JPH03204852A - ノルボルナン系スルホンアミド誘導体の製造方法 - Google Patents

ノルボルナン系スルホンアミド誘導体の製造方法

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JPH03204852A
JPH03204852A JP2279806A JP27980690A JPH03204852A JP H03204852 A JPH03204852 A JP H03204852A JP 2279806 A JP2279806 A JP 2279806A JP 27980690 A JP27980690 A JP 27980690A JP H03204852 A JPH03204852 A JP H03204852A
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孝治 松浦
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濱田　芳徳
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敞次 篠本
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｕ産業上の利用分野Ｊ 本発明は、式（Ｉ）： （式中、Ｒ′は保護されていてもよいＣ１１，ＯＨまた
はＣｏｏ）（、Ｒ２は置換基を有していてもよいフェニ
ル、Ｙは酸素または置換されていてもよいメチレンを表
す） て示されるノルボルナン系スルホンアミド誘導体の製造
方法に関するものである。
［従来技術とその課題］ 本発明にがかるノルボルナン系スルホンアミド誘導体（
１）は、−形成 （式中、Ｒ２は置換基を有していてもよいフェニル、Ｙ
は置換されていてもよいメチレンまたは酸素、ｍは０ま
たは１、ｎは３または４を表す）て示されるビシクロへ
ブタン系カルホン酸誘導体の合成中間体である。
ビシクロへブタン系カルホン酸誘導体はアラキト′ン酸
からプロスタグランンンＨ，（ＰＧＨ，）を経て生合成
されるトロンホ牛サンＡ、（ＴＸＡ、）の受容体拮抗物
質であって、該ＴＸＡ、の血小板凝集作用および平滑筋
収縮作用等を阻害する作用を有することから、Ｔ　Ｘ　
Ａ、　、の諸作用に関連する種々の疾患の治療および予
防に有効と考えられている。
そのような疾患として、心筋梗塞、脳梗塞、肺塞栓、血
栓症、妊娠毒血症、腎不全並びに気管支収縮作用に基つ
く喘息などが挙げられる。また、この誘導体は、クモ膜
下出血後の血管彎縮防止、循環系または消化器系動脈再
潅流後のＴＸＡ、によるショックの防止、失血、敗血症
、外傷、心機能障害、内毒素、急性肝臓炎もしくはやけ
となどによるショック防止または体外循環中における血
小板減少防止などにも有効である。
本発明者らは一連のビンクロへブタン系カルボン酸誘導
体を合成し、それらを開示した（特開昭６３−１３９１
６１号公報）。これら化合物の合成中間体の１っである
スルホンアミド誘導体（１）は通常、下記反応式で示さ
れるように、式＜Ｗ＞の２−アルコキンカルネニル−３
〜力ルホ＋７−ノルボルナンを出発物質とし、タルティ
ウス転位を利用する工程を経て製造されている。
（Ｉｏ） （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは上記の定義に従う）この
従来法は、臨床使用に十分な量のビシクロへブタン系カ
ルボン酸誘導体の大量生産に適用するには下記の点で適
切といえない。
１）ＮａＮ３の大量使用に伴う危険性。
２）中間生成物であるアシド化合物の有毒性。
３）アミノ基の保護（上記式で２で示されている）およ
び脱保護の工程の繁雑さ。
従って、上記の生理活性物質を大量生産するには、これ
らの問題点を回避して効率良く式（１）の化合物を製造
する方法が必要である。
［課題を解決するための手段１ 本発明者らは、大量生産に適した安全かつ簡便な、ノル
ボルナン系スルホンアミド誘導体（■）の製造方法を確
立するために種々検討を重ねた結果、対応する３−酸ア
ミド誘導体にホフマン転位を適用し、生成したアミンを
スルホン酸ハロゲン化物と反応させて３−スルホンアミ
ド誘導体を調製することにより、上記目的を達成した。
即ち、本発明は式（■）。
