JPH03170479A - セレノフエン誘導体、その製造方法及びセレノフエン誘導体を含む治療組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記の式 で表される新規なセレノフェン誘導体及びその治療学上
許容される塩に関する． 本発明は又上記化合物の製造方法及び上記化合物の少な
くとも１種を活性成分として含有する治療組成物に関す
る． これらの化合物及びその原料化合物：９，１０一ジヒド
ロー４Ｈ−ベンゾ［４．５］シクロヘブタ［１．２−ｂ
］　セｌｚ／７ｚン−４−オ：／（Ｖｌ）は次の反応順
序によって調製することが出来る：ＶＸＸ 更に詳しく云えば、本発明の化合物の調製方法は、 ９．１０−ジヒドロー４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘ
ブタ［１．２−ｂｌセレノフェン−４−オン（Ｖ■）を
不活性非プロトン溶剤中において、還流下、ジベンゾイ
ルバーオキシドの存在下で、化学量論的に大過剰のＮ−
プロモースクシンイミドによって臭素化し、 かくして得られた９，ｌＯ−ジブロモ−４８−ベンゾ［
４．５］シクロヘブタ［１．２−ｂｌセレノフェン−４
−オン（■）をメタノール中で還流させ、次いで化学量
論的に大過剰の酸化カリウムを６０〜９０℃の温度で添
加し、 次に上記で得られた９−メトキシー４Ｈ−ベンゾ［４．
５］シクロヘブタ［１．２−ｂ］セレノフエン−４−オ
ンと１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４．５］シクロヘ
ブタ［１．２−ｂ］セレノフェン−４−オンとの混合物
（■）を２０〜２５℃の温度で非プロトン溶剤中で化学
量論的に大過剰の［ｌ−メチルビペリジン−４−イル】
マグネシウムクロライドとゆっくりと反応させ、次いで
、かく得られた４−ヒドロキシ−４−（ｌ−メチル−４
−ビペリジル）−９−メトキシベンゾ［４．５］シクロ
ヘプク［１．２−ｂ］セレノフエン（Ｘ）と４−ヒドロ
キシ−４−（１−メチル−４−ビペリジル）−ｌＯ−メ
トキシベンゾ［４．５］シクロヘブタ［１．２−ｂｌセ
レノフェン（ＸＩ）を約１００℃の温度で塩酸で処理し
、そして最後に上記で得られた２種の化合物（Ｘ）及び
ＯＪ）をクロマトグラフィーで分離することからなる。

上記化合物はそれらの抗アレルギー活性について特に興
味があり、この活性はフランス特許２．０８５．６９５
号明細書に記載される如き非常に近似する公知の化合物
の活性よりもより重要であることが見出された。

本発明を次の実施例により更に詳しく説明する。連続し
た実施例は前記の反応形式に示された夫々の工程に対応
している。

裏施泗ユ： 〇一カルボキシベンジルトリフエニルホスホニウこの化
合物はトリフエニルホスフィンと（０　−カルボキシベ
ンジルブロミド）一メチルーエステルとから得た。

丈施例ｌ： ２−ホルミルーセレノフエン　ｎの製造この化合物はセ
レノフェン、オキシ塩化燐及びＤＭＦからビルスメイヤ
ー−ハーク（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）反応に
よって調製した。

Ｅ　，０＝　８　８℃（収率８２％） 衷施例旦： １５０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の〇一カルボキシベンジルト
リフエニルホスホニウムブロミド　メチルエステルＩ　
（３９ｇ、７５ミリモル）の懸濁液に、調製した直後の
ナトリウムメトキシド（７ｇ，０．１３モル）を−４℃
の温度で加えた。得られた赤色溶液を上記と同じ温度で
０．５時間撹拌し次いで３５ｍｌのＤＭＦ中の２−ホル
ミルセレノフエン（１２ｇ、７５ミリモル）を−４℃で
滴下して加えた。この溶液を１．５時間室温で撹拌した
。氷と希塩酸（１５％）とを加え、混合物をジエチルエ
ーテルで抽出した。ジエチルエーテルの一部を蒸発させ
た後、φ３ＰＯを濾過した。

