして計算値
： Ｃ，５７，５２，Ｈ，７，０２； Ｎ、 ６．
１０実測値： Ｃ，５７ｔ４９． Ｈ，７，０４；
Ｎ、 ６．０８以下同様にして参考例５２〜５４を
製造した。Elemental analysis value C,, H,, NO, Calculated value as HCQ: C, 57,52, H, 7,02; N, 6.
10 Actual value: C, 57t49. H,7,04;
N, 6.08 or less Reference Examples 52 to 54 were produced in the same manner.
参考例５２
２−オキシイミノ−ｌ−ペンゾスベロン：ａｐ１３７
１３８℃。Reference example 52 2-oximino-l-penzosuberone: ap137
138℃.
６−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン塩酸塩：
ｍｐ２２４−２２６℃。6-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene hydrochloride: mp224-226°C.
参考例５３
２−オキシイミノ−４，６−シメチルー１−インダノン
： ａ＋ｐ２３７−２３９℃。Reference Example 53 2-oximino-4,6-dimethyl-1-indanone: a+p237-239°C.
２−アミノ−４，６−シメチルインダン塩酸塩：ｍｐ２
８０−２８３°Ｃ（分解）。2-Amino-4,6-dimethylindane hydrochloride: mp2
80-283°C (decomposed).
参考例５４
２−オキジイミノ−４，フーシメトキシー５，６−７メ
チルーｌ−インダノン：ｍｐ２４４ ２４５Ｃ０
２−アミノ−４，７−シメトキシー５，６−シメチルイ
ンダン塩酸塩：ｍｐ２９２ ２９６°Ｃ（分解）。Reference Example 54 2-Oxidiimino-4, fusimethoxy 5,6-7 methyl-1-indanone: mp244 245C0 2-Amino-4,7-simethoxy 5,6-dimethylindane hydrochloride: mp292 296°C (decomposition).
参考例２９と同様の製法によりつぎの参考例５５〜６１
の化合物を製造した。The following Reference Examples 55 to 61 were produced by the same manufacturing method as Reference Example 29.
The compound was prepared.
参考例５５
６．７，８．９−テトラヒドロ−６−（４−４リフルオ
ロメチルベンジルアミノ）−５８−ベンゾシクロヘプテ
ン塩酸塩：ｍｐ２４１ ２４３°Ｃ０参考例５６
６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジルア
ミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈベンゾシ
クロヘプテン：＋ｐ１４０−１４１℃。Reference example 55 6.7,8.9-tetrahydro-6-(4-4lifluoromethylbenzylamino)-58-benzocycloheptene hydrochloride: mp241 243°C0 Reference example 56 6-(4-hydroxy-3 , 5-dimethoxybenzylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-5H benzocycloheptene: +p140-141°C.
参考例５７
６−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）−６，７゜８
．９−テトラヒドロ−５８−ベンゾシクロヘプテン塩酸
塩：ｍｐ２３８−２４０℃。Reference example 57 6-(2,5-dimethylbenzylamino)-6,7°8
．． 9-tetrahydro-58-benzocycloheptene hydrochloride: mp238-240°C.
参考例５８
５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジルア
ミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン ｐ−トルエンスルホン酸塩：ｍｐ９８
−１０３°Ｃ０
参考例５９
１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジルア
ミノ）インダン シュウ酸塩：ｒｎｐ２０４２０５℃。Reference Example 58 5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene p-toluenesulfonate: mp98
-103°C0 Reference Example 59 1-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylamino)indan oxalate: rnp204205°C.
参考例６０
１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジルア
ミノ＞−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン Ｐ
−トルエンスルホン酸塩：ｎｐ１９８２００℃。Reference Example 60 1-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylamino>-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene P
-Toluenesulfonate: np198200°C.
参考例６１
４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジルア
ミノ）クロマン シュウＭ塩： ａ＋ｐ１８９１９０℃
。Reference Example 61 4-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylamino)chroman Shu M salt: a+p189190°C
.
参考例６２
ｌ−インダノン（２，６４ｇ）、ベンジルアミンぐ２゜
３６ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・水和物（０，６ｇ
）。Reference Example 62 l-indanone (2.64g), benzylamine (2.36g), p-toluenesulfonic acid hydrate (0.6g)
).
ベンゼン（６０Ｍｌ）の混合物をＤｅａｎ −５ｔａｒ
ｋの水分分離器を付して７時間加熱還流した。冷後不溶
物をろ去しろ液の溶媒を留去。残留物をメタ／−ル（４
ｉ）に溶解し水冷下にＮａＢＨ，（１，０ｇ）を徐々に
加えた後、水冷下に１時間、室温で１５時間かき混ぜた
。水を加え酢酸エチルで抽出した。A mixture of benzene (60Ml) was heated to Dean -5tar
A water separator was attached and the mixture was heated under reflux for 7 hours. After cooling, insoluble matter was removed by filtration and the solvent of the filtrate was distilled off. The residue was dissolved in methanol (4
After gradually adding NaBH (1.0 g) dissolved in i) under water cooling, the mixture was stirred for 1 hour under water cooling and for 15 hours at room temperature. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate.
抽出液は水洗乾燥（ＭｇＳ Ｏ、）後溶媒を留去。残留
物を５Ｎ ＨＣｌ２−Ａｃ０Ｅｔで処理することにより
１−ベンジルアミノインダン塩酸塩を結晶として得た。The extract was washed with water, dried (MgSO,), and the solvent was distilled off. The residue was treated with 5N HCl2-Ac0Et to obtain 1-benzylaminoindan hydrochloride as crystals.