（式中、ＲおよびＹは上記の定義に従う）て示されるノ
ルホルナン系酸アミドをホフマン転位の反応条件下で処
理した後、式（■）：Ｒ’５Ｏ２Ｘ　　　　　　　　（
ＩＩＩ）（式中、Ｒ２は上記の定義に従い、Ｘはハロケ
ンを表す） で示されるスルホン酸ハロゲン化物を作用させることを
特徴とする式（Ｉ）で示されるノルホルナン系スルホン
アミド誘導体の製造方法を提供するものである。
ホフマン転位の反応条件は、当該技術分野において周知
であり、通常、アルカリの存在下て酸アミドに臭素また
は塩素を反応させた後、転位させ、さらに加水分解する
ことからなる。あるいは、次亜塩素酸アルカリ金属塩、
例えば、次亜塩素酸ナトリウムもしくは次亜塩素酸カリ
ウム、または次亜臭素酸アルカリ金属塩、例えば、次亜
臭素酸ナトリウムもしくは次亜臭素酸カリウムのアルカ
リ溶液を用いてもよい。
本発明に用いることかできるアルカリの例として、水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウム等を挙げることがで
きる。
また、次亜塩素酸アルカリ金属塩または次亜臭素酸アル
カリ金属塩のアルカリ溶液を用いる場合、アルカリ溶液
としては、上記アルカリの水溶液を用いる。
次いて、生成物と式：Ｒ２Ｓ○、Ｘて示される置換スル
ホン酸ハロゲン化物とを、水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ金属の存在下で反応させ
ると、所望のスルホンアミド誘導体（Ｉ）が生成する。
本発明の好ましい実施態様では、ホフマン転位反応を以
下の条件下で行う。即ち、式（ＩＩ）の３酸アミドを、
次亜塩素酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムの存在下
、温度０〜４０°Ｃて５分〜２時間、次いで、６０〜２
００°Ｃて５分〜４時間、好ましくは１０〜４０’Ｃで
１０分〜２時間、ついで８０〜２００°Ｃで５分〜２時
間、最も好ましくは１０〜４０℃で１０分〜１時間、つ
いで８０〜＋６０’ｃで５分〜２時間反応させる。
次いで、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化
アルカリの存在下、生成物に置換スルホン酸ハロゲン化
物を作用すると、所望のスルホンアミド誘導体（Ｉ）が
生成する。
本明細書中、Ｒ１において、エステル形成基とは置換さ
れていてもよい炭化水素基を意味する。
そのような基として、例えば、低級アルキル、低級アル
フキ／アルキル、ハロゲン化アルキルなとの置換基を有
していてもよいアルキル、または芳香環に置換基を有し
ていてもよいアラルキル、フェニルか置換されていても
よいフェナシルなどを挙げることができる。
低級アルキルとは炭素原子数１〜８個の直鎖または分枝
鎖状飽和炭化水素基であって、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−７’チル、ペンチル、インペンチル
、ネオペンチル、１，２−ジメチルブチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチルなどを挙げることができる。
低級アルコキシとは炭素原子数１〜８個のアルコキシで
あって、メトキシ、エトキ／、プロポキン、インフロボ
キシ、ブトキ／、ペントキシ、ヘプチルオキ／、ヘプチ
ルオキ／、オクチルオキン等を挙げることができる。
低級アルコキンアルキルとは上記定義のアルコキン基の
水素原子か上記定義のアルキル基で置換されて形成され
る基であって、メトキンメチル、エトキシメチルなとを
挙げることかできる。
ハロゲン化アルキルとは、１〜４個のハロケン原子で置
換された上記定義におけるアルキル基であって、２，２
．２−トリクロロエチル、２−ヨードエチルなどを挙げ
ることかできる。
ハロゲンとは、塩素、臭素、塩素なとを指す。
芳香環に置換基を有していてもよいアラルキルとして、
ペンシル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル
などを挙げることかできる。
フェニルが置換されていてもよいフェナ／ルとしてフェ
ナシル、ｐ−ブロモフェナシル、ｐ−ニトロフェナシル
などを挙げることができる。
