JPH03209316A - 新規な多層経皮的薬剤投与システム - Google Patents
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明によれば、その中に使用されている速度調節物質
のために、曙乳動物の皮膚や粘膜にあらかじめ決めれた
調節された薬剤の投与に適したパッチが与えられる。本
発明のパッチを使用するには、これは患者の皮膚や粘膜
に適用され、きつく密着するためにしつかり接触してい
なければTLらたい。パッチからの薬剤の流れは、(後
に記載する)拡散の法則に従って、あらかじめ決1つた
速度でパッチの物質中を流れる。実際には薬剤分子はパ
ッチから連続的に除去され、患者の皮膚又は粘膜馨通っ
て薬剤が吸収されるところに達し、毛細管網から血流中
に入る。
のために、曙乳動物の皮膚や粘膜にあらかじめ決めれた
調節された薬剤の投与に適したパッチが与えられる。本
発明のパッチを使用するには、これは患者の皮膚や粘膜
に適用され、きつく密着するためにしつかり接触してい
なければTLらたい。パッチからの薬剤の流れは、(後
に記載する)拡散の法則に従って、あらかじめ決1つた
速度でパッチの物質中を流れる。実際には薬剤分子はパ
ッチから連続的に除去され、患者の皮膚又は粘膜馨通っ
て薬剤が吸収されるところに達し、毛細管網から血流中
に入る。
薬剤分子が化学ポテンシャルの低い方向に同かつて、そ
の中に溶解し流れていくような、律速性の物質が固体で
ある場合のように、パッチの物質の中の薬剤の通過速度
又t工透過速度は、薬剤分子の拡散の流れで決1る。こ
の薬剤の移動機構については、放出連I[はフイツクの
第一法則(Fack’sFirgt law) Kより
制御され、拡散性媒体中の薬剤の拡散性や溶解性などの
従属変数の選択や、パッチの物質の厚さにより、特定の
デザインに依存する。拡散促進剤の作用機構はここでは
、マトリックス中の活性成分の拡散聖増加させるか、又
は皮膚又は粘膜中の経皮吸収馨増卯さぜるか、又はその
両方であり、いずれの活性もここでは「拡散促進剤」と
いう用語に関連すると考えられる。
の中に溶解し流れていくような、律速性の物質が固体で
ある場合のように、パッチの物質の中の薬剤の通過速度
又t工透過速度は、薬剤分子の拡散の流れで決1る。こ
の薬剤の移動機構については、放出連I[はフイツクの
第一法則(Fack’sFirgt law) Kより
制御され、拡散性媒体中の薬剤の拡散性や溶解性などの
従属変数の選択や、パッチの物質の厚さにより、特定の
デザインに依存する。拡散促進剤の作用機構はここでは
、マトリックス中の活性成分の拡散聖増加させるか、又
は皮膚又は粘膜中の経皮吸収馨増卯さぜるか、又はその
両方であり、いずれの活性もここでは「拡散促進剤」と
いう用語に関連すると考えられる。
パッチの作成に好適なエラストマーは、有機ポリシロキ
サンゴムであり、一般的にシリコーンゴムとして知られ
ている。適当なシリコーンゴムは従来の加硫化(硬化)
町能々シリコーンゴムモシて室温で2FI]fiL化可
能たシリコーンゴムである。室温で1xJ5Il化可能
なシリコーンゴム1工27III硫化剤又は触媒を必要
とする。最も好1しいシリコーンゴムはシラストマ−(
811aatomerTM) z 7 − 3 Q 5
8(ダQ コ− ニング社(])OW QOrnin
g工nc. )から入手できる)である。他の室温で2
70ijI化可能なシリコーンゴムも市販されており、
当業者には公知である。室温でシリコーンゴム聖卯硫化
する典型的た触媒は2−エチルヒキンエート第一スズ(
2一ethylhexoate )であり、これ←工0
.0 6 2 5から0.5%の範囲で存在することが
でき、最も有効k量は通常の技術Y:有する当業者に公
知の方法で決めることができる。シリコーンゴムのw!
4製法を開示している特許の例としては、米国特許 第2.5 ,a1,1 5 7号; 2.7 2 5.
9 6 6号;2,8 6 3.8 ,i 6号; 2
.8 9 0.1 8 8号;2,9 2 7,9 0
7号; 3,0 0 2.9 5 1号;3,0 3
5,0 1 6号がある。エラストマーは約25から
95%w/wの量で存在し、さらに好1しくは約65か
ら90優wy’wの量で存在する。
サンゴムであり、一般的にシリコーンゴムとして知られ
ている。適当なシリコーンゴムは従来の加硫化(硬化)
町能々シリコーンゴムモシて室温で2FI]fiL化可
能たシリコーンゴムである。室温で1xJ5Il化可能
なシリコーンゴム1工27III硫化剤又は触媒を必要
とする。最も好1しいシリコーンゴムはシラストマ−(
811aatomerTM) z 7 − 3 Q 5
8(ダQ コ− ニング社(])OW QOrnin
g工nc. )から入手できる)である。他の室温で2
70ijI化可能なシリコーンゴムも市販されており、
当業者には公知である。室温でシリコーンゴム聖卯硫化
する典型的た触媒は2−エチルヒキンエート第一スズ(
2一ethylhexoate )であり、これ←工0
.0 6 2 5から0.5%の範囲で存在することが
でき、最も有効k量は通常の技術Y:有する当業者に公
知の方法で決めることができる。シリコーンゴムのw!
4製法を開示している特許の例としては、米国特許 第2.5 ,a1,1 5 7号; 2.7 2 5.
