JPH0314575A

JPH0314575A - ２，３―ジヒドロ―１―ベンゾチエピン化合物

Info

Publication number: JPH0314575A
Application number: JP14734589A
Authority: JP
Inventors: Susumu Nakao; 中尾　進; Takeshi Akagi; 赤城　猛志; Eiboku Ao; 青　英木; Toru Nakajima; 透中島
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1989-06-09
Filing date: 1989-06-09
Publication date: 1991-01-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規かつ医薬として有用な２．３−ジヒドロー
１−ペンゾチェビン化合物またはその医薬上許容される
酸付加塩に関する。

ｔ従来の技術〕特開昭６１−１２９１７９号公報、同６１−１３０２８
６号公報および同６１−１３０２８７号公報には脳内に
おける器質性障害および精神機能障害に基づく症状の改
善・治療に有効な１−ペンズオキセピン−５−オン誘導
体などが開示されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは循環器用剤を開発することを目的とし、有
用な化合物を合威すべく鋭意研究を行ない、種々のペン
ゾチェピン誘導体を合威し、その薬理作用について探索
した結果、優れた薬理活性を有する２，３−ジヒドロ−
１−ペンゾチェピン誘導体を見出し、本発明を完威した
。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、一般式（０），ｌ（式中、Ｒ’　，Ｒ”は同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基または水酸基を、Ｒ２，Ｒ４は同一または異なって
それぞれ水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、Ｎ
−アラルキルビペリジル基を示すか、またはＲ’，Ｒ’
は結合して隣接する窒素原子とともに環を形威する基を
、ｎはＯ、１または２を示す．）により表わされる２．３−ジヒドロー１−ペンゾチェピ
ン化合物またはその医薬上許容される酸付加塩に関する
。

本明細書において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素を、低級アルキル基とはメチル、エチル、プ
ロビル、イソプロビル、ブチル、イソブチル、第３級ブ
チルなどを、低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ
、プロボキシ、イソブロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、第３級ブトキシなどを、アラルキル基とはベンジル
、フェニルエチル、フェニルプロビルまたはベンゼン環
上にハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、トリフルオロメチル基などが置換したベンジル、フェ
ニルエチル、フエニルプロビルなどを、Ｎ−アラルキル
ピペリジル基とは１−ベンジル−４−ピペリジル、１−
（２−フエニルエチル）−４−ピベリジル、１−（３−
フェニルプロピル）−４−ビペリジルなどを、隣接する
窒素原子とともに環を形戒する基としては、該窒素原子
のほかに窒素、酸素、硫黄などのへテロ原子を有してい
てもよい環状アミノ基があげられ、たとえばピロリシニ
ル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ビペラ
ジニル、ホモピベラジニルなどの５〜７貴環飽和環状ア
ミノ基が含まれる。該環状アミノ基は置換可能な位置に
置換基を有していてもよく、かかる置換基としては低級
アルキル基（前記と同義）、アラルキル基（前記と同義
）、アシル基（アセチル、プロピオニル、ブチリルなど
）、フエニル基（１〜３個のハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、水酸
基などによって置換されていてもよい）またはペンズヒ
ドリル基（１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基などで置換さ
れていてもよい）などである。

本発明化合物の医薬上許容されうる酸付加塩としては塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩お
よびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられる。また
、水和物も本発明に包含される。

本発明化合物は不斉硫黄を有するが全ての光学活性体お
よびそれらの混合物は本発明の範囲に包含されるもので
ある。

本発明において一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法に
より製造できる。

方法１（ｌ）一般式（Ｏ），ｌ〔式中、Ｒ＋．Ｒｔおよびｎは前記と同義であり、Ｘは
ハロゲン原子（たとえば塩素、臭素、ヨウ素）マタハア
ルコールの反応性誘導体（メタンスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ一トルエンスルホニルオキ
シなど）を表わす。〕により表わされる化合物と一般式（式中、Ｒ２．Ｒ４は前記と同義である。）により表わ
される化合物とを反応させる方法．反応は適当な溶媒（
反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば
メタノール、エタノール、イソブロビル、アルコール等
のアルコール類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸
ブチル等のエステル類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、アセトニトリル、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジメチルホ
ルムアごド、ジメチルアセトアξドなどのアξド類およ
びこれらの任意の混合溶媒）中、脱酸剤（たとえばトリ
エチルアミン、ビリジン、ジメチルアニリンなどの有機
塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナト
リウムなどの無機塩基）の存在下に行なわれる．反応温
度も特に限定されるものでなく、通常、室温から溶媒の
沸点付近で０．５〜１０時間で行なわれる．方法（２）一般式（０），ｌ（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イ
ソブロビルアルコール、プタノールなどのアルコール類
）中、酸（塩酸、・臭酸、硫酸などの無機酸またはベン
ゼンスルホン酸、ｐ一トルエンスルホン酸などの有機酸
）の存在下、溶媒の沸点付近で加熱することにより脱水
させるか、または塩化チオニルとビリジンなどで脱水反
応を起こさせる方法．方法（３）一般式（１）おいて、ｎ−１または２の化合物を製造す
る場合には、ｎ＝Ｑの化合物を酸化反応に付すことによ
り行なわれる．反応は適当な溶媒（ギ酸、酢酸、メチレンクロライド、
ジクロロエタン、クロロホルムなど）中、酸化剤（過酢
酸、過安患香酸、ｍ−クロル過安息香酸、過ヨウ素酸ナ
トリウムなど〉の存在下、Ｏ〜ｌ００℃で１−ｔｏ時間
反応させる。