Ｙにおいて、メチレンの置換基として、低級アルキル、
例えば、メチル、エチルなとを挙げることかできる。
置換スルホン酸ハロケン化物の、置換基を有していても
よいフェニルにおける置換基として、ハロケン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、またはヒドロキンなとを挙げ
ることかできる。そのような置換スルホン酸ハロケン化
物の例として、例えば塩化ヘンセンスルホニル、臭化ヘ
ンセンスルホニル、塩化メトキンフェニルスルホニル、
塩化ヒ１−ロキンフェニルスルホニル、塩化トリルスル
ホル、臭化ブロムヘンセンスルホニル（例えば、臭化４
−ブロムヘンセンスルホニル）ナトヲ挙ケることかでき
る。
好ましい化合物（ＩＩ）はＲか保護されていてもよいヒ
ドロキシメチル、カルホキノル、またはアルコキンカル
ホニルであり、Ｙがメチレンである化合物である。ここ
でヒドロキシメチルの保護基とは、アルカリ条件下で安
定な通常用いられているヒドロキシ保護基であれば特に
限定されるものではなく、例えば、エーテル系のメトキ
シメチル、メチルチオメチル、２−メトキ／エトキ／メ
チル、テトラヒドロピラニル、１−エトキンエチル、ヘ
ンンル、４−メトキシヘンシルなと、またはシリルエー
テル系のｔｅｒｔ−プチルジフェニルンリルなとを挙げ
ることかできる。また、好ましい置換スルホン酸ハロケ
ン化物は塩化ペンセンスルホニル、臭化ヘンゼンスルホ
ニルまたは臭化ブロムヘンセンスルホニルである。特に
好ましい化合物（ＩＩ）としてＲがヒドロキシメチルま
たはカルホキンルであって、Ｙがメチレンである化合物
か挙げられる。
また、特に好ましい置換スルホン酸ハロゲン化物として
、塩化ヘンセンスルホニルまたは臭化４ブロムヘンゼン
スルホニルカ挙ケラレル。
上記のごとく本発明方法によれば、２位に保護されてい
てもよいヒドロキシメチル基、カルホキフル基またはそ
のエステルを、３位にカルバモイル基を有するノルボル
ナン系酸アミドにホフマン反応を適用することにより３
−アミン化合物としり後、同一反応系でフェニルスルホ
ニル基を導入することにより、効率よく目的化合物（Ａ
）を得ることかできる。
本発明方法は、式（１）で示されるスルホンアミド誘導
体の製造に一般的に適用し得るか、とりわけ、光学活性
な誘導体（１）の製造において有用である。例えば式（
Ｉ）の化合物には以下に示す立体配置を有する化合物お
よびその鏡像異性体の各光学異性体か存在している。
これらの光学異性体は、いずれも様々な有機化合物の合
成中間体として有用と考えられるか、特に、式＜ｒａ＞
て示される光学異性体は、下記のビンクロへブタン系カ
ルホン酸（以下、Ｓ−１４５−ｄと呼称する）で代表さ
れる、高い生理活性を有する光学活性な化合物の合成中
間体として重要である。
しかるに、従来は、上記化合物の製造出発物質（Ｉａ）
を効率よく製造する方法が知られていなかったために、
該化合物の大量生産は容易でなかった。
本発明は、光学異性体（Ｉａ）の製造方法を改良し、そ
の結果、上記Ｓ−１４５−ｄの製造を容易にするもので
ある。しかしなから、本発明方法は特定の光学異性体の
製造に限定されるものではなく、任意の形の化合物（１
）を、対応する出発物質（ＩＩ）から製造する場合に広
く適用し得ることは当業者ならば容易に理解し得ること
である。
本明細書においては、以下の理由から、式（Ｉ　ａ）の
光学活性なスルホンアミド誘導体を例として、本発明方
法を説明する。
１）臨床上重要な光学活性体Ｓ−１４５−ｄおよびその
類似体の製造出発物質として光学活性異性体（Ｉａ）か
用いられている。
２）生理活性物質Ｓ−１４５−ｄ化合物群の製造過程に
おいて、光学異性体（Ｔ　ａ）か、危険を伴う、保護−
脱保護操作を要する従来法で調製されている。
出発物質である／ルホルナン系酸アミド誘導体（ＩＩ）
は、当業者に既知の有機化学の手法により、様々な物質
から合成することができるが、前記の３−カルホン酸（
ＩＶ）から調製することか好ましい。
光学活性なカルボン酸（ＩＶａ）を含む本発明方法の工
程の１例は下記反応式で示される。
（以下余白） １）Ｃ（２ＣＯ，Ｅ【 光学活性な３−酸アミｌ”（Ｈａ）は、光学活性な２−
アルコキンカルボニル−３−カルホキシーノルホルナン
（ＩＶａ）を、例えば、テトロヒドロフラン等の有機溶