濾液を蒸発させ、残留物を数回ヘキサンで抽出した。ヘ
キサンを除去したところ、化合物里が粘稠な生成物（Ｚ
＋Ｅ混合物）として得られた（１７．５ｇ，収率８０％
）。

ＩＲ　（ｃｍ−’）：１７２０　（Ｃ＝０）；　１６２
０（Ｃ＝Ｏ）；　１６００　（φ）；１５７０（セレノ
フェン） ’　ＨＮＭＲ　（ＣＤＣＩ−　）（６０ＭＨｚ）ＴＭＳ
δ：　７　〜８．１　（ｍ．９Ｈ）；　３．９５　（ｄ
，３Ｈ％Ｃ　Ｈ　ｓ　Ｚ　／　Ｅ　＝　２　．　５　）
ＴＬＣ　　ｒｆ　：　０．７６　（ＣＨＣｌｓ　／Ｍｅ
ＯＨｅ５　：　５Ｖ／Ｖ） 丈施立ま： １０ｇ（３６ミリモル）の化合物里を１５０ｍｌのＮａ
ＯＨ水溶液（０．５Ｎ）と共に８０〜１００℃で一夜撹
拌した。酸性化しジエチルエーテルで抽出し次いで蒸発
させて、化合物旦をＺ＋Ｅ混合物として得た（６．８ｇ
、収率７ｌ％）。

Ｉ　Ｒ　（ｃｍ−’）：　３５００　〜３０００　（Ｏ
Ｈ）（キレート）；　１６９０　（Ｃ＝Ｏ）；　１６２
０（Ｃ＝Ｏ）；　１６００　（φ）；１５７０（セレノ
フエン） ’　ＨＮＭＲ　　６０ＭＨｚ％ＣＤＣＩ．δ：　ｌ　ｌ
．６５　　（ＩＨ，ＯＨ）；７〜８．１（ｍ、９Ｈ） ｕＬＩＭ５Ｌ＝ ２−（０−カルボキシフェネチル）セレノフェン■の製
造 ナトリウム（４．７ｇ）を乾燥トルエン（２０ｍｌ）中
に溶解し、次いで水銀（２　２　５　ｇ）を撹拌しなが
らゆっくりと添加し次いで得られた混合物を１２０℃で
３０分間加熱した。トルエンを除去後、ナトリウムアマ
ルガムを６０℃に加熱し、エタノール９５ｇ　（１３０
ｍｌ）中の化合物■（１２ｇ）の溶液を添加した。上記
と同一の温度で１時間激しい撹拌を続けた。水銀をデカ
ンテーションし、エタノールで２回洗浄した。この溶液
を水（６００ｍｌ）で希釈し、次いで活性炭を通して濾
過した．濾液を濃塩酸で酸性化し、固体を濾過し、水で
洗浄し、乾燥した（８．５ｇ、収率７０％）。

ｍ．ｐ．１１８℃−ＴＬＣ　　ｒｆ　　：　　０．３６
（ＣＨＣｌｉ　／ＭｅＯＨ　　９５　：　５）ＩＲ　（
ｃｍ−’）：３１００〜２９００　（ＯＨ）（キレー｝
）；　１６９０　（Ｃ＝Ｏ）；　１６００（φ）：ｌ５
７０（セレノフエン） ’　Ｈ　Ｎ　Ｍ　Ｒ　　６　０　Ｍ　Ｈ　ｚ　　Ｃ　Ｄ
　Ｃ　ｌ　ｘ　　（　Ｔ　Ｍ　Ｓ　）δ：　１１．９５
　（ＩＨ％ＣＯＯＨ）．７〜８．２（ｍ、 ７Ｈ） ；　３． ３ （大きな一重項、 ４Ｈ， ＣＨ． −−ＣＨＩ　） ３０ｇのポリ燐酸（ＰＰＡ）と３０ｍｌのキシレンとの
混合物を９０℃に加熱し、化合物′ｉ（８ｇ）を加えた
．９０℃で１時間撹拌を継続し、次いで混合物を氷上に
注いだ。トルエンで抽出後ＮａＯＨ水溶液（３０％）と
水で順次洗浄し、有機相を乾燥し（ＮａＳＯ４）次いで
蒸発させた。褐色の残留物をシリカゲル力ラム（溶離液
　石油エーテル／ジエチルエーテル（ＰＥ／Ｅ）９５　
：　５、次いで９０：１０）でクロマト分離し化合物亘
（５ｇ、収率６７％）を得た。