9 6 6号;2,8 6 3.8 ,i 6号; 2
.8 9 0.1 8 8号;2,9 2 7,9 0
7号; 3,0 0 2.9 5 1号;3,0 3
5,0 1 6号がある。エラストマーは約25から
95%w/wの量で存在し、さらに好1しくは約65か
ら90優wy’wの量で存在する。
本発明のパッチKは拡散促進剤が使用され、最も好1し
い拡散促進剤は1から20mの炭素原子馨有するノルマ
ル炭化水素アルコールである。アルコールの鎖の長さが
長くなると、ある点1で拡散促進剤の効果は増卯する。
い拡散促進剤は1から20mの炭素原子馨有するノルマ
ル炭化水素アルコールである。アルコールの鎖の長さが
長くなると、ある点1で拡散促進剤の効果は増卯する。
最も好1しい拡散促進剤はn−ドデカノールである。n
−ドデカノールは約2から約60%’If/wの範囲の
量で存在する。
−ドデカノールは約2から約60%’If/wの範囲の
量で存在する。
さらに好1しくに約3から約7%W/kの量で存在する
。
。
町盟剤はボリマーの町盟性Y増加させるのに有効である
。本発明の好適た態様においては、過当た町型剤が好1
しい。好適な可型剤としては、ジオール、トリオールそ
して他のボリオールがある。
。本発明の好適た態様においては、過当た町型剤が好1
しい。好適な可型剤としては、ジオール、トリオールそ
して他のボリオールがある。
最も好1しい可型剤はグリセロールである。本発明のバ
ッチの活性薬剤としてアルデテロールを選択した時、ア
ルプテロールはそのアミン部分のためにそれ自身が可塑
剤として作用する。
ッチの活性薬剤としてアルデテロールを選択した時、ア
ルプテロールはそのアミン部分のためにそれ自身が可塑
剤として作用する。
本発明の1つの好適な態様では、活性或分の可溶化剤が
好1しい。好適な可溶化剤は同様にノルマル炭化水素ア
ルコール馨含み、D−ヘキサノールが最も好1しい可溶
化剤である(n−ヘキサノールt′Ltた有用な可塑剤
として働く)。
好1しい。好適な可溶化剤は同様にノルマル炭化水素ア
ルコール馨含み、D−ヘキサノールが最も好1しい可溶
化剤である(n−ヘキサノールt′Ltた有用な可塑剤
として働く)。
最も好1しい本発明のパッチは、ダウシラスト−7 (
DOW si1astomer) X 7 − 3 0
5 8、7 9.5 5%、アルプテa−ル、1 0
.0 0%w/′W,n−ドデカノール、5.00%ψ
、グリセロール、2.50%w/w ,そしてヘキサノ
ール、0.50囁w,/’wであり、適当なオルがノチ
ン(organotin)触媒、0.5 0 qb W
/W Y含む(%はすべで多噛パツチのすべての重さに
対する成分の重さである)。
DOW si1astomer) X 7 − 3 0
5 8、7 9.5 5%、アルプテa−ル、1 0
.0 0%w/′W,n−ドデカノール、5.00%ψ
、グリセロール、2.50%w/w ,そしてヘキサノ
ール、0.50囁w,/’wであり、適当なオルがノチ
ン(organotin)触媒、0.5 0 qb W
/W Y含む(%はすべで多噛パツチのすべての重さに
対する成分の重さである)。
本発明のパッチに使用されるすべての物質は、エラスト
マーの使用によク作威されたマトリックス中に均一に分
散される。所期の治療効果を得るのに有効なマトリック
ス内の活性剤の量は、目的の投与量、パッチが皮膚又は
体の粘膜上に存在する時間、そしてパッチの面積により
異たる。血清11度はパッチ中のアルデテロールの濃度
ya’変えるか又はパツチの大きさを変えることにより
調節される。本発明のパッチは長時間(理想的にt工2
4時間又はそれ以上)にわたって薬剤投与Y:v4節す
るように設計されていろため、パッチに取り込1れる薬
剤の量には上@(工たい。下限は、目的の投与量を維持
するため元分な量の薬剤がパッチ内に存在したけnばた
らないという事実から決定される。
マーの使用によク作威されたマトリックス中に均一に分
散される。所期の治療効果を得るのに有効なマトリック
ス内の活性剤の量は、目的の投与量、パッチが皮膚又は
体の粘膜上に存在する時間、そしてパッチの面積により
異たる。血清11度はパッチ中のアルデテロールの濃度
ya’変えるか又はパツチの大きさを変えることにより
調節される。本発明のパッチは長時間(理想的にt工2
4時間又はそれ以上)にわたって薬剤投与Y:v4節す
るように設計されていろため、パッチに取り込1れる薬
剤の量には上@(工たい。下限は、目的の投与量を維持
するため元分な量の薬剤がパッチ内に存在したけnばた
らないという事実から決定される。
ヒトの或人においてアルプテロールの治療効果を達成す
るためには、アルプテa−ルの血清濃度は約2から約3
3 ng / mlでなげればならず、最も好1しく
は約4から約8ng / mlである。4から8ng
/ mlは気管支収縮の治療に好適であり、約8かh
3 3 ng / m:Lはアルデテロールを産化領域
の薬剤として使用するのに適している。
るためには、アルプテa−ルの血清濃度は約2から約3
3 ng / mlでなげればならず、最も好1しく
は約4から約8ng / mlである。4から8ng
/ mlは気管支収縮の治療に好適であり、約8かh
3 3 ng / m:Lはアルデテロールを産化領域
の薬剤として使用するのに適している。
皮膚又は粘膜への活性薬剤の有効な放出速度は、1日当
Q1平方閏につき約0.2から2.(1Fの範囲である
。さらに好1しい範囲は、1日当り1平方個につぎ約0
.3から約0.8 5119である。正N tx量は処
理条件とともに目的の投与童にも依存する。
Q1平方閏につき約0.2から2.(1Fの範囲である
。さらに好1しい範囲は、1日当り1平方個につぎ約0
.3から約0.8 5119である。正N tx量は処
