JPH03218369A - 3-alkylflavone derivative and 5-lipoxygenase inhibitor - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I (R<1> and R<2> are H or lower alkyl; R<3> is H, lower alkyl, lower alkoxycarbonyl-lower alkyl or carboxy-lower alkyl; R<4> is 1-16C alkyl; R<5> and R<6> are H or benzyl) and its salt. EXAMPLE:3',4'-Bis(benzyloxy)-5,7,8-trimethoxy-3-methylflavone. USE:A 5-lipoxygenase-inhibitor. Useful as a therapeutic agent and preventive agent for diseases caused by the formation of leukotrienes such as asthma, inflammation and allergy. PREPARATION:The compound of formula I can be produced by Allan-Robinson reaction of a compound of formula II (R<1a> to R<3a> are lower alkyl) with a compound of formula III (R<5a> and R<6a> are benzyl) in the presence of an alkali metal salt of a benzoic acid derivative corresponding to the compound of formula III or tertiary amine at 120-180 deg.C for 5-10hr.

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な３−アルキルフラボン誘導体及びその塩
並びに之等から選ばれる少なくとも１種を有効成分とし
て含有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to novel 3-alkyl flavone derivatives, salts thereof, and 5-lipoxygenase inhibitors containing at least one selected from these as an active ingredient.

従来技術とその課題 本発明は５−リボキシゲナーゼ阻害作用を示し５−リポ
キシゲナーゼ阻害剤として有用な、文献未載の新規化合
物及びこれを有効成分とする上記阻害剤を提供すること
を目的とする。BACKGROUND OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a novel compound that exhibits a 5-riboxygenase inhibitory effect and is useful as a 5-lipoxygenase inhibitor, which has not been described in any literature, and the above-mentioned inhibitor containing this compound as an active ingredient.

課題を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式（１）で表わされる３−ア
ルキルフラボン誘導体及びその塩が提供される。Means for Solving the Problems According to the present invention, a 3-alkyl flavone derivative represented by the following general formula (1) and a salt thereof are provided.

Ｒ３００ 〔式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ同一又は相異なって水素
原子又は低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ力ルボニル低級アルキル基又は
カルボキシ低級アルキル基を　Ｒ４は炭素数１〜１６の
アルキル基を、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素原子又はベ
ンジル基を示す。〕 上記一般式（１）及び以下の本明細書において、低級ア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロビル、
イソプロビル、ブチル、イソブチル、３ ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖状も
しくは分岐鎖状低級アルキル基を例示できる。R300 [In the formula, R1 and R2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, or a carboxy lower alkyl group; R4 has 1 to 1 carbon atoms; 16 alkyl groups, R5 and R6 each represent a hydrogen atom or a benzyl group. ] In the above general formula (1) and the following specification, examples of the lower alkyl group include methyl, ethyl, probyl,
Examples include linear or branched lower alkyl groups such as isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl groups.

またＲ４で定義される炭素数１〜１−６のアルキル基と
しては、上記例示の低級アルキル基の他、例えばヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル
、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデ
シル、６−メチルへブチル、７−メチルオクチル、８−
メチルノニル、９−メチルデシル、１０−メチルウンデ
シル、１１−メチルドデシル、１２−メチルトリデシル
、１３−メチルテトラデシル、１４−メチルペンタデシ
ル基等の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基を例示でき
る。Further, as the alkyl group having 1 to 1 to 6 carbon atoms defined for R4, in addition to the lower alkyl groups exemplified above, examples include heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, 6 -Methylhebutyl, 7-methyloctyl, 8-
Examples include linear or branched alkyl groups such as methylnonyl, 9-methyldecyl, 10-methylundecyl, 11-methyldodecyl, 12-methyltridecyl, 13-methyltetradecyl, and 14-methylpentadecyl.

低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例
えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
チル、２−（エトキシカルボニル）エチル、３−（エト
キシカルボニル）プロビル、４−（エトキシカルボニル
）ブチル、５−（エト４ キシカルボニル）ペンチル、６−（エトキシカルボニル
）ヘキシル、２−（４−ブトキシカルボニル）エチル、
６−（ヘキシルオキシカルボニル）メチル基等を例示で
きる。Examples of lower alkoxycarbonyl lower alkyl groups include methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 2-(ethoxycarbonyl)ethyl, 3-(ethoxycarbonyl)propyl, 4-(ethoxycarbonyl)butyl, 5-(ethoxycarbonyl) Pentyl, 6-(ethoxycarbonyl)hexyl, 2-(4-butoxycarbonyl)ethyl,
Examples include 6-(hexyloxycarbonyl)methyl group.

カルボキシ低級アルキル基としては、例えばカルボキシ
メチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロビ
ル、４−カルボキシブチル、５カルボキシペンチル、６
−カルボキシヘキシル基等を例示できる。Examples of the carboxy lower alkyl group include carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxyprobyl, 4-carboxybutyl, 5-carboxypentyl, 6
-Carboxyhexyl group, etc. can be exemplified.

ハロゲン原子には、弗素、塩素、臭素及び沃素原子が包
含される。Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.

更に本発明によれば、上記一般式（１）で表わされる３
−アルキルフラボン誘導体及びその塩から選ばれる少な
くとも１種を有効成分として含有する５−リボキシゲナ
ーゼ阻害剤が提供される。Furthermore, according to the present invention, 3 represented by the above general formula (1)
- A 5-riboxygenase inhibitor containing as an active ingredient at least one selected from alkyl flavone derivatives and salts thereof is provided.

５−リポキシゲナーゼは、喘息等の病因であるロイコト
リエン類の生合成に関与しており、該５リポキシゲナー
ゼを阻害すればロイコトリエン５ 類の生成を抑制でき、かかる５−リボキシゲナーゼの阻
害剤は、ロイコトリエン類の生成に起因する各種の疾患
、例えば喘息、炎症、アレルギー疾患等の治療及び予防
のための医薬品として有用である。本発明は上記各種疾
患の治療及び予防に有用な５−リポキシゲナーゼ阻害剤
を提供するものである。5-lipoxygenase is involved in the biosynthesis of leukotrienes, which are the cause of asthma, etc., and inhibiting 5-lipoxygenase can suppress the production of leukotrienes. It is useful as a pharmaceutical for the treatment and prevention of various diseases caused by the production of the compound, such as asthma, inflammation, and allergic diseases. The present invention provides a 5-lipoxygenase inhibitor useful for the treatment and prevention of the various diseases mentioned above.

以下、本発明の３−アルキルフラボン誘導体の製造方法
につき詳述すれば、該化合物は例えば下記の各反応工程
式に示す方法により製造することができる。Hereinafter, the method for producing the 3-alkyl flavone derivative of the present invention will be described in detail. The compound can be produced, for example, by the methods shown in the following reaction schemes.

６ 〈反応工程式−１〉 （２） （３） ｌａ　　　　　２ａ　　　　　　３ａ 〔式中Ｒ　　，Ｒ　　及びＲ　はそれぞれ低級アルキル
基を示す。Ｒ　は前記に同じ。Ｒ　５ａ及びＲ　６ａは
ベンジル基をそれぞれ示す。〕 上記反応工程式−１に示す化合物（２）と安息香酸無水
物誘導体（３）との反応（アランーロビンソン反応）は
、上記化合物（３）に対応する安７ 息香酸誘導体のアルカリ金属塩の存在下に、又はトリエ
チルアミン、トリメチルアミン等の第３級アミンの存在
下に、無溶媒又は適当な不活性溶媒中で実施できる。不
活性溶媒を用いる場合、該溶媒としては上記第３級アミ
ンを兼用するのが望ましい。本反応において化合物（３
）の使用割合は通常化合物（２）に対して１〜５倍モル
量程度、好ましくは２〜３倍モル量程度とするのがよく
、また安息香酸誘導体アルカリ金属塩を用いる場合、そ
の使用量は化合物（２）に対して等モル量程度とするの
がよい。反応は一般に１２０〜１８０°Ｃ程度の温度範
囲にて、約５〜１０時間で完結する。6 <Reaction Scheme-1> (2) (3) la 2a 3a [In the formula, R , R and R each represent a lower alkyl group. R is the same as above. R 5a and R 6a each represent a benzyl group. ] The reaction between the compound (2) shown in the above reaction scheme-1 and the benzoic anhydride derivative (3) (Allan-Robinson reaction) is carried out using an alkali metal compound of the benzoic acid derivative corresponding to the above compound (3). It can be carried out without a solvent or in a suitable inert solvent in the presence of a salt or a tertiary amine such as triethylamine or trimethylamine. When an inert solvent is used, it is desirable that the above-mentioned tertiary amine also be used as the solvent. In this reaction, compound (3
) is usually used in an amount of about 1 to 5 times the molar amount of compound (2), preferably about 2 to 3 times the molar amount, and when an alkali metal salt of benzoic acid derivative is used, the amount used is is preferably in an equimolar amount to compound (2). The reaction is generally completed in about 5 to 10 hours at a temperature range of about 120 to 180°C.