媒中、窒素雰囲気下でトリエチルアミン等の３級アミン
とクロルキ酸エチルと反応させた後、アンモニアで処理
することにより製造される。
３−酸アミド誘導体（Ｉ［ａ）をそのままで、あるいは
加水分解に付して２位のアルコキシカルホニル基をカル
ホキシル基に変換した後、既述のホフマン転移反応にけ
す。加水分解は、例えば、メタノール等のアルコール溶
媒中、水酸化カリウムなとのアルカリを用い、通常の方
法で行う。
また、上記工程の出発物質である（ＩＶ　ａ）は例えば
本出願人の出願にがかるＥＰ−Ａ−３７３９３１号に記
載のアリール酢酸モノエステルから容易に製造すること
かできる。
（以下余白） 即ち、式。
（式中、Ａｒはアリール基を表す） で示されるアリール酢酸モノエステルを以下の２方法の
いずれかに従って処理すればよい。
（１）中性〜酸性条件下（アルコール中、酸触媒による
エステル化やンアソメタン等のメチル化剤）でジアルキ
ルエステル化した後、加水素分解してアリール酢酸誘導
体部分を除去する。
（２）適当なアルコール（メタノール等）中、そのアル
コールの金属塩（ナトリウムメチラートなど）の存在下
で加熱する。
例えば、本発明における出発物質（ＩＶａ）は、Ｄ１を
方法（２）に従って処理することにより、好都合に得る
ことかできる。
化合物（ｎ）のその他の光学異性体をも同様に処理して
３−酸アミ１”（Ｕ）に導き、本発明方法に従って対応
するスルホンアミド誘導体（１）を得ることかできる。
本発明方法によれば安全、かつ高効率でフルボルナン系
スルホンアミド中間体を得ることかできる。このように
して調製したスルホンアミド中間体（１）を例えば、特
開昭６３−１３９１６１号公報記載の方法を含む、当業
者既知の方法に従って処理することにより、容易に種々
の有用な医薬品を製造することができる（例、化合物（
Ｉａ）から、Ｓ−１４５−ｄの製造）。
そのような方法は、例えば以下の反応工程を含む。即チ
、ａ）水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリメトキシア
ルミニウムリチウム、水素化トリーｔｅｒｔ−ブト牛シ
アルミニウムリチウム、水素化ンイソブチルアルミニウ
ム、ジホラン、Ｎａ−Ｈｇなとによって還元または接触
還元し、ｂ）クロム酸化（例えば、ＦＣＣ、ンヨンズ試
薬なと）、スワーン酸化もしくはピリノン・ＳＯ３コン
プレックスによる酸化によＪり２−アルデヒド体とし、
次いで、Ｃ）メトキシメチルトリフェニルホスホニウム
クロリドをンムンルナトリウム、シムフルカリウム、ｎ
−ブチルリチウム、カリウムｔｅｒｔ−フトキサイド、
リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、水
素化ナトリウムなどの塩基で処理することにより得られ
るイリドを用いたウイノチヒ反応による増炭反応に付す
。
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、
これらの実施例はいかなる意味においても本発明を制限
するものではない。
製造例１　２−メトキンカルボニル−３−カルバモイル
ノルボルナン（２ａ） ２−メトキンカルボニル−３−カルホ牛ンノルホルナン
（４ａ）　３０９（１５１ｍＭ）をテトラヒドロフラン
３００ｉＣに溶解し、窒素気流中、００Ｃにてトリエチ
ルアミン　２３．２肩ρ（１５１＋ｎＭＸｌ。
１）、クロルギ酸エチル　１５．９ｉ（（１５１ｍＭＸ
１１）を加えて２５分間撹拌する。同温度で２８％アン
モニア水３０．６８ｍＣ（１５１ｍＭＸ　３．０）を加
えて３５分間撹拌する。反応液を酢酸エチル七本に分配
し、酢酸エチル層を２Ｎ　ＨＣρ２００ｍ（１、次いて
水にて洗浄し、減圧濃縮する。残渣をエーテル−石油エ
ーテルから再結晶し、標題の２−メトキシカルボニル−
３−カルバモイルノルホルナン（２ａ）　２５．１９ｙ
（８４，３％）を得る。ｍｐ、］］１Ｏ−１１２６Ｃ無
色プリズム晶）。
ＩＲ（ＫＢｒ）；３４３５．３３００．３１９０．２９
６０．１７２２．１６７６．１６５８．１６１８．１４
３６．１４１５．１３１２．１２２５．１２０１．１１
８２．１１５６．１１１５．６７１．６０８ＣＪＩ−’ （ＭｅＯＨ，Ｃ＝　１．ＯＯＯ） 元素分析（ＣＩＯＨ１５０３Ｎとして）計算値；Ｃ：６