ＴＬＣ　　ｒｆ　：　０．４２　　（ＰＥ／Ｅ：　７０
　：３０） ＩＲ　　（ｃｍ−’）：１６３０　　（Ｃ＝Ｏ）；　１
６００（Ｃ＝Ｃ（φ））；１５３０（セレノフェン）’
　　ＨＮＭＲ　　６　０ＭＨ　ｚ　　ＣＤＣ　ｌ　ｓ　
　（ＴＭＳ）δ：　７．２　〜８．１　　（ｍ、６Ｈ）
；　３．２　（大きな一重項、４Ｈ．ＣＨ２　−ＣＨ２
　）Ｘ施盟ｌ： ｖｎの製造 化合物Ｖｌ（４．６ｇ、１７．４ミリモル）、５７ｍ１
の乾燥ＣＣｌ４．Ｎ−プロモスクシンイミド（６．６ｇ
、３６ミリモル）及びジベンゾイルバーオキシド（０．
３ｇ）からなる混合物を撹拌しながら３時間還流させた
。スクシンイミドを濾別し、Ｃ　Ｃ　ｌ　４で洗浄し次
いで濾液を除去した。

得られた粗生成物である化合物■を精製することなく次
の工程で使用した。

ＩＲ　（ｃｍ−’）：１６４０　（Ｃ＝Ｏ）；　１５９
５（φ）；１５４０（セレノフェン） ＨＮＭＲ ６０ＭＨｚ ＣＤＣＩ３　（ＴＭＳ） δ　：　７〜８ （ｍ，６Ｈ） ；６．０５　　（ｑ、１Ｈ、 ＣＨＢｒ） ；５．６（ｑ、 ＩＨ．ＣＨＢｒ） メタノール（８０ｍｌ）中の粗生成物■の溶液を撹拌し
ながら６時間還流した。次にＫＯＨ（３．３ｇ）を加え
、混合物を６時間加熱した。

固体を室温で濾別し、濾液を除去した。残留物をシリカ
ゲルカラム（溶離液ＰＥ／Ｅ９８：２、次いで９５：５
）でクロマト分離し、２．５２ｇの化合物■（２工程で
５０％）を得た。

ｍ．ｐ．：　１　９　１”Ｃ　（ＭｅＯＨ＞ＴＬＣ：０
．　２２　（ＰＥ／Ｅ　７０　：　３０）比１０／９＝
１．７５ ＩＲ　（ｃｍ−’）：　１５８０　（Ｃ＝０）；　１６
００（Ｃ＝Ｃ），１５４０　（セレノフエン）ＨＮＭＲ
　　６　０ＭＨ　ｚ　　ＣＤＣ　ｌ　ｓ　　（ＴＭＳ）
δ：８．６５　　（ｄ．　　、ＩＨ．ＨａＳｅ）；８．
２５　　（ｍ、ＩＨ，ＨβＳｅ）：７．６　　（ｍ、４
Ｈ、φ）；６．５（大きな一重項、ＩＨ．Ｈ−Ｃ＝Ｃ−
ＯＭｅ）；４　（大きな一重項、３Ｈ，ＯＭｅ）去施廻
旦： 製造 乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中の４−クロローｌ一メチル
ビペリジン（４ｇ）の溶液をＴＨＦでカバーしたマグネ
シウムの削り屑中に滴下して加えた。臭素の滴下によっ
て反応を開始させ、続いて混合物を７０℃で２時間加熱
した。冷却後混合物を４０ｍｌのＴＨＦで希釈し、次い
で２０ｍｌのＴＨＦ中の化合物■（２．２ｇ）の溶液を
室温で滴下して加え、混合物を２時間撹拌した。次いで
氷とＮＨ４Ｃ１中に注ぎ次いでＣＨＣ１３で抽出した。

