JPH0325438B2

JPH0325438B2 -

Info

Publication number: JPH0325438B2
Application number: JP62149892A
Authority: JP
Inventors: Masayoshi Naruse; Toshio Kawasaki; Shinichi Kishimoto; Haruhisa Oora; Masao Nakamura; Hideo Takeda
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1987-06-16
Filing date: 1987-06-16
Publication date: 1991-04-05
Also published as: JPS63183554A

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

〔産業上の利用分野〕本発明は、従来の工業晶析操作として一般に行
なわれている強制循環間接冷却方式あるいは自己
蒸発方式で結晶を析出して得られるものよりも大
きな短軸径を有する多数の針状結晶が集つて束を
形成してなるＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンメチルエステル束状集合晶に関するも
のである。〔従来の技術およびその問題点〕Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
メチルエステル（以下、APMと略記する。）は、
その良質な呈甘味性から、低カロリーの新甘味剤
として広く利用されている物質である。この
APMを工業的に製造する方法としては、例えば、
次のような方法がその代表的なものである。すなわち、Ｎ−置換アスパラギン酸無水物とフ
エニルアラニンメチルエステルを有機溶媒中で結
合させてから、常法により置換基を脱離させる方
法（US Pat.3786039）、アスパラギン酸無水物の
強酸付加塩とフエニルアラニンメチルエステルを
直接結合する方法（特公昭49−14217）、Ｎ−置換
アスパラギン酸とフエニルアラニンメチルエステ
ルを酵素の存在下に縮合させ、次いで置換基を脱
離する方法（特公昭55−135595）等が知られてい
る。工業的生産を想定した場合、前述のいずれの製
造方法によるにしても、反応液よりAPMを単離
し最終的に製品として取得するために、晶析工程
は不可欠なものである。この晶析工程は、通常、
例えば、粗製品を水、有機溶媒または含水有機溶
媒に再度溶解し、撹拌手段を備えた晶析装置を用
いて、冷媒との熱交換（強制循環間接冷却方式）
によりもしくは減圧下で溶媒の一部を気化するこ
と（自己蒸発方式）により冷却を行ない、結晶を
析出せしめた後、これを遠心分離機などで濾別・
脱水する方法が採用されている。しかしながら、そのような方法で得られる
APMは微細な針状の晶癖を呈し、従つて、濾
過・脱水における固液分離性は極めて不良であ
り、上述の方法では実用上大いに問題があつた。一例を示せば、上述の方法の一つ（比較例参
照）によつて得られたAPM結晶を含むスラリー
600を直径36インチ容量92の遠心分離機で濾
過に２時間（回転数1100r.p.m.遠心効果600G）さ
らに脱水に１時間かけて固液分離を行なつたとこ
ろ、得られたケークの水分は45〜50％以上という
結果であつた。ここに水分は、（ケーク中の水分
量／浸潤ケーク全量）×100％によつて定義され
る。また、このケークを掻き取り、さらに新しい
APM結晶を含むスラリーにつき固液分離を行な
うという一連の操作を繰返していると、ケークの
基礎層が圧密固化してしまい、その除去に多くの
人手と時間を要するという欠点も認められた。加うるに晶析工程に続く乾燥工程においても、
ケークの水分量からして当然乾燥負荷が高く、か
つ得られる乾燥粉末の嵩比容が大で取扱いが非常
に困難であつた。従来、他の一般の物質の晶析においては、この
ような操業上の諸問題は、低濃度・低冷却速度で
徐々に晶析を行なえば大粒径の結晶が得られるの
で、このような操作の採用により改善しうること
が知られている。ところが、APM結晶において
その方法を試みたところ、針状の長軸方向ばかり
が成長し、結局期待した効果は得られなかつた。
例えば、APM濃度0.8重量％の溶液に種晶を添加
し、２日間かけて温度を15℃から５℃迄下げた。
この時、長軸方向には214％の成長が認められた
が、短軸方向にはわずか15％の成長しか認められ
なかつた。〔発明の構成〕本発明は、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンメチルエステルを無攪拌条件下に冷却
晶析することにより生成するシヤーベツト状の疑
似固相より得られる結晶であつて、強制循環間接
冷却方式又は自己蒸発方式により得られる結晶に
比し大きな短軸径を有する多数の針状結晶が集ま
つて束を形成してなるＬ−α−アスパルチル−Ｌ
−フエニルアラニンメチルエステル束状集合晶で
ある。本発明者等は、APM製造における先述の工程
作業性の改善について鋭意研究を重ね、種々条件
検討を行なつたところ、次のような新事実を見出
すに至つた。すなわち、驚くべきことに、ある濃度以上の
APM溶液を無撹拌の条件下に冷却し晶析せしめ
た場合、結晶相互の絡み合いの間隙に溶媒を取込
み、あたかも溶液全体が固化したかのような様を
呈すること、このような状態で得られた結晶が、
固液分離においてすこぶる良好な性状を示すこと
を見出したのである。この結晶を走査式電子顕微
鏡を用いて拡大観察すると、いくつか針状晶が束
をなし見掛け上ひとつの結晶を形成していること
が判明した（以下、このように束を形成した結晶
を束状集合晶という）。この本発明の束状集合晶は、過飽和溶液中で成
長しつつある状態にない限りにおいては、物理的
な衝撃にも極めて強固であり、輸送・分離・乾燥
などの工程を経ても、従来法による結晶に比して
５〜10倍以上の短軸径を維持しうることが確認さ
れた。また、本発明の束状集合晶は、従来の晶析法で
得られたAPM結晶に比し比容積が小さく、しか
も溶解性において極めて優れていることがわかつ
た。後で述べる製造例１により製造された本発明の
APM束状集合晶と従来の晶析法（比較製造例）
により得られたAPM結晶の粉体特性を示すと表
１のとおりである。 [Industrial Application Field] The present invention provides crystals having a larger minor axis diameter than those obtained by precipitating crystals using the forced circulation indirect cooling method or the self-evaporation method, which are generally performed as conventional industrial crystallization operations. This invention relates to L-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester bundle-like aggregate crystals formed by gathering needle-like crystals to form bundles. [Prior art and its problems] L-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester (hereinafter abbreviated as APM) is
Due to its high-quality sweetness, it is widely used as a new low-calorie sweetener. this
Examples of methods for manufacturing APM industrially include:
The following methods are typical. Namely, a method in which N-substituted aspartic anhydride and phenylalanine methyl ester are combined in an organic solvent and then the substituent is removed by a conventional method (US Pat. 3786039), a strong acid addition salt of aspartic anhydride and phenylalanine methyl ester (Japanese Patent Publication No. 49-14217), a method of condensing N-substituted aspartic acid and phenylalanine methyl ester in the presence of an enzyme, and then removing the substituent (Japanese Patent Publication No. 49-14217). 55-135595) etc. are known. Assuming industrial production, no matter which of the above-mentioned production methods is used, a crystallization step is essential in order to isolate APM from the reaction solution and finally obtain it as a product. This crystallization process is usually
For example, the crude product is redissolved in water, an organic solvent, or a water-containing organic solvent, and then heat exchanged with a refrigerant (forced circulation indirect cooling method) using a crystallizer equipped with a stirring means.