このようにして得られた本発明の一般式（【）の化合物
は再結晶法、クロマト法などの常法を単独または組合せ
ることにまり単離精製することができる。

本発明の一般式（１）の化合物は塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸などの無機酸またはシュウ酸、マレイン酸、
フマル酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホ
ン酸，　　ｐ−１−ルエンスルホン酸などの有機酸と常
法により、処理することにより前記の医薬上許容される
酸付加塩とすることができる。また、光学異性体は常法
により、たとえばカラムを用いて分割することができる
．本発明の方法における原料化合物である一般式（ＩＩ
）の化合物は文献未載の新規化合物であり、たとえば、
一般式（式中、Ｒｌ，Ｒ！は前記と同義である。）により表わ
される化合物と一般式Ｃ　Ｉ　ＣＯＯＲ’　　　　　（Ｖｌ）〔式中　Ｒ％は
低級アルキル基（メチル、エチル、プロビルなど）また
はフェニル基を表わす。〕により表わされる化合物を反
応させることにより得られる．一以下余白一〔作用および発明の効果〕本発明化合物はカルモジュリン拮抗作用、冠血流増加作
用、血圧降下作用などを示し、血管拡張薬、脳循環改善
薬、狭心症治療薬、血圧降下剤として、循環器系疾患の
予防および治療において有用な物質である。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、担体、賦
形剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合して錠剤、散剤、
カプセル剤、注射剤などの形態で患者に安全に投与され
うる。

〔実施例）以下、参考例、実施例により本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるもので
はない。

参考例４−ジメチルアミノメチル−２．３−ジヒドロ−１−ペ
ンゾチェピンｌ１．Ｏｇをジクロロメタン２００−に溶
解し、クロロ炭酸エチル６．０ｇを加え、室温で８時間
撹拌した。ジクロロメタン層を水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物質をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）に
付し、主画分を濃縮し、４−クロロメチル−２．３−ジ
ヒドロ−１−ペンゾチェビン７．３ｇを得た。

ＮＭＲスベクトノレ（ＣＤＣＩ，，　　δｐｐｍ）：　
２．７６〜２．８８（ｄｔ，２｝１，Ｊ−６１Ｌｚ，Ｊ
−２｝１ｚ），　３．０８〜３．２２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ
＝６｝１ｚ，Ｊ−２Ｈｚ），　４．２２（ｓ．２Ｈ），
　６．６８（ｓ，１｝１）．　６．９８　〜７．２４（
蒙，３Ｈ），　７．３２〜７．４６（ｓ，　ＩＩＩ）実
施例１４−クロロメチル−２．３−ジヒドロ−１−ペンゾチェ
ピン４．２ｇをエタノール１００−に溶かし、１−ペン
ジルピペラジン７．０ｇを加え、６時間還流した。減圧
下に溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水洗後、無水，硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。

