JPH03251543A - アンジオテンシン変換酵素阻害剤 - Google Patents
アンジオテンシン変換酵素阻害剤Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
- C12N9/0006—Oxidoreductases (1.) acting on CH-OH groups as donors (1.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、新規な活性ペプチドを含有するアンジオテン
シン変換酵素阻害剤に関するものであり。
シン変換酵素阻害剤に関するものであり。
このものは、高血圧の治療もしくは予防に対して有用性
が期待できるものである。
が期待できるものである。
(従来の技術)
アンジオテンシン■は、アミノ酸10個からなるデカペ
プチドである。腎臓に存在するタンパク分解酵素レニン
が血清中に存在するアンジオテンシンゲンに作用するこ
とにより、アンジオテンシンエが生成する。アンジオテ
ンシン変換酵素は。
プチドである。腎臓に存在するタンパク分解酵素レニン
が血清中に存在するアンジオテンシンゲンに作用するこ
とにより、アンジオテンシンエが生成する。アンジオテ
ンシン変換酵素は。
アンジオテンシンIのC末端よりジペプチドを開裂遊離
させ、アンジオテンシン■として知られているオクタペ
プチドを生成させる。アンジオテンシン■は1強力な昇
圧作用を有している。また。
させ、アンジオテンシン■として知られているオクタペ
プチドを生成させる。アンジオテンシン■は1強力な昇
圧作用を有している。また。
アンジオテンシン変換酵素は、降圧作用を有する生体内
物質のブラジキニンを分解し、不活性化させることも知
られている。従って、アンジオテンシン変換酵素阻害剤
は、臨床的には高血圧症の予防、治療に有効である。
物質のブラジキニンを分解し、不活性化させることも知
られている。従って、アンジオテンシン変換酵素阻害剤
は、臨床的には高血圧症の予防、治療に有効である。
従来、天然に見出されるアンジオテンシン変換酵素阻害
活性を有する物質としては、蛇毒ペプチド及びその類縁
体あるいは牛乳カゼインをトリプシンにより分解して得
られたペプチド類が知られている(特開昭58−109
425号公報、同59−44323号公報、同61−3
6226号公報参照)。
活性を有する物質としては、蛇毒ペプチド及びその類縁
体あるいは牛乳カゼインをトリプシンにより分解して得
られたペプチド類が知られている(特開昭58−109
425号公報、同59−44323号公報、同61−3
6226号公報参照)。
(発明が解決しようとする課題)
しかしながら、上記したような物質は、トリプシンなど
の酵素処理により得られるので、精製が煩雑となるだけ
でなく、高価なトリプシンが必要であるという問題を有
していた。
の酵素処理により得られるので、精製が煩雑となるだけ
でなく、高価なトリプシンが必要であるという問題を有
していた。
天然には、未発見のアンジオテンシン変換酵素阻害作用
物質の存在する可能性があり、天然物の酵素処理や酸加
水分解によるこれら降圧物質の探索が望まれている。
物質の存在する可能性があり、天然物の酵素処理や酸加
水分解によるこれら降圧物質の探索が望まれている。
本発明は、入手容易な微生物の菌体抽出物を酸加水分解
するだけで容易に得られるアンジオテンシン変換酵素阻
害剤を提供することを目的としている。
するだけで容易に得られるアンジオテンシン変換酵素阻
害剤を提供することを目的としている。
(課題を解決するための手段)
本発明者らは、上記課題を解決するた於、鋭意検討した
結果、好熱菌であるバチルス・ステアロサーモフィルス
の菌体抽出液の加水分解液中にアンジオテンシン変換酵
素阻害作用を有する物質が数種存在することを突き止め
、さらに、その物質を同定したところ、オリゴペプチド
であることを見出して本発明を完成した。
結果、好熱菌であるバチルス・ステアロサーモフィルス
の菌体抽出液の加水分解液中にアンジオテンシン変換酵
素阻害作用を有する物質が数種存在することを突き止め
、さらに、その物質を同定したところ、オリゴペプチド
であることを見出して本発明を完成した。
すなわち、第1の本発明は、下式で示されるデカペプチ
ド (a) G Iy−L ys−G 1u−41eu−I
leu−Va 1−Lys−A I a−G l u−
A rgを有効成分とするアンジオテンシン変換酵素阻
害剤。