上記反応終了後、粗生成物をメタノール、エタノール、
アセトン等の適当な溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
水溶液と共に室温〜還流温度条件で処理することにより
目的化合物（１ａ）を得ることができる。After the above reaction is completed, the crude product is mixed with methanol, ethanol,
The target compound (1a) can be obtained by treatment in an appropriate solvent such as acetone with an aqueous alkali solution such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. at room temperature to reflux temperature conditions.

８ 〈反応工程式−２〉 （２） （４） （５） （６） （１ａ） 〔式中Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　及びＲ
　は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕上記反応
工程式−２に示す化合物（２）と化合物（４）とのエス
テル化反応は、塩基性化合物の存在下に、無溶媒で又は
通常の不活性溶媒中で、約０〜２００℃、好ましくは約
８０〜１３０℃の温度条件下に、１〜８時間程度を要し
て行なわれる。上記不活性溶媒としては例えばベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキサ
ン、テトラヒド口フラン、ジェチルエーテル等のエーテ
ル類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の第３級
アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を使用でき
る。本反応に用いる該塩基性化合物としては例えばトリ
エチルアミン、トリプロビルアミン、ピリジン、キノリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の第３級アミン類等を
例示できる。上記反応における各原料化合物の使用割合
は、通常化合物（２）に対して化合物（４）を等１０ モル量以上、好ましくは１．１〜１．５倍モル量程度と
すればよい。かくして、所望の一般式（５）のエステル
を収得できる。8 <Reaction scheme-2> (2) (4) (5) (6) (1a) [In the formula, R , R , R , R , R and R
is the same as above. X represents a halogen atom. ] The esterification reaction between compound (2) and compound (4) shown in reaction scheme-2 above is carried out in the presence of a basic compound, without a solvent or in a common inert solvent, at about 0 to 200°C. This is preferably carried out at a temperature of about 80 to 130° C. for about 1 to 8 hours. Examples of the inert solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and diethyl ether; tertiary amines such as pyridine and N,N-dimethylaniline; N,N-dimethylformamide and the like can be used. Examples of the basic compound used in this reaction include tertiary amines such as triethylamine, triprobylamine, pyridine, quinoline, and N,N-dimethylaniline. The ratio of each raw material compound used in the above reaction is usually at least 10 moles, preferably about 1.1 to 1.5 moles, of compound (4) to compound (2). In this way, the desired ester of general formula (5) can be obtained.

上記に引き続くエステル（５）の転位反応（分子内転位
反応、ペイ力一一ベンカタラマン（Ｂａｋｅｒ−Ｖｅｎ
ｋａｔａｒａｍａｎ）転位反応）は、塩基性化合物の存
在下に不活性溶媒中で、室温〜約１００℃の温度下に、
２〜１０時間程度を要して実施される。上記において塩
基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム、ナトリウムアミド等を使用でき
る。また不活性溶媒としては特に制限はなく公知の各種
のものを広く使用できる。その具体例としては例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジ
オキサン、テトラヒド口フラン、ジエチルエーテル等の
エーテル類、ピリジン、ピコリン等のピリジン誘導体等
を例示できる。上記転位反応における化合物（５）に対
する塩基性化合物の使用割合は、１１ 通常１〜３０倍モル量程度とすればよい。かくして、一
般式（６）のジケトン誘導体を収得できる。Subsequent rearrangement reaction of ester (5) (intramolecular rearrangement reaction, Baker-Venkataraman)
rearrangement reaction) is carried out in the presence of a basic compound in an inert solvent at a temperature from room temperature to about 100°C.
It takes about 2 to 10 hours to carry out. In the above, as the basic compound, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium amide, etc. can be used. Further, there are no particular limitations on the inert solvent, and a wide variety of known inert solvents can be used. Specific examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and diethyl ether, and pyridine derivatives such as pyridine and picoline. The ratio of the basic compound to compound (5) in the rearrangement reaction may be approximately 1 to 30 times the molar amount of the compound (5). In this way, the diketone derivative of general formula (6) can be obtained.

上記ジケトン誘導体（６）の閉環反応は、無溶媒又は適
当な溶媒中、触媒を用いて室温〜約１５０℃の温度下に
、２〜１５時間程度で行なわれる。上記溶媒としては例
えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ジオキサン、テトラヒド口フラン、ジエチルエーテル
等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類等を例示できる。触媒としては例えば酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオ
ン酸カリウム等の脂肪族カルボン酸アルカリ金属塩類や
硫酸等の鉱酸等を例示できる。かくして目的の化合物（
１ａ）を収得できる。The ring-closing reaction of the diketone derivative (6) is carried out without a solvent or in a suitable solvent using a catalyst at a temperature of room temperature to about 150° C. for about 2 to 15 hours. Examples of the above-mentioned solvent include aliphatic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and diethyl ether, and alcohols such as methanol and ethanol. I can give examples of the types, etc. Examples of the catalyst include alkali metal salts of aliphatic carboxylic acids such as sodium acetate, potassium acetate, sodium propionate, and potassium propionate, and mineral acids such as sulfuric acid. Thus, the desired compound (
1a) can be obtained.

１２ 〈反応工程式 ３〉 （２） （７） （８） １３ 〔式中Ｒ　　ＸＲ　　，Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　及びＲ
　は前記に同じ。〕 上記反応工程式−３において、化合物（２）と化合物（
７）とのアルドール縮合反応は、無溶媒又は通常の不活
性溶媒中、酸又は塩基性触媒の存在下、約０〜１００℃
の温度条件下に、１〜７２時間程度で行なわれる。不活
性溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジェチルホルムアミド等のアミド類、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジェチルエーテル等
のエーテル類等を使用できる。酸性触媒としては例えば
塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸
を、また塩基性触媒としては例えば水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、ピペリジン、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミド等をそれぞれ
使用できる。上記反応における各原料化合物の使用割合
は、通常化合物（２）に対して化合物（７）を１〜１．
５倍１４ モル量程度とするのがよい。また触媒の使用量は、化合
物（２）に対して１〜１０倍モル量程度の範囲から選択
するのが適当である。かくして所望の一般式（８）の化
合物を収得できる。12 <Reaction scheme 3> (2) (7) (8) 13 [In the formula, R XR , R , R , R and R
is the same as above. ] In the above reaction scheme-3, compound (2) and compound (
The aldol condensation reaction with 7) is carried out in the presence of an acid or basic catalyst without a solvent or in a normal inert solvent at about 0 to 100°C.
It is carried out for about 1 to 72 hours under the temperature conditions of . Examples of inert solvents include N,N-dimethylformamide,
Amides such as N,N-jethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, and ethers such as diethyl ether can be used. Examples of acidic catalysts include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid and propionic acid; examples of basic catalysts include potassium hydroxide, sodium hydroxide, piperidine, sodium methoxide,
Sodium ethoxide, sodium amide, etc. can be used respectively. The ratio of each raw material compound used in the above reaction is usually 1 to 1.5% of compound (7) to compound (2).
It is preferable to set the amount to about 5 times 14 moles. Further, the amount of the catalyst to be used is suitably selected from a range of about 1 to 10 times the molar amount of compound (2). In this way, the desired compound of general formula (8) can be obtained.

化合物（８）の閉環反応は、触媒の存在下、不活性溶媒
中で、約０〜１００℃の温度条件下に、３〜１０時間程
度で行なわれる。ここで触媒としては例えば二酸化セレ
ン、二酸化イオウ等を使用でき、不活性溶媒としては例
えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒド口フラン、ジオキサン等のエー
テル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類等を使
用できる。上記反応における化合物（８）に対する触媒
の使用量は、約１〜１０倍モル量とするのが好ましい。The ring-closing reaction of compound (8) is carried out in the presence of a catalyst in an inert solvent at a temperature of about 0 to 100°C for about 3 to 10 hours. Here, as a catalyst, for example, selenium dioxide, sulfur dioxide, etc. can be used, and as an inert solvent, for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc., ethyl acetate, methyl acetate, etc. can be used. Esters etc. can be used. The amount of catalyst used in the above reaction is preferably about 1 to 10 times the molar amount of compound (8).

かくして目的の化合物（１ａ）を収得できる。In this way, the target compound (1a) can be obtained.

