JPH03223284A - キサンチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は優れた薬理作用を有する新規キサンチン誘導体
およびその合成中間体に関する。

さらに詳しくは、本発明は強力なアンジオテンンン■拮
抗作用および血圧降下作用を有し、高血圧病、心臓病、
脳卒中などの循環器系疾患治療剤として有用な一般式 ［式中、Ｒ１はへテロ原子を介して結合していてもよく
、置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ″およ
びＲ３は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素
または置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ４
は水素、ハロゲンまたはニトロ基を示し、Ｒ５は陰イオ
ンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、Ａは
フェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以下の
スペーサーを介して結合していることを示し、ｎは１ま
たは２の整数を示し、ＹおよびＺは、同一または異なっ
ていてもよ（、それぞれ酸素原子または硫黄原子を示す
］で表わされる化合物またはその塩に関する。

従来の技術および発明か解決しようとする課題レニン−
アンジオテンシン系はアルドステロン系と相まって全身
血圧１体液量、電解質バランスなどの恒常性調節機能に
関与している。またレニンアンジオテンシン系と高血圧
症の関係については、強い血管収縮作用を有するアンジ
オテンシン■を生成するアンジオテンシン■変換酵素の
阻害薬（抗ＡＣＥ薬）の開発により明確にされている。

アンジオテン７ンロは細胞膜上のアンジオテンシン■受
容体を介して血圧を上昇させるので、その拮抗薬は抗Ａ
ＣＥ薬と同様アンジオテンシンによって起る高血圧症の
治療に使用できる。これまで多数のアンジオテンシン■
類縁体例えばサララシン。

［Ｓａｒ’、　　ｌｉｅ”］Ａ　Ｕなどが強力なアンジ
オテンシン■拮抗作用を有することが報告されている。

しかし、ペプチド性拮抗剤は非経口投与では、作用時間
が短く、経口投与では無効であることが報告されている
［　Ｍ、　＾、　０ｎｄｅｔｔｉ　ａｎｄ　Ｄ、　Ｗ、
　Ｃｕｓｈｍａｎ。

Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎ
ａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１３゜８２、−９１（＋
９７８）］。

非ペプチド性アンジオテンシン■拮抗剤は、特開昭５６
−７１０７３．特開昭５６−７１０７４゜特開昭５７−
９２２７０．特開昭５８−１５７７６８号、特開昭６２
−２４０６８３．特開昭６３２３８６８、ＥＰ−０３２
３８４１および特開平１−１１７８７号公報等に、また
Ａ、　Ｔ、　Ｃｈｉｕ　ｅＬａｌ、、　Ｅｕｒ、　Ｊ、
　Ｐｈａｒａ＋、、　１５７．１３（１９８ｇ）、　Ｐ
、　Ｃ。

ｌｏｎｇ　ｅＬ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍｃｏｌ、
　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、　２４７゜１（１９８８）お
よびＰ、　Ｃ，實ｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｈｙｐｅｒ
ｔｅｎｓ＋ｏｎ１３、４８９（１９８９）等にアンジオ
テンシンＩｌ拮抗作用を持つイミダゾール誘導体類が開
示されている。

しかしなから、牛サンチン誘導体類がアンジオテンシン
■拮抗作用を有することは全く知られて（Ｘない。

課題を解決するための手段 本発明者らは、アンジオテンシン■拮抗作用を有し、高
血圧病、心臓病、脳卒中などの循環器系疾患治療剤とし
て有用な化合物を鋭意探索した結果、優れたアンジオテ
ンシン■拮抗作用を有するキサンチン誘導体の製造に成
功し、さらに研究を進め本発明を完成した。

すなわち、本発明は 式 ［式中、Ｒ１はへテロ原子を介して結合していてもよく
、置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ″およ
びＲ３のいずれか一方が置換されていてもよい炭化水素
残基を、他方が水素または置換されていでもよい炭化水
素残基を示し、Ｒ４は水素、ノーロゲンまたはニトロ基
を示し、Ｒ５は陰イオンを形成しうる基またはそれに変
じうる基を示し、Ａはフェニレン基とフェニル基が直接
または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合している
ことを示し、ｎは１または２の整数を示し、ＹおよびＺ
は、同一または異なっていてもよく、それぞれ酸素原子
または硫黄原子を示す］で表わされる化合物またはその
塩である。

前記−数式（１）に関して、Ｒすしての炭化水素残基は
、例えば炭素数１〜８程度の低級アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルブチル、イソブチ
ル、　　５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど）、炭素
数１〜８程度の低級アルケニル（Ｌ　ビニル、アリル（
ａｌｌｙｌ）、　　イソプロペニル。

２−ブテニル、Ｉ，３−ブタジェニル、２−ペンテニル
、２−へキセニル１　２−オクテニルなど）。

炭素数１〜８程度の低級アルキニル基（例、エチニル、
２−プロピニル、２−ブチニル、２−ベンチニル、２−
オクチニルなど）などの非環式炭化水素残基あるいは炭
素数３〜８程度の脂環式炭化水素残基（例、７クロブロ
ピル、シクロペンチル／クロヘキ／ル、２−フクロヘキ
セン−１−イル。