有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ．ＳＯ−）次いで蒸
発させた。残留物をシリカゲルカラム（溶離液Ｃ　Ｈ　
Ｃ　ｌ　−　、Ｃ　Ｈ　Ｃ　１　ｓ　／　Ｍ　ｅ　Ｏ　
Ｈ　９　５　：５、次いで９０：１．０）でクロマト分
離し、化合物込（１．６ｇ、収率５４％）を得た。

ＴＬＣ　　ｒｆ：ｏ．２２　（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ８
０：２０） ＩＲ　（ｃｍ−’）：　３４００　（ＯＨ）ＨＮＭＲ　
　６０ＭＨ．　　ＣＤＣＩ３δ：７〜８．１　　（６Ｈ
）；６．２　（大きな一重項、ＩＨ．ＣＨ＝Ｃ−ＯＭｅ
）；４．１　（ＬＨ、ＯＨ）．３．９　（２個のピーク
、３Ｈ．．ＯＣＨ．）；２．２（一重項、３Ｈ％ＮＣＲ
．）；　１．８〜２．７　（ｍ，９Ｈ） Ｘ　及び１０−オン　ＸＩの製造 １．２ｇの化合物込を１０ｍｌのＨＣＩ　（３Ｎ）中に
溶解し、撹拌しながら１時間１００℃に加熱した。冷却
後、溶液をＮ　ａ　Ｏ　Ｈで塩基性化し、ＣＨＣｌ３で
抽出した。有機相を乾燥し蒸発させた。残留物をフラッ
シュクロマト分離して２種の生成物を得た。

Ｘ　　ＣＨＣＩｓ　／ＭｅＯＨ９９　：　１で溶離した
。

ＸＴ　　Ｃ　Ｈ　Ｃ　１　ｓ　／　Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｈ　９
　８　：　２で溶離した。

ＴＬＣ　（溶離液ＣＨＣＩ．／ＭｅＯＨ８０　：２０）
：　　（ｒｆ　　Ｘ：０．６１；ｒｆ　　ＸＩ：０．５
１） Ｉ　Ｒ　（ｃｍ−’）：　１　６４５　（Ｃ＝Ｏ）；　
１５８０（φ）；１５３０（セレノフェン） ’　ＨＮＭＲ 生成物　Ｘ　　６０ＭＨｚ　　ＣＤＣ１ｉδ：７．２　
（ｍ，６Ｈ）；３．７及び４．　２　（２ｄ，２Ｈ％Ｃ
ＨＩ−Ｃ＝Ｏ）；　２．３　（一重項、３Ｈ，ＮＣＨｓ
　）；　２〜２．８　（ｍ、８Ｈ，ビぺリジン） 生成物　ＸＩ　：　５　０　０ＭＨ　ｚ　　ＣＤＣ　ｌ
　ａδ：８．２５　（ｄ．ＩＨ％ＨａＳｃ）；７．２５
（ｍ、５Ｈ）：４．２５及び３．８　（２個の二重項、
２Ｈ．ＣＨ．−Ｃ＝Ｏ’）；　２．３　（一重項、３Ｈ
％ＮＣＩ−１ｓ　）；　２．８及び２．７　（２ｍ、２
Ｈ，Ｎのα中の赤道Ｈ）．２．６及び２，４（２ｍ，４
Ｈ．Ｃ＝Ｃのα中のＨ）；２．２及び２．１　（２ｍ，
２Ｈ％Ｎのα中の軸上Ｈ）化合物里を無水エタノール中
に溶解し次いでフマル酸を添加した。混合物を数分間加
熱し、結晶化させた。濾過後、エタノールで洗浄し、乾
燥し、純水なフマル酸塩を得た（ｍ．ｐ．２１０〜２１
２℃）。