エタノール−エーテルから再結晶し無色プリズム晶を得
た（２．４８ｇ、４７．７％）。Recrystallization from ethanol-ether gave colorless prism crystals (2.48 g, 47.7%).
量ｐ１８３−１８４℃
元素分析値 Ｃ、Ｈｌ？Ｎ ’ ＨＣ１２として計算値
： Ｃ，？３．９８； Ｈ，６，９８，Ｎ、 ５．
３９実測値： Ｃ，７４，０２； Ｈ，７，０４；
Ｎ、 ５．０４以下参考例６２と同様の製法により
参考例６３〜６６の化合物を製造した。Quantity p183-184℃ Elemental analysis value C, Hl? N' Calculated value as HC12: C,? 3.98; H, 6,98, N, 5.
39 Actual value: C, 74,02; H, 7,04;
N, 5.04 or less Compounds of Reference Examples 63 to 66 were produced by the same manufacturing method as Reference Example 62.
参考例６３
１−ベンジルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン塩酸塩二ｍｐ１７５−１７９℃。Reference Example 63 1-benzylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride dimp 175-179°C.
参考例６４
５−ベンジルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５８−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩：ｍｐ１９９−２０
１℃。Reference example 64 5-benzylamino-6,7,8,9-tetrahydro-
58-benzocycloheptene hydrochloride: mp199-20
1℃.
参考例６５
４−ベンジルアミノ−ｌ−チオクロマン塩酸塩：■ｐ１
４３−１４４℃。Reference example 65 4-benzylamino-l-thiochroman hydrochloride: ■p1
43-144℃.
参考例６６
４−ベンジルアミノ−７−クロロクロマン塩酸塩 二
會ｐ１９３−１９６ ℃。Reference Example 66 4-benzylamino-7-chlorochroman hydrochloride 2
Meeting p193-196 ℃.
Claims (6)
素基を、Ａｒは芳香環基を、Ｘは酸素原子またはイオウ
原子を、ｌは０または１を、ｍは３〜６を、ｎは０〜２
を示し、Ａ環およびＡｒはそれぞれ置換基を有していて
もよい。］で表わされるベンゾシクロアルカン誘導体ま
たはその塩。(1) General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, R is H or a hydrocarbon group that may have a substituent, Ar is an aromatic ring group, and X is an oxygen atom or a sulfur group. atom, l is 0 or 1, m is 3-6, n is 0-2
and each of ring A and Ar may have a substituent. ] A benzocycloalkane derivative or a salt thereof.
素基を、Ａｒは芳香環基を、ｍは３〜６を、ｎは０〜２
を示し、Ａ環およびＡｒはそれぞれ置換基を有していて
もよい。］で表わされる請求項第（１）項記載のベンゾ
シクロアルカン誘導体またはその塩。(2) General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, R is H or a hydrocarbon group that may have a substituent, Ar is an aromatic ring group, and m is 3 to 6. , n is 0 to 2
and each of ring A and Ar may have a substituent. ] The benzocycloalkane derivative or salt thereof according to claim (1).
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるベンゾシクロアルカン誘導体またはその塩
の製造法［式中の記号は請求項第（１）項記載と同意義
を示す］。(3) A compound represented by the general formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ or a salt thereof, and a compound represented by the general formula Ar-(CH_2)_nNCO are reacted.
A method for producing a benzocycloalkane derivative or a salt thereof represented by the general formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [Symbols in the formula have the same meanings as described in claim (1)].
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるベンゾシクロアルカン誘導体の製造法［式
中の記号は請求項第（２）項記載と同意義を示す］であ
る請求項第（３）項記載のベンゾシクロアルカン誘導体
またはその塩の製造法。(4) A compound represented by the general formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ or a salt thereof, and a compound represented by the general formula Ar-(CH_2)_nNCO are reacted.
Claim No. (3) which is a method for producing a benzocycloalkane derivative represented by the general formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. A method for producing a benzocycloalkane derivative or a salt thereof as described in 2.
塩を含有してなるアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシ
ルトランスフェラーゼ阻害剤。(5) General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [Symbols in the formula indicate the same meaning as stated in claim item (1). ] An acyl-CoA:cholesterol acyltransferase inhibitor containing a benzocycloalkane derivative or a salt thereof.
塩を含有してなる請求項第（５）項記載のアシル−Ｃｏ
Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。(6) General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [Symbols in the formula indicate the same meaning as stated in claim item (2). ] The acyl-Co according to claim (5), which contains a benzocycloalkane derivative or a salt thereof.
A: Cholesterol acyltransferase inhibitor.
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07503737A (en) * | 1992-05-28 | 1995-04-20 | フアイザー・インコーポレイテツド | Acyl-coenzyme A: Novel N-aryl and N-heteroaryl urea derivatives as inhibitors of cholesterol acyltransferase (ACAT) |
| JP2003501417A (en) * | 1999-06-04 | 2003-01-14 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Beta 2 adrenergic receptor agonist |
| WO2011040509A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | 東レ株式会社 | 2,3-dihydro-1h-indene-2-ylurea derivative and pharmaceutical application of same |
-
1990
- 1990-05-21 ZA ZA903906A patent/ZA903906B/en unknown
- 1990-05-24 JP JP13633190A patent/JPH03261755A/en active Pending
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07503737A (en) * | 1992-05-28 | 1995-04-20 | フアイザー・インコーポレイテツド | Acyl-coenzyme A: Novel N-aryl and N-heteroaryl urea derivatives as inhibitors of cholesterol acyltransferase (ACAT) |
| US8658673B2 (en) | 1999-04-06 | 2014-02-25 | Novartis Ag | BETA2-adrenoreceptor agonists |
| US8796307B2 (en) | 1999-04-06 | 2014-08-05 | Novartis Ag | Beta2-adrenoreceptor agonists |
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