理条件とともに目的の投与童にも依存する。
当業者は、物質又は選択された物質の組合せ中の活性薬
剤成分の透過速度Y容易に決めることができる。標準的
方法は、「エンサイクロペディアオプボリマーサイエン
スアンドテクノロジー」(the EnC7C10p
f9dia of POl7mer scien
ce andTechno1ogy)第5巻及び第9
巻、65−85頁、795−807頁(1968年ノ、
及びそこに引用されている文献に記載されており、これ
らは参考のため本明細書に引用されている。
剤成分の透過速度Y容易に決めることができる。標準的
方法は、「エンサイクロペディアオプボリマーサイエン
スアンドテクノロジー」(the EnC7C10p
f9dia of POl7mer scien
ce andTechno1ogy)第5巻及び第9
巻、65−85頁、795−807頁(1968年ノ、
及びそこに引用されている文献に記載されており、これ
らは参考のため本明細書に引用されている。
アルプテロールは約2から約30%W/Wの範囲の量で
存在する。さらに好1しくに約5から約254.そして
最も好1しくに約6から約16%w.AIの範囲の量で
存在する。
存在する。さらに好1しくに約5から約254.そして
最も好1しくに約6から約16%w.AIの範囲の量で
存在する。
本発明のパッチには、必要な場合には種々の閉鎖性又は
非閉鎖性、柔軟性又は非柔軟性裏打( backing
)が使用できる。適当た裏材としては、セロファン、セ
ルロースアセテート、エチルセルロース、町型化ビニル
アセテートービニルク0ライド共重合体、ポリエチレン
テレ7タレート、ナイaン、ポリエチレン、ポリデロビ
レン、ポリビニリデンクロライド、紙、布又はアルミニ
ウム箔などがある。
非閉鎖性、柔軟性又は非柔軟性裏打( backing
)が使用できる。適当た裏材としては、セロファン、セ
ルロースアセテート、エチルセルロース、町型化ビニル
アセテートービニルク0ライド共重合体、ポリエチレン
テレ7タレート、ナイaン、ポリエチレン、ポリデロビ
レン、ポリビニリデンクロライド、紙、布又はアルミニ
ウム箔などがある。
使用前にパッチの露出した表面から−与薬剤が抜け出る
のを避けろために、表面は一般的に放出保護フイルム又
は箔(例えばパラフィン紙)などで被覆される。又は裏
打の露出した裏表面は低粘着性裏面で被覆される。活性
化合物の安定性馨向上させるため、パッチは普通不活性
な雰囲気(例えば窒素ガス)の中で、密封したポリエチ
レンテレフタレートフィルム又はアルミ7ウム箔の間に
挾み込1れる。
のを避けろために、表面は一般的に放出保護フイルム又
は箔(例えばパラフィン紙)などで被覆される。又は裏
打の露出した裏表面は低粘着性裏面で被覆される。活性
化合物の安定性馨向上させるため、パッチは普通不活性
な雰囲気(例えば窒素ガス)の中で、密封したポリエチ
レンテレフタレートフィルム又はアルミ7ウム箔の間に
挾み込1れる。
本発明のパッチの使用にあたっては、患者の皮膚に適用
される。パッチは皮膚にしつかり接触していなけれげた
らず、好1しくは皮膚ときつい密封状gを形戒していた
ければならたい。パッチ内の薬剤は拡散によりパッチか
ら皮膚に移動する。
される。パッチは皮膚にしつかり接触していなけれげた
らず、好1しくは皮膚ときつい密封状gを形戒していた
ければならたい。パッチ内の薬剤は拡散によりパッチか
ら皮膚に移動する。
薬剤が患者の皮膚と接触している時、パッチの外表面か
ら除去される薬剤は皮膚の中を移動し皮膚に吸収され、
毛細管網を通して循環流中に入る。
ら除去される薬剤は皮膚の中を移動し皮膚に吸収され、
毛細管網を通して循環流中に入る。
パッチは例えば口蓋粘膜又は頬側の粘膜などの口の粘膜
馨含む任意の場所に適用することができる。
馨含む任意の場所に適用することができる。
さらに本発明のパッチは薬剤を体の他の粘膜(例えば膣
粘膜、肛門粘膜など)に投与することもできる。
粘膜、肛門粘膜など)に投与することもできる。
以下の実施例は本発明を例示するのみであり、決して本
発明の範囲を限定するものではない。本明細書の開示と
添付の図面により、これらの実施例と他の類似例は当業
者には明かであろう。
発明の範囲を限定するものではない。本明細書の開示と
添付の図面により、これらの実施例と他の類似例は当業
者には明かであろう。
笑施例
実施例1
7ランツセル(Franz celm)実験= 8遍令
の毛のたい雄のマウスを脊柱馨はずして殺し、長方形の
胃の皮膚片を注意深く取り、付着している脂肪組織や内
臓物質を除去した。7ランツセルのドナー区画とりセデ
ター区画に皮膚組織をのせ、その間に表皮がト゛ナー区
画の方を向くようにはさんだ。
の毛のたい雄のマウスを脊柱馨はずして殺し、長方形の
胃の皮膚片を注意深く取り、付着している脂肪組織や内
臓物質を除去した。7ランツセルのドナー区画とりセデ
ター区画に皮膚組織をのせ、その間に表皮がト゛ナー区
画の方を向くようにはさんだ。
リセブターの@度は外部の37℃の水浴により維持し、
リセプター浴液は磁気攪拌棒で攪拌した。
リセプター浴液は磁気攪拌棒で攪拌した。
次にリセ7″夕一区画に生理食塩水を入れ、皮膚組織の
真皮を浸した。こうして真皮聖洗浄して付着している細
胞破片を除去した。2時間後にリセゾター浴液を除き、
新しい生理食塩水を加えた。この後パッドの1.38平
方鼾分娶切取り、接着性発泡プラスチック(ファツソン
(lPasgon) ,ペインズビA/ (pains
Ville) 、オハイオ州)に接着した(355メデ
ィカルアドヒーシデ( 3 5 5 Medtca1a
dhesive)、ダウコ−=7グ(DOW corn
ig)、ミツドランド(MicL1and) 、ミシシ
ッピ州)。次にバンドと接着性発泡プラスチック′ft