Cooling is performed by vaporizing a part of the solvent under reduced pressure (self-evaporation method) to precipitate crystals, which are then filtered and separated using a centrifuge, etc.
A method of dehydration is used. However, obtained in such a way
APM exhibits a fine needle-like crystal habit, and therefore has extremely poor solid-liquid separation during filtration and dehydration, and the above-mentioned method has had many practical problems. To give an example, a slurry containing APM crystals obtained by one of the above-mentioned methods (see Comparative Example)
600 was filtered for 2 hours using a centrifuge with a diameter of 36 inches and a capacity of 92 (rotation speed: 1100 rpm, centrifugal effect: 600 G), and then dehydrated for 1 hour for solid-liquid separation.The resulting cake had a water content of 45 The result was ~50% or more. Moisture here is defined as (moisture content in cake/total amount of soaked cake) x 100%. You can also scrape off this cake and add new
When repeating a series of solid-liquid separation operations on a slurry containing APM crystals, the base layer of the cake becomes consolidated and solidified, which requires a lot of manpower and time to remove. In addition, in the drying process following the crystallization process,
Naturally, the drying load was high considering the moisture content of the cake, and the bulk specific volume of the resulting dry powder was large, making it extremely difficult to handle. Conventionally, in the crystallization of other general substances, these operational problems have been solved because large-sized crystals can be obtained by gradually crystallizing at low concentrations and low cooling rates. It is known that improvements can be made through the adoption of manipulation. However, when this method was tried on APM crystals, only the long axis direction of the needles grew, and the expected effect could not be obtained.
For example, seed crystals were added to a solution with an APM concentration of 0.8% by weight, and the temperature was lowered from 15°C to 5°C over two days.
At this time, 214% growth was observed in the long axis direction, but only 15% growth was observed in the short axis direction. [Structure of the Invention] The present invention is a crystal obtained from a sherbet-like pseudo-solid phase produced by cooling crystallization of L-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester under non-stirring conditions, L-α-aspartyl-L, which is formed by gathering together a large number of needle-like crystals with a larger minor axis diameter than crystals obtained by forced circulation indirect cooling method or self-evaporation method to form a bundle.
- Phenylalanine methyl ester bundle-like aggregate crystals. The inventors of the present invention have conducted intensive research on improving the process workability mentioned above in APM manufacturing, and have investigated various conditions, and have discovered the following new fact. That is, surprisingly, above a certain concentration
When an APM solution is cooled and crystallized under non-stirring conditions, the solvent is taken into the gaps between the crystals, making it appear as if the entire solution has solidified. The crystals
They discovered that it exhibits extremely good properties in solid-liquid separation. When this crystal was observed under magnification using a scanning electron microscope, it was found that several needle-like crystals were bundled together to form an apparent single crystal (hereinafter, we will refer to the crystals formed in this way as bundles). (called agglomerated crystals). As long as the bundled aggregate crystals of the present invention are not in a state where they are growing in a supersaturated solution, they are extremely strong against physical impact, and even after processes such as transportation, separation, and drying, they cannot be processed using conventional methods. It was confirmed that the minor axis diameter could be maintained at least 5 to 10 times that of the crystals produced by the method. Furthermore, it was found that the bundled aggregated crystals of the present invention have a smaller specific volume and are extremely superior in solubility compared to APM crystals obtained by conventional crystallization methods. of the present invention produced according to Production Example 1 described later.
APM bundled aggregate crystals and conventional crystallization method (comparative manufacturing example)
Table 1 shows the powder characteristics of the APM crystals obtained.