シクロオクチルなど）、炭素数６〜１２程度の芳香族炭
化水素残基（例、フェニル、ナフチルなと）なとの環式
炭化水素残基なとかあげられる。

Ｒ１としての炭化水素残基は、ヘテロ原子を介してイミ
ダゾール骨格に結合していてもよく、該ヘテロ原子とし
てはＳ、ＯまたはＮＲ（Ｒは水素または置換されていて
もよい炭化水素残基を示す）などが挙げられる。またＲ
１は水酸基、低級（Ｃ４）アルコキノ基（例、メトキ／
、エトキシなと）。

低級（Ｃ，、）アルキル基（例、メチル、エチルなと）
ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｉ２，１３ｒなど）、ニトロ、置
換されていてもよいアミ７基（例、アミ７など）、ア／
ルオキ／（例、低級（Ｃ、−、）アルカメイルオキシ。

ヘンジイルオキシなと）、フェニル（Ｌベンセン環上の
任意の位置にハロゲン、ニトロ、低級（Ｃ４）アルコキ
ン、低級（Ｃ、、）アルキルなとの置換基を有していて
もよいフェニルなど）などの置換基を有していてもよい
。

上記したＲ１としての炭化水素残基の中でも、硫黄原子
を介して牛サンチン骨格に結合していてもよい炭素数１
〜８程度の低級アルキル基、ベンゼン環上の任意の位置
にハロゲン、ニトロ、低級（Ｃ、−、）アルコキシ、低
級（Ｃ、−、）アルキルなどの置換基を有していてもよ
いフェニルで置換された炭素数１〜４程度の低級アルキ
ル基（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルな
どのフェニル−低級（Ｃ、−、）アルキルなど）、およ
びヘンセン環上の任意の位置にハロゲン、ニトロ、低級
（Ｃ４）アルコキシ、低級（Ｃ、−、）アルキルなどの
置換基を有していてもよいフェニルが好ましい。

Ｒ１およびＲ３としての炭化水素残基としては、例えば
炭素数１〜４程度の低級アルキル基（例、メチルエチル
プロピル、イソプロピル、ブチル。

イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなと）、炭
素数１〜４程度の低級アルケニル基（例、ビニル。

アリル（ａｌｌｙｌ）、　　イソプロペニル、２−ブテ
ニル。

１．３−ブタジェニルなど）、炭素数１〜４程度の低級
アルキニル基（（Ｌ　エチニル、２−７’ロヒニル、２
−ブチニルなと）などの非環式炭化水素残基あるいは炭
素数３〜６程度の脂環式炭化水素残基（例、／クロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキ／ル、２−７クロヘ
キセンー１−イルナト）、炭素数６程度の芳香族炭化水
素残基（例、フェニルなど）なとの環式炭化水素残基な
どがあげられる。

Ｒ２およびＲ３としての炭化水素残基は、水酸基。

低級（Ｃ１，，４）アルコキシ基（例、メトキ７．エト
キンなと）、低級（Ｃ、−、）アルキル基（例、メチル
エチルなど）、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃ（、Ｂｒなと）ニ
トロ、置換されていてもよいアミノ基（例、アミンなど
）、アシルオキシ（例、低級（Ｃ、、）アルカメイルオ
キシ　ヘンジイルオキシなど）、フェニル（例、ヘンセ
ン環上の任意の位置にハロゲンニトロ、低級（ＣＩ−、
）アルコキシ、低級（Ｃ、−、）アルキルなとの置換基
を有していてもよいフェニルなと）などの置換基を有し
ていてもよい。

上記したＲ２およびＲ３としての炭化水素残基の中でも
、水酸基、低級（Ｃ、−、）アルコキシ基、置換されて
いてもよいアミ７基、アシルオキシなどで置換されてい
てもよい炭素数１〜４程度の低級アルキル基、ベンゼン
環上の任意の位置にノ１０ゲン、ニトロ、低級（Ｃ、、
）アルコキシ１低級（Ｃ１゜４）アルキルなどの置換基
を有していてもよいフェニルで置換された炭素数１〜４
程度の低級アルキル基（Ｌベンジル、フェネチル、フェ
ニルプロピルなどのフェニル−低級（ＣＩ−４）アルキ
ルナト）、およびベンセン環上の任意の位置にノ１０ゲ
ン、ニトロ、低級（Ｃ、−、）アルコキシ、低級（Ｃ、
−、）アルキルなどの置換基を有していてもよいフェニ
ルが好ましく、さらに炭素数１〜４程度の低級アルキル
基が好ましい。

Ｒ４は水素、ハロゲン（例、クロル、ブロムなと）。

またはニトロ基を示し、これらがオルト、メタ位のいず
れに置換していてもよいが、なかでもＲ４としては水素
が好ましい。

Ｒ５としての陰イオンを形成しうる基またはそれに変じ
うる基としては、例えばカルホキシル。

低級（ＣＩ−４）アルコキソカルホニル、シアン、テト
ラゾリル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド（−Ｎ
Ｈ５Ｏ，ＣＦ３）、リン酸、スルホン酸などが挙げられ
、これらの基か後述のＲ６およびＲ７で示される置換さ
れていてもよい低級アルキル基またはアンル基などで保
護されていてもよく、生物学的すなわち生理条件下で、
または化学的に陰イオンを形成しうる基またはそれに変
じつる基であればいずれでもよく、Ｒ５はオルト、メタ
、パラ位のいずれに置換していてもよいが、なかでもＲ
５としてはカルポキンル、テトラゾリルか好ましく、Ｒ
５の置換位置としてはオルト位が好ましい。