ド (a) G Iy−L ys−G 1u−41eu−I
leu−Va 1−Lys−A I a−G l u−
A rgを有効成分とするアンジオテンシン変換酵素阻
害剤。
第2の本発明は、下式で示されるデカペプチド(b)G
ly−Lys−Met−Val−Lys−Val−Va
l−Ser−Trp−Tyrを有効成分とするアンジオ
テンシン変換酵素阻害剤。
ly−Lys−Met−Val−Lys−Val−Va
l−Ser−Trp−Tyrを有効成分とするアンジオ
テンシン変換酵素阻害剤。
第3の本発明は、下式で示されるオクタペプチド
(C)Ala−Tyr−I 1eu−Ala−Ser−
Lys−Gly−Leuを有効成分とするアンジオテン
シン変換酵素阻害剤を要旨とするものである。
Lys−Gly−Leuを有効成分とするアンジオテン
シン変換酵素阻害剤を要旨とするものである。
以下1本発明の詳細な説明する。
第1〜3の本発明の有効成分であるペプチドは。
菌体抽出物を処理することによって、あるいは化学合成
法によって得ることができる。
法によって得ることができる。
先ず、菌体抽出物を処理して本発明の有効成分を得る方
法について説明する。
法について説明する。
菌体としては、バチルス属、クロストリジウム属、ロイ
コノストック属あるいはストレプトコツカス属などの微
生物があげられる。その中でも連続培養が容易で菌体が
得やずいという点で、バチルス属が好ましい。
コノストック属あるいはストレプトコツカス属などの微
生物があげられる。その中でも連続培養が容易で菌体が
得やずいという点で、バチルス属が好ましい。
菌体を得る方法としては、バッチ式あるいは連続式の培
養方法がある。
養方法がある。
抽出物を得る方法としては、菌体を、界面活性剤、リゾ
チームなどの酵素あるいはEDTAなどの薬剤と処理す
る方法、または圧力をかける。ガラスピーズと磨り潰す
、凍結融解を緩り返す、超音波処理するなどの物理的方
法さらには菌体を自己消化させる方法があげられる。特
に、操作が簡便で安価であることから、自己消化により
菌体抽出物を得る方法が好ましい。
チームなどの酵素あるいはEDTAなどの薬剤と処理す
る方法、または圧力をかける。ガラスピーズと磨り潰す
、凍結融解を緩り返す、超音波処理するなどの物理的方
法さらには菌体を自己消化させる方法があげられる。特
に、操作が簡便で安価であることから、自己消化により
菌体抽出物を得る方法が好ましい。
上記のようにして得られた抽出物の処理の方法としては
、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸と菌体抽出物
を加温して、一定時間加水分解する方法があげられる。
、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸と菌体抽出物
を加温して、一定時間加水分解する方法があげられる。
これらのなかで、酢酸−塩酸の混合液中にて菌体抽出物
を加水分解するのが好ましい。
を加水分解するのが好ましい。
酢酸−塩酸での処理条件としては、酢酸濃度0゜01〜
IOM、塩酸濃度1〜100mM、温度は50〜150
℃が好ましい。
IOM、塩酸濃度1〜100mM、温度は50〜150
℃が好ましい。
上記のようにして得られた菌体抽出液の加水分解物は、
粗物質のままでもよいし、また精製して純粋にしてもよ
い。
粗物質のままでもよいし、また精製して純粋にしてもよ
い。
精製の方法としては、イオン交換樹脂、疎水性樹脂又は
多孔性樹脂などを用いたカラムクロマトグラフィー法、
向流分配法、電気泳動法などがあげられる。
多孔性樹脂などを用いたカラムクロマトグラフィー法、
向流分配法、電気泳動法などがあげられる。
上記したような方法により1本発明の有効成分である3
種類のペプチドが得られるが、特に望ましくは、以下の
ようにしてすればよい。
種類のペプチドが得られるが、特に望ましくは、以下の
ようにしてすればよい。
スナわチ、バチルス・ステアロサーモフィルスNCAl
503 (ATCC29609)、UK788(微工
研条寄第2373号)、UK563(微工研菌寄第72
75号)、ATCC7953,ATCC8005,ある
いはATCC10149などの菌株を連続培養し、得ら
れた菌体を自己消化して抽出液を得る。ついでこれを、
1M酢酸−20mM塩酸混塩酸中で、120℃、1時間
の条件で酸加水分解し、これを単離・精製すればよい。
503 (ATCC29609)、UK788(微工
研条寄第2373号)、UK563(微工研菌寄第72