【表】表１からわかるように、本発明のAPM束状集
合晶は従来のAPM結晶粉末に比し比容（重量当
りの容積）が小さく、従つて貯蔵あるいは輸送に
際して小容積ですみ、しかも溶解性において極め
て優れている。なお溶解性は夫々60℃の水150c.c.に１ｇのAPM
を加え、撹拌してAPMが完全に溶解するまでの
時間（分）を示す。また、さらに驚くべきことに、本発明のAPM
束状集合晶は、その晶析工程において、従来の晶
析法により生成する結晶と異なり、シヤーベツト
状の疑似固層を生成するため、冷却面あるいは配
管中でスケーリングを起すことなく、冷却面等か
ら結晶層が完全に剥離・脱落し、云わゆるスケー
リングによるトラブルをさけることが出来ること
を見いだした。次に、本発明の束状集合晶の生成方法について
説明する。本発明のAPM束状集合晶は、APM溶液全体を
疑似固相となるような条件下で冷却することによ
り形成され、一旦溶液が疑似固相化した後は、そ
の温度で撹拌しても結晶構造が壊われることなく
流動化し、母液との分離性を維持しうると共に晶
析収率を向上することが出来る。すなわち、本発明はAPM束状集合晶に関し、
APMの水性溶液よりこれを冷却晶析するにあた
つて、晶析過程のごく初期にあつては自然対流伝
熱、以後は伝導伝熱支配の下に可及的速やかな冷
却を可能ならしめる晶析条件または晶析装置を用
いて上記水溶液を冷却して大粒径のAPM束状集
合晶を取得しうるもので、本発明のAPM束状集
合晶は製品の固液分離性ならびに乾燥後の粉体特
性を改善でき、各工程における作業性の著しい向
上を図ることができるので、経済的にも格段に有
利なAPM束状集合晶を提供するものである。な
お、本発明の束状集合晶の有する上記性質上、晶
癖不良なAPM結晶を上記方法を使用する再結晶
法により晶癖を良好にすることができ、また、
APMの環化物たるジケトピペラジン（DKP）、
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンな
どの不純物を含むAPMは、上記方法の晶析に付
することにより、固液分離における付着母液の低
減ならびにケーク洗浄性の向上も相まつてこれら
の不純物を含まぬAPM結晶とすることができる。以下発明のAPM束状集合晶の製造方法をさら
に詳しく説明する。 APM束状集合晶の製造方法においては、機械
的撹拌等の強制流動を用いることなく冷却を行な
う。なお、極力短時間で溶液全体を氷菓（シヤー
ベツト）状の疑似固相とし、温度分布に起因する
自然流動現象をも可能な限り早期に終結せしめる
ことが望ましい。ここで、比較のために、本発明
の束状集合晶（図１Ａ（×58）、図１Ｂ（×580））
と従来法の一つである強制流動間接冷却方式によ
つて得られた微細結晶（図２Ａ（560）、図２Ｂ（×
1280））さらに強制流動を与えることなくしかも
シヤーベツトを形成しないような条件下で得られ
た樹枝状結晶（図３Ａ（×51）、図３Ｂ（×350））
の電子顕微鏡写真を示す。これらの図から、Ｘ線
粉末回折では同一のパターンを呈する三者の結晶
において晶析法による結晶の形またはその大きさ
の差異が明白であることが容易に理解されよう。上述の操作条件を満足するための晶析装置とし
ては、例えば、図４は、連続式の晶析装置であ
る。両端にノズルを設けた外套（ジヤケツト）付
のＵ字管を用いる。運転スタート時、管内にあら
かじめ原料溶液を張り込んでおき、冷却を開始す
る。管内で晶析が進行した時点で、供給口１より
原料溶液を圧力をかけながら低速でフイードす
る。すると反対側の排出口２よりシヤーベツト状
のスラリーが押し出される。以後、伝導伝熱領域
で冷却が行なわれ、かつ晶析に十分な滞留時間と
なるよう流量を設定して原料溶液を供給し続けれ
ば、連続的にシヤーベツト状スラリーを得ること
が出来る。なお、装置はことさらＵ字管である必然性はな
く、垂直ないし水平の直管、さらに必要以上に圧
力損失が大でない限り、如何なる種類の曲管を用
いても良い。図５は、回分式の晶析装置である。まず原料溶
液を供給口１よりフイードする。張込み終了後、
冷却板２もしくは冷却管及びジヤケツト３に冷媒
を通し冷却を行なう。所定時間後、排出バルブ４
を解放し、シヤーベツト状のスラリーを排出す
る。図６および図７は、既存の装置を本発明の
APM束状集合晶の製造方法に応用した例である。
操作方式は、いずれも、連続操作である。図６は、回転するスチールベルト上面を冷却面
とし（冷却はベルト裏面に冷媒を吹きつけるなど
の方法による）、ここへ原料溶液を連続的に供給
して晶析を行なうものである。シヤーベツト状ス
ラリーの排出は、他端においてスクレーパー１で
掻き取ることによつてなされる。この例において
ベルト上のシヤーベツトの厚みを大きくとる場合
には、ベルト側面にガイド２を設置するか、もし
くはベルト上に枠形を固定するなどの手段によつ
て、溶液が固まるまで、その溢流を防止すること
も考えられる。また場合によつては、半連続操作
も可能である。図７は、蒸発濃縮機を応用したものである。す
なわち、互いに外側に向かつて回転する接し合つ
た２つのロータリードラム１の中央３に原料溶液
を供給する。ドラムは内側より蒸気で加熱される
かわりに、冷媒で冷却されており、ここへ晶析に
よつてシヤーベツトが付着する。そしてこれをス
クレーパー２によつて掻き取るのである。これらは、全て、さきに述べたような本発明の
APM束状集合晶の製造方法における晶析操作の
特殊な上記条件をみたすように特に考案されたも