１，５ 〈反応工程式 ４〉 （１ａ） （１ｂ） Ｃ式中Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ６
８は前記に同じ。〕 上記反応工程式−４に示す化合物（１ａ）の５位の脱ア
ルキル化反応は、酸触媒の存在下、不活性溶媒中、約−
２０〜５０’Ｃの温度条件下に、０．５〜５時間程度を
要して行なわれる。触媒と１６ しては例えば無水塩化アルミニウム、無水臭化アルミニ
ウム、無水三弗化ホウ素、無水玉塩化ホウ素、無水三臭
化ホウ素、塩酸、硫酸、臭化水素酸等を使用できる。不
活性溶媒としては例えばアセトニトリル、プロピオニト
リル等の脂肪族二トリル類、クロロホルム、ジクロ口メ
タン、ジクロ口エタン等のハロゲン化物、酢酸、プロピ
オン酸等の脂肪族カルボン酸類、ジエチルエーテル等の
エーテル類、ニトロベンゼン等の二トロ化合物等を使用
できる。上記反応においては触媒として無水ハロゲン化
アルミニウムの使用が特に好ましく、該触媒は化合物（
１ａ）に対して通常約１．５〜３倍モル量程度利用する
のがよい。尚、必要に応じてエタンチオールやヨウ化ナ
トリウム等の反応促進剤を適宜反応系に添加存在させる
こともできる。かくして目的の化合物（１ｂ）を収得で
きる。1,5 <Reaction scheme 4> (1a) (1b) R , R , R , R4, R5a and R6 in C formula
8 is the same as above. ] The dealkylation reaction at the 5-position of compound (1a) shown in the above reaction scheme-4 is carried out in the presence of an acid catalyst in an inert solvent, about -
This is carried out at a temperature of 20 to 50'C for about 0.5 to 5 hours. As the catalyst, for example, anhydrous aluminum chloride, anhydrous aluminum bromide, anhydrous boron trifluoride, anhydrous boron chloride, anhydrous boron tribromide, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc. can be used. Examples of inert solvents include aliphatic nitriles such as acetonitrile and propionitrile, halides such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, aliphatic carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid, and ethers such as diethyl ether. , nitro compounds such as nitrobenzene, etc. can be used. In the above reaction, it is particularly preferable to use anhydrous aluminum halide as a catalyst, and the catalyst is a compound (
It is usually good to use about 1.5 to 3 times the molar amount of 1a). Incidentally, a reaction accelerator such as ethanethiol or sodium iodide may be appropriately added to the reaction system if necessary. In this way, the target compound (1b) can be obtained.

１７ 〈反応工程式 ５〉 （１ｂ） （１ｃ） 〔式中Ｒ１８、Ｒ　２　ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ６ａは
前記に同シ。Ｒ　は低級アルコキシカルボニル低級７ル
キル基を示す。〕 上記反応工程式−５に示す化合物（１ｂ）を化合物（１
ｃ）に導く反応は、適当な不活性溶媒中、無機塩類の存
在下に、化合物（１ｂ）にハロヵル１８ ボン酸エステルを反応させることにより実施される。こ
こで不活性溶媒としては例えばアセトン、メチルエチル
ケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、テ
トラヒド口フラン等を、ハロカルボン酸エステルとして
は例えばクロル酢酸メチル、クロル酢酸エチル、ブロム
酢酸エチル、３一クロルプロピオン酸メチル等を、また
無機塩類としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等をそれぞれ有利に使用できる。また上記反応系には必
要に応じてヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ
化物塩を添加存在させることができる。17 <Reaction Scheme 5> (1b) (1c) [In the formula, R18, R 2 a, R4, R5a and R6a are the same as above. R represents a lower alkoxycarbonyl lower 7 alkyl group. ] The compound (1b) shown in the above reaction scheme-5 was converted into the compound (1
The reaction leading to c) is carried out by reacting compound (1b) with halocal 18-boxylic acid ester in a suitable inert solvent in the presence of an inorganic salt. Examples of the inert solvent include acetone, methyl ethyl ketone, N,N-dimethylformamide, benzene, tetrahydrofuran, etc., and examples of the halocarboxylic acid ester include methyl chloroacetate, ethyl chloroacetate, ethyl bromoacetate, and 3-chloropropionic acid. Methyl etc. can be advantageously used, and as inorganic salts, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, etc. can be used advantageously. Further, iodide salts such as potassium iodide and sodium iodide can be added to the reaction system as required.

上記各試薬の化合物（１ｂ）に対する使用量は、ハロカ
ルボン酸エステルでは１〜１０倍モル量程度、無機塩類
では１〜３０倍モル量程度及び必要に応じて用いられる
ヨウ化物塩では１〜１０倍モル量程度の範囲からそれぞ
れ選ばれるのが好ましく、反応温度は通常室温〜溶媒の
沸点範囲、反応時間は１〜２４時間程度の範囲とするの
がよい。The amount of each of the above reagents used for compound (1b) is about 1 to 10 times the molar amount for halocarboxylic acid esters, about 1 to 30 times the molar amount for inorganic salts, and 1 to 10 times the molar amount for iodide salts used as necessary. It is preferable to select each from a range of about molar amount, the reaction temperature is usually in the range of room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction time is preferably in the range of about 1 to 24 hours.

１９ かくして目的の化合物（ＩＣ） 〈反応工程式−６〉 を収得できる。19 Thus the compound of interest (IC) <Reaction scheme-6> can be obtained.

（１ｄ） （１ｅ） ３　　　　４　　　　　　　　　　　６ａ〔式中Ｒ　　
，Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　及びＲ　は前記に同
じ。〕 上記反応工程式−６に示す化合物（１ｄ）の脱ベンジル
化反応は、水素ガス中、触媒の存在下、不活性溶媒中、
約−３０℃〜室温の温度条件下に、０．５〜５時間程度
を要して行なわれる。触媒としては、例えばパラジウム
ー炭素、ラネーニツケ２０ ル、ロジウム、白金等の遷移金属類を使用できる。(1d) (1e) 3 4 6a [in the formula R
, R , R , R , R and R are the same as above. ] The debenzylation reaction of compound (1d) shown in the above reaction scheme-6 is carried out in hydrogen gas, in the presence of a catalyst, in an inert solvent,
This is carried out at a temperature of about -30° C. to room temperature for about 0.5 to 5 hours. As the catalyst, for example, transition metals such as palladium-carbon, Raney-nickel, rhodium, platinum, etc. can be used.

不活性溶媒としては特に制限はなく、例えば酢酸メチル
、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール
等のアルコール類、アセトニトリル等を広く使用できる
。上記触媒の使用量は化合物（１ｄ）に対して約０．０
０１〜０．１倍モル量程度とすればよい。かくして目的
の化合物（１ｅ）を収得できる。There are no particular limitations on the inert solvent, and for example, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, alcohols such as methanol and ethanol, acetonitrile, and the like can be widely used. The amount of the above catalyst used is about 0.0 based on compound (1d).
The amount may be approximately 0.01 to 0.1 times the molar amount. In this way, the target compound (1e) can be obtained.

〈反応工程式−７〉 （１ｆ） （１ｇ） ２１ ２３ｂ４５６ 〔式中Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　．％Ｒ　及びＲ
　は３Ｃ 前記に同じ。Ｒ　はカルボキシ低級アルキル基を示す。<Reaction scheme-7> (1f) (1g) 21 23b456 [In the formula, R , R , R , R . %R and R
is 3C Same as above. R represents a carboxy lower alkyl group.

〕 上記反応工程式−７に示す化合物（１ｆ）の加水分解反
応は、適当な溶媒中、アルカリの存在下に実施できる。] The hydrolysis reaction of compound (1f) shown in the above reaction scheme-7 can be carried out in a suitable solvent in the presence of an alkali.

ここで溶媒としてはメタノール、エタノール、アセトン
、テトラヒド口フラン等を使用でき、アルカリとしては
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩類や水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の水酸化物水溶液等を使用
できる。Here, methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, etc. can be used as the solvent, and as the alkali, inorganic salts such as potassium carbonate and sodium carbonate, hydroxide aqueous solutions such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, etc. can be used.

上記反応は、室温〜還流温度範囲の条件下に、約３０分
〜５時間程度で完了し、かくして目的の化合物（１ｇ）
を収得できる。The above reaction was completed in about 30 minutes to 5 hours under conditions ranging from room temperature to reflux temperature, and thus the target compound (1 g)
can be obtained.

前記反応工程式−１〜−３において、出発原料として使
用される化合物（２）は、公知化合物及び新規化合物の
両者を包含しており、之等各化合物は例えば下記反応工
程式−８に示す方法に従って製造することができる。In the above reaction schemes -1 to -3, the compound (2) used as a starting material includes both known compounds and new compounds, and each of these compounds is shown, for example, in the following reaction scheme -8. can be manufactured according to the method.

２２ ２３ ｌａ　　　　　２ａ　　　　　４ 〔式中Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　及びＸは前記に同じ。22 23 la 2a 4 [In the formula, R, R, R and X are the same as above.