含むデリバリーシステム?皮膚の表皮部分に適用した。
真皮を浸した。こうして真皮聖洗浄して付着している細
胞破片を除去した。2時間後にリセゾター浴液を除き、
新しい生理食塩水を加えた。この後パッドの1.38平
方鼾分娶切取り、接着性発泡プラスチック(ファツソン
(lPasgon) ,ペインズビA/ (pains
Ville) 、オハイオ州)に接着した(355メデ
ィカルアドヒーシデ( 3 5 5 Medtca1a
dhesive)、ダウコ−=7グ(DOW corn
ig)、ミツドランド(MicL1and) 、ミシシ
ッピ州)。次にバンドと接着性発泡プラスチック′ft
含むデリバリーシステム?皮膚の表皮部分に適用した。
あらかしめ決められた時間間隔で300μl量のりセグ
ター溶液をサンプリングロから採取し、等量の普通の生
理食塩水で置き換えた。試詳を濾過し、UPI,C法で
定量した。希釈率(これはりセデター溶液の量( 7
ffll )である)を考慮して、#f馨量に変換した
。次にこの量を面積(1.38平方,)について標準化
して、皮膚の透過速度(岬・備−2・日−1)を計算し
た(表1)。
ター溶液をサンプリングロから採取し、等量の普通の生
理食塩水で置き換えた。試詳を濾過し、UPI,C法で
定量した。希釈率(これはりセデター溶液の量( 7
ffll )である)を考慮して、#f馨量に変換した
。次にこの量を面積(1.38平方,)について標準化
して、皮膚の透過速度(岬・備−2・日−1)を計算し
た(表1)。
パッド残存解析実験: サルでの薬物動力学的実験と一
緒にパンド残存解析を行った。
緒にパンド残存解析を行った。
溶解実験= 8平方αのパッドな切取り、ハンゼンの(
Hansθnn’s)溶解試験装置のホルダーに4平方
αの面積が露出するようにのせた。試験装置を組み立て
、水を溶解媒体として67℃で実験を行った。溶解媒体
Y 5 0 rpmで攪拌してサンプリング口から一定
の間隔で5 mlの試料を採った。次にこれらを高速液
体クaマトグラ7イ−(HPL(!Jで分析した。クa
マトグラフのピークの高さを定量して濃f聖求めた。次
に希釈*Cこれは溶解媒体の量< 3 0 0 ml)
である)を考慮して、ilf’V量にf*Lた。この量
娶面積(4平方cIL)にっLて標準化して、#解逮度
(Mg・α−2日−1)を計算した(表2)、一晩絶食
させた優サルを椅子に固定し胸の毛髪剃った。4平方備
のパッドを切取り接着性裏剤(backing)の中央
に接着した。これらの2成分′lt含むデリバリーシス
テムを胸の部分に適用し、きちんと接着するように静か
に押し付けK024時間後にデリバリーシステムを注意
深くサル27)ら會工ずし、パッド聖接着性裏剤から分
離しy.:,*初のアルデテロール含量はパッチの重さ
、含量の均一性及びのせた割合から推定した。パット゜
中に残っている量はアセトンで抽出して測定した。抽出
物’g apbc法で分析してパッド中の残存アルデテ
ロールの量を釆めた。パッド中のアルデテa−ルの初期
の量と最終的な量から、消失速度(即ちインビトロ放出
速度(N9●備−2●日−10を計算した。これらの結
果Y:表3K示す。
Hansθnn’s)溶解試験装置のホルダーに4平方
αの面積が露出するようにのせた。試験装置を組み立て
、水を溶解媒体として67℃で実験を行った。溶解媒体
Y 5 0 rpmで攪拌してサンプリング口から一定
の間隔で5 mlの試料を採った。次にこれらを高速液
体クaマトグラ7イ−(HPL(!Jで分析した。クa
マトグラフのピークの高さを定量して濃f聖求めた。次
に希釈*Cこれは溶解媒体の量< 3 0 0 ml)
である)を考慮して、ilf’V量にf*Lた。この量
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(Mg・α−2日−1)を計算した(表2)、一晩絶食
させた優サルを椅子に固定し胸の毛髪剃った。4平方備
のパッドを切取り接着性裏剤(backing)の中央
に接着した。これらの2成分′lt含むデリバリーシス
テムを胸の部分に適用し、きちんと接着するように静か
に押し付けK024時間後にデリバリーシステムを注意
深くサル27)ら會工ずし、パッド聖接着性裏剤から分
離しy.:,*初のアルデテロール含量はパッチの重さ
、含量の均一性及びのせた割合から推定した。パット゜
中に残っている量はアセトンで抽出して測定した。抽出
物’g apbc法で分析してパッド中の残存アルデテ
ロールの量を釆めた。パッド中のアルデテa−ルの初期
の量と最終的な量から、消失速度(即ちインビトロ放出
速度(N9●備−2●日−10を計算した。これらの結
果Y:表3K示す。
脈投与瞬の血清濃度のプロフィール: 靜脈投与とパッ
ドのバイオアベイラビリテイのクロスオーバーパーの実
験のために、4匹の雌の赤毛ずル( ◆688、◆3
9 1、◆423、◆430)Y筐用した。各サルから
実験の前の日w:− 7 mxの血液!iC科を採取し
、遠心分離によク血清馨分離し、分析1で−20℃に保
存し7C 6この血清試料をブランクとスタンダードx
作或するために使用した。
ドのバイオアベイラビリテイのクロスオーバーパーの実
験のために、4匹の雌の赤毛ずル( ◆688、◆3
9 1、◆423、◆430)Y筐用した。各サルから
実験の前の日w:− 7 mxの血液!iC科を採取し
、遠心分離によク血清馨分離し、分析1で−20℃に保
存し7C 6この血清試料をブランクとスタンダードx
作或するために使用した。
次にサル聖一晩絶食させ、椅子に固定させて静脈注射を
行った。投与量が1 my/k!7轟り50μg/ml
庄射になるようにアルプテロール聖普通の生理食塩水(
0.9%[化ナトリウム)溶液に溶解した。
行った。投与量が1 my/k!7轟り50μg/ml