のであり、因みに、本発明者等は伝導伝熱冷却に
よる晶析を目的として上述した装置が、APMの
晶析にはもちろん、他の物質の晶析にも使用され
た事実を知らない。溶液全体があたかも固化したかのような状態を
呈するには、その時点での析出固相量が存在する
溶媒１に対してAPM約10ｇ以上なければなら
ない。すなわち、水系の例を示すと、APMの溶
解度を考慮すれば、５℃まで冷却すればAPMの
回収は満足すべきものであり、その温度における
飽和温度は0.5％であるから理論的には、晶析前
の溶液初期濃度として1.5重量％あればよいわけ
であるが、低過飽和領域では晶析速度が著しく遅
いので、水系ではシヤーベツト状となるため実用
上約２重量％以上の濃度が必要である。ただし、
大粒径の結晶を得るためにはより迅速な固化が要
求され、そのためには水系で約３重量％以上の初
期濃度であることが望ましい。図８にAPMの水に対する溶解度の測定結果を
示す。一方、上限は溶液状態のAPMの高温下での安
定性と可溶濃度により規定され、同じく水系では
通常80℃での飽和濃度である約10％以下が操作領
域として適当である。晶析溶媒は、水でよいが、この水は、本発明の
束状集合晶の晶析法の本質がそこなわれぬ限り、
すなわち該晶析法の実施において特別の支障のな
い限り、他の溶媒を含んでいてもよい。また、上記の方法を効果的に実施するために、
冷却速度も重要な操作因子である。ただし、伝導
伝熱冷却過程では、被冷却体内部に温度分布を生
じ、時間的にも非定常であるので冷却速度を一義
的に限定することが困難である。ただし、一定時
間経過後の被冷却体の平均温度は、使用する冷媒
の温度と被冷却体の初期温度ならびに被冷却体と
伝熱面との最大距離によつて決定づけられる。ここで被冷却体の初期温度は、先述の濃度範囲
により規定され、また冷媒は公知のプロピレング
リコール、エチレングリコール、冷却水等でよ
く、その温度としては−５℃ないし35℃が、溶媒
の氷結防止、冷却所要時間の観点より最も適当で
ある。さらに、被冷却体と伝熱面との最大距離に関し
ては、これを大きくとるほど被冷却体内の温度分
布により、晶析進行度に著しい差異を生じ、また
APMの分離が進行して設定の過飽和度が確保出
来ないなどのことから、分離性にも少なからず影
響を及ぼすので、望ましくは上記距離を500mm以
下とするのが良い。いずれにしろ、当業者であれ
ば、簡単な予備実験により前述の例示の晶析装置
における溶液全体の擬固相化の条件を容易に定め
うる。上述の方法によつて取得されたAPM結晶およ
び溶媒から成る氷菓（シヤーベツト）状の疑似固
相は、それ自体流動性は全く示さないが、冷却面
よりの剥離性は極めて良好であり、装置よりの排
出にあたつて問題を生じるようなことはなく、ま
た撹拌などの手段によつて解砕することで容易に
スラリー化し、ポンプ等で輸送することも可能と
なる。なお、上記方法においては、系の冷却を伝導伝
熱によつているため、所望の温度に至るまで強制
流動を伴う場合に比して、長時間を要することは
明らかである。もちろん、それを補つて余りある
利点があるのはいうまでもないが、より一層の合
理化、収率の向上を図るために、先述の晶析工程
に引き続いて過飽和解消操作を行なうことも可能
である。すなわち、伝導伝熱による冷却晶析で取得され
たAPM束状集合晶及び溶媒からなる氷菓（シヤ
ーベツト）状の疑似固相を機械的撹拌などの手段
で解砕しつつさらに急速冷却せしめることによつ
て、短時間で残余の過飽和を消費させるのであ
る。ただし、過飽和解消操作において新たに析出し
たAPM結晶の割合が、最終的に取得されるAPM
の全固相の約25％以上を占める場合、スラリーの
固液分離性は急激に劣化するので、好ましくは解
消される過飽和がそれ以下にとどまるよう十分な
注意を要する。以下製造例により本発明のAPM束状集合晶の
製法を詳しく説明する。製造例１この製造例は、図９に示す装置を用いて行なつ
た。すなわち、外套３付きでかつ内部に冷却板２を
有する直径400mmのステンレス製晶析装置（被冷
却体の冷却面からの最大距離は75mm）に、３％の
DKPを含むAPM17.7Kgを溶解した原料溶液380
（55℃、APMの初期濃度4.4重量％）を張込
み、温度０℃の冷媒を外套および冷却板に循環
し、３時間かけて冷却を行なつた。途中約15分後
に伝導伝熱による冷却が支配的となり、約１時間
経過したときに溶液全体が疑似固相となつた。然る後に、冷却コイル５および撹拌機６を備え
た槽７へこれを排出し、解砕した。この時のスラ
リー平均温度は約16℃母液のAPM濃度は0.9重量
％であつた。さらに撹拌を行ないつつコイルに冷
媒を通し、１時間冷却を行なつてスラリーの温度
を約７℃とした。母液のAPM濃度は、0.7重量％
だつた。このようにして得られたスラリーを直径36イン
チの遠心分離機８によつて濾過・脱水を行なつた
ところ、わずか20分後にケーキ水分が25％となつ
た。得量19Kg（湿潤）回収率86％、DKP含有率
0.1％。なお、過飽和解消操作において新たに析
出したAPMは、最終的に取得された全固相の約
５％であつた。また、冷却板の代りに冷却管を有する同様の装
置を使用してAPMの晶析を行なつても同様の結
果が得られた。従来法の１例（比較例参照）によるスラリーで
は、濾過に２時間、脱水に１時間で計３時間かけ
ても水分は45〜50％以上であつた。比較例この比較例は、図１０の装置を用いて行なつ
た。原料溶液は原料フイード口８より連続的に供
給した。撹拌機１および外部熱交換機２を有する