また、Ｒ５が化学的に陰イオンを形成しうる基またはそ
れに変しうる基く例えば、ンアノなと）である化合物は
、合成中間体として有用である。

Δは隣接するフェニレン基とフェニル基が直接または原
子鎖２以下のスペーサーを介して結合していることを示
し、原子鎖２以下のスペーサーとしては、直鎖部分を構
成する原子数かｌまたは２である２価の鎖であればいず
れでもよく、側鎖を有していてもよい。具体的には低級
（Ｃ、、）アルなどがあげられる。

ＹおよびＺはそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示し、
これらは同一または相異なっていてもよいが、Ｙおよび
２は同一であることが好ましく、さらにＹおよびＺが酸
素原子であることが好ましい。

上記式（１）で表わされる化合物のなかでも、式２ ［式中、 は硫黄または酸素原子 （好ましくは硫 黄原子）を介して結合していてもよい低級（Ｃ、−、）
アルキル基、置換されていてもよいフェニル−低級（Ｃ
、−４）アルキルまたは置換されていてもよいフェニル
を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ低級（Ｃ４）アルキ
ル基を示し　Ｒ５はカルボキシルまたはテトラゾリルを
示す］で表わされる化合物またはその塩が好ましい。

製造法 上記−数式（１）の化合物はたとえば、以下に示すよう
な方法によって製造することかできる。

反応（ａ） ［式中、 、　Ｒｔ、　Ｒ３，Ｒ’、　Ｒｓ、　ＺＹ、Ａおよびｎ は前記と同意義。

Ｘはハロゲンを示す。

］ 反応（ｂ） ２ １ ■ ｂ ｃ ［式中、 Ｒ１，Ｒ１ Ｒ３，Ｒ’、Ｚ、Ｙ、Ａおよびｎは前 記と同意義。

］ 反応（ｃ） ２ ｔ ［式中、 Ｒ’、　Ｒｔ、　Ｒ３，Ｒ’、　Ｒｅ、　Ｚ　、　ＹＡ
およびｎ は前記と同意義。

］ 反応（ｄ） Ｒ” ２ ｆ １ｇ ［式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ３，Ｒ’、Ｒ７，Ｚ、Ｙ　　Ａ
およびｎは前記と同意義。１ 前記反応（ａ）は塩基存在下、アルキル化剤を作用させ
てアルキル化を行なうものである。化合物（ＩＩ）１モ
ルに対して、塩基１〜３モルおよびアルキル化剤１〜３
モル程度使用して、通常／メチルホルムアミド　ジメチ
ルアセトアミド　７メチルスルホキ／ト　アセトニトリ
ルアセトンエチルメチルケトンなどの溶媒中で行なう。

かかる塩基としては水素化ナトリウム２Ｌ−ブトキノカ
リウム、炭酸ノＪリウムおよび炭酸ナトリウムなどを用
いる。

かかるアルキル化剤としては、置換ハロゲン化物（例え
ば塩化物、臭化物およびよう化物など）、置換スルホン
酸エステル類（例えハ、ｐ−）ルエンスルホン酸メチル
など）などを用いる。

反応条件は用いる塩基、アルキル化剤の組合せによって
異なるが、通常、水冷下〜室温程度で１〜１０時間程度
で行なうのが好ましい。

反応（ｂ）はベンゼン環上に置換したシアン基を種々の
アジ化物と反応させてテトラゾール体（ｒ　ｃ）に変換
するものである。

化合物（ｌ　ｂ）　１モルに対してアンド化合物１〜３
モル程度使用し、通常、ジメチルホルムアミド。

ジメチルアセトアミド、トルエン、ベンゼンなどの溶媒
中で行なう。

かかるアンド化合物としてはトリアルキルスズまたはト
リフェニルスズアンドやアジ化水素酸などがあげられる
。

有機スズアジド化合物を用いる時はトルエンやベンゼン
中で加熱還流しながら１０〜３０時間程度反応させる。

またアシ化水素酸を反応させる時は、ナトリウムアンド
と塩化アンモンを化合物（Ｉｂ）に対して２倍モル程度
用い、ジメチルホルムアミド中１００−＋３０°Ｃ程度
で１日〜３日程度反応させる。この間、ナトリウムアジ
ドと塩化アンモンを適当量加えることによって、反応を
促進させるのか好ましい。

反応（ｃ）は適当に保護されたテトラゾール誘導体（ｌ
ｄ）を脱（Ｖ護することによって化合物（Ｉｅ）を得る
ものである。

本反応は、用いられる保護基（Ｒｏ）によって脱保護の
条件か異なる。例えば、Ｒ’かトリフェニルメチル、２
−テトラヒドロピラニル　メトキンメチルまたはエトキ
ンメチルなどの時、０．５Ｎ〜２Ｎ程度の塩酸または酢
酸を含む含水アルコール類（例、メタノール、エタノー
ルなと）中、室〆晶程度で１〜１０時間程時間部させる
のがよい。