ＡＢ　　　　　　　Ｃ Ｒ　　，Ｒ　　及びＲ　は低級アルキル基を示し、Ｙは
置換又は未置換のフエニルスルホニル基を、Ｚはベンジ
ル基をそれぞれ示す。〕 上記反応工程式−８によれば、まず公知化合物である化
合物（Ｉ）を酸塩化物（ＩＩ）にょりアシル化した後、
加水分解を行なって化合物（２ａ）を得る。この化合物
（Ｉ）のアシル化反応は、例えばジエチルエーテル、ジ
イソプ口ピルエーテル、二硫化炭素、ニトロベンゼン等
の不活性溶媒中、無水ハロゲン化アルミニウムの存在下
に、塩化プロピオニル、塩化カブロイル、塩化デヵノイ
ル、塩化ラウロイル、塩化ミリストイル、塩化パルミト
イル、塩化ステアロイル等の脂肪族酸塩化物と化合物（
Ｉ）とを−２０°Ｃ〜室温程度で、０．　　５〜５時間
程度反応させることにより実施される。ABC R , R and R represent a lower alkyl group, Y represents a substituted or unsubstituted phenylsulfonyl group, and Z represents a benzyl group, respectively. ] According to the above reaction scheme-8, first, compound (I), which is a known compound, is acylated with acid chloride (II), and then,
Compound (2a) is obtained by hydrolysis. The acylation reaction of compound (I) is carried out in the presence of anhydrous aluminum halide in an inert solvent such as diethyl ether, diisopropyl ether, carbon disulfide, nitrobenzene, etc., using propionyl chloride, cabroyl chloride, decanoyl chloride, Aliphatic acid chlorides and compounds such as lauroyl chloride, myristoyl chloride, palmitoyl chloride, and stearoyl chloride (
I) at about -20°C to room temperature, 0. This is carried out by reacting for about 5 to 5 hours.

上記反応により得られる反応生成物中には、一部２位（
基Ｒ　）が既に脱アルキル化された化合物２４ （２ａ）が含まれる場合もあるが、かかる化合物を単離
することなく上記反応生成物を次いで脱アルキル化反応
させることにより、所望の化合物（２ａ）を収得できる
。この脱アルキル化反応は例えばアセトニトリル、ジク
ロルメタン等の不活性溶媒中、無水ハロゲン化アルミニ
ウム又はハロゲン化ホウ素を用いて、約−２０〜５０℃
で、０．５〜５時間処理することにより実施できる。Some of the reaction products obtained by the above reaction contain 2-position (
Although the compound 24 (2a) in which the group R ) has already been dealkylated may be included, the desired compound (2a ) can be obtained. This dealkylation reaction is carried out at about -20 to 50°C using anhydrous aluminum halide or boron halide in an inert solvent such as acetonitrile or dichloromethane.
This can be carried out by treating for 0.5 to 5 hours.

かくして得られる化合物（２ａ）は、更に引き続いて以
下の各種反応により化合物（２ｂ）に変換することがで
きる。Compound (2a) thus obtained can be further converted into compound (2b) by the following various reactions.

即ち、まず化合物（２ａ）を塩化ｐ一トルエンスルホニ
ル、塩化ベンゼンスルホニル等の塩化フエニルスルホニ
ルを用いて常法に従い処理することにより、水酸基が保
護された化合物（ｍ）を得る。That is, first, compound (2a) is treated with phenylsulfonyl chloride such as p-toluenesulfonyl chloride or benzenesulfonyl chloride in accordance with a conventional method to obtain compound (m) with a protected hydroxyl group.

次に化合物（ＩＩＩ）を不活性溶媒中、室温〜８０℃程
度の温度下に、該化合物（ｍ）に対して約２５ １．５〜３倍モル量の無水ハロゲン化アルミニウムの存
在下に、数時間反応させた後、希酸中に注入することに
より、Ｒ　が脱アルキル化された化合物（ＩＶ）を得る
。Next, compound (III) is added in an inert solvent at a temperature of about room temperature to 80°C in the presence of anhydrous aluminum halide in an amount of about 25 to 3 times the molar amount of compound (m), After reacting for several hours, compound (IV) in which R 2 is dealkylated is obtained by injection into dilute acid.

該化合物（ＩＶ）は、例えば無水炭酸カリウムメタノー
ル混液中で、或は含水メタノールもしくはエタノール中
水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウム中で、常温〜
約８０℃下に１〜３時間程度攪拌することにより脱保護
基反応され、かくして化合物（Ｖ）を収得できる。The compound (IV) can be prepared, for example, in an anhydrous potassium carbonate methanol mixture, or in potassium hydroxide or sodium hydroxide in aqueous methanol or ethanol, at room temperature to
The deprotection reaction is carried out by stirring at about 80° C. for about 1 to 3 hours, and thus compound (V) can be obtained.

該化合物（Ｖ）は、これを引き続きハロゲン化ベンジル
を用いて常法に従い処理することにより、水酸基が保護
された化合物（Ｖｌ）に変換される。The compound (V) is subsequently treated with a benzyl halide according to a conventional method, thereby converting it into a compound (Vl) in which the hydroxyl group is protected.

該化合物（ＶＩ）は、更にこれを例えば酢酸一塩酸（好
ましくは１０：１）混液中で、もしくは無水塩化アルミ
ニウム等のルイス酸と不活性溶媒中で、前記反応工程式
−４に示した化合物（１ａ）の脱アルキル化反応と同様
に処理することにより、２６ その２位の保護基が脱離した化合物（■）に変換される
。The compound (VI) can be further treated with the compound shown in the reaction scheme-4 above, for example, in a mixture of acetic acid monohydrochloric acid (preferably 10:1) or in an inert solvent with a Lewis acid such as anhydrous aluminum chloride. By treating in the same manner as the dealkylation reaction of (1a), 26 is converted to a compound (■) in which the protecting group at the 2-position is removed.

更に該化合物（■）を通常の方法に従いアルキル化反応
させることにより化合物（■）を収得できる。該アルキ
ル化反応は、より詳しくは例えば硫酸ジメチル、ヨウ化
メチル、臭化エチル、臭化ブチル、塩化ヘキシル等のア
ルキル化剤を用いて、アセトン、メチルエチルケトン、
ベンゼン、テトラヒド口フラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の適当な不活性溶媒中、必要に応じて脱ハロ
ゲン化剤例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機
塩類を用いて、室温〜約１５０℃の温度下に、１〜２４
時間程度で実施される。Furthermore, the compound (■) can be obtained by subjecting the compound (■) to an alkylation reaction according to a conventional method. More specifically, the alkylation reaction is carried out using an alkylating agent such as dimethyl sulfate, methyl iodide, ethyl bromide, butyl bromide, hexyl chloride, etc., and acetone, methyl ethyl ketone,
in a suitable inert solvent such as benzene, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, etc., optionally using a dehalogenating agent such as an inorganic salt such as potassium carbonate or sodium carbonate, at a temperature of from room temperature to about 150°C. Below, 1-24
It will be carried out in about an hour.

最終的に、上記で得られる化合物（■）を脱保護反応さ
せることにより所望の化合物（２ｂ）を収得できる。該
脱保護反応は、例えば前記反応工程式−６に示した化合
物（ＩＣ）の加水素分解反応や、鉱酸もしくはルイス酸
を用いた一般的な加２７ 水分解反応に従い実施できる。Finally, the desired compound (2b) can be obtained by subjecting the compound (■) obtained above to a deprotection reaction. The deprotection reaction can be carried out, for example, according to the hydrolysis reaction of compound (IC) shown in the reaction scheme-6 above, or the general hydrolysis reaction using a mineral acid or a Lewis acid.

前記各反応工程式に示した方法に従い得られる本発明化
合物の内には、フェノール性水酸基を有するものが存在
しており、かかる化合物は常法に従い之等を例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ水酸化物で
処理することにより、薬理的に許容されるアルカリ金属
塩とすることができる。かかる塩も遊離形態の本発明化
合物と同様の薬理活性を有しており、本発明の５−リボ
キシゲナーゼ阻害剤の有効成分として利用することがで
きる。Among the compounds of the present invention obtained according to the methods shown in the above reaction schemes, there are compounds having a phenolic hydroxyl group, and such compounds can be prepared using conventional methods such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. By treating with an alkali hydroxide, a pharmacologically acceptable alkali metal salt can be obtained. Such a salt also has the same pharmacological activity as the free form of the compound of the present invention, and can be used as an active ingredient of the 5-riboxygenase inhibitor of the present invention.

上記それぞれの工程で得られる目的化合物は、通常の分
離手段により容易に単離精製することができる。該分離
手段としては例えば溶媒抽出法、再結晶法、吸着クロマ
トグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー等を例示
できる。The target compounds obtained in each of the above steps can be easily isolated and purified by conventional separation means. Examples of the separation means include solvent extraction, recrystallization, adsorption chromatography, and ion exchange chromatography.