庄射になるようにアルプテロール聖普通の生理食塩水(
0.9%[化ナトリウム)溶液に溶解した。
次にアルデテa−ル溶液を伏在静脈に注射した。
50μg/ゆ投与の後0.00、0.0 8 、0.1
7、0.33、0,75、1.00、1.5、2.0
0 , 3.0 0、4.00そして5.00時間目
に、5 mlの血液試料を採取した。遠心分畦により血
清馨分離し、分析1で−20℃に保存した。
7、0.33、0,75、1.00、1.5、2.0
0 , 3.0 0、4.00そして5.00時間目
に、5 mlの血液試料を採取した。遠心分畦により血
清馨分離し、分析1で−20℃に保存した。
経皮的パツド投与の後の血清#度の時間プロフィール二
一晩絶食の後、笑験日にサルを椅子に固定し、皮膚K
傷をつけないようにして胸の部分の毛會剃った。皮膚の
表′rfi娶イソ7’−ビルアルコール綿棒で拭いた後
、胸の都分にパンドの4XfL方傭分を24時間適用し
、前記したように除去した。
一晩絶食の後、笑験日にサルを椅子に固定し、皮膚K
傷をつけないようにして胸の部分の毛會剃った。皮膚の
表′rfi娶イソ7’−ビルアルコール綿棒で拭いた後
、胸の都分にパンドの4XfL方傭分を24時間適用し
、前記したように除去した。
パッドの適用優0.00、0.5、1.0G、1.50
、6,00、5.00、7.00、1 2.0 0、2
4.0 0、3 1.0 0そして4 8.0 0時
間目に血液試料を採取し、遠心分離により血清を分離し
、分析1でー20℃で保存した。
、6,00、5.00、7.00、1 2.0 0、2
4.0 0、3 1.0 0そして4 8.0 0時
間目に血液試料を採取し、遠心分離により血清を分離し
、分析1でー20℃で保存した。
血清試料の分析: 血清アルデテa−ルと内部標準物質
バメタンサルフエート(bamethan sulfa
te)をクclロホルム中に抽出し、極性の妨害物質を
除去し、再び水場に抽出して非極性物質を除いた。
バメタンサルフエート(bamethan sulfa
te)をクclロホルム中に抽出し、極性の妨害物質を
除去し、再び水場に抽出して非極性物質を除いた。
水性抽一出物y apLc一螢允法で分析した。当業者
に公知の薬物動力学的方法で薬物動力学的変aを推定し
た。
に公知の薬物動力学的方法で薬物動力学的変aを推定し
た。
w里: アルデテa−ルを50μg/ゆ靜脈投与した
後の最初の半減IIAは6.0分が得られた。同様lK
最後の半減期は1 3 5.6分であった。
後の最初の半減IIAは6.0分が得られた。同様lK
最後の半減期は1 3 5.6分であった。
50μg/ゆ投与後の中央のコンパートメントの容量◆
工362.46!Il1/ゆであった。50μg,旬靜
注投与後の血清薬物濃[tX表4にng / mlで示
してある。
工362.46!Il1/ゆであった。50μg,旬靜
注投与後の血清薬物濃[tX表4にng / mlで示
してある。
経皮的パツド適用後のアルデテロールの血清濃度時間デ
ータと薬物動力学的パラメーターは表5と表6VC示し
てある。経皮的投与アルデテロールの経時変化は、二層
パッド投与後の12時間(tag)まで7N実に増卯し
た。この後24時間後にパッドを取り除くまで定常状態
が維持された。しD・しサル425と460では、12
時間後のアルプテロールaIfより24時間後の方が高
かった。この時間の間に血液試料を採取レなかったため
定常状態(tss)K達する時間1I:y!cめること
はでぎなかった。
ータと薬物動力学的パラメーターは表5と表6VC示し
てある。経皮的投与アルデテロールの経時変化は、二層
パッド投与後の12時間(tag)まで7N実に増卯し
た。この後24時間後にパッドを取り除くまで定常状態
が維持された。しD・しサル425と460では、12
時間後のアルプテロールaIfより24時間後の方が高
かった。この時間の間に血液試料を採取レなかったため
定常状態(tss)K達する時間1I:y!cめること
はでぎなかった。
しかしすべてのサルで、パッドの除去′fk薬物fIk
度は減少奮続け、48時間後には濃度が検出されなかっ
た。
度は減少奮続け、48時間後には濃度が検出されなかっ
た。
パッド残量解析の結果から得られたインピト口の放出速
度と、薬物動力学的パラメーターの計算から得られたイ
/ビポの吸収速度Koの比較奮表7K示す。
度と、薬物動力学的パラメーターの計算から得られたイ
/ビポの吸収速度Koの比較奮表7K示す。
アルプテロールパツドのインビトローインビポパラメー
ターの比較を表8に示す。サルのK。とクリアランス(
c1)から埋論的血1’llf濃ifヲ計算した後、7
0ゆのヒトに外挿した(表9)。
ターの比較を表8に示す。サルのK。とクリアランス(
c1)から埋論的血1’llf濃ifヲ計算した後、7
0ゆのヒトに外挿した(表9)。
アルプテロールの静脈投与と経皮的投与後の、投与量と
曲線下の面積の関係は表10に示す。
曲線下の面積の関係は表10に示す。
表1
毛のないマウスの皮膚透過速度定数
(wq ●[−2 e 日−1)
2層パッド
0.38. O.a9. 0.400.43.
0.41. 1,500.47. 0.
50 平均[: 0.45 標準偏差:0.05 2.5 表2 パッド塔解速度定数 ( 岬・(m−” ・ 日−1) 21i11パツド 2, 2.09. 2.49 平均値:2.37 標準偏差:0.25 表3 サルの皮膚に適用後の残存パッド分析 パラメーター 2層パッド1 最初の量 5.56 ( 1.30 )
( W +1 cat−2) 残存量 3.6 0 ( CL8 2
)(wI@CM−2) インビトa放出連度 19 6 ( 0.46 )
( ■・cR−” ・ 日−1) 1. 括弧内の1!は各平均値の標準偏差である。
0.41. 1,500.47. 0.