反応（ｄ）は、適当に保護されたカルホン酸誘導体（Ｉ
「）を脱保護することによって化合物（Ｉｇ）を得るも
のである。

本反応は、用いられる保護基（Ｒ７）によって脱保護の
条件が異なる。例えば、Ｒ７がｔｅｒｔ−ブチル基の時
、過剰のトリフルオロ酢酸と適当な有機溶ＩＵＩ、クロ
ロホルム、塩化メチレン、アセトニド’ＩＪルなど）中
、室温程度で１〜５時間時間間応させるのがよい。

かくして反応（ａ）から反応（ｄ）によって生成する化
合物（１）は、反応液から通常の分離精製手段たとえば
反応溶媒の留去、水や有機溶媒による抽出、ＩＡ縮、中
和、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィーなどによ
り容易に結晶又は油状物として単離することが出来る。

また、これら化合物（１）は、常法により生理学的に許
容しうる酸または塩基との塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩
、硝酸塩など無機酸との塩、化合物によって酢酸塩、シ
ョウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩などの有機酸との
塩、ナトリウム塩、カリウム塩なとアルカリ金属との塩
、カルシウム塩なとアルカリ土類金属との塩に導くこと
かできる。

これら化合物の中、原料化合物（ＩＩ）は例えば（１）
　Ｄ、　　Ｓ、　　Ｂａｒｉａｎａ、　　Ｃａｎ、　　
Ｊ、　　Ｃｈｅｍ、、　　４６．　３４１３（１９６８
）。

（２）　Ａ、　　Ｊ、　Ｄｉｅｔｚ、　　ＪＲ，、ａｎ
ｄ　　Ｒ，Ｍ、　　ＢｕｒｇｉｓｏｎＪ　　Ｍｅｄ、　
　Ｃｈｅｍ、、　　９．　５００（１９６６）。

（３）　Ｋ、　Ａ、　Ｊａｃｏｂｓｏｎ、　Ｌ、　Ｋｉ
ｒｉａｓｉｓ、　Ｓ、　Ｂａｒｏｎｅ。

Ｂ、　　Ｊ、　　Ｂｒａｄｂｕｒｙ、　　Ｕ、　　Ｋａ
ｍｉ＋ｕｌａ、　　Ｊ、　　＆ｌ。

Ｃａａ＋ｐａｇｎｅ、　　Ｓ、　　５ｅｃｕｎｄａ、　
　Ｊ、　　Ｉｆ、　　Ｄａｌｙ、　　Ｊ、　　ＬＮｅｕ
ｍｅｙｅｒ、　　ａｎｄ　　Ｗ、　　Ｐｆｌｅｉｄｅｒ
ｅｒ、　　Ｊ、　　ＭｅｄＣｈｃｖ　　　３２．　１８
７３（１９８９）。

（４）　Ｆ、　Ｆ、　Ｂ１１ｃｋｅ　ａｎｄ　Ｉｔ、　
Ｃ，ＧｏｄＬ、　Ｊｒ、、　Ｊ、　ＡｍＣｈｅｍ、　　
Ｓｏｃ、、　　７６、　２７９９（１９５４）。

（５）　Ｋ、　　Ｒ，Ｈ，Ｗｏｏｌｄｒｉｄｇｅ　　ａ
ｎｄ　　Ｒ，５ｌａｃｋ、　　Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、、　　１９６２．　１８６３゜
（６）　Ａ、　　Ｊ、　　Ｄｉｅｔｚ、　　Ｊｒ、、　
　ａｎｄ　　Ｒ，Ｍ、　　Ｂｕｒｇｉｓｏｎ、　　ＪＭ
ｅｄ、　　Ｃｈｅｍ、、　　９．　１６０（１９６６）
。

（７）特開平２−２４７１８０号 なとに記載の方法またはそれらに準じた方法で合成する
ことができる。

また、原料化合物（ＩＩＩ）の中で、ｎが１である化合
物（ＩＩＩ　ａ）は、特開昭６３−２３８６８．特開平
ＩＩ　１７８７６およびＥＰ−０３２３８４１号公報に
記載の方法で得られるが、市販されている又は文献公知
の方法によって合成した化合物（ＩＶ）を反応（ｅ）に
従って、例えばＡ、＾、　Ｖａｎｓｈｅｉｄｔ　ｅｔａ
ｔ、、　　Ｋｈｉｍ、Ｎａｕｋａ　ｉ　Ｐｒｏｍ、、　
２．７９９（１９５７）などに記載されている方法に準
じてハロゲノメチル化することによっても容易に得るこ
とができる。

反応（ｅ） ■ＩＩＩａ １式中、各記号は前記と同意義。］ さらに、原料化合物（１）の中で、ｎが２である化合物
（Ｉｌｌｂ）は、化合物（ｎｌａ）を反応（ｆ）に従っ
て反応させて得ることができる。