ジヤケツト３付ステンレス槽４（容量100）を
２槽直列に連結して使用した。撹拌速度50rpm。
原料溶液のAPM濃度は4.4重量％。流量は60／
hrとした。１槽目の槽内平均温度は25℃とし、２
槽目のそれは10℃とした。なお、図１０におい
て、５は撹拌機１および冷却コイル６を有する受
槽であり、７は遠心分離機である。本発明のAPM束状集合晶の製造例記載の方法
と従来法によるAPMスラリーの遠心濾過速度と
得られたケークの水分を比較した例を、それぞ
れ、図１１Ａと図１１Ｂに示す。黒丸は本発明に
よるAPMスラリーの実測値であり、白丸は従来
法によるAPMスラリーの実測値である。また、吸引濾過によるリーフテストの比抵抗値
は、本発明のAPM束状集合晶の製造例の方法に
よるAPMスラリーの場合、排出直後で１×10⁸な
いし２×10⁸ｍ／Kg、過飽和解消後で３×10⁸ない
し５×10⁸ｍ／Kgであるのに対し、従来法による
スラリーでは５×10¹⁰ないし１×10¹¹ｍ／Kgとい
う結果であつた。製造例２図１２に示すようなスチールベルトクーラー
（1.2ｍ×５ｍ、ステンレス製）を用い、製造例１
と同様の組成の原料溶液を冷却し、APMを晶析
せしめた。原料溶液は、フイード口３より連続的にベルト
上へ供給した。フイード流量によつつては溢流防
止のためベルト側面にガイド２を取付けるのが望
ましいが、溶液がシヤーベツト化した後は溢流す
ることもないので、必ずしも全長にわたつてこれ
を設ける必要はない。冷却はベルト裏面に12℃の冷却水を噴射する間
接方式によつた。また、原料供給速度及びベルト
速度を調整し、シヤーベツトの厚み即ち冷却面か
らの最大距離は約10mmとなるようにした。このようにして得られたAPM結晶と水を含む
シヤーベツトは、スクレーパー１により掻き取ら
れ、受槽４で撹拌（60rpm）により解砕し、スラ
リー化された。掻き取り直後のシヤーベツトの平
均品温は約18℃であつた。なお、受槽では特に意
図的に過飽和解消のための冷却を行なわなかつ
た。受槽中のスラリー約100を遠心分離機５によ
り固液分離したところ、30分後にケーク水分は約
30％となつた。得量4.3Kg。また、分離後の母液
のAPM濃度は約1.5重量％であつた。回収率68
％。このスチールベルトクーラー方式は、製造例１
の方式に比べ、処理速度が大であるので、冷却面
が小さくてすむこと、またプロセスフローを考え
た際連続式であることから、原料溶液を高温でホ
ールドしておく必要がなく、従つてAPMの分解
を著しく低減出来るという利点を有している。上述の説明および製造例からも明らかなよう
に、APMの晶析分離工程において本発明のAPM
束状集合晶を形成するようにすれば、従来法の、
例えば、強制循環外部冷却方式もしくは自己蒸発
方式等の装置を用いて晶析を行なつた場合に比
べ、冷却などのエネルギー負荷はほぼ同等であり
ながら、しかもなお工業的見地から次の様な点で
格段に有利である。 (1) 本発明のAPM束状集合晶および従来法に由
来するAPM結晶を含むスラリーの固液分離に
ついては、従来法由来のものは分離時間をより
長時間かけてもなおその水分量を本発明の
APM束状集合晶に由来するものと同程度まで
に低めることは極めて困難である。 (2) また、繰返し上記分離操作を行なつた場合、
従来法由来のものは、ケーク基礎層が圧密固化
し、その除去に多大の労力を要するが、本発明
のAPM束状集合晶を形成したものについては
そのような現象は認められない。たとえば、本
発明のAPM束状集合晶を生成する方法の一例
では、20回の繰返し操作後もその基礎層を装置
濾過面より容易に剥離することが可能であつた
のに対し、従来法の繰返し操作の例ではわずか
５回の操作で圧密固化してしまい、剥離困難と
なつた。 (3) 本発明のAPM束状集合晶の製造に伴う濾過
時間の短縮、ケーク掻取り等の作業性改善によ
る分離工程の負荷の軽減を所要濾過面積で評価
すれば、従来法と比較して約1/10以下というこ
とになる。 (4) なお、濾液の分離性の著しい改善に伴なつ
て、夾雑物が溶存する母液の結晶への付着率は
半減し、洗浄効率も向上することから、ケーク
洗浄などの手段を併用すれば、粗結工程の省略
も可能である。 (5) 乾燥工程における負荷が約1/3となつた。た
とえば、製品乾粉100Kg（水分３％）をうるた
めの所要負荷は、伝熱操作におけるロスなしと
して、水分50％の従来法により得られるAPM
結晶については5.1×10⁴kcalであるのに対し、
水分25％の本発明のAPM束状集合晶を得るに
際しては1.6×10⁴kcalである。 (6) 本発明のAPM束状集合晶は乾燥後の粉体特
性が表１に示すごとく著しく改善され取扱い性
が向上した。[Table] As can be seen from Table 1, the APM bundled aggregate crystals of the present invention have a smaller specific volume (volume per weight) than conventional APM crystal powders, and therefore require a small volume when stored or transported. Extremely excellent solubility. The solubility is 1 g of APM in 150 c.c. of water at 60°C.