本発明化合物を有効成分とする医薬製剤は、般に該有効
成分化合物と共に製剤担体を用いて通２８ 常の医薬製剤組成物の形態とされ実用される。該製剤担
体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用される充
填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、
滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これらは
得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用され
る。Pharmaceutical formulations containing the compound of the present invention as an active ingredient are generally put into practice in the form of a conventional pharmaceutical formulation composition using the active ingredient compound and a pharmaceutical carrier. Depending on the usage form of the formulation, the formulation carrier may include commonly used fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surfactants,
Examples include diluents and excipients such as lubricants, and these are appropriately selected and used depending on the dosage unit form of the resulting preparation.

本発明薬剤の上記医薬製剤の投与単位形態としては、各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリ
ウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カ
オリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の
賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、
ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシ２９ プロビルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置
換度ヒドロキシプ口ピルセルロース、乾燥デンプン、ア
ルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ボリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸
ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の
崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナ
トリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保
湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロ
イド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩
、ホウ酸末、ボリエチレングリコール等の滑沢剤等を使
用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠
剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、３０ フイルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とする
ことができる。丸剤の形態に成形するに際しては、製剤
担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂
、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビア
ゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。As the dosage unit form of the above-mentioned pharmaceutical preparation of the drug of the present invention, various forms can be selected depending on the therapeutic purpose, and typical examples include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, and granules. , capsules, suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.),
Examples include ointments. When forming into a tablet form, the above-mentioned pharmaceutical carriers include excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, potassium phosphate, water, and ethanol. , propanol, simple syrup,
Glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxy 29-propylcellulose, methylcellulose, binders such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylene cellulose, dried starch, sodium alginate, Disintegrants such as agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, surfactants such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, white sugar, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, etc. Disintegration inhibitors, quaternary ammonium bases, absorption enhancers such as sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite, colloidal silicic acid, purified talc, stearate, etc. , boric acid powder, polyethylene glycol, and other lubricants can be used. Furthermore, the tablets may be coated with a conventional coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, or multilayer tablets. When forming into a pill form, pharmaceutical carriers include excipients such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, and talc; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, and ethanol; Disintegrants such as laminaran and agar can be used.

坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例え
ばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール
、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリ
セライド等を使用できる。カプセル剤は常法に従い通常
本発明の有効成分化合物を上記で例示した各種の製剤担
体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に
充填して調整される。When forming into a suppository, for example, polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides, etc. can be used as pharmaceutical carriers. Capsules are usually prepared by mixing the active ingredient compound of the present invention with the various pharmaceutical carriers exemplified above and filling them into hard gelatin capsules, soft capsules, etc. according to a conventional method.

本発明薬剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製
される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが
好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤と
して例えば水、エチルアルコ３１ −ル、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ
化イソステアリルアルコール、ボリオキシ化イソステア
リルアルコール、ボリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類等を使用できる。When the drug of the present invention is prepared as an injection such as a solution, emulsion, or suspension, it is preferable that the drug is sterilized and isotonic with blood. For example, water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, etc. can be used.

尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩
、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含有さ
せてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
等を添加してもよい。更に、本発明薬剤中には、必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の
医薬品を含有させることもできる。In this case, a sufficient amount of salt, glucose or glycerin to adjust the isotonic solution may be included in the drug of the present invention, and usual solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. may be added. You may. Furthermore, the drug of the present invention may contain coloring agents, preservatives, perfumes, flavoring agents, sweeteners, etc. and other pharmaceuticals, if necessary.

ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形態に成形する
に際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフ
ィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。When forming into an ointment such as a paste, cream, or gel, white vaseline, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, etc. can be used as a diluent.

本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤中に含有させるべ
き有効成分化合物（前記一般式（１）の３２ 化合物及びその塩）の量は、特に限定されず広範囲から
適宜選択されるが、通常全組成物中に約１〜７０重量％
配合される量とするのが適当である。The amount of the active ingredient compound (the 32 compound of general formula (1) and its salt) to be contained in the 5-lipoxygenase inhibitor of the present invention is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but usually the total composition Approximately 1 to 70% by weight in
It is appropriate to set the amount to be blended.

本発明医薬製剤の投与方法は、特に制限されず、各種製
剤形態、患者の年齢、性別、その他の条件、疾患の程度
等に応じて適当に選択される。例えば錠剤、丸剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等は経口投与され
る。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独
で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤
は直腸内投与される。The method of administering the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited, and is appropriately selected depending on the various preparation forms, patient's age, sex, other conditions, degree of disease, etc. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, etc. are administered orally. Injections are administered intravenously alone or mixed with normal replacement fluids such as glucose and amino acids, and furthermore, if necessary, are administered alone intramuscularly, intradermally, subcutaneously, or intraperitoneally. Suppositories are administered rectally.

本発明５−リポキシゲナーゼ阻害剤の投与量は、用法、
患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適
宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量
が１日当り体重１ｋｇ当り約０．５〜２００■程度とす
るのがよく、製剤は１日に２〜４回に分けて投与するこ
ともできる。The dosage of the 5-lipoxygenase inhibitor of the present invention is based on the usage,
The amount of the compound of the present invention, which is usually an active ingredient, is preferably about 0.5 to 200 μg/kg body weight per day, although it is appropriately selected depending on the patient's age, gender and other conditions, and the severity of the disease. The formulation can also be administered in 2 to 4 divided doses per day.

３３ 実　　　施　　　例 以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物
の製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙げ
、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。33 Examples Hereinafter, in order to explain the present invention in more detail, production examples of raw material compounds for producing the compounds of the present invention will be listed as reference examples, and then production examples of the compounds of the present invention will be listed as examples.

また本発明化合物の薬理試験例及び該化合物を用いて調
製された製剤例をも挙げる。Also listed are pharmacological test examples of the compounds of the present invention and formulation examples prepared using the compounds.

参考例　１ ２−ヒドロキシ−３．４．６−｝リメトキシプ口ピオニ
ルベンゼンの製造 １，２，３．５−テトラメトキシベンゼン３８ｇと塩化
プロピオニル２２ｇの無水ジェチルエーテル溶液５０３
ＦＡ’中に、無水塩化アルミニウム７８ｇの無水ジエチ
ルエーテル溶液２００ｙ／を氷冷下に滴下した。混合液
を更に水冷下に３０分間攪拌した後、砕氷一塩酸中に注
入した。該混合物を６０℃の湯浴中で１５分間加熱した
後、放冷し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１
０％炭３４ 酸カリウム水溶液で洗浄し、水洗、乾燥させ、濃縮した
。Reference Example 1 Production of 2-hydroxy-3.4.6-}rimethoxypionylbenzene Anhydrous jetyl ether solution of 38 g of 1,2,3.5-tetramethoxybenzene and 22 g of propionyl chloride 503
A solution of 78 g of anhydrous aluminum chloride in 200 y of anhydrous diethyl ether was added dropwise to FA' under ice cooling. The mixture was further stirred for 30 minutes under water cooling, and then poured into crushed ice monohydrochloric acid. The mixture was heated in a 60°C water bath for 15 minutes, then allowed to cool and extracted with ethyl acetate. ethyl acetate layer
It was washed with a 0% potassium charcoal acid aqueous solution, washed with water, dried, and concentrated.

得られた粗生成物を無水アセトニトリル１００３ＦＩ！
に溶かし、無水塩化アルミニウム７８ｇの無水アセトニ
トリル溶液３００ｚＡ’を加え、５０°Ｃの湯浴中で１
．５時間加熱した。反応液を砕氷一塩酸中に注入し、６
０℃の湯浴中で１５分間加熱した後、放冷し、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄して乾燥後濃縮
し、酢酸エチルで再結晶を行なって、目的化合物（化合
物ＩＡ）の黄色針状結晶３８．５ｇを得た。The obtained crude product was purified with anhydrous acetonitrile 1003FI!
Add a solution of 78 g of anhydrous aluminum chloride in 300 zA' of anhydrous acetonitrile, and boil in a water bath at 50°C for 1 hour.
．． Heated for 5 hours. The reaction solution was poured into crushed ice monohydrochloric acid, and 6
After heating in a 0°C water bath for 15 minutes, the mixture was allowed to cool and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried and concentrated, and recrystallized from ethyl acetate to obtain 38.5 g of yellow needle crystals of the target compound (compound IA).

得られた化合物の構造並びに融点を第１表に示す。Table 1 shows the structure and melting point of the obtained compound.

参考例　２〜８ 参考例１と同様にして第１表に示す各化合物（化合物２
Ａ〜化合物８Ａ）を製造した。Reference Examples 2 to 8 Each compound shown in Table 1 (Compound 2
A to Compound 8A) were produced.

得られた各化合物の構造並びに融点を第１表に示す。Table 1 shows the structure and melting point of each compound obtained.