反応（ｆ） ａ ■ ■ ■ ｌｂ ［式中、各記号は前記と同意義。］ かくして製造される化合物（１）およびその塩は、低毒
性でアンジオテンシンＨによる血管収縮および血圧上昇
作用を強力に抑制し、動物とりわけ哺乳動物（例えば、
ヒト、イヌ、ウサギ、ラットなど）に対して血圧降下作
用を示し、高血圧症の治療剤としてのみならず、心臓病
、脳卒中などの循環器系疾患治療剤として有用である。

かかる医薬として用いる場合、化合物（１）およびその
塩は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒１錠剤、カプ
セル剤、注射剤などの剤型で経口的または非経口的に投
与することができる。

投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法などによ
って異なるが、成人の本態性高血圧症治療剤として投与
する場合、経口投与では１日量１０〜１００　ｍｇ、静
注では１日量５〜５０ｍｇを２〜３回に分けて投与する
のが好ましい。

以下に本発明を実施例、実験例および参考例によりさら
に具体的に説明するが、これらが本発明を制限するもの
でないことは、云うまでもない。

参考例１ ５．６−ジアミツー１．３−ジメチルウラシル・水和物
（１７，０２ｇ、Ｏ，１ｉｏｌ）をピリジン（１００−
）に溶かしかき混ぜた。これにバレリルクロライド（１
３，５−、０，１１ｏ＋ｏｌ）を加え、室温で２０時間
かき混ぜた後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＱ、）した後、溶
媒を減圧上留去した。得られた固形物に酢酸エチルを加
えて粉末化し、ろ取して題詞化合物の結晶を１１．４　
ｇ（４４，９％）得た。

ｒ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’　：　３３２０．３１７
０．１７１０．１６６５．１６４ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ、）δ：　０．８７（３）１．　ｔ、　Ｊ・７．２Ｈ
ｚ）。

１、１７−４．６０（４Ｈ，ｍ）、　２．２３（２Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝７．２１１ｚ）、　３．１０（３１１゜ｓ）
、　６．４８（２１１，ｂｒｓ）、　８．２５（ＩＨ，
ｂｒｓ）Ｂ：３−ｎ−ブチル−１，３−ジメチルキサン
チン参考例１−Ａで得た６−アミノ−５−バレリルアミ
ノ−１，３−ジメチルウラシル（２，５４ｇ。

１０　ｍｍｏｌ）を１規定水酸化す）　ｌ）ラム水溶１
ｆｆｌ（４０−）とエタノール（１０ｄ）の混合物に溶
かし、加熱還流下１５時間かき混ぜた。反応液に酢酸を
加えて、析出した結晶をろ取し、水ついで石油エーテル
で洗い、２．５４ｇの結晶を得た。これをエタノールか
ら再結晶して無色プリズム品の題詞化合物（２，２７ｇ
、９６Ｎ％）を得た。

融点　２４０−２４１℃ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’：　３１５０．１７１５
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ２３）δ：　０．９６（３Ｈ，
Ｌ、　Ｊ・７．４Ｈｚ）、　１．３３１、５４（２１１
，ｌ１１）、　１．７４−１．９３（２１１，ｍ）、　
１．７ｇ（Ｉｌｌ、　ｂｒｓ）２．９１（２１１，ｔ、
　Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　３．４８（３Ｈ，ｓ）、　３．
６４（３１１，ｓ）元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ
。

計算値：　Ｃ，５５，９２；　　Ｈ，６，８３；実測値
：　Ｃ，５５，８４；　　Ｈ，６，９５；参考例２ Ｎ、２３．７１ Ｎ、２３．５６ ５．６−ジアミツー１．３−ジメチルウラシル（４，５
６ｇ、３０ｍ１ｏりと酢酸（３−）とメタノール（１５
ｄ）の混合物をかき混ぜ、これにベンズアルデヒド（３
，１８ｇ＋　　３０ｍａｏｌ）のメタノール溶液（ｌ　
Ｏｄ）を加えた。室温で３時間かき混ぜた後、析出した
沈澱物をろ取し、乾燥して題詞化合物（５，７５ｇ、７
４．２％）を得た。本島の０．５７ｇをジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）とメタノールの混合溶媒から再結晶す
ると０．３６ｇの純品が得られた。

融点：　２２９−２３０℃ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ｃａ＋−’　：　３４２０．３３
００．１６９５．１６０ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ
：　３．１８（３Ｈ，ｓ）、　３．４１（３）Ｉ、　ｓ
）、　７．２９（５Ｈ，ｏ＋）、　７．８９（２１１，
ｄｄ、　Ｊ＝８．０１ｌｚ、　１．８１１ｚ）、　９．
７３（１Ｂ、Ｓ） 元素分析値：　Ｃ、、Ｈ，４Ｎ　、０　。

計算値：　Ｃ，６０，４５；　　Ｈ，５，４６；　　Ｎ
、２１．６９実測値：　Ｃ，６０，４６；　　Ｈ，５，
４５：　　Ｎ、２１．７１Ｂ：ｌ、３−ジメチル−８−
フェニルキサンチン６−アミノ−１，３−ジメチルアミ
ン−５−ペンシリジノウラシル（５，１７ｇ、　　２０
ｉｎ＋ｏｌ）のエタノール溶液（４０１ｎ１）に３塩化
鉄（Ｆ　ｅＣ１２３）（３。