The time (minutes) required for APM to completely dissolve after stirring. Moreover, even more surprisingly, the APM of the present invention
Unlike crystals produced by conventional crystallization methods, bundled aggregated crystals produce a shearbet-like pseudo-solid layer during the crystallization process, so they do not cause scaling on cooling surfaces or piping, and can be used on cooling surfaces, etc. It was discovered that the crystal layer completely peeled off and fell off, and troubles caused by so-called scaling could be avoided. Next, a method for producing bundled aggregated crystals according to the present invention will be explained. The APM bundled aggregate crystals of the present invention are formed by cooling the entire APM solution under conditions that make it a pseudo-solid phase. It is possible to fluidize without destroying the structure, maintain separability from the mother liquor, and improve crystallization yield. That is, the present invention relates to APM bundled aggregate crystals,
When cooling and crystallizing APM from an aqueous solution, natural convection heat transfer is used at the very beginning of the crystallization process, and thereafter, cooling is enabled as quickly as possible under the control of conduction heat transfer. The APM bundled aggregate crystals of the present invention can be obtained by cooling the above aqueous solution using crystallization conditions or a crystallizer. The present invention provides APM bundled aggregate crystals that are economically advantageous because the powder properties of the powder can be improved and the workability in each process can be significantly improved. In addition, due to the above-mentioned properties of the bundled aggregate crystals of the present invention, APM crystals with poor crystal habit can be made to have good crystal habit by recrystallization using the above method, and
Diketopiperazine (DKP), a cyclized product of APM,
By subjecting APM containing impurities such as L-α-aspartyl-L-phenylalanine to crystallization using the above method, these impurities can be removed while reducing the adhering mother liquor in solid-liquid separation and improving the cake washability. It can be made into an APM-free crystal. The method for producing the APM bundled aggregate crystal of the invention will be explained in more detail below. In the method for producing APM bundled aggregate crystals, cooling is performed without using forced flow such as mechanical stirring. Note that it is desirable to turn the entire solution into a pseudo-solid phase in the form of a frozen confection (sherbet) in as short a time as possible, and also to terminate the natural flow phenomenon caused by temperature distribution as early as possible. Here, for comparison, bundled aggregate crystals of the present invention (Figure 1A (x58), Figure 1B (x580))
and fine crystals obtained by forced flow indirect cooling method, which is one of the conventional methods (Fig. 2A (560), Fig. 2B (×
1280)) Furthermore, dendrites obtained under conditions that do not apply forced flow and do not form shearbet (Figure 3A (x51), Figure 3B (x350))
An electron micrograph is shown. From these figures, it can be easily understood that among the three crystals that exhibit the same pattern in X-ray powder diffraction, there are obvious differences in the shape or size of the crystals due to the crystallization method. As a crystallizer for satisfying the above-mentioned operating conditions, for example, FIG. 4 shows a continuous type crystallizer. A jacketed U-tube with nozzles on both ends is used. At the start of operation, the raw material solution is filled in the tube in advance and cooling begins. When crystallization has progressed within the tube, the raw material solution is fed through the feed port 1 at a low speed while applying pressure. Then, a sherbet-like slurry is pushed out from the discharge port 2 on the opposite side. Thereafter, by cooling in the conductive heat transfer region and continuing to supply the raw material solution by setting the flow rate so as to provide a residence time sufficient for crystallization, it is possible to continuously obtain a sherbet-like slurry. It should be noted that the device does not necessarily have to be a U-shaped pipe, but may be a vertical or horizontal straight pipe, or any type of curved pipe as long as the pressure loss is not unnecessarily large. FIG. 5 shows a batch type crystallizer. First, a raw material solution is fed through the supply port 1. After finishing the stakeout,
Cooling is performed by passing a refrigerant through the cooling plate 2 or cooling pipes and jacket 3. After a predetermined time, the discharge valve 4
and discharge the sherbet-like slurry. FIGS. 6 and 7 show how the existing device can be adapted to the present invention.
This is an example of application to the manufacturing method of APM bundled aggregate crystals.
The operation method is continuous operation. In FIG. 6, the upper surface of a rotating steel belt is used as a cooling surface (cooling is performed by blowing a refrigerant onto the back surface of the belt, etc.), and a raw material solution is continuously supplied thereto for crystallization. The shear bed-like slurry is discharged by scraping it off with a scraper 1 at the other end. In this example, if the thickness of the shear bed on the belt is to be increased, a guide 2 may be installed on the side of the belt, or a frame may be fixed on the belt to prevent the solution from overflowing until it solidifies. It is also possible to prevent this. In some cases, semi-continuous operation is also possible. FIG. 7 shows an application of an evaporative concentrator. That is, the raw material solution is supplied to the center 3 of two adjacent rotary drums 1 that rotate outward from each other. Instead of being heated from the inside with steam, the drum is cooled with a refrigerant, to which the shearbet adheres through crystallization. This is then scraped off using the scraper 2. These are all aspects of the present invention as described above.
This device was specially devised to meet the above-mentioned special conditions of the crystallization operation in the method for producing APM bundled aggregated crystals, and the inventors of the present invention have developed the above-mentioned device for the purpose of crystallization by conductive heat transfer cooling. , I don't know that it was used not only for the crystallization of APM, but also for the crystallization of other substances. In order for the entire solution to appear as if it were solidified, the amount of solid phase precipitated at that point must be about 10 g or more of APM relative to the solvent 1 present. In other words, to take the example of an aqueous system, considering the solubility of APM, the recovery of APM should be satisfactory if it is cooled to 5°C, and since the saturation temperature at that temperature is 0.5%, theoretically The initial concentration of the solution before crystallization should be 1.5% by weight, but since the crystallization rate is extremely slow in the low supersaturation region and it becomes sheerbet-like in an aqueous system, a concentration of about 2% by weight or more is practically required. . however,
In order to obtain crystals of large particle size, more rapid solidification is required, and for this purpose an initial concentration of about 3% by weight or more is desirable in an aqueous system. Figure 8 shows the results of measuring the solubility of APM in water. On the other hand, the upper limit is determined by the stability of APM in solution at high temperatures and its soluble concentration; similarly, in an aqueous system, a saturation concentration of about 10% or less at 80°C is usually suitable as the operating range. The crystallization solvent may be water, but this water may be used as long as the essence of the method for crystallizing bundled aggregated crystals of the present invention is not impaired.
That is, other solvents may be included as long as there is no particular problem in carrying out the crystallization method. In addition, in order to effectively implement the above method,
Cooling rate is also an important operating factor. However, in the conduction heat transfer cooling process, a temperature distribution occurs inside the object to be cooled and is unsteady in terms of time, so it is difficult to uniquely limit the cooling rate. However, the average temperature of the object to be cooled after a certain period of time is determined by the temperature of the refrigerant used, the initial temperature of the object to be cooled, and the maximum distance between the object to be cooled and the heat transfer surface. Here, the initial temperature of the object to be cooled is determined by the above-mentioned concentration range, and the refrigerant may be known propylene glycol, ethylene glycol, cooling water, etc., and the temperature is -5°C to 35°C, since the freezing of the solvent This is the most appropriate from the viewpoint of prevention and cooling time. Furthermore, regarding the maximum distance between the object to be cooled and the heat transfer surface, the larger the distance, the greater the difference in the degree of crystallization progress due to the temperature distribution within the object to be cooled.