75号)、ATCC7953,ATCC8005,ある
いはATCC10149などの菌株を連続培養し、得ら
れた菌体を自己消化して抽出液を得る。ついでこれを、
1M酢酸−20mM塩酸混塩酸中で、120℃、1時間
の条件で酸加水分解し、これを単離・精製すればよい。
菌体抽出液から本発明のペプチドを単離・精製するには
、菌体抽出液を酸加水分解した後1種々のカラムクロマ
トグラフィーに付し、実施することができる。例えば、
アンバーライト■I RC−50(ローム・アンド・ハ
ース社1i1) 、 タウエックス■MWC−1(ダウ
ケミカル社製)等のイオン交換樹脂を充填したカラムク
ロマトグラフィーセファデックス■G−25(ファルマ
シア社製)。
、菌体抽出液を酸加水分解した後1種々のカラムクロマ
トグラフィーに付し、実施することができる。例えば、
アンバーライト■I RC−50(ローム・アンド・ハ
ース社1i1) 、 タウエックス■MWC−1(ダウ
ケミカル社製)等のイオン交換樹脂を充填したカラムク
ロマトグラフィーセファデックス■G−25(ファルマ
シア社製)。
アサヒバツク■G5−320(旭化成社製)等を充填し
たゲルカラムクロマトグラフィー アサヒバツク■0D
P−50(旭化成社製)、マイクロボンダパック■(ウ
ォーターズ社製)等を充填カラムとする高速液体クロマ
トグラフィー等により実施できる。
たゲルカラムクロマトグラフィー アサヒバツク■0D
P−50(旭化成社製)、マイクロボンダパック■(ウ
ォーターズ社製)等を充填カラムとする高速液体クロマ
トグラフィー等により実施できる。
その他、向流分配法や電気泳動法等、ペプチド化合物精
製の常套手段を適用して精製することができる。
製の常套手段を適用して精製することができる。
次に、液相法、固相法の常套のペプチド合成法により製
造する方法を説明する。
造する方法を説明する。
すなわち、一方のアミノ酸のアミノ基をベンジルオキシ
カルボニル基又はt−ブトキシカルボニル基などで保護
し、他方のアミノ酸又はペプチドのカルボニル基をベン
ジルエステルなどで保護し。
カルボニル基又はt−ブトキシカルボニル基などで保護
し、他方のアミノ酸又はペプチドのカルボニル基をベン
ジルエステルなどで保護し。
DDC(N、N’ −ジシクロへキシルカルボジイミド
)などでカップリングさせる。この操作を繰り返し、保
護基を離脱させる。というような周知の方法を用いて製
造することができる。
)などでカップリングさせる。この操作を繰り返し、保
護基を離脱させる。というような周知の方法を用いて製
造することができる。
本発明のペプチドは、薬学的に許容される製剤用担体、
賦形剤、結合剤、その他の添加剤とともに、常法に従っ
て9錠剤、カプセル剤、@粒剤等の形態で経口投与され
るか、あるいは液剤、用時溶解型の凍結乾燥粉末剤等の
注射剤等に調製され。
賦形剤、結合剤、その他の添加剤とともに、常法に従っ
て9錠剤、カプセル剤、@粒剤等の形態で経口投与され
るか、あるいは液剤、用時溶解型の凍結乾燥粉末剤等の
注射剤等に調製され。
静脈注射の形で投与される。
その投与量としては2通常、動物体重1kg当たり静注
で0.001〜10mgで、これを1日1〜4回投与す
る。
で0.001〜10mgで、これを1日1〜4回投与す
る。
本発明のアンジオテンシン変換酵素阻害剤は。
生体内に該酵素を内生ずる哺乳類など1例えばヒト、ラ
ット、犬などに適用できる。
ット、犬などに適用できる。
(実施例)
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
参考例1
(アンジオテンシン変換酵素阻害活性の測定法)実施例
中の分離・精製過程での阻害活性画分の追跡及び得られ
た最終精製物質であるペプチドの阻害活性は、 Cus
hmannらの方法(Biochem、 Pharma
col、、20. 1637〜1648 (1971
) )に従い、以下に示す操作にて測定した。
中の分離・精製過程での阻害活性画分の追跡及び得られ
た最終精製物質であるペプチドの阻害活性は、 Cus
hmannらの方法(Biochem、 Pharma
col、、20. 1637〜1648 (1971
) )に従い、以下に示す操作にて測定した。
(i)アンジオテンシン変換酵素の調製先ず、うさぎ肺
アセトン粉末(シグマ社製)を50mMリン酸カリウム
緩衝液(pH8,3)に4℃で溶解し、37000Xg
で30分間遠心分離した。上澄み液を上記緩衝液にて透
析し、低分子物質を除いたアンジオテンシン変換酵素を