50 平均[: 0.45 標準偏差:0.05 2.5 表2 パッド塔解速度定数 ( 岬・(m−” ・ 日−1) 21i11パツド 2, 2.09. 2.49 平均値:2.37 標準偏差:0.25 表3 サルの皮膚に適用後の残存パッド分析 パラメーター 2層パッド1 最初の量 5.56 ( 1.30 )
( W +1 cat−2) 残存量 3.6 0 ( CL8 2
)(wI@CM−2) インビトa放出連度 19 6 ( 0.46 )
( ■・cR−” ・ 日−1) 1. 括弧内の1!は各平均値の標準偏差である。
余
麺
臂 旺
僑 層
C一
寸
つ
〜
C−
哨
U)
表6
赤毛サルへのアルデテa−ル2NIパツドの経皮的適用
優に得られ′r−薬物動力学的パラメーターの平均値と
標準偏差( n=4 ) パラメーター 平均111m準偏差重さ 5.36 0.20 Aσ0 ( ngIIml−1●時f’i’l ) 1 5 0 0.8 0 9 1.4 7 KO (MI・日−1・ffi−2) 1.09 0.26 hac =曲線下の面積 aSS =定常状態での血清#度 C1=クリアランス速度 Ko=インビポ吸収速度定数 表7 パッドの残存分析により得られたインビトa−インビポ
パラメーターの比較とサルにおけるアルデテロール2層
パッドのインビポ吸収速度インビトa放出速度 KO 対象 ( 11fe cm−”● 日一1)
(■em−” 日−1〕表8 アルデテa−ルパツ ドのイ ンビトロパラメーター の比較 21 ( WIIa ctx−” m日−1)溶解速度定数 2.67 0.25 透過速度定数 透過速度定数 表9 7 0 k9のヒ トへのアルデテa−ルパツ ドの適用後 の理論血清濃度 パッドの大きさ(+Im−2) 血清濃If ( ng ml−1) 2層 4.0 6−5 8.0 6−1 0 1 6.0 12−2口 実施例2 2つの不連続の分離したアルデテロールとドデカノール
*V有する、2fgII製剤を調製した。
優に得られ′r−薬物動力学的パラメーターの平均値と
標準偏差( n=4 ) パラメーター 平均111m準偏差重さ 5.36 0.20 Aσ0 ( ngIIml−1●時f’i’l ) 1 5 0 0.8 0 9 1.4 7 KO (MI・日−1・ffi−2) 1.09 0.26 hac =曲線下の面積 aSS =定常状態での血清#度 C1=クリアランス速度 Ko=インビポ吸収速度定数 表7 パッドの残存分析により得られたインビトa−インビポ
パラメーターの比較とサルにおけるアルデテロール2層
パッドのインビポ吸収速度インビトa放出速度 KO 対象 ( 11fe cm−”● 日一1)
(■em−” 日−1〕表8 アルデテa−ルパツ ドのイ ンビトロパラメーター の比較 21 ( WIIa ctx−” m日−1)溶解速度定数 2.67 0.25 透過速度定数 透過速度定数 表9 7 0 k9のヒ トへのアルデテa−ルパツ ドの適用後 の理論血清濃度 パッドの大きさ(+Im−2) 血清濃If ( ng ml−1) 2層 4.0 6−5 8.0 6−1 0 1 6.0 12−2口 実施例2 2つの不連続の分離したアルデテロールとドデカノール
*V有する、2fgII製剤を調製した。
7 4.0 0 !?のダウX7−3058シラストマ
−(Sila stomer”)、20.9(7)7ル
プテo 一A/、5.0〃のグリセa−ル、1.0yの
ヘキサノールと触媒から、アルデテロール層混合物10
0,9Y調製した。
−(Sila stomer”)、20.9(7)7ル
プテo 一A/、5.0〃のグリセa−ル、1.0yの
ヘキサノールと触媒から、アルデテロール層混合物10
0,9Y調製した。
90.0,VのダウX7−3058シラストマー( S
ilastomerTM)、1 0!!ノ}”テカ/−
ルト触媒から、ドデカノール層の100〃を調製した。
ilastomerTM)、1 0!!ノ}”テカ/−
ルト触媒から、ドデカノール層の100〃を調製した。
当業者に公知の方法で、各層についてぎれいな乳鉢の中
で触媒馨シラストマー( Si laatomer )
と混合した。
で触媒馨シラストマー( Si laatomer )
と混合した。
きれいな乳鉢の中で、アルプテロール、ヘキサノールそ
してグリセロールの微細なペースト馨作成した。最初の
シラストマ一一触媒混合w聖アルデテロールペーストと
完全に混合した。次に最初のシラストマ一一触媒混合物
の残りの2部をアルデテロールペーストと、−iに1つ
づつ混合しγこ。
してグリセロールの微細なペースト馨作成した。最初の
シラストマ一一触媒混合w聖アルデテロールペーストと
完全に混合した。次に最初のシラストマ一一触媒混合物
の残りの2部をアルデテロールペーストと、−iに1つ
づつ混合しγこ。
ト゛デカノールゲ他のシヲストマ一一触媒混合物と混合
してドデカノール噛聖調製した。
してドデカノール噛聖調製した。
アルデテa−ルとドデカノール層の得られた塊を、以下
のようにして別々に処理した。各塊YトリプルO−ラー
ミJS/ (tripll roller mill)
K通して均一の混合物を%た。次に各混合物?マイラ
− (mylar)プラスチックフイルムの2枚のシー
トの間K置いて、フイルム鋳型装置の2つのアルミニウ
ムローラーの間に通した。こうして延ばしたもの(スブ
レンド)聖次に100℃のオーブン中で10分間硬化さ
せた。
のようにして別々に処理した。各塊YトリプルO−ラー
ミJS/ (tripll roller mill)
K通して均一の混合物を%た。次に各混合物?マイラ
− (mylar)プラスチックフイルムの2枚のシー
トの間K置いて、フイルム鋳型装置の2つのアルミニウ
ムローラーの間に通した。こうして延ばしたもの(スブ
レンド)聖次に100℃のオーブン中で10分間硬化さ
せた。
アルプテa−ル層とドデカノール層の硬化させたフイル
ム馨それぞれ4平方CWLになるように小さく切つγこ
。ドデカノールlil#’kアルデテロール層ノ上KN
いた。アルデテa−ル層に接していない四のドデカノー
ル層ゲ、4平方課のアルミニウム箔のパッチに接着さ−
+tた。次にドデカノールに接触していない箔の表面を
、接着剤の付いた発泡ダラスチックのパッチK.接着さ
せた。
ム馨それぞれ4平方CWLになるように小さく切つγこ
。ドデカノールlil#’kアルデテロール層ノ上KN
いた。アルデテa−ル層に接していない四のドデカノー
ル層ゲ、4平方課のアルミニウム箔のパッチに接着さ−
+tた。次にドデカノールに接触していない箔の表面を
、接着剤の付いた発泡ダラスチックのパッチK.接着さ
せた。
実施例6
?1.90,?のダウX7−3058シラストマ−(
9jlastomerTM)、16yのアルデテロール
、10yのn−ドデカノール、1.75.9のグリセa
−ル、[1.35gのヘキサノールとx7−3075触
媒(ダウコーニング社から入手できる)から、アルプテ
ロールパツド製剤100.9’Y調製した。
9jlastomerTM)、16yのアルデテロール
、10yのn−ドデカノール、1.75.9のグリセa