Since separation of the APM progresses and the set degree of supersaturation cannot be ensured, this has a considerable effect on separability, so it is preferable to set the above-mentioned distance to 500 mm or less. In any case, those skilled in the art can easily determine the conditions for making the entire solution into a pseudo-solid phase in the above-mentioned exemplary crystallizer through simple preliminary experiments. The ice cream-like pseudo-solid phase composed of APM crystals and solvent obtained by the above method does not show any fluidity itself, but it has extremely good peelability from the cooling surface and can be easily removed from the equipment. There is no problem in discharging the slurry, and by crushing it by means such as stirring, it can be easily turned into a slurry, which can be transported using a pump or the like. Note that in the above method, since the system is cooled by conduction heat transfer, it is clear that it takes a longer time to reach the desired temperature than when forced flow is involved. Of course, it goes without saying that there are advantages that more than compensate for this, but in order to further streamline the process and improve the yield, it is also possible to perform a supersaturation elimination operation following the crystallization step described above. be. In other words, the ice cream-like pseudo-solid phase consisting of APM bundle-like aggregate crystals and solvent obtained by cooling crystallization by conductive heat transfer is further rapidly cooled while being crushed by means such as mechanical stirring. Therefore, the remaining supersaturation is consumed in a short time. However, the proportion of APM crystals newly precipitated in the supersaturation elimination operation is
Since the solid-liquid separability of the slurry rapidly deteriorates when the amount of solid phase accounts for more than about 25% of the total solid phase of the slurry, sufficient care must be taken to ensure that the supersaturation to be eliminated preferably remains below that level. The method for producing the APM bundled aggregate crystals of the present invention will be explained in detail below using production examples. Manufacturing Example 1 This manufacturing example was carried out using the apparatus shown in FIG. In other words, a 3%
Raw material solution 380 in which 17.7Kg of APM including DKP is dissolved
(55° C., initial concentration of APM 4.4% by weight) was charged, and a refrigerant at a temperature of 0° C. was circulated through the jacket and the cooling plate, and cooling was performed for 3 hours. After about 15 minutes, cooling by conductive heat transfer became dominant, and after about 1 hour, the entire solution became a pseudo-solid phase. Thereafter, it was discharged into a tank 7 equipped with a cooling coil 5 and an agitator 6, and crushed. The average temperature of the slurry at this time was approximately 16° C. The APM concentration of the mother liquor was 0.9% by weight. Further, while stirring, a refrigerant was passed through the coil, and cooling was performed for 1 hour to bring the temperature of the slurry to about 7°C. APM concentration of mother liquor is 0.7% by weight
It was. When the slurry thus obtained was filtered and dehydrated using a centrifugal separator 8 having a diameter of 36 inches, the moisture content of the cake was reduced to 25% after only 20 minutes. Yield 19Kg (wet) Recovery rate 86%, DKP content
0.1%. Note that the amount of APM newly precipitated in the supersaturation elimination operation was about 5% of the total solid phase finally obtained. Similar results were also obtained when APM was crystallized using a similar device having a cooling tube instead of a cooling plate. In the slurry prepared by one example of the conventional method (see Comparative Example), the water content remained at 45 to 50% or more even after 2 hours of filtration and 1 hour of dehydration, totaling 3 hours. Comparative Example This comparative example was carried out using the apparatus shown in FIG. The raw material solution was continuously supplied from the raw material feed port 8. Two stainless steel tanks 4 (capacity 100) with jackets 3 and a stirrer 1 and an external heat exchanger 2 were connected in series. Stirring speed 50rpm.
The APM concentration of the raw material solution is 4.4% by weight. Flow rate is 60/
hr. The average temperature inside the first tank is 25℃,
The temperature of the tank was set at 10°C. In addition, in FIG. 10, 5 is a receiving tank having an agitator 1 and a cooling coil 6, and 7 is a centrifugal separator. An example of comparing the centrifugal filtration rate of APM slurry and the water content of the obtained cake by the method described in the manufacturing example of APM bundled aggregate crystals of the present invention and the conventional method is shown in FIG. 11A and FIG. 11B, respectively. The black circles are actual measured values for APM slurry according to the present invention, and the white circles are actual measured values for APM slurry according to the conventional method. In addition, the specific resistance value of the leaf test by suction filtration is 1 × 10 ⁸ to 2 × 10 ⁸ m/Kg immediately after discharge in the case of APM slurry produced by the method of the manufacturing example of APM bundled aggregate crystals of the present invention, and supersaturation is resolved. The resulting slurry was 3×10 ⁸ to 5×10 ⁸ m/Kg, whereas the slurry produced by the conventional method had a result of 5×10 ¹⁰ to 1×10 ¹¹ m/Kg. Production Example 2 Production Example 1 was carried out using a steel belt cooler (1.2m x 5m, made of stainless steel) as shown in Figure 12.
A raw material solution with the same composition as above was cooled to crystallize APM. The raw material solution was continuously supplied onto the belt from the feed port 3. Depending on the feed flow rate, it is desirable to install a guide 2 on the side of the belt to prevent overflow, but it is not necessary to install it along the entire length since there will be no overflow after the solution becomes a shear bed. . Cooling was done using an indirect method that sprayed 12°C cooling water onto the back of the belt. In addition, the raw material supply speed and belt speed were adjusted so that the thickness of the shear bed, ie, the maximum distance from the cooling surface, was approximately 10 mm. The shearbet containing APM crystals and water thus obtained was scraped off with a scraper 1, and crushed by stirring (60 rpm) in a receiving tank 4 to form a slurry. The average temperature of the shear bed immediately after scraping was approximately 18°C. Note that cooling was not intentionally performed in the receiving tank to eliminate supersaturation. When about 100% of the slurry in the receiving tank was separated into solid and liquid using centrifuge 5, the cake moisture was reduced to about 30 minutes after 30 minutes.