得られた結晶をエタノールから再結晶すると、白色結晶
の４−（４−ペンジルピペラジニル）メチル−２．３−
ジヒドロ−１−ペンゾチェピン４．５ｇを得た。融点８
０〜８２℃ 実施例２４−クロロメチル−２．３−）；ヒｔ’ロー１　−ペン
ゾチェピン７．３ｇをエタノール１００−に溶かし、ジ
ブチルア逅ン１０．２ｇを加え、７時間還流した。減圧
下溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール−２
０：１）に付し、主画分を濃縮した。得られた油状物質
をアセトンに溶かし、シュウ酸を加え、シュウ酸塩の粗
結晶を得た。粗結晶をメタノールから再結晶し、白色結
晶の４−ジブチルア果ノメチル−２８　３−ジヒドロ−
ｌ−ペンゾチェピン・シュウ酸塩２．５ｇを得た．融点
１３８〜１４０℃ 実施例３４−クロロメチル−２．３−ジヒドロ−１−ペンゾチェ
ピン６．３ｇをエタノール１００−に溶かし、Ｎ−メチ
ルーＮ−　（２−　（３．４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕ア旦ン１１．７ｇを加えて３時間還流した。減圧
下溶媒を留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸
工±ル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮した。得られた油状物賞をシリカゲルクロマトグラフ
イー（溶出熔媒：クロロホルム：メタノール＝２０：１
）ｋ：付し、主画分を濃縮した。得られた油状吻質をア
七トンに溶かし、塩化水素ガス、飽和イソプロビルアル
コールを加え、４−（Ｎ−メチルーＮ−（２−　（３，
４−ジメトキシフエニル）エチル〕｝アミノメチル−２
．３−ジヒドロ−１−ベンゾチェピン・塩酸塩の粗結晶
を得た。粗結晶をメタノールから再結晶すると、白色結
晶の４−（Ｎ−メチルーＮ一（２−（３．４−ジメトキ
シフエニル）エチル）｝アξノメチル−２．３−ジヒド
ロ−１−ペンゾチェピン・塩酸塩２．２ｇを得た。融点
２１６〜２１７℃（分解）実施例４５−ヒドロキシ−４−　（４−　（２−メトキシフエニ
ル）ピベラジニル〕メチル−２．３．４．５テトラヒド
ロ−１−ベンゾチェビン３．３ｇをエタノール５０！Ｒ
１に溶かし、４８％臭化水素酸水溶液を５〇一加え、８
時間還流した。反応液を炭酸カリウムで中和後、エタノ
ールを濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した．酢酸
エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮した．得られた油状物賞をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝５０＝１
）に付し、主画分を濃縮した。その得られた油状物質を
アセトンに溶かし、塩化水素ガス飽和イソプロビルアル
コールを加え、４−　（４−　（２メトキシフェニル）
ピペラジニル〕メチル−２　３−ジヒドロ−１−ペンゾ
チェピン・２塩！塩の粗結晶を得た。この粗結晶をメタ
ノールから再結晶すると、白色結晶の４−　（４−　（
２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕メチル−２．３
−ジヒドロ−１−ペンゾチェビン・２塩酸塩１．２ｇを
得た。融点２２５〜２２７℃（分解）実施例５４−（４−ペンジルピペリジノ）メチル−２．３−ジヒ
ドロー１−ペンゾチェピン５．３ｇを酢酸と水（４１）
の混合溶媒に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム３．９ｇを
加え、室温で２時間撹拌した．反応液に炭酸カリウム水
溶液を加え、中和した後、クロロホルムで抽出した．ク
ロロホルム層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で二度洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得
られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
ｌ容出？８媒：クロロホノレム：メタノーノレ−２０：
ｌ）に付し、主画分を濃縮した。得られた油状物質をア
七トンに溶かし、フマル酸を加え、４−（４−ペンジル
ビペリジノ）メチル−２，３−ジヒドロ−１−ペンゾチ
ェピン　１−オキサイド・フマル酸塩・１／２水和物の
素結晶を得た。素結晶をメタノールから再結晶すると、
白色結晶の４一（４−ペンジルピペリジノ）メチル−２
．３−ジヒド口−１−ベンゾチェピン　１−オキサイド
・フマル酸塩・１／２水和物１．２ｇを得た。融点１ｉ
１〜１１３℃ 上記実施例と同様にして、次の化合物が得られる。

実施例６４−（４−フエニルビペラジニル〉メチル＝２．３−ジ
ヒドローｌ−ペンゾチェピン、融点１００〜１０２℃ 実施例７４−（４−フエニルピペリジノ）メチル−２．３−ジヒ
ドロ−１−ペンゾチェピン・塩酸塩、融点２４３〜２４
５℃（分解）実施例８４−ジメチルアξノメチル−２．３−ジヒドロ＝１−ペ
ンゾチェピン・塩酸塩、融点２２２〜２２３℃（分解）実施例９４−　（４−　（ビス（４−フルオロフェニル）メチル
〕ビペラジニル｝メチル−２．３−ジヒドロ＝１−ペン
ゾチェピン・２塩酸塩、融点２３３〜２３５℃（分解）実施例１０４−（４−ペンジルピペリジノ）メチル−２．３−ジヒ
ドロー１−ベンゾチェピン・フマル酸塩、融点１５６〜
１５８℃ 実施例１１４−（１−ベンジル−４−ビベリジル）アミノメチル−
２．３−ジヒドロー１−ペンゾチェピン・２塩酸塩、融
点２７９〜２８１℃（分解）実施例１２４−　（４−　（２−メトキシフェニル）ビペラジニル
〕メチル−２．３−ジヒドロ−１−ペンゾチェピン　ｌ
−オキサイド・２塩酸塩・ｌ／４水和物、融点１６５〜
１６７℃（分解）実施例ｌ３４−　（４−　（２−メトキシフエニル）ピペラジニル
〕メチル−２．３−ジヒドロ−１−ペンゾチェピン　１
．１−ジオキサイド

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なってそれぞれ
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基または水酸基を、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一または異
なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、アラルキル
基、Ｎ−アラルキルピペリジル基を示すか、またはＲ＾
３、Ｒ＾４は結合して隣接する窒素原子とともに環を形
成する基を、ｎは０、１または２を示す。）により表わされる２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピ
ン化合物またはその医薬上許容される酸付加塩。