得た。
アセトン粉末(シグマ社製)を50mMリン酸カリウム
緩衝液(pH8,3)に4℃で溶解し、37000Xg
で30分間遠心分離した。上澄み液を上記緩衝液にて透
析し、低分子物質を除いたアンジオテンシン変換酵素を
得た。
(ii)アンジオテンシン変換酵素阻害活性の測定0、
3 M NaC1を含む0.1Mリン酸カリウム緩衝液
(pH8,3)に最終濃度が2.5mMになるようにヒ
ブリルーし一ヒスチジルーLロイシン(ペプチド研究所
)を加えて酵素基質液を調製した。これにアンジオテン
シン変換酵素、水及び検体を加えて最終容量を0゜25
−とじ、37℃で30分間反応させた。
3 M NaC1を含む0.1Mリン酸カリウム緩衝液
(pH8,3)に最終濃度が2.5mMになるようにヒ
ブリルーし一ヒスチジルーLロイシン(ペプチド研究所
)を加えて酵素基質液を調製した。これにアンジオテン
シン変換酵素、水及び検体を加えて最終容量を0゜25
−とじ、37℃で30分間反応させた。
次に、 IN HCl 0.25m1’を加えて反応
を停止させ、酢酸エチル1.5−を加え、遊離した馬尿
酸を抽出した。酢酸エチル層の1−を採取し、溶媒を蒸
発させて乾固した。溶媒除去後、得られた残渣に蒸留水
1mI!を加えて228nmの吸光度を測定し、馬尿酸
の量を求め、これを酵素活性とした。
を停止させ、酢酸エチル1.5−を加え、遊離した馬尿
酸を抽出した。酢酸エチル層の1−を採取し、溶媒を蒸
発させて乾固した。溶媒除去後、得られた残渣に蒸留水
1mI!を加えて228nmの吸光度を測定し、馬尿酸
の量を求め、これを酵素活性とした。
検体を含む場合の吸光度(A)と検体を含まない場合の
吸光′度(B)から阻害率を次式により算出し、阻害率
50%を示すときの検体の濃度をICs。とじた。
吸光′度(B)から阻害率を次式により算出し、阻害率
50%を示すときの検体の濃度をICs。とじた。
実m例1 (バチルス・ステアロサーモフィルス菌か
らペプチドの分離・精製) 0.35%(%は重量%を表す。以下同様)のブドウ糖
、0.30%の酵母エキス、0.10%のペプトン、0
.20%のリン酸−カリウム、0.20%のリン酸二ナ
トリウム、o、io%の硫酸マグネシウム、 0.0
05%の硫酸第一鉄、 0.0001%の硫酸マンガン
、 0.0001%のモリブデン酸ナトリウムを含む培
地4001にバチルス・ステアロサーモフィルスNCA
−1503株(ATCC29609)を接種し、60℃
でpH7にて培養した後、遠心分離して菌体を得、得ら
れた菌体を凍結して保存した。
らペプチドの分離・精製) 0.35%(%は重量%を表す。以下同様)のブドウ糖
、0.30%の酵母エキス、0.10%のペプトン、0
.20%のリン酸−カリウム、0.20%のリン酸二ナ
トリウム、o、io%の硫酸マグネシウム、 0.0
05%の硫酸第一鉄、 0.0001%の硫酸マンガン
、 0.0001%のモリブデン酸ナトリウムを含む培
地4001にバチルス・ステアロサーモフィルスNCA
−1503株(ATCC29609)を接種し、60℃
でpH7にて培養した後、遠心分離して菌体を得、得ら
れた菌体を凍結して保存した。
このようにして得られた凍結菌体をIMのブドウ糖、4
mMのEDTAを含む25mMのリン酸カリウム緩衝液
(pH7,6)に懸濁させて、40℃で3時間放置させ
た後、遠心分離により抽出液を得た。
mMのEDTAを含む25mMのリン酸カリウム緩衝液
(pH7,6)に懸濁させて、40℃で3時間放置させ
た後、遠心分離により抽出液を得た。
抽出液11に酢酸60−2濃塩酸2−を加え。
オートクレーブ中120℃にて1時間加熱した。
遠心分離後、上澄みにODS樹脂(ワットマン社製、5
5〜105μm)10gを加え、1時1sl[拌した。
5〜105μm)10gを加え、1時1sl[拌した。
濾過後、樹脂を4%酢酸11で洗浄後。
15%アセトニトリル水溶液で溶出した。溶出液ヲ乾固
し、50mM酢酸アンモニウム−アセトニトリル混液(
80:20v/v)の高速液体クロマトグラフィーの展
開溶媒に溶解し、アサヒバツク■G5−320のカラム
(旭化成社製、0゜76X80cm)に付し、流速1m
1i!/minで展開した。
し、50mM酢酸アンモニウム−アセトニトリル混液(
80:20v/v)の高速液体クロマトグラフィーの展
開溶媒に溶解し、アサヒバツク■G5−320のカラム
(旭化成社製、0゜76X80cm)に付し、流速1m
1i!/minで展開した。