０．９０．Ｈニア、６７Ｎニア、　Ｉ　Ｏ 実測値；Ｃ：６０．９７．　Ｈニア、６８Ｎニア、　０
７ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ−−ＴＭＳ） δ１．２６−１．７０（ｍ、６Ｈ）、 ２．５１（ｂｒ、Ｓ、ＩＨ）、 ２．５５−２．６１（ｂｒ、ｍ、　　ＩＨ）、２．８５
（ｄｄ、　　Ｊ＝５．５，１．５Ｈｚ、　　ＩＨ）、３
．０２−３．１２（ｍ、ＩＨ）、 ３．６８（Ｓ、３）（）、 ５．６３（ｂｒ、Ｓ、ＬＨ） 実施例１２−カルボ牛シー３−フェニルスルホニルアミ
ドノルボルナン（Ｉａ’） （以下余白） チル溶液を合し、塩水で洗い、乾燥後、濃縮して結晶を
得る。先に得られた結晶と合わせて９４１７の２−カル
ホキシー３−カルハモイルノルホルナン（２ａ”）を得
る（９６．９％）。ｍ、ｐ、１９７〜２００℃。
１）２−カルボキン−３−カルハモイルノルホルナン（
２ａ） 製造例１て調製した３−酸アミド（２ａ）　　１０４゜
５ｇ（０，５３Ｍ）をメタノール３００Ｒρに溶解し、
１０〜１５°Ｃにて冷１Ｎ　ＫＯＨ１０６５ｉ１２（０
゜５３ＭＸ　２．０）を加え、室温にて３．５時間撹拌
する。水冷下にｌ農塩酸を加えてｐＨ約１．０とし、生
した結晶をろ取し、水洗する。ろ液はｌＮＮａＯＨて中
和（ｐＨ７）Ｌ、減圧濃縮してメタノールを除去し、酢
酸エチルと２Ｎ　ＨＣρにて分配する。
水層を塩析して酢酸エチルで抽出する。全酢酸工（Ｍｅ
ＯＨ，Ｃ＝　１．０１４） ＩＲ（ＫＢｒ）；３４４２．３３５８．２９６０．３６
５０−２４００，１７３４、１７２２．１６４８．１６
２０．１３９３、ｌ３１５．１２３７、１１９０ｃｉＩ 元素分析（ＣＢＨ，３Ｎｏ３として） 計算値；Ｃ：５８．９９．Ｈニア、１７Ｎニア６５ 実測値、　Ｃ：５９．１１．、　Ｈニア、　１　ＢＮニ
ア　　７９ ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ−ＴＭＳ）。
６１．２０−１．７５（ｎ＋、６Ｈ）、２．５６（ｂｒ
、Ｓ、ＩＨ）、 ２．７８（ｄ、　　Ｊ＝５．２Ｈｚ、　　ＩＨ）、３．
０９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、　　ＩＨ）３．０５〜３．
１９（ｍ、　　Ｌ　Ｈ）２）２〜カルホ牛シー３−フェ
ニルスルホニルアミノノルホルナン（Ｉａ”） 次亜塩素酸ナトリウム（１４，７％水溶液）１４１．５
９１？（２７５ｍＭ）と、２Ｎ　　ＮａＯＨ２０６１１
１２（２７５ｍＭＸ　１．５）を混ぜて２５°Ｃにて、
上記１）で調製した２−カルボ牛シー３−カルバモイル
ーノルボルナン（２ａ’）　５０．３９ｇ（２７５ｍＭ
）を、２Ｎ　ＮａＯ８１３８Ｍ（！（２７５ｍＭ）に溶
解して加え、１時間撹拌する（温度約３０℃まで昇温）
。次いて、反応液を浴温１２５℃にて撹拌すると３０分
間で１００’Ｃ（内温）になる。さらに１５分間還流し
、直ちに室温まで冷却後、水冷する。次いて濃塩酸にて
ｐＨ３〜４に調整した後、酢酸エチルで洗う。水層を塩
化メチレンで洗浄した後、５ＮＮａＯＨを用いてｐＨ１
１とし、２５℃で塩化ベンゼンスルホニル５２．６ｘＱ
（２７５ｍＭＸ　１．５）を加えて３０分間撹拌する。
ｐＨ６〜７になったところて、５Ｎ　ＮａＯＨ５５ｉ＋
！（２７５ｍＭ）を加え、さらに塩化フェニルスルホニ
ル　１７．５ｍ（（２７５ｍＭＸ０．５）を追加する。
さらに５　Ｎ　Ｎ　ａｏ　Ｈ５５ｉｆｆ（２７５ｍＭ）
を加え、４０分間撹拌する。
反応液に酢酸エチルを加えて水層を分取する。次に濃塩
酸を用いて酸性にした後、酢酸エチルで抽出する。Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏ４にて乾燥後、減圧濃縮し、残渣をトルエン
、酢酸エチルの混液から再結晶して２カルボキシ−３−
フェニルスルホニルアミノノルボルナン（Ｉａ’）６６
．４９（８１，８％）を得る。
ｍ、ｐ、１５７〜１５９℃。
２２．５ ［α］　　　　−５，３±０．５゜ （ＣＨＣＣ，、Ｃ＝１．００５） ２５ ［α］　　　　−５８，３±１０゜ ６５ （ＣＨＣρ３１　　Ｃ＝　１　、　ＯＯＤ　）２２．５ ［α］　　　　＋１４．７±０．５゜ （ＭｅＯＨ，Ｃ＝１．００４） （ＭｅＯＨ，Ｃ＝］、００４） ＩＲ（ＫＢｒ）；３２９０，３６５０−２４００．１７