３５ 参考例　９ ６−ヒドロキシ−２．３．１４リメトキシプロピオニル
ベンゼンの製造 １５ｇの２−ヒドロキシ−３．　　４．　　６−トリメ
トキシプ口ピオニルベンゼン（化合物ＬＡ）及び塩化ｐ
一トルエンスルホニル２４ｇを、アセトン２５０ｚＡ’
に溶かし、更に粉砕した無水炭酸カリウム５２ｇを加え
て攪拌下に６時間加熱還流した。35 Reference Example 9 Production of 6-hydroxy-2.3.14rimethoxypropionylbenzene 15 g of 2-hydroxy-3. 4. 6-trimethoxypionylbenzene (compound LA) and pchloride
-24g of toluenesulfonyl, 250zA' of acetone
52 g of pulverized anhydrous potassium carbonate was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 6 hours with stirring.

反応終了後、固形物を炉別して、炉液を濃縮し、残渣を
酢酸エチルーメタノールで再結晶して、白色結晶２２．
３ｇ（融点＝１２１〜１２３°Ｃ）を得た。After completion of the reaction, the solid matter was separated in a furnace, the furnace liquid was concentrated, and the residue was recrystallized with ethyl acetate-methanol to obtain white crystals 22.
3 g (melting point = 121-123°C) were obtained.

次に、上記白色結晶１５．１１ｇの無水アセトニトリル
１００１Ｉｌ懸濁液に、無水臭化アルミニウム２５ｇの
無水アセトニトリル２００ｒｌ溶液を加え、室温で１．
５時間攪拌した。反応混合液を砕氷一塩酸中に注入し、
更に６０℃の湯浴中で１５分間加熱した後、放冷し、ジ
エチルエーテルで抽３６ 出を行なった。エーテル層を水洗、乾燥後、濃縮し、メ
タノールで再結晶を行なって、白色結晶１２．９ｇ（融
点：１０７〜１０９．５°Ｃ）を得た。Next, to a suspension of 15.11 g of the above white crystals in 1001 Il of anhydrous acetonitrile, a solution of 25 g of anhydrous aluminum bromide in 200 ml of anhydrous acetonitrile was added, and 1.
Stirred for 5 hours. Pour the reaction mixture into crushed ice monohydrochloric acid,
After further heating in a 60°C water bath for 15 minutes, the mixture was allowed to cool and extracted with diethyl ether. The ether layer was washed with water, dried, concentrated, and recrystallized with methanol to obtain 12.9 g of white crystals (melting point: 107-109.5°C).

上記結晶１２．２ｇのメタノール溶液に、粉砕した無水
炭酸カリウム２６ｇを加え、４時間加熱還流した。反応
混液に希塩酸を滴下して酸性とし、生じた結晶を炉取し
た。粗結晶をメタノールで再結晶して、黄白色針状結晶
６．０ｇ（融点＝１４２．５〜１４４．５°Ｃ）を得た
。26 g of crushed anhydrous potassium carbonate was added to a methanol solution of 12.2 g of the above crystals, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. Dilute hydrochloric acid was added dropwise to the reaction mixture to make it acidic, and the resulting crystals were collected in a furnace. The crude crystals were recrystallized with methanol to obtain 6.0 g of yellowish white needle crystals (melting point = 142.5-144.5°C).

上記で得られた結晶５．５ｇを、Ｎ，　Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２００ｒＩ！に溶かし、塩化ベンジル９．２
ｇ及び粉砕した無水炭酸カリウム２０ｇを加え、１５０
℃の湯浴中で１０分間加熱攪拌した。反応終了後、水を
加え、減圧にて未反応の塩化ベンジルを水蒸気蒸留して
除去し、放冷後、残留物のジエチルエーテル抽出を行な
った。エーテル層を１０％水酸化カリウム水溶液、水、
１０％３７ 水酸化カリウム水溶液、水の順で洗浄し、乾燥、濃縮後
、メタノールー酢酸エチルで再結晶を行なって、白色針
状結晶８．５ｇ（融点＝１０５〜１０７℃）を得た。5.5 g of the crystals obtained above were treated with 200 rI! of N,N-dimethylformamide. Dissolved in benzyl chloride 9.2
g and 20 g of crushed anhydrous potassium carbonate, and 150
The mixture was heated and stirred in a water bath at ℃ for 10 minutes. After the reaction was completed, water was added, and unreacted benzyl chloride was removed by steam distillation under reduced pressure. After cooling, the residue was extracted with diethyl ether. The ether layer was mixed with 10% potassium hydroxide aqueous solution, water,
After washing with a 10% 37 potassium hydroxide aqueous solution and water in that order, drying and concentrating, recrystallization was performed with methanol-ethyl acetate to obtain 8.5 g of white needle crystals (melting point = 105-107°C).

続いて、該結晶８．４ｇを１０＝１の酢酸一濃塩酸２２
０ｙＡ’に溶かし、室温で１．５時間攪拌した。反応終
了後、水を加え、冷却して粗結晶を析出させ、炉取した
粗結晶をメタノールで再結晶させて、黄白色針状結晶５
．９ｇ（融点：１１１．５〜１１３°Ｃ）を得た。Subsequently, 8.4 g of the crystals were mixed with 10=1 acetic acid, concentrated hydrochloric acid, and 22
The mixture was dissolved in 0yA' and stirred at room temperature for 1.5 hours. After the reaction is completed, water is added and cooled to precipitate crude crystals, and the crude crystals collected in the furnace are recrystallized with methanol to obtain yellow-white needle crystals 5.
．． 9 g (melting point: 111.5-113°C) was obtained.

この結晶５．８をアセトン２００ｚ／に溶かし、硫酸ジ
メチル４．６ｇ及び粉砕無水炭酸カリウム１２ｇを加え
て４時間還流した。反応終了後、水を加えて炭酸カリウ
ムを溶かし、更に１５分間還流して未反応の硫酸ジメチ
ルを分解させた。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテ
ルで抽出を行ない、エーテル層を水洗、乾燥させて濃縮
して、油状物６．０ｇを得た。5.8 g of this crystal was dissolved in 200 ml of acetone, 4.6 g of dimethyl sulfate and 12 g of ground anhydrous potassium carbonate were added, and the mixture was refluxed for 4 hours. After the reaction was completed, water was added to dissolve the potassium carbonate, and the mixture was refluxed for an additional 15 minutes to decompose unreacted dimethyl sulfate. The reaction mixture was concentrated, extracted with diethyl ether, and the ether layer was washed with water, dried, and concentrated to obtain 6.0 g of an oily substance.

３８ 得られた油状物６，Ｏｇをメタノール２００ｒｌに溶か
し、１０％パラジウムー炭素０．８ｇを加えて水素中で
２時間接触還元を行なった。反応終了後、パラジウムー
炭素を炉別し、炉液を濃縮し、残渣をメタノールー水に
て再結晶して、目的化合物（化合物９Ａ）の無色針状結
晶３．９ｇを得た。38 The obtained oil 6,0g was dissolved in 200 ml of methanol, 0.8 g of 10% palladium on carbon was added, and catalytic reduction was carried out in hydrogen for 2 hours. After the reaction was completed, the palladium-carbon was removed from the furnace, the furnace liquid was concentrated, and the residue was recrystallized from methanol-water to obtain 3.9 g of colorless needle-like crystals of the target compound (compound 9A).

かくして得られた化合物の構造並びに融点を第１表に示
す。Table 1 shows the structure and melting point of the compound thus obtained.

参考例１０〜１６ 参考例９と同様にして、第１表に示す各化合物（化合物
１０Ａ〜化合物１６Ａ）を製造した。Reference Examples 10 to 16 In the same manner as Reference Example 9, each compound (Compound 10A to Compound 16A) shown in Table 1 was produced.

得られた各化合物の構造及び融点を第１表に示す。Table 1 shows the structure and melting point of each compound obtained.