化合物Ｘのフマル酸塩の製造 化合物型について同様に処理して対応する純粋なフマル
酸塩を得た（ｍ．ｐ．２２５℃）．星立 本発明の化合物の毒性をマウスに通常の方法で経口投与
して調べた．それらのＬ　Ｄ　ｓ。の値は約３００ｍｇ
／Ｋｇであった． 粂里生 本発明の化合物は両者とも抗アレルギー剤として有効で
ある．しかしながら、化合物Ｍは化合物Ｘよりも高い活
性を示す；この化合物Ｍはヒスタミン分解性（ｈｉｓｔ
ａｍｉｎｏｌｙｔｉｃ）及び抗アナフィラキシー（ａｎ
ｔｉａｎａｐｙｌａｃｔｉｃ）特性を有する抗アレルギ
ー経口薬である，この化合物は気管支喘息を抑制する，
この化合物は強力なヒスタミン及びオバルブミン拮抗質
であり且つ以下に要約して示した薬理学的試験において
ケトチフエン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）に匹敵する性質を
示す． １°）オバルブミン　　　　　　　に　　る処昆 麻酔をかけて受動的に感作させたモルモットについてオ
バルブミンにより誘発させた気管支喘息において、化合
物Ｘ■とケトチフェンをオバルブミン注射１時間前に投
与したところ、次のＥ　Ｄ　ｓ。

（Ｐ．Ｏ．）での夫々投与量に従って気管支狭窄を抑制
したく〉９０％）。

化合物ＸＩ　：　５．　７　２．　　１　０−”Ｍ／Ｋ
　ｇケトチ”）ｓ：／：９．４１．１０−”Ｍ／ＫｇＯ
．１ｍｇ／Ｋｇ及び０．０５ｍｇ／Ｋｇ（ｐ．ｏ．）の
投与量における動的研究では、化合物Ｍは、オパルブミ
ン注射の１〜１８時間前に投与したときに、気管支狭窄
を有意に抑制することを示した．ケトチフェンはオバル
ブミンを注射する１〜３時間前に投与した場合に気管支
狭窄を有意に抑制した；そしてその活性は６〜１５時間
で低下した。両方の化合物についての活性は２４時間で
消失した。

オバルブミン注射（ｌｍｇ／Ｋｇ）の１〜数時間前に、
０．１ｍｇ／Ｋｇ及び０．０５ｍｇ／Ｋｇ　（Ｐ．Ｏ．
）の投与量で上記化合物を経口投与した後の動的結果を
、夫々、第１表及び第２表に記載した． これらの表にある種々の記号、ＮＳ、＊、＊＊及び＊＊
＊は、夫々、得られた結果が無効、有効、非常に有効及
び高度に有効であることを意味している。

オバルブミン注射（ｌｍｇ／Ｋｇ）の１〜２１時間前に
、０．１　　ｍｇ／Ｋｇ　（Ｐ．Ｏ．）を経口投与で投
与することにより能動的に感作したモルモットにおいて
も同一の結果が得られた；これらの結果は第３表に記載
した。

受動的に感作したラットの場合には、化合物刈は投与量
に従って気管支狭窄を抑制したが、ケトチフエンはこの
方式では効果がなかった。これらの結果を第４表に記載
した。

２８）ヒスタミン　　　　　痙　に　する里 人工的通気により麻酔をかけたモルモットにおけるヒス
タミン（１５ｍｇｌＶ）誘発気管支痙彎において、化合
物Ｍ及びケトチフェンをヒスタミンの注射１時間前に投
与したところ、次のＥ　Ｄ　ｓ。

（Ｐ．Ｏ．）での夫々の投与量に従って気管支狭窄を有
効に抑制した： 化合物ＸＩ　　１．６９　　１０−”Ｍ／Ｋｇケトチフ
ェン　６．３５　　１０−’Ｍ／Ｋｇしかしながら、動
的研究では、化合物ＸＩは最初の９時間の間は気管支痙
彎を完全に抑制し、次に一定の割合で抑制効果が低下し
そして１５〜２４時間の間に平坦域に達することを示し
た。