０５．１４６１．１４４８．１４２４．１３０７、１２
９４、１．２６０Ｓ　１２５２．１２２６、１１５５、
１０９６．７５４． ７１７．６９０，５８８．５５５ｃｍ−’元素分析（Ｃ
，、Ｈ，７Ｎｏ４Ｓとして）計算値；Ｃ・５６．９３．
　Ｈ：５．８ＯＮ：４．７４　　Ｓ：］Ｏ８５ 実測値：Ｃ：５６．７５．Ｈ：５．７３Ｎ：４．７３　
　Ｓ：１０．８１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣＣ３−ＴＭＳ） δ１．　］　８−１．７７（ｍ、　　６Ｈ）、２．０８
（ｄｄ、　　Ｊ＝４．８，１．６）ｉｚ、　　ＩＨ）、
２、２８（ｂｒ、　Ｓ、　　ｌ　Ｈ）、２．４０−２．
５０（ｂｒ、ｍ、　　ＩＨ）、３．７７　３．９３（ｍ
、ＩＨ）、 ５．２４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＩＨ）、７．４５−７
．６７（ｍ、３Ｈ）、 ７．８１−７．９５（ｍ、２Ｈ） 実施例２ （２ａ） （２ａ”） （ｒ　ａ”） １）２−ヒドロキンメチル−３−カルバモイル／ルホル
ナン（２ａ′つ 窒素雰囲気下、製造例１で調製した２−メトキシカルボ
ニル−３−カルバモイルノルホルナン（２ａ）（５，５
０ｇ、２７　、９　ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５７，５ｍの
に溶かし、塩化リチウム（３，５５９，８３，８ｍｍｏ
ｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（３，１８１？、８４１
　ｍｍｏｌ）、エタノール（１１５１１１Ｃ）を加え室
温で終夜撹拌する。塩化ナトリウムで飽和した２Ｎ塩酸
とメチルエチルケトンを加えた後、沈澱をろ過して除く
。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、シリカ
ケルカラムクロマトクラフィーに付シテクロロホルムー
メタ／−ルて精製すると標題の化合物（２ａ”）（３、
６０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、収率７６％ンか得られる。
融点・１３５．５〜１３７．５°Ｃ 元素分析（Ｃ９Ｈ，５Ｎ　Ｏ、として）計算値；Ｃ・６
３．８８．　Ｈ：８．９３８２８ 実測値；Ｃ：６３．７０．Ｈ：８．８６８２７ （ＮｉｅＯｌ（、Ｃ＝１．００４） ＩＲ（ＫＢｒ）；３７６０−３０１０，２９６２．２８
７５．１６６０，１６１３．１４３２．１０４８Ｃ，Ｗ ＨＮ　ＭＲ（ＣＤ　３０　Ｄ　　Ｔ　Ｍ　Ｓ　）６１．
１５−１．３６（ｍ、２Ｈ）、 １．３６−１．７０（ｍ、４Ｈ）、 １．９０−２．０７（ｂｒ、ｍ、　　ＬＨ）、２．１０
−２．２０（ｂｒ、ｍ、　　ＩＨ）、２．２０−２．３
１（ｍ、　　ＩＨ）、２．４．９（ｂｒ、ｓ、　　ＩＨ
）、 ３．１９−３．４８（ｍ、２Ｈ） ２）２−ヒドロキンメチル−３−フェニルスルホニルア
ミノノルホルナン（Ｉａ”） １４．５％次亜塩素酸ナト’ＩＪウム水溶液（３，０９
９，６、０２ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（４，５ｍ１２．９　、　ＯＯｍｍｏｌ）の混合液に化
合物（２ａ”Ｘ　ｌ　、　０２ｇ、６　、　ＯＯｍｍｏ
ｌ）を１３ＭＩ２の水に溶かして加える。室温で２０分
間撹拌した後、１５分間還流する。冷却後、５Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（３０ｘＱ、　　１５．０ｍｍｏｌ）
と塩化ヘンゼンスルホニル（１，１ｍＭ、９　、　ＯＯ
ｍｍｏｌ）をｏ’ｃて加え室温で撹拌する。ＴＬＣで塩
化ヘンゼンスルホニルか消失していた場合は０．３８＋
１２（２，９８ｍｍｏｌ）を追加する。３時間反応後、
２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮する。トルエン−酢酸エ
チルより再結晶することにより２−ヒドロキンメチル−
３−フェニルスルホニルアミノノルホルナン（Ｉ　ａ”
）（］　、　１１９．３．９５ｍｍｏｌ、収率　６５８
％）を得る。
融点：１１８．５〜１２００°Ｃ （ＣＨＣρ３＋　　ｃ＝　１．０１．　］％）元素分析