２５　ｇ　、　　２０　ａ＋ｍｏｌ）を加えて加熱還流
下４時間かき混ぜた。反応液を室温で２日間放置した後
、析出した沈澱物をろ取し、エタノールで洗浄して、題
詞化合物の黄色結晶（３，５９ｇ、７０．０％）を得た
。

ｒ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ｃａ＋−’　：　３１６０．１６
９０．１６５ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄｓ）δ：
　３．２９（３Ｈ，ｓ）、　３．５２（３１１゜ｓ）、
　７．２８−７．５９（５１１，ｉ＋）、　７．８Ｂ（
ｌｉｔ、　ｂｒｄ、　Ｊ：４．２１１ｚ）元素分析値：
　Ｃ，３Ｈ、、Ｎ　４０　。

計算値：　Ｃ，６０，９３，Ｈ，４，７２；　　Ｎ、２
１．８６実測値：　Ｃ，５９，５０；　　Ｈ，４，６９
；　　Ｎ、２２．０８表１に列挙する化合物は、参考例
１および２と同様の方法又は参考文献（１）〜（７）に
記載された方法と同様な方法又はそれに準じて調製した
。

（以 下 余 白 ） 参考例３４ 水素化ナトリウム（油性、６０％）（０，２２ｇ５　、
５　ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆと略す）（１５ｄ）に懸濁し、水冷下かき混ぜた。

これに８−ｎ−ブチル−１，３−ジメチルキサンチン（
１，１８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を溶かしたＤＭＦ（１５
蔵）の溶液を加え、水冷下３０分間かき混ぜｆ：Ｌ４−
（２−シアノフェニル）ベンジルブロマイド（１，５０
ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０Ｍｌ）の溶液
を滴下した。水冷下１時間かき混ぜた後、反応液を水に
注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥
（ＭｇＳＯ，）Ｌ、溶媒を減圧上留去した。得られた残
留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、
ｎ−へ牛サン酢酸エチル（１：　４　ｖ／ｖ）で溶出し
、目的物を含むフラクションを減圧上濃縮した。残留物
をジクロルメタンと酢酸エチルの混合物から再結晶して
、白色結晶の題詞化合物（１，６８ｇ、７８．６％）を
得た。

融点：　１６５ｉ６６℃ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’：　２２５０．１７１０
．１６６ＯＮＭＲ（ＣＤＣｆ２３）δ：　０．９１（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．２９−１、４８（
２ｔ（、ｍ）、　１．６１−１．７８（２１１，ｍ）、
　２．７３（２Ｈ，ｔ、　Ｊ４．２Ｈｚ）、　３．４２
（３ｔＬ　ｓ）、　３．６２（３１１，ｓ）、　５．６
３（２Ｈ，ｓ）、　７．２９（２ＩＩ、　ｄ、　Ｊ　＝
１．０Ｈｚ）、　７．４０−７．８１（６１１，ｍ）元
素分析値：　Ｃ，５Ｈ、、Ｎ　５０　。

計算値：Ｃ，７０，２４・　Ｈ，５，８９；　　Ｎ、１
６．３８実測値：　Ｃ，７０，２３；　　Ｈ，５，ｆ３
７．　　Ｎ、１６．１８参考例３５ 水素化ナトリウム（油性、６０％）（９０ｍｇ、　　２
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｄ）に懸濁し、水冷下かき混ぜ
た。これに８−ｎ−ブチル−１，３−ジメチルキサンチ
ン（０，４３ｇ＋　　１．８ｍｍｏｌ）を溶かしたＤＭ
Ｆ（８ｄ）の溶液を加え、水冷下２０分間かき混ぜた後
、Ｌ−ブチル　４′−ブロモメチルビフェニルー２−カ
ルホキシレー）（０，９５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含む
ＤＭＦ（６旋）の溶液を滴下した。室温で１時間かき混
ぜた後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶媒を減
圧上留去して得られた曲状物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎヘキサンと酢酸エチルの混合
溶媒（１：　４．　ｖ／ｖ）で溶出して、目的物を含む
フラクンコンを減圧上濃縮して結晶を得た。これを酢酸
エチル−エーテルから再結晶して題詞化合物の無色プリ
ズム品を０．７２ｇ（７８，７％）得た。

融点・＋５５１５６°Ｃ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’：　１７１０．１７００
．１６６ＯＮＭＲ（ＣＤＣｆ！３）δ：　０．９４（３
１１，ｔ、　Ｊ＝７．２１１ｚ）、　１．２２（９１１
，ｓ）　１．３１−１．５２（２Ｈ，ｍ）、　１．６４
−１．８１（２ｆｔ、　ｍ）。

２、７３（２１１，ｔ、　Ｊ・７．２１１ｚ）、　３．
４１（３Ｈ，ｓ）、　３．６１（３ｔｌ、　ｓ）。

５、６０（２１１，ｓ）、　７．１７−７、５３（７１
１，ｍ）、　７．７５−７．８７（ｌｉｔ、　ｍ）元素
分析値：　Ｃ、、Ｈ３，Ｎ　４０　。

計算値：　Ｃ，６９，３０；　　Ｈ，６，８２；　　Ｎ
、１１．１５実測値：　Ｃ，６ｇ、９１；　　Ｈ，６，
９３；　　Ｎ、１０．９４参考例３６ ８−エトキシ−１，３−ジメチルキサンチン（０，９０
ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｄ）に溶解させ、水
素化ナトリウム（６０％油性、０．２３ｇ）を加え室温
で１５分かくはんした。［２’−（Ｎトリフェニルメチ
ルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルコメ
チルプロミド（２，５１ｇ）のＤＭＦ（１７）溶液を加
え、室温で３時間かくはんした。反応後、水を加えクロ
ロホルム抽出した。抽出液を水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、
）　した後溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、無色シラツブを
得た。酢酸エチル−エーテルから結晶化させて無色結晶
（１，２９ｇ、４１％）を得た。