３９ 第 １ 表 ４０ 実施例　１ ３′　　４′−ビス（ペンジルオキシ）−５．７．８−
トリメトキシー３−メチルフラボンの製造２−ヒドロキ
シ−３．４．６−４リメトキシプ口ピオニルベンゼン（
化合物ＩＡ）５ｇと、３，４−ビス（ペンジルオキシ）
安息香酸無水物３４ｇ及び３．４−ビス（ペンジルオキ
シ）安息香酸カリウム７．８ｇとを粉砕混合し、１７０
〜１８０℃で６時間減圧融解を行なった。反応混合物を
放冷後、アセトン５０ａｒＩに溶解し、１−０％水酸化
カリウム水溶液１００ｒ／及びメタノール２００ｄを加
えて２０分間還流した。混合液を濃縮して水を加えた後
、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を２％炭酸カリウ
ム水溶液で洗浄し、水洗、乾燥させ、濃縮した。得られ
た粗生成物をクロロホルムーメタノールで再結晶して、
目的化合物（化合物１）の結晶５．１ｇを得た。39 1st Table 40 Example 1 3'4'-bis(penzyloxy)-5.7.8-
Preparation of trimethoxy-3-methylflavone 2-hydroxy-3.4.6-4trimethoxypionylbenzene (
Compound IA) 5g and 3,4-bis(penzyloxy)
34 g of benzoic anhydride and 7.8 g of potassium 3.4-bis(penzyloxy)benzoate were pulverized and mixed,
Vacuum melting was performed at ~180°C for 6 hours. After the reaction mixture was left to cool, it was dissolved in 50 arI of acetone, 100 r of a 1-0% aqueous potassium hydroxide solution and 200 d of methanol were added, and the mixture was refluxed for 20 minutes. After concentrating the mixture and adding water, it was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with a 2% aqueous potassium carbonate solution, washed with water, dried, and concentrated. The obtained crude product was recrystallized from chloroform-methanol,
5.1 g of crystals of the target compound (compound 1) were obtained.

得られた化合物の構造及び融点を第２表に示す。The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 2.

４１ 実施例　２〜１６ 実施例１と同様にして第２表に示す各化合物（化合物２
〜化合物１６）を製造した。41 Examples 2 to 16 Each compound shown in Table 2 (Compound 2
-Compound 16) was produced.

得られた各化合物の構造及び融点を第２表に併記する。The structure and melting point of each compound obtained are also listed in Table 2.

実施例１７ ３’　．４’−ビス（ペンジルオキシ）−５−ヒドロキ
シー７，８−ジメトキシ−３−メチルフラボンの製造 ３’，４’−ビス（ペンジルオキシ）−５．７．８−ト
リメトキシー３−メチルフラボン（化合物１）４ｇに、
５％無水臭化アルミニウムーアセトニトリル溶液１００
２Ａ’を加えて、室温で１時間攪拌した。反応混合液に
１０％塩酸を加え、６０°Ｃで１０分間加熱した後、冷
却し、生じた粗結晶を炉取した。該粗結晶を酢酸エチル
ーメタノールで再結晶して、目的化合物（化合物１７）
の黄色針状結晶３．５ｇを得た。Example 17 3'. Production of 4'-bis(penzyloxy)-5-hydroxy-7,8-dimethoxy-3-methylflavone 4g of 3',4'-bis(penzyloxy)-5.7.8-trimethoxy-3-methylflavone (compound 1) To,
5% anhydrous aluminum bromide-acetonitrile solution 100
2A' was added and stirred at room temperature for 1 hour. 10% hydrochloric acid was added to the reaction mixture, heated at 60°C for 10 minutes, and then cooled, and the resulting crude crystals were collected in a furnace. The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-methanol to obtain the target compound (compound 17).
3.5 g of yellow needle-like crystals were obtained.

４２ 得られた化合物の構造及び融点を第２表に示す。42 The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 2.

実施例１−８〜３２ 実施例１７と同様にして、第２表に示す各化合物（化合
物１８〜化合物３２）を製造した。Examples 1-8 to 32 In the same manner as in Example 17, each compound (Compound 18 to Compound 32) shown in Table 2 was produced.

得られた各化合物の構造及び融点を第２表に併記する。The structure and melting point of each compound obtained are also listed in Table 2.

実施例３３ ３’　　　４’　　　５−｝リヒドロキシ−７，８−ジ
メトキシ−３−メチルフラボンの製造 ３′　　４′−ビス（ペンジルオキシ）−５−ヒドロキ
シー７，８−ジメトキシ−３−メチルフラポン（化合物
１７）５００■の１＝１酢酸エチルーメタノール懸濁液
に、１０％バラジウムー炭素１００■を加え、水素中で
３０分間接触還元を行なった。反応終了後、バラジウム
ー炭素を炉別し、炉液を濃縮し、残渣をｎ−へキサンで
再結晶して、目的化合物（化合物３３）の結晶２６５■
を得た。Example 33 Production of 3'4' 5-}lihydroxy-7,8-dimethoxy-3-methylflavone 3'4'-bis(penzyloxy)-5-hydroxy-7,8-dimethoxy-3-methylflavone (compound 17 ) To a 1=1 ethyl acetate-methanol suspension of 500 µm, 100 µm of 10% baradium on carbon was added, and catalytic reduction was carried out in hydrogen for 30 minutes. After the reaction is completed, the baradium-carbon is separated from the furnace, the furnace liquid is concentrated, and the residue is recrystallized with n-hexane to obtain 265 cm of crystals of the target compound (compound 33).
I got it.

得られた化合物の構造及び融点を第２表に示す。The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 2.

４３ 実施例３４〜６４ 実施例３３と同様にして、第２表に示す各化合物（化合
物３４〜化合物６４）を製造した。43 Examples 34 to 64 In the same manner as in Example 33, each compound (Compound 34 to Compound 64) shown in Table 2 was produced.

得られた各化合物の構造及び融点を第２表に併記する。The structure and melting point of each compound obtained are also listed in Table 2.

実施例６５ ３’．４’−ビス（ペンジルオキシ）−５−エトキシ力
ルボニルメチルオキシー７，８−ジメトキシ−３−ｎ−
へキシルフラボンの製造 ３’　，４’−ビス（ペンジルオキシ）−５−ヒドロキ
シー７，８−ジメトキシ−３−ｎ−ヘキシルフラボン（
化合物１９）Ｉｇのアセトン溶液に、クロル酢酸エチル
０．８２ｇ，無水炭酸カリウム４．６５ｇ及びヨウ化カ
リウム０．５８ｇを加え、４時間加熱還流した。Example 65 3'. 4'-bis(penzyloxy)-5-ethoxycarbonylmethyloxy-7,8-dimethoxy-3-n-
Production of hexylflavone 3',4'-bis(penzyloxy)-5-hydroxy-7,8-dimethoxy-3-n-hexylflavone (
To an acetone solution of Compound 19) Ig were added 0.82 g of ethyl chloroacetate, 4.65 g of anhydrous potassium carbonate, and 0.58 g of potassium iodide, and the mixture was heated under reflux for 4 hours.

反応混液を放冷後、希塩酸を加えて中和し、濃縮し、次
いで水を加えて析出した結晶を炉過し、水洗後乾燥した
。得られた粗結晶をエタノールで４４ 再結晶して、目的化合物（化合物６５）の結晶１．１２
ｇを得た。After the reaction mixture was left to cool, it was neutralized by adding dilute hydrochloric acid, concentrated, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water, and then dried. The obtained crude crystals were recrystallized with ethanol for 44 hours to obtain 1.12 crystals of the target compound (compound 65).
I got g.

得られた化合物の構造及び融点を第２表に示す。The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 2.

実施例６６ ３′　　４′　−ジヒドロキシ−５−エトキシ力ルボニ
ルメチルオキシー７，８−ジメトキシ−３−ｎ一へキシ
ルフラボンの製造 ３’．４’−ビス（ペンジルオキシ）−５−エトキシカ
ルボニルメチルオキシー７．８−ジメトキシ−３−ｎ−
ヘキシルフラボン（化合物６５）を用い、実施例３３と
同様にして、目的化合物（化合物６６）を製造した。Example 66 Preparation of 3'4'-dihydroxy-5-ethoxycarbonylmethyloxy-7,8-dimethoxy-3-n-hexylflavone 3'. 4'-bis(penzyloxy)-5-ethoxycarbonylmethyloxy-7,8-dimethoxy-3-n-
The target compound (compound 66) was produced in the same manner as in Example 33 using hexylflavone (compound 65).

得られた化合物の構造及び融点を第２表に示す。The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 2.

実施例６７ ３′　　４′−ジヒドロキシ−５−カルボキシメチルオ
キシー７，８−ジメトキシ−３−ｎ−へキシルフラボン
の製造 ３′　　４′−ジヒドロキシ−５−エトキシカル４５ ボニルメチルオキシー７，８−ジメトキシ−３ｎ−へキ
シルフラボン（化合物６６）５４０■のメタノール３０
ｒＡ’溶液に、無水炭酸カリウム３ｇを加え、４時間加
熱還流した。反応混合物に希塩酸を加えて酸性とし、酢
酸エチルで抽出後、有機層を水洗乾燥し、濃縮した。得
られた粗生成物を炭酸水素ナトリウムー塩酸水溶液で再
結晶して、目的化合物２７３■を得た。Example 67 Production of 3'4'-dihydroxy-5-carboxymethyloxy-7,8-dimethoxy-3-n-hexylflavone3'4'-dihydroxy-5-ethoxycar45 Bonylmethyloxy-7,8-dimethoxy- 3n-hexylflavone (compound 66) 540μ methanol 30
3 g of anhydrous potassium carbonate was added to the rA' solution, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was made acidic by adding diluted hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, dried, and concentrated. The obtained crude product was recrystallized from a sodium hydrogen carbonate-hydrochloric acid aqueous solution to obtain the target compound 273.