（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ○３Ｓとして）計算値、Ｃ：５９．７
５．Ｈ：６．８２Ｎ：４．９８．Ｓ：１．１．３９ 実測値、Ｃ：５９．８３．Ｈ：６．９］Ｎ：５．０２　
　Ｓ：］、１．３３ ＪＲ（ＫＢｒ）；３４９０，３］３０，２９６０．２８
８０．１４７９．１４４６．１３２０．１］６２．１０
９８．１０３２．７５５．６８８．５９０．５５５ｃｚ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣρ３−ＴＭＳ） δ１　１２−１．６８（ｍ、７Ｈ）、 １、７８（ｂｒ、ｓ、　　Ｉ　Ｈ）、 ２．０５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、ＩＨ）、２、１０（ｂ
ｒ、ｓ、　　Ｌ　Ｈ）、 ３．０５−３．１８（ｍ、　　ＬＨ）、３．３４（ｄ　
ＡＢｑ、Ａ−ｐａｒｔ、Ｊ＝７．３゜１０．８Ｈｚ、　
　１Ｎ）、 ３．４２（ｄ　ＡＢｑ、　　Ｂ　−ｐａｒｔ、　　Ｊ　
＝７．６１０８Ｈｚ、　　ＬＨ）、 ５、］　　１（ｄ、Ｊ　＝　Ｉ　Ｏ，ＯＨｚ、　　Ｉ　
Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ、３）ｉ）、 ７．８６−７．９６（ｍ、２Ｈ） 実施例１て調製した２−カルボキン−３−フェニルスル
ホニルアミドーノルホルナン（Ｉａ）ヲ用い、下記の反
応式で示される反応に従って２−ホルミルメチル体（ｄ
）を製造した。
（以下余白） 東煮混 （Ｃ） （ｂ） （ｄ） １）ＬＡＨ法 水素化アルミニウムリチウム１４．８９（３９０ｍＭ）
をテトラヒドロフラン１５０酎に懸濁し、化合物（１ａ
）２８．３６９（９６ｍＭ）を３０ｉＣに溶解し、室温
にて４５分間で滴下する。さらに室温１こて１．５時間
撹拌後、０°Ｃにて酢酸エチルを徐々に加えて試薬を分
解させる。次いて、水を加えて析出する沈澱をテカンテ
ーションして除く。沈澱を酢酸エチルで充分に洗浄し、
酢酸エチル溶液を合してＭｇ５Ｏ，にて乾燥後、減圧濃
縮する。トルエン−酢酸エチルから再結晶し、化合物（
ａ）２］０９＜７７．８％）を得る。無色プリズム品。
ｍ、ｐ、１２１〜１２２°Ｃ０ ［α］Ｆ＋７．８±０５゜ （ＣＨＣρ３＋　　Ｃ＝１．０１４） 元素分析（Ｃ、、Ｈ、。Ｎ０３Ｓとして）計算値；Ｃ：
５９．７５．Ｈ：６．８２Ｎ：４．．９８　　Ｓ：１．
１．３９ 実測値；Ｃ：５９．８３．Ｈ：６．９１Ｎ：５．０２．
　　Ｓ：１１．３３ ＩＲ（ＫＢｒ）；３４９５．３１２５．２９６０．１４
７９．１４４６．１３２２．１１８２．１１６９．１１
６３．１０９６．１０３４．７５５．６８８．５９３．
５５６ＣＪＩ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（、、−ＴＭＳ）；６１．１２−１
．６８（ｍ、　　７Ｈ，）、１．７８（ｂｒ、Ｓ、　　
ＩＨ）、 ２．０５（ｄ、　　Ｊ＝２．８Ｈｚ、　　ＩＨ）、２、
１０（ｂｒ、　Ｓ、　　Ｉ　Ｈ）、３．０５−３．１８
（ｍ、　　ＩＨ）、３．３４（ｄＡＢｑ、Ａｐａｒｔ、
Ｊ−７，３゜１０．８Ｈｚ、　　Ｉ　Ｈ）、 ３、４２　（ｄＡ　Ｂｑ、　　Ｂｐａｒｔ、　　Ｊ　＝
　７．６゜１０．８Ｈｚ、　　ＩＨ）、 ５．１１（ｄ、Ｊ＝１００Ｈｚ、　　ＩＨ）、７．４５
−７．５５（ｍ、３Ｈ）、 ７．８６−７．９６＜ｍ、２Ｈ） ２）ＰＣＣ法 窒素気流中、１）で調製した化合物（ａ）８．０１１７
（２８，５ｍＭ）の塩化メチレン溶液（６００ｍのにＰ
ＣＣＩ　８　４ｇ（８５，４ｍＭ）とモレキュラーシー
ブス（４Ａ粉末、２５．１ｇ）を加え、３０°Ｃにて撹
拌する。約１時間後に反応の終了をＴＬＣにて確認後、
ンリカゲル力ラムを用いて無機物を除き、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（２：１）で溶出するフラクションを濃縮
し、アルデヒド（ｂ）　７．２９（９０％）を得る。こ
のものは不安定であったので、直ちに次の反応に付す。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣら−ＴＭＳ）。
６１．１２−１．８４（ｍ、６Ｈ）、 ２．１６−２．３４（ｍ、２Ｈ）、 ２．４０−２．５１（ｂｒ、ｍ、ＩＨ）、３．７８−３