ケトチフェンは最初の３時間の間だけ最大の効果を示し
た。

ヒスタミン注射（１５ｍｇ，ＩＶ）の１〜２７時間前に
、化合物ＸＩ及びケトチフエンをＯ．ｌｍｇ／Ｋｇ　（
Ｐ．Ｏ．）の投与量で経口投与により投与した場合の動
的結果を第５表に記載した。

３°）マウスにお　るＢ．Ｓ．Ａ　　　　　　　率化合
物刈は０．２７５ｍｇ／Ｋｇ　（Ｐ．０．）の投与量で
保護効果を示した。同一投与量ではケトチフェンは効果
がなかった。能動的に感作させたマウスにおけるアナフ
ィラキシーショックの結果を第６表に記載した。

４°）ＰＡＦ交　に・する士　゜ Ｗ：ラットの洗浄した血小板についての、ＰＡＦ　（５
　　１　０−”　Ｍ）によって誘発される凝集（ＩＣｉ
ｏ）に対する効果は次の通りである。

ＩＣ．。化合物ＸＩ　　２Ｘ１０−’ＭＩＣ．．ケトチ
フエン　１０−’Ｍ 工佳臼二人工的通気で麻酔をかけたモルモットにおける
ＰＡＦ誘発気管支痙彎において、化合物ＭをＰＡＦ注射
の１時間前に投与したところ、０．１　　ｍｇ／Ｋｇで
気管支痙彎を十分に抑制した。

ケトチフエンはそれよりも活性が低かった。

ＰＡＦ誘発気管支狭窄に対する投与量一効果の関係（６
０ｍｇ／ＫｇｌＶ）を第７表に記載した。

役生互汰二投与玉 ヒトの治療における経口投与については、本発明の化合
物は１投与単位当たり０．０５〜０．１ｍｇの活性成分
を含有するゼラチンカプセル又は薬瓶として提供するこ
とが出来る。通常の投薬量は１日当たり０．０５〜０．
４ｍｇである。

第Ｉｌ表 第３表 第４表 第５表 第６表 第７表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ で表されるセレノフェン誘導体。 ２、９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シク
   ロヘプタ［１，２−ｂ］セレノフェン−４−オンを不活
   性非プロトン溶剤中において、還流下、ジベンゾイルパ
   ーオキシドの存在下で、化学量論的に大過剰のＮ−ブロ
   モ−スクシンイミドによって臭素化し、 かくして得られた９，１０−ジブロモ−４Ｈ−ベンゾ［
   ４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］セレノフェン−４
   −オンをメタノ−ル中で還流させ、次いで化学量論的に
   大過剰の酸化カリウムを６０〜９０℃の温度で添加し、 次に上記で得られた９−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，
   ５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］セレノフェン−４−オ
   ンと１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘ
   プタ［１，２−ｂ］セレノフェン−４−オンとの混合物
   を２０〜２５℃の温度で非プロトン溶剤中で化学量論的
   に大過剰の［１−メチルピペリジン−４−イル］マグネ
   シウムクロライドとゆっくりと反応させ、 次いで、かく得られた４−ヒドロキシ−４−（１−メチ
   ル−４−ピペリジル）−９−メトキシベンゾ［４，５］
   シクロヘプタ［１，２−ｂ］セレノフェンと４−ヒドロ
   キシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）−１０−メ
   トキシベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］セ
   レノフェンとを約１００℃の温度で塩酸で処理し、そし
   て最後に上記で得られた２種の化合物をクロマトグラフ
   ィーで分離することを特徴とする請求項１に記載の化合
   物の製造方法。 ３、適当な希釈剤及び／又は担体中に請求項１に記載の
   少なくとも１種の化合物の０．０５ｍｇ〜０．４ｍｇを
   含有することを特徴とする治療組成物。