−ル、[1.35gのヘキサノールとx7−3075触
媒(ダウコーニング社から入手できる)から、アルプテ
ロールパツド製剤100.9’Y調製した。
当業者に公知の等比的希釈法で、きれいな乳鉢の中で触
媒をシラストマー( Silastomer )と混合
した。
媒をシラストマー( Silastomer )と混合
した。
きれいな乳鉢の中で、アルデテa−ル、ドデカノール、
ヘキサノールそしてグリセa−ルの微細なペースト■作
成した。シラストマ一一触媒混合物の一部とアルデテロ
ールペーストと完全に混合した。次にシラストマ一一触
媒混合物の残りの2部?アルプテロールペーストと、一
度に1つづつ混合した。
ヘキサノールそしてグリセa−ルの微細なペースト■作
成した。シラストマ一一触媒混合物の一部とアルデテロ
ールペーストと完全に混合した。次にシラストマ一一触
媒混合物の残りの2部?アルプテロールペーストと、一
度に1つづつ混合した。
得られた塊をトリプルローラーミル(triplJro
ller mill)に通して均一の混合物を褥た。欠
ICq!r混合物をマイラー(mylar)プラスチッ
クフイルムの2枚のシートの間に置いて、当業者に公知
のフイルム鋳型装置の2つのアルミニウムローラーの間
K4Lた。延ばしたもの(スブレッド)の厚さは2つの
a−ラーの隙間を操作して調整した。
ller mill)に通して均一の混合物を褥た。欠
ICq!r混合物をマイラー(mylar)プラスチッ
クフイルムの2枚のシートの間に置いて、当業者に公知
のフイルム鋳型装置の2つのアルミニウムローラーの間
K4Lた。延ばしたもの(スブレッド)の厚さは2つの
a−ラーの隙間を操作して調整した。
こうして得られたスゾレット゛聖次に100℃のオープ
ン中で10分間硬化させた。
ン中で10分間硬化させた。
硬化させ定フイルム′5!:4平方像になるように小さ
く切り、各小片を4平方個のアルミニウム箔のパッチに
接7vさ−+rた。次にパッドに接触していない箔の表
面を、接着剤の付いた発泡プラスチックのパッチに接着
させた。
く切り、各小片を4平方個のアルミニウム箔のパッチに
接7vさ−+rた。次にパッドに接触していない箔の表
面を、接着剤の付いた発泡プラスチックのパッチに接着
させた。
実施例2の方法Kよ01つの層の上にもうilを重ねる
ことにより、このようにアルプテロール/ドデカノール
を集積したlv何層でも作或でき、パッチに積層するこ
とができる。
ことにより、このようにアルプテロール/ドデカノール
を集積したlv何層でも作或でき、パッチに積層するこ
とができる。
全身性活性馨有し本発明により供給(beliVer)
できる治療上活性のある薬剤は例えば以下のものがある
が、決してこれらに限定されるものでハタい:抗感染症
剤(例えばレメフロキサシン( lemefloxac
in )又はペンメミジy (pl3ntamid1n
e))%抗生物質(例えばメトoニジゾール( met
ronidizole )入ホルモン、解熱剤、抗糖尿
病薬、冠状動脈拡張剤配糖体、鎮痙剤、抗高血圧剤(例
えばベラパミル(Vθrapamil)又はそのエナン
ショマー又はベタキソa−ル(betaxolol))
、S神活性薬(例えばデルピデム( ZO1piliθ
m) サイクロセリン(cyc1osertn)父はミ
ラセミド(milacemids))、コルチコステロ
イド、鎮痛剤、避妊a+g、非ステoイド性抗炎症剤(
例えばオキサゾaゼン(OKaprOZ8n))、抗コ
リン作用薬、交感神経遁断薬、交感神経作動薬、血管拡
張剤、抗凝固剤、抗不整脈剤(例えばジンビラミド(d
i80t)7ramidl3 )父1エゾンデタミト゛
(di8obutam1da) )、XfZ種k(D薬
埋作用を有するゾaスタグランジン(例えばミソプaス
トール(mi80pr08to’l)又ksZ二77°
CIスト (lilnil30pr08t) )
。
できる治療上活性のある薬剤は例えば以下のものがある
が、決してこれらに限定されるものでハタい:抗感染症
剤(例えばレメフロキサシン( lemefloxac
in )又はペンメミジy (pl3ntamid1n
e))%抗生物質(例えばメトoニジゾール( met
ronidizole )入ホルモン、解熱剤、抗糖尿
病薬、冠状動脈拡張剤配糖体、鎮痙剤、抗高血圧剤(例
えばベラパミル(Vθrapamil)又はそのエナン
ショマー又はベタキソa−ル(betaxolol))
、S神活性薬(例えばデルピデム( ZO1piliθ
m) サイクロセリン(cyc1osertn)父はミ
ラセミド(milacemids))、コルチコステロ
イド、鎮痛剤、避妊a+g、非ステoイド性抗炎症剤(
例えばオキサゾaゼン(OKaprOZ8n))、抗コ
リン作用薬、交感神経遁断薬、交感神経作動薬、血管拡
張剤、抗凝固剤、抗不整脈剤(例えばジンビラミド(d
i80t)7ramidl3 )父1エゾンデタミト゛
(di8obutam1da) )、XfZ種k(D薬
埋作用を有するゾaスタグランジン(例えばミソプaス
トール(mi80pr08to’l)又ksZ二77°
CIスト (lilnil30pr08t) )
。
いくつかの好適な態様について本発明を説明し例示した
が、本発明の範囲馨逸脱することなく種種の変化、変更
及び置換が町舵であることは、当業者には明かであろう
。同様に、観察された特定の薬理作用も、選択される活
性化合物により叢化する。従って本発明は特許請求の範
囲により限定されるのみであり、特許請求の範囲は合理
的々範囲でできるだけ広く解釈されるべきである。
が、本発明の範囲馨逸脱することなく種種の変化、変更
及び置換が町舵であることは、当業者には明かであろう
。同様に、観察された特定の薬理作用も、選択される活
性化合物により叢化する。従って本発明は特許請求の範
囲により限定されるのみであり、特許請求の範囲は合理
的々範囲でできるだけ広く解釈されるべきである。
4.図面の聞率なa明
第1図はアルデテa−ルの移動の経時変化のゾaット娶
示す。
示す。
第2図は、試験したすべての薬剤はノルマル炭化水素で
ある以外は、第1図と同じタイプのプロットである。
ある以外は、第1図と同じタイプのプロットである。
Claims (27)
- (1)薬剤の経皮的投与のための積層化した多層パッチ
(patch)において: a、あらかじめ決められた厚さと面積を有する少なくと
も2つのエラストマー性のマトリツクス(elasto
mericmatrices); b、該マトリツクスの少なくとも1つの中に分散された
活性薬剤成分;そして c、該マトリツクスの少なくとも1つの中に分散された
拡散促進剤(diffusionenhancer)よ
りなる上記パッチ。 - (2)可塑剤を追加的に含む、特許請求の範囲第1項に
記載のパッチ。 - (3)可塑剤はグリセロールよりなる特許請求の範囲第
2項に記載のパッチ。 - (4)可溶化剤を追加的に含む、特許請求の範囲第1項
に記載のパッチ。 - (5)可溶化剤はn−ヘキサノールよりなる、特許請求
の範囲第4項に記載のパッチ。 - (6)エラストマーの硬化用触媒を追加的に含む、特許