阻害活性は溶出容積が13〜14m1(フラクションI
と呼ぶ)、15〜16−(フラクション■と呼ぶ)及び
23〜26d(フラクション■と呼ぶ)の画分に認約ら
れた。
と呼ぶ)、15〜16−(フラクション■と呼ぶ)及び
23〜26d(フラクション■と呼ぶ)の画分に認約ら
れた。
これらそれぞれの阻害活性物質を含む溶出液フラクショ
ンエ〜■を濃縮した後、フラクションI及び■を5%か
ら30%アセトニトリルを含む0゜05%塩酸水溶液の
直線グラジェント溶出によるデベロジル0DS−7カラ
ム(野村化学社製、0゜46X25cm)を用いた高速
液体クロマトグラフィーにて精製した。流速は2+nl
/minであり、フラクションエは18〜20−の溶出
画分に、フラクション■は22〜24−の溶出画分に阻
害活性が観察された。
ンエ〜■を濃縮した後、フラクションI及び■を5%か
ら30%アセトニトリルを含む0゜05%塩酸水溶液の
直線グラジェント溶出によるデベロジル0DS−7カラ
ム(野村化学社製、0゜46X25cm)を用いた高速
液体クロマトグラフィーにて精製した。流速は2+nl
/minであり、フラクションエは18〜20−の溶出
画分に、フラクション■は22〜24−の溶出画分に阻
害活性が観察された。
一方、フラクション■はアセトニトリルのグラジェント
溶出を10%から50%に変えた以外はフラクションI
及び■の場合と全く同様にして精製したところ、21〜
23rn1.の溶出画分に阻害活性が観察された。
溶出を10%から50%に変えた以外はフラクションI
及び■の場合と全く同様にして精製したところ、21〜
23rn1.の溶出画分に阻害活性が観察された。
得られた3種類の阻害活性物質を気相プロテインシーク
ネーター(アプライドバイオシステムズ社製、モデル4
70A型)を用いて分析した結果。
ネーター(アプライドバイオシステムズ社製、モデル4
70A型)を用いて分析した結果。
フラクションエ、■及び■から精製された阻害活性物質
は、それぞれ (a) G 1y−L−Lys−L−G Iu−L−I
leu−L−I 1eu−L−Va 1−L−L ys
L−Ala−L−Glu−L−Arg。
は、それぞれ (a) G 1y−L−Lys−L−G Iu−L−I
leu−L−I 1eu−L−Va 1−L−L ys
L−Ala−L−Glu−L−Arg。
(b) G ly−L−Lys−L−Me t−L−V
a 1−L−Ly 5−L−Va ] −L−V a
I −LSer−L−Trp−L−Tyr+及び(C)
L−A 1a−L−T y r−L−I 1eu−L
−A 1a−L−3e r−L−Ly s−G 1 y
−Leu であることが確認された。
a 1−L−Ly 5−L−Va ] −L−V a
I −LSer−L−Trp−L−Tyr+及び(C)
L−A 1a−L−T y r−L−I 1eu−L
−A 1a−L−3e r−L−Ly s−G 1 y
−Leu であることが確認された。
上記したペプチド(a)(b)(C)のIC5oを測定
したところ、それぞれ、75.1gg/−、8.0μg
/mf及び28.8μg / mRであった。
したところ、それぞれ、75.1gg/−、8.0μg
/mf及び28.8μg / mRであった。
(発明の効果)
本発明のアンジオテンシン変換酵素阻害剤は。
優れたアンジオテンシン変換酵素阻害活性を有し。
高血圧の治療あるいは予防の為の医薬として有用性が期
待できる。
待できる。
Claims (3)
- (1)下式で示されるデカペプチド Gly−Lys−Glu−Ileu−Ileu−Val
−Lys−Ala−Glu−Arg を有効成分とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤。 - (2)下式で示されるデカペプチド Gly−Lys−Met−Val−Lys−Val−V
al−Ser−Trp−Tyrを有効成分とするアンジ
オテンシン変換酵素阻害剤。 - (3)下式で示されるオクタペプチド Ala−Tyr−Ileu−Ala−Ser−Lys−
Gly−Leuを有効成分とするアンジオテンシン変換
酵素阻害剤。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2046975A JPH03251543A (ja) | 1990-02-26 | 1990-02-26 | アンジオテンシン変換酵素阻害剤 |
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