融点　１６８−１６９℃ 元素分析値　Ｃ４ｔＨ３ｓＮ　ｓｏ　ｓとしてＣ（％）
　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値　７１．９８　；
　　５．１８°　１５．９９実測値：　　７１．９８　
；　　５．２７　゛１５．７２表２に示す化合物は、参
考例３４．３５および３６と同様な方法で調製した。

（以　下　余　白） 実施例１ ８−ｎ−ブチル−７−（２’−シアノビフェニル４−イ
ル）メチル−１，３−ジメチルキサンチン（１，２６ｇ
、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｄ）溶液に、ナトリ
ウムアジド（１，９８ｇ＋　　３０ｍｍｏｌ）とアンモ
ニウムクロリド（１，６３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えて
、＋１５°Ｃで７日間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗乾燥（ＭｇＳ
Ｏ，）して溶媒を減圧上留去した。得られた浦秋物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ルで溶出した。目的物を含むフラクションを濃縮し、残
留物をイソプロピルエーテルから再結晶して、白色結晶
の題詞化合物（０，８３ｇ、５９．８％）を得た。

融点：　１９４−１９５℃ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’：　１７００．１６５５
ＮＭＲ（ＣＤＣ＆３）δ　゛　０１９０（３Ｈ，ｌ、Ｊ
＝７．０１ｌｚ）、１．２８−１、４８（２ｔｌ、　ｍ
）、　１．６０−１．７９（２）１．　ｍ）、　２．７
０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．２ｔｌｚ）、　３．２８（３
１１，ｓ）、　３．５３（３Ｈ，ｓ）、　５．４９（２
１１ｓ）、　７．０９（４１（、ｄｄ、　Ｊ４．２１１
ｚ、　１３）１ｚ）、　７．３７−７、８４（３）１．
　ｓ）、　７．９６（Ｉ）Ｉ。

ｄｄ、　、ｂｌ、　０）１ｚ、　６．２）１ｚ）元素分
析値：　Ｃｔ５Ｈ２６Ｎ　８０　を計算値：Ｃ，６３，
８２；　　ｔ＋　５．５７・　Ｎ　２３．８１実測値：
　Ｃ，６３，６９；　　Ｈ，５，６ｇ、　　Ｎ、２３．
６９実施例２ ８−二ト＋シー１．３−ジメチル−７−［［２’（Ｎ−
トリフェニルメチルテトラゾール−５イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］キサンチン（１１８ｇ　）をＩＮ
塩酸（５蔵）とメタノール（２０旋）の混合液に加え、
室温で６時間反応させた。反応液をクロロホルムで抽出
し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶媒を留
去した後、得られたシラツブを７リカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製した。得られたシラツブを酢酸エチ
ルから結晶化して、無色結晶（０，６９ｇ、８９％ンを
得た。

融点　２２４−２２５°Ｃ 元素分析値　Ｃ、Ｈ、、Ｎ　、０．としてＣ（％）１１
（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　６０．２５　；　　４．８４−　２４４４
実測値：　　５９．９８　；　　４．９５　；　　２３
．８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ｔ）ＭＳＯ−ｄ、）δ：　１．３４
（３Ｈ，ｔ）、　３．２２（３１Ｌ　ｓ）。

３、３９（３Ｈ，ｓ）、　４．５０（２１１，Ｑ）、　
５．２３（２ｆＬ　ｓ）、　７．０７＜２１１．　ｄ）
７、２３（２Ｈ，ｄ）、　７．４９−７．７３（４）！
、　ｍ）ｌ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ａｍ−’　：　１７１０
．１６６０．１６２０実施例３ チン ７−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル４−イ
ル）メチル−８−ｎ−ブチル−１，３−ジメチルキサン
チン（０，４０ｇ、　　０．８ｍＩＲｏｌ）とトリフル
オロ酢酸（３旋）の混合物を水冷下１時間がき混ぜた。

反応液を減圧上濃縮し、得られた残留物をエーテルから
再結晶して無色プリズム品の題詞化合物を０．３１ｇ（
８７，２％）得た。

融点：１８１−１８２°Ｃ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ａｍ−’：　１７００．１６５Ｏ
ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄ８）δ：　０．８２（３Ｈ，ｔ
、　Ｊ・７．２１１ｚ）。

１、１９−１．４２（２Ｈ，ｍ）、　１．４９−１．６
７（２Ｈ，ｌ１ｌ）、　２．７０（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７．２１１ｚ）、　３．２３（３）１．　ｓ）、　
３．４３（３Ｈ，ｓ）、　５．６０（２ｔ１．　ｓ）。