得られた化合物の構造及び融点を下記第２表に示す。The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 2 below.

４６ 第 ２ 表 ４７ ４８ ４９ ５０ ５１ 薬理試験例　１ ５−リポキシゲナーゼ阻害活性試験 この試験に従う５−リポキシゲナーゼ酵素の調製及びそ
の阻害活性の測定は、文献記載の方法［Ｊ．　Ｂｉｏｌ
．　Ｃｈｅｍ．，　２６１．　７９８２　（１９８６）
）に準じて、以下の方法により行なった。46 Table 2 47 48 49 50 51 Pharmacological test example 1 5-lipoxygenase inhibitory activity test The preparation of 5-lipoxygenase enzyme according to this test and the measurement of its inhibitory activity were carried out by the method described in the literature [J. Biol
．． Chem. , 261. 7982 (1986)
), the following method was used.

即ち、まずブタ末梢血より白血球を分取し、そ５２ の超音波破砕物の高速遠心上清に含まれる５−リポキシ
ゲナーゼを、５Ｌｏｘ−６抗体（ブタ白血球５リポキシ
ゲナーゼに対するモノクローン抗体）の免疫親和性クロ
マトグラフイー力ラムに吸着させ、０．２％デオキシコ
ール酸含有緩衝液（ｐＨ１０）で溶出して、５−リボキ
シゲナーゼを精製した。That is, first, leukocytes were separated from pig peripheral blood, and 5-lipoxygenase contained in the high-speed centrifugation supernatant of the ultrasonic homogenate was purified by immunoaffinity of 5Lox-6 antibody (a monoclonal antibody against porcine leukocyte 5-lipoxygenase). 5-riboxygenase was purified by adsorption onto a chromatographic column and eluted with a buffer containing 0.2% deoxycholic acid (pH 10).

次に、２ｍＭ　　ＣａＣＡ’２及び２ｍＭ　　ＡＴＰを
含む５０ｍＭ｝リス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に、上記
で得た５−リポキシゲナーゼ２μｇと各種濃度の検体（
４μｌメタノール溶液）とを加え、２４℃で２分間イン
キユベートした後、２５μＭ１４　ｃ−アラキドン酸（
５　０　０　０　０ｃｐｍ、５μｌｌｌタノール溶液）
を加えて（全量２００μＩ）、２４℃で３分間インキユ
ベートした。その後、ＩＭクエン酸／メタノール／ジエ
チルエーテル（１：４：３０）３００μｌを加えて反応
を停止させると共に、生成物を抽出した。抽出物を薄層
クロマトグラフィーで展開分画し、アラキドン酸、５５
３ （Ｓ）一ヒドロベルオキシ−６．　　８，　　１１．　
　１．４エイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）及び
その他の画分の　Ｃを、ラジオクロマトスキャナーで計
数した。Next, 2 μg of the 5-lipoxygenase obtained above and various concentrations of the specimen (
After adding 4 μl methanol solution) and incubating for 2 minutes at 24°C, 25 μM 14 c-arachidonic acid (
50000cpm, 5μlll tanol solution)
(total volume: 200 μl) and incubated at 24° C. for 3 minutes. Thereafter, 300 μl of IM citric acid/methanol/diethyl ether (1:4:30) was added to stop the reaction and extract the product. The extract was developed and fractionated by thin layer chromatography, and arachidonic acid, 55
3 (S) monohydroberoxy-6. 8, 11.
C of 1.4 eicosatetraenoic acid (5-HPETE) and other fractions were counted using a radiochromatographic scanner.

検体の阻害活性は、コントロールの５ ＨＰＥＴＥ生成率に対して５０％抑制を示す検体の濃度
（ＩＣ５０１単位＝μＭ）として表わした。The inhibitory activity of the analyte was expressed as the concentration of the analyte showing 50% inhibition (IC501 unit=μM) against the control 5 HPETE production rate.

検体として前記実施例で得られた各化合物を用いて得ら
れた結果を下記第３表に示す。Table 3 below shows the results obtained using each compound obtained in the above example as a specimen.

第　　　３　　　表 ５４ ”１は３′ ４′ ５ トリヒドロキシ ６， ７ ５５ ジメトキシフラボンであり、＊２は５−ｎ−へキシルオ
キシ−３’，４’−ジヒドロキシ−６，７ジメトキシフ
ラボンである。Table 3 54 "1 is 3'4' 5 trihydroxy 6,7 55 dimethoxyflavone, and *2 is 5-n-hexyloxy-3',4'-dihydroxy-6,7 dimethoxyflavone.

上記第３表より、本発明３−アルキルフラボン誘導体は
、いずれも従来のフラボン誘導体と比較して、低濃度で
５−リポキシゲナーゼ阻害活性を示すことが明らかであ
る。From Table 3 above, it is clear that all of the 3-alkyl flavone derivatives of the present invention exhibit 5-lipoxygenase inhibitory activity at lower concentrations than conventional flavone derivatives.

製剤例　１ 有効成分として３−ｎ−へキシル−３′　　４′一ジヒ
ドロキシー５，７．８−１リメトキシフラボン（化合物
４３）を、１錠当り２０■含有する錠剤（１０００錠）
を、次の処方により調製した。Formulation Example 1 Tablets (1000 tablets) each containing 20μ of 3-n-hexyl-3'4'-dihydroxy-5,7.8-1rimethoxyflavone (compound 43) as an active ingredient.
was prepared according to the following recipe.

成　　　　　　　　分　　　　　　　　　量（ｇ）化合
物４３　　　　　　　　　　　　２ｏデンプン　　　　
　　　　　　　　　１３０マグネシウムステアレート　
　　　　１ｏ乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　
　　４ｏ全　　　　　量　　　　　　　　　　　　２０
０５６ 即ち、上記各成分を均一に混合した後、混合物を錠剤に
プレス成型した。Ingredients Amount (g) Compound 43 2o starch
130 Magnesium Stearate
1o lactose
4o total amount 20
056 That is, after the above components were mixed uniformly, the mixture was press-molded into tablets.

製剤例　２ 有効成分として３’，４’−ビス（ペンジルオキシ）−
３−ｎ−へキシル−５．７．８−トリメトキシフラボン
（化合物３）を、１カプセル当り１００■含有する硬質
ゼラチンカプセル（１０００錠）を、次の処方により調
製した。Formulation example 2 3',4'-bis(penzyloxy)- as an active ingredient
Hard gelatin capsules (1000 tablets) containing 100 μl of 3-n-hexyl-5.7.8-trimethoxyflavone (compound 3) per capsule were prepared according to the following formulation.

成　　　　　　　　分　　　　　　　　　量（ｇ）化合
物３　　　　　　　　　　　　１００結晶セルロース　
　　　　　　　　　３０コーンスターチ　　　　　　　
　　　　１７タルク　　　　　　　　　　　　　　　　
２マグネシウムステアレート　　　　　　１全　　　　
　量　　　　　　　　　　　　１５０即ち、上記処方に
従い各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるよう
に充分に混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼ
ラチンカプセルに５７ 充填して、 目的のカプセル剤を調製した。Ingredients Amount (g) Compound 3 100 crystalline cellulose
30 cornstarch
17 talc
2 Magnesium Stearate 1 Total
Amount 150 That is, each component was finely powdered according to the above recipe, thoroughly mixed to form a uniform mixture, and then filled into gelatin capsules for oral administration having desired dimensions to prepare the desired capsules. .

（以 上） ５８(Hereafter Up) 58

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ同一又は相異なって
水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ＾３は水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基又はカルボキシ低級アルキル基を、Ｒ＾４は炭素数１
〜１６のアルキル基を、Ｒ＾５及びＲ＾６はそれぞれ水
素原子又はベンジル基を示す。〕 で表わされる３−アルキルフラボン誘導体及びその塩。(1) General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. , lower alkoxycarbonyl lower alkyl group or carboxy lower alkyl group, R^4 has 1 carbon number
-16 alkyl group, R^5 and R^6 each represent a hydrogen atom or a benzyl group. ] A 3-alkyl flavone derivative represented by these and its salt. （２）Ｒ＾５及びＲ＾６がそれぞれ水素原子である請求
項（１）に記載の３−アルキルフラボン誘導体及びその
塩。(2) The 3-alkyl flavone derivative and its salt according to claim (1), wherein R^5 and R^6 are each a hydrogen atom. （３）請求項（１）又は（２）に記載の３−アルキルフ
ラボン誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を
有効成分として含有することを特徴とする５−リポキシ
ゲナーゼ阻害剤。(3) A 5-lipoxygenase inhibitor containing as an active ingredient at least one selected from the 3-alkyl flavone derivatives and salts thereof according to claim (1) or (2).