．９５（ｍ、ＩＨ）、 ４．９０−５．１０（ｂｒ、ｍ、　　ＩＨ）、７．４５
−７．７０（ｍ、３Ｈ）、 ７．８２−７．９７（ｍ、２Ｈ）、 ９．５７（Ｓ、　　ＩＨン ３）ｎ−ＢｕＬｉを用いるウイ、チヒ反応窒素気流中、
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド３１
　、２ｇ（９１ｍＭ）をテトラヒドロフラン１６０１１
ρに懸濁し、−７８℃にてｎＢｕＬｒ（１，８Ｍ　へ牛
サン溶液、５６．ＯＬ２．８４ｍＭ）を加える。次にＯ
′Ｃにて２５分間撹拌後、再ひ一７８°Ｃにて２）で調
製した化合物（ｂ）　７．２ｙ（２５，８ｍＭ）のテト
ラヒドロフラン（８０１１Ｑ）溶液を加える。約３５分
間で室温に上げ、氷水を加えて酢酸エチルで抽出する。
水洗後濃縮して残渣をシリカケルカラムクロマトに付し
て化合物（Ｃ）を得る。これを精製することなく９０％
ギ酸５．０順に溶解し、室温で１時間撹拌浸炭酸水素す
Ｉ−１／ウムにて中和後、酢酸エチルで抽出する。水洗
後、濃縮して残渣を７リカゲルカラムクロマトにて精製
し、アルデヒド（ｄ）　３．３０９（４４％）を得る。
ｍ、ｐ、１００〜１０３℃。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＆３−ＴＭＳ）。
６１．１５−１．８０（ｍ、７Ｈ）、 １、８５（ｂｒ、　Ｓ、　　Ｉ　Ｈ）、２．２６−２．
５６（ｍ、３Ｈ）、 ２．７４−２．８３（ｍ、ＬＨ）、 ５．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＬＨ）７．４４−７．
６３（ｍ、３Ｈ）、 ７．７５−７．９８（＋ｎ、２Ｈ）、 ９．５７（Ｓ、ＩＨ） 元素分析（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ○３Ｓとして）計算値；Ｃ・
６１．４０．　Ｈ：６．５４Ｎ：４．７７、Ｓ：Ｉｏ、
９３ 実測値、　Ｃ：６１．３９．　Ｈ：６．５１Ｎ：４．９
０．　　Ｓ：１１．０２ ［発明の効果］ 本発明方法によれば安全、かつ高効率でスルホンアミド
中間体を得ることができる。このようにして調製したス
ルホンアミド中間体を参考例に従って処理することなど
により、容易に種々の有用な医薬品を製造することがで
きる。また、本発明方法をビシクロ［３，１，１］へブ
タン系化合物（例えば、２−カルバモイル−３−カルボ
牛シー７．７−シメチルビシクロ［３，１，１］へブタ
ン）に応用しても同様に実施できる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは保護されていてもよいＣＨ＿２ＯＨまたは
    ＣＯＯＲ＾１、Ｒ＾１は水素またはエステル形成基、Ｙ
    は酸素または置換されていてもよいメチレンを表す） で示されるノルボルナン系酸アミドをホフマン転位の反
    応条件下で処理した後、式（III）： Ｒ＾２ＳＯ＿２Ｘ（III） （式中、Ｒ＾２は置換基を有していてもよいフェニル、
    Ｘはハロゲンを表す） で示されるスルホン酸ハロゲン化物を作用させることを
    特徴とする式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ′は保護されていてもよいＣＨ＿２ＯＨまた
    はＣＯＯＨを表し、Ｒ＾２およびＹは上記定義に従う） で示されるノルボルナン系スルホンアミド誘導体の製造
    方法。 ２、ホフマン転位の反応条件が、水酸化アルカリ金属の
    存在下、次亜塩素酸アルカリ金属塩または次亜臭素酸ア
    ルカリ金属塩を作用させることである請求項１記載の方
    法。 ３、水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムである請求
    項２記載の方法。 ４、置換スルホン酸ハロゲン化物が塩化ベンゼンスルホ
    ニル、臭化ベンゼンスルホニル、および臭化ブロムベン
    ゼンスルホニルからなる群から選択される請求項１記載
    の方法。 ５、置換スルホン酸ハロゲン化物が塩化ベンゼンスルホ
    ニルまたは臭化ベンゼンスルホニルである請求項４記載
    の方法。
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