請求の範囲第1項に記載のパッチ。 - (7)拡散促進剤はノルマル(normal)炭化水素
アルコールである、特許請求の範囲第1項に記載のパッ
チ。 - (8)アルコールはn−ドデカノールである、特許請求
の範囲第7項に記載のパッチ。 - (9)活性薬剤成分はβ_2アドレナリン作動法リセプ
ターアゴニストである、特許請求の範囲第1項に記載の
パッチ。 - (10)活性薬剤成分は気管支拡張剤である、特許請求
の範囲第1項に記載のパッチ。 - (11)活性薬剤成分はアルブテロール(albute
rol)である、特許請求の範囲第1項に記載のパッチ
。 - (12)薬剤の経皮的投与のための積層化した多層パッ
チ(patch)において: a、あらかじめ決められた厚さと面積を有する少なくと
も2つのシリコーンエラストマー性のマトリツクス(s
iliconeelastomericmatrice
s);b、該マトリックスの少なくとも1つの中に分散
された薬理学的に充分な量のアルブテロール;そして c、該マトリックスの少なくとも1つの中に分散された
アルブテロールの拡散促進剤としてのn−ドデカノール よりなる上記パッチ。 - (13)エラストマーは約45から約95%w/wの範
囲の量で存在する、特許請求の範囲第12項に記載のパ
ッチ。 - (14)エラストマーは約65から約90%w/wの範
囲の量で存在する、特許請求の範囲第13項に記載のパ
ッチ。 - (15)アルブテロールは約2から約30%w/wの範
囲の量で存在する、特許請求の範囲第12項に記載のパ
ッチ。 - (16)アルブテロールは約5から約25%w/wの範
囲の量で存在する、特許請求の範囲第15項に記載のパ
ッチ。 - (17)アルブテロールは約6から約16%w/wの範
囲の量で存在する、特許請求の範囲第16項に記載のパ
ッチ。 - (18)アルブテロールは約10%w/wの量で存在す
る、特許請求の範囲第17項に記載のパッチ。 - (19)n−ドデカノールは約2から約30%w/wの
範囲の量で存在する、特許請求の範囲第12項に記載の
パッチ。 - (20)n−ドデカノールは約3から約7%w/wの範
囲の量で存在する、特許請求の範囲第19項に記載のパ
ッチ。 - (21)n−ドデカノールは約5%w/wの量で存在す
る、特許請求の範囲第20項に記載のパッチ。 - (22)1日につきパッチ面積1平方cm当り約0.2
から約2mgの範囲の放出速度で活性薬剤成分を供給す
る(deliver)ことができる、特許請求の範囲第
12項に記載のパッチ。 - (23)1日につきパッチ面積1平方cm当り約0.3
から約0.85mgの範囲の放出速度で活性薬剤成分を
供給する(deliver)ことができる、特許請求の
範囲第22項に記載のパッチ。 - (24)必要な哺乳動物の皮膚又は粘膜部分に、特許請
求の範囲第1項に記載の経皮投与パッチを投与する段階
よりなる、哺乳動物に交感神経作動性薬剤を投与する方
法。 - (25)必要な哺乳動物の皮膚又は粘膜部分に、特許請
求の範囲第1項に記載のパッチを適用する段階よりなる
、哺乳動物の気管支収縮を治療する方法。 - (26)必要な妊娠した哺乳動物の皮膚又は粘膜部分に
、特許請求の範囲第1項に記載のパッチを適用する段階
よりなる、妊娠した哺乳動物の早発(prematur
e)子宮収縮を遅延させる方法。 - (27)必要な哺乳動物の皮膚又は粘膜部分に、特許請
求の範囲第1項に記載のパッチを適用する段階よりなる
、哺乳動物の蕁麻疹を治療する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42507989A | 1989-10-23 | 1989-10-23 | |
US425079 | 1989-10-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03209316A true JPH03209316A (ja) | 1991-09-12 |
Family
ID=23685055
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2285714A Pending JPH03209316A (ja) | 1989-10-23 | 1990-10-23 | 新規な多層経皮的薬剤投与システム |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0425968A3 (ja) |
JP (1) | JPH03209316A (ja) |
CA (1) | CA2028256A1 (ja) |
IE (1) | IE903782A1 (ja) |
PT (1) | PT95644A (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5785991A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
ITMI20041697A1 (it) * | 2004-09-03 | 2004-12-03 | Bouty S P A | Sistema terapeutico a rilascio controllato per uso topico in forma di cerotto multistrato |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU560710B2 (en) * | 1983-04-27 | 1987-04-16 | Lohmann Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical product |
DE3685895T2 (de) * | 1985-02-25 | 1992-12-24 | Univ Rutgers | Dosierungssystem fuer transdermale absorption von arzneimittelwirkstoffen. |
US4699777A (en) * | 1985-08-21 | 1987-10-13 | Schering Corporation | Compositions and method for enhancement of the transdermal flux of albuterol with a combination of 1-dodecyl-azacyclopheptan-2-one and urea |
JPS6310716A (ja) * | 1986-07-02 | 1988-01-18 | Teijin Ltd | β−刺激薬外用剤 |
EP0252459A1 (en) * | 1986-07-07 | 1988-01-13 | Schering Corporation | Compartmentalized transdermal delivery system |
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