It became 30%. Yield: 4.3Kg. Further, the APM concentration of the mother liquor after separation was about 1.5% by weight. Recovery rate 68
%. This steel belt cooler method is manufactured in Example 1.
Compared to the above method, the processing speed is faster, so the cooling surface is smaller, and considering the process flow, since it is a continuous method, there is no need to hold the raw material solution at high temperature, and therefore It has the advantage of significantly reducing the decomposition of APM. As is clear from the above explanation and production example, the APM of the present invention is used in the APM crystallization separation process.
If bundled aggregate crystals are formed, the conventional method can be
For example, compared to crystallization using a forced circulation external cooling system or self-evaporation system, the energy load for cooling is almost the same, but from an industrial standpoint, there are still the following points: It is extremely advantageous. (1) Regarding solid-liquid separation of slurries containing APM bundled aggregate crystals of the present invention and APM crystals derived from the conventional method, the slurry derived from the conventional method still maintains its water content even if the separation time is longer. of invention
It is extremely difficult to reduce it to the same level as that derived from APM bundle-like aggregate crystals. (2) In addition, if the above separation operation is repeated,
In the case of the conventional method, the cake base layer is compacted and solidified, and its removal requires a great deal of effort, but such a phenomenon is not observed in the case of the present invention in which the APM bundle-like aggregate crystals are formed. For example, in one example of the method for producing APM bundle-like aggregate crystals of the present invention, it was possible to easily peel off the base layer from the filtration surface of the device even after repeated operations 20 times, whereas the conventional method In an example of repeated operations, it became compacted and solidified after only 5 operations, making it difficult to peel off. (3) If the reduction in filtration time associated with the production of APM bundle aggregate crystals of the present invention and the reduction in the load on the separation process due to improved workability such as cake scraping are evaluated in terms of the required filtration area, compared to the conventional method, That's about 1/10 or less. (4) In addition, with the remarkable improvement in the separability of the filtrate, the adhesion rate of the mother liquor containing dissolved impurities to the crystals is halved, and the cleaning efficiency is also improved. , it is also possible to omit the coarse setting step. (5) The load in the drying process was reduced to about 1/3. For example, the required load to obtain 100 kg of product dry powder (3% moisture) is the APM obtained by the conventional method with 50% moisture, assuming no loss in heat transfer operation.
Whereas for crystals it is 5.1×10 ⁴ kcal;
When obtaining the APM bundled aggregate crystal of the present invention with a water content of 25%, the amount is 1.6×10 ⁴ kcal. (6) The APM bundle-like aggregate crystals of the present invention had significantly improved powder characteristics after drying as shown in Table 1, and improved handleability.

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of the drawing]

図１Ａ，図１Ｂは本発明のAPM結晶構造の顕
微鏡写真であり、図２Ａ，図２Ｂは従来のAPM
結晶構造の顕微鏡写真であり、図３Ａ，図３Ｂは
強制流動を与えることなくしかもシヤーベツトを
形成しないような条件下で得られるAPM結晶構
造の顕微鏡写真であり、図４，図５，図６，図７
は本発明のAPM束状集合晶の製造に使用される
晶析装置の例であり、図８はAPMの水に対する
溶解度を表し、図９は製造例１で用いた晶析装置
であり、図１０は従来法による晶析装置の例であ
り、図１１Ａ，図１１Ｂは製造例１記載の方法と
従来法によるAPMスラリーの過速度と脱水速度
を比較した実測値を示す図、図１２は製造例２で
用いた晶析装置を示す図である。 1A and 1B are micrographs of the APM crystal structure of the present invention, and FIGS. 2A and 2B are micrographs of the APM crystal structure of the present invention.
FIGS. 3A and 3B are micrographs of the APM crystal structure obtained under conditions where no forced flow is applied and no shear bed is formed; FIGS. 4, 5, 6, Figure 7
is an example of a crystallizer used in the production of APM bundle-like aggregate crystals of the present invention, FIG. 8 shows the solubility of APM in water, and FIG. 9 is a crystallizer used in Production Example 1. 10 is an example of a crystallizer using the conventional method, FIGS. 11A and 11B are diagrams showing actual measured values comparing the overspeed and dehydration rate of APM slurry according to the method described in Production Example 1 and the conventional method, and FIG. FIG. 2 is a diagram showing a crystallizer used in Example 2.

Claims

【特許請求の範囲】１Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニ
ンメチルエステルを無撹拌条件下に冷却晶析する
ことにより生成するシヤーベツト状の疑似固相よ
り得られる結晶であつて、強制循環間接冷却方式
又は自己蒸発方式により得られる結晶に比し大き
な短軸径を有する多数の針状結晶が集まつて束を
形成してなるＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンメチルエステル束状集合晶。２静比容が３〜４c.c.／ｇであることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項記載のＬ−α−アスパル
チル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル束状
集合晶。３密比容が２〜３c.c.／ｇであることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項記載のＬ−α−アスパル
チル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル束状
集合晶。４静比容が３〜４c.c.／ｇかつ密比容が２〜３
c.c.／ｇであることを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載のＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニル
アラニンメチルエステル束状集合晶。[Scope of Claims] 1. Crystals obtained from a sherbet-like pseudo-solid phase produced by cooling crystallization of L-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester under non-stirring conditions, which are obtained by forced circulation. L-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester bundle formed by a large number of needle-like crystals having a larger minor axis diameter than crystals obtained by indirect cooling method or self-evaporation method. Collective crystal. 2. L-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester bundled aggregate crystals according to claim 1, which has a static specific volume of 3 to 4 c.c./g. 3. L-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester bundled aggregate crystals according to claim 1, characterized in that the dense specific volume is 2 to 3 c.c./g. 4 Static specific volume is 3 to 4 c.c./g and dense specific volume is 2 to 3
cc/g of L-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester bundled aggregate crystals according to claim 1.