７、１Ｌ７．５９（７１１，ｍ）、　７．７１（ＩＩＩ
、　ｄｄ、　Ｊ＝１．４ｆ（ｚ、　７．６Ｈｚ）元素分
析値：　ＣｔｓＨｔ−Ｎ　−０−・０．２１−１．０計
算値：　Ｃ，６６，７１；　　Ｈ，５，９１；　　Ｎ、
１２．４５実測値：　Ｃ，６６，７９；　　Ｈ，５，８
７；　　Ｎ、１２．２５実施例４ ンチン 題詞化合物を祭考例３５および実施例３の方法で、８−
ｎ−ペンチル−１，３−ジメサンチンから調製した。

融点：　１４２−１４３°Ｃ Ｉ　　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：　　１７００，１６
５５と同様 チル牛 ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄｏ）δ：　０．７５−０．９０
（３Ｈ，ｍ）、　１．１２−１．３６（４１１，ｍ）、
　１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ）、　２．７１（２Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７、６Ｈｚ）、　３．２５（３ｔｌ、　ｓ
）、　３．３４　（３Ｈ，ｂｒｓ）、　３．４５（３８
，ｓ）。

５、６２（２１１，ｓ）、　７．２２（２１１，ｄ、　
Ｊ　＝８．４１１ｚ）、　７．３０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
８、４１１ｚ）、　７．３１−７．６１（３１（、ｍ）
、　７．７２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．４）Ｉｚ。

７．６１１ｚ） 元素分析値：　Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、０゜計算値・Ｃ，６
７，８１；　　Ｈ，６，１３；　　Ｎ、１２．１７実測
値：Ｃ，６７，６６；　　Ｈ，６，１４；　　Ｎ、１２
．０７表３に示す化合物は、実施例１〜４と同様な方法
又はそれに準じて調製した。

製剤例 本発明の化合物（１）を、たとえば高血圧病、心臓病、
脳卒中などの循環器系疾患治療剤として使用する場合、
たとえば次の様な処方によって用いることかできる。

１　カプセル剤 （１）８−ｎ−ブチル−７−ｒ２′−（Ｉｌ＋−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル１メチル−１
，３−ジメチルキサンチン　　ＩＯｍｇ（２）ラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ（３）微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　７０ｍｇ（４）ステアリン
酸マグネシウム　　　　　ｌ０ｍｇ１カプセル　　１９
０ｍｇ （１）、　（２）、　（３）および（４）の１７２を混
和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全
体をセラチンカプセルに封入する。

２　　錠　　　剤 （１）８−ｎ−ブチル−７−［２′−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル」メチル−１，
３−ジメチルキサンチン　　ＩＯｍｇ（２）ラクトース
　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ（３）コーンスター
チ　　　　　　　　　１５０ｍｇ（４）微結晶セルロー
ス　　　　　　　　　３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　５ｍｇ１錠　　２３０ｍｇ （１）、　（２）、　（３）、　（４）の２７３および
（５）の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）お
よび（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

３、注射剤 （１）８−ｎ−ブチル−７−［２′−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル」メチル−１，
３−ジメチルキサンチン・ナトリウム塩　　　　　　　
　　　　　　　　　　１０ｍｇ（２）　イ　／　ン　ノ
　ト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
ｎ＋ｇ（３）ヘンンルアルコール　　　　　　　　２０
ｍｇ１アンプル　　　１３０ｍｇ （１）、　（２）、　（３）を全量２滅になるように注
射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無
菌状態で行う。

実験例１　アンジオテンノン受容体へのアンジオテンシ
ン−■結合阻害効果 ［実験方法］ Ｄｏｕｇｌａｓらの方法［εｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇＬ
　　］　０２＋６８５−６９６（１９７８）］を改変し
てアンジオテンシンＩＩ（Ａ−ｎ）〜受容体結合阻害実
験を行なった。ウシ副腎の皮質よりＡ−ｎ受容体膜分画
を調製した。

本発明化合物（１０−−３Ｘ　１０−’Ｍ）および＋１
５１−アンジオテンシンＵ　（”Ｉ　−Ａ　ＩＩ）（１
，８５ｋＢｑ／　５０μｍ）を受容体膜分画に加えて、
室温にて１時間インキュベートした。結合と遊離の”１
−Ａ−１１をフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ　　ＧＦ／Ｂ
ｒ１ｌＬｅｒ）により分離し、受容体に結合した１宜５
１Ａ−１１の放射活性を計測した。

し実験結果］ 本発明化合物に関する実験成績は表４に示す。

表４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はヘテロ原子を介して結合していてもよ
   く、置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ＾２
   およびＲ＾３は同一または異なっていてもよく、それぞ
   れ水素または置換されていてもよい炭化水素残基を示し
   、Ｒ＾４は水素、ハロゲンまたはニトロ基を示し、Ｒ＾
   ５は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を
   示し、Ａはフェニレン基とフェニル基が直接または原子
   鎖２以下のスペーサーを介して結合していることを示し
   、ｎは１または２の整数を示し、ＹおよびＺは、同一ま
   たは異なっていてもよく、それぞれ酸素原子または硫黄
   原子を示す］で表わされる化合物またはその塩。