JPH031307B2 - - Google Patents
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Description
本発明は次の一般式〔Ｉ〕
（R5：水素または加水分解もしくは還元により
除去可能な保護基
The present invention is based on the following general formula [I] (R 5 : hydrogen or a protecting group that can be removed by hydrolysis or reduction)
【式】または[expression] or
【式】
R3：水素または低級アルキル
R7：水素、低級アルキルまたは加水分解もし
くは還元により除去可能な保護基）
で表わされる２−アミノ−４−チアゾール酢酸誘
導体およびその塩に関する。
本発明者は、種々のセフアロスポリン誘導体を
合成し、その抗菌活性を調べていたところ、前記
式〔Ｉ〕で表わされる新規な２−アミノ−４−チ
アゾール酢酸誘導体から導かれる次の一般式
〔〕
（式中R1は[Formula] R 3 : hydrogen or lower alkyl R 7 : hydrogen, lower alkyl, or a protecting group removable by hydrolysis or reduction) 2-amino-4-thiazoleacetic acid derivatives and salts thereof. The present inventor synthesized various cephalosporin derivatives and investigated their antibacterial activity, and found that the following general formula [] derived from the novel 2-amino-4-thiazoleacetic acid derivative represented by the above formula [I] (In the formula, R 1 is
【式】または[expression] or
【式】
を、R2は水素、低級アルキルまたはカルバモイ
ルを示し、R3およびR4は水素または低級アルキ
ルを示す。ただし、R2，R3およびR4が全て水素
である組合せを除く）
で表わされるセフアロスポリン誘導体が広くグラ
ム陰性菌および陽性菌に対し高い抗菌力を示すこ
とを知り、本発明を完成した。
本発明化合物の構造の一部であるチアゾール部
は２−アミノチアゾール体(A)と２−イミノチアゾ
リン体(B)の互変異性体をとると考えられるが、本
明細書を通じて構造的にもまたその名称も２−ア
ミノチアゾール化合物として表わすが、限定を意
味するものではない。[Formula], R 2 represents hydrogen, lower alkyl or carbamoyl, and R 3 and R 4 represent hydrogen or lower alkyl. However, the present invention was completed based on the knowledge that cephalosporin derivatives represented by (excluding combinations in which R 2 , R 3 and R 4 are all hydrogen) exhibit high antibacterial activity against a wide range of Gram-negative and Gram-positive bacteria. The thiazole moiety, which is a part of the structure of the compound of the present invention, is thought to have tautomers of 2-aminothiazole (A) and 2-iminothiazoline (B), but throughout this specification, structurally Although the name is also expressed as a 2-aminothiazole compound, this does not mean any limitation.
【式】
同様に、本発明化合物の構造の一部であるイミ
ダゾール部は、R4が水素の場合、水素の置換位
置の異なる互変異性構造(C)および(D)をとると考え
られるが、本発明は両構造を包含する。[Formula] Similarly, when R 4 is hydrogen, the imidazole moiety, which is a part of the structure of the compound of the present invention, is thought to have tautomeric structures (C) and (D) with different hydrogen substitution positions. , the present invention encompasses both structures.
【式】
更に、オキシイミノ基（＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）を有
する本発明化合物には、シン異性体(E)およびアン
チ異性体(F)が存在し、その一方または混合物を得
ることが出来る。しかし一般に、シン異性体が抗
菌活性の優れたセフアロスポリン誘導体を与え
る。[Formula] Furthermore, the compound of the present invention having an oximino group (>C=N-O-) has a syn isomer (E) and an anti-isomer (F), and one or a mixture thereof can be obtained. . However, in general, the syn isomer provides cephalosporin derivatives with superior antibacterial activity.
【式】【formula】
【式】
なお、本明細書に於いてシン異性体とアンチ異
性体を便宜的に一つの表現で説明する場合には、
部分構造(G)で表わす。[Formula] In this specification, when the syn isomer and the anti isomer are explained in one expression for convenience,
Represented by substructure (G).
【式】
〔Ｉ〕式中、R5およびR7の加水分解もしくは
還元により除去可能な保護基としてはトリチル、
ホルミル、第三級ブトキシカルボニル、ハロアル
コキシカルボニル基等のβ−ラクタム化合物の合
成に使用されるアミノ基の保護基が挙げられる。
本発明化合物〔Ｉ〕は、たとえば〔〕
で示される化合物と、式〔〕
NH2OCH2−R6 〔〕
で示される化合物を反応させることによつて得る
ことが出来る。反応溶媒としては、水、エタノー
ルなどの他、反応に悪影響を及ぼさない溶媒を用
いることが出来る。
上記化合物〔〕は、たとえばＮ−ヒドロキシ
フタルイミドに、式〔Ｖ〕
XCH2−R6 〔Ｖ〕
で示される化合物を反応させるか、またはＮ−ヒ
ドロキシフタルイミドに式〔〕
HOCH2−R6 〔〕
で示される化合物を、トリフエニルフオスフイン
およびアゾジカルボン酸エチルなどの試薬を用い
て反応させて、式〔〕
で示される化合物を得た後、この化合物をヒドラ
ジンまたは塩酸などと処理する方法などにより得
ることが出来る。また、R6の構造中のR7が水素
である化合物〔〕に、保護基を導入する反応を
行つた後、たとえばヒドラジンなどと処理すれ
ば、R7がトリチル、ホルミル、第三級ブトキシ
カルボニルなどである対応する〔〕を得ること
が出来る。
本発明化合物〔Ｉ〕は次のようにしてセフアロ
スポリン誘導体〔〕に誘導することができる。
すなわち、式〔〕
（Ｘはハロゲンを、R8は第三級ブチルやベンズ
ヒドリルなどβ−ラクタム化合物の合成に使用さ
れるカルボン酸の保護基を示す）で示される化合
物を本発明化合物〔Ｉ〕でアシル化して式〔〕
で示される中間体を得る。このアシル化反応は、
縮合剤の存在下に行うことが出来る。縮合剤とし
ては、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド
が、またはジメチルホルムアミドとオキシ塩化リ
ンなどから製造されるいわゆるビルスマイヤー試
薬などが挙げられる。また化合物〔Ｉ〕を反応性
誘導体、たとえば酸ハライド、活性エステルなど
の活性体に変換した後、アシル化を行うことも出
来る。好適な例としては、酸クロリドあるいはＮ
−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール
などＮ−ヒドロキシ化合物とのエステルなどが挙
げられる。この反応は、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド
またはその他の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中
で行われる。またこれらの反応は、使用する化合
物〔Ｉ〕の種類に応じて適宜選択される。
次いで、中間体〔〕を、式〔Ｘ〕
で表わされる化合物と反応せしめると、式〔XI〕
の化合物を得ることが出来る。この反応は、アセ
トン、ジクロルメタン、アセトニトリルおよびそ
の他の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うこ
とが出来る。
次いで中間体〔XI〕のスルホキシド
（＞Ｓ→Ｏ）をスルフイド（＞Ｓ）とした後、保
護基を除去すれば、化合物〔〕を得ることが出
来る。
スルホキシドから脱酸素してスルフイド体とす
る反応は、三塩化燐、三臭化燐、アセチルクロリ
ドと塩化第一スズ、アセチルクロリドとミウ化カ
リウムなどの試薬を用いて行うことが出来る。ま
た保護基の除去反応は、加水分解や還元などによ
つて行うことが出来る。酸を用いる加水分解は最
も一般的な方法の一つであり、トリチル、ホルミ
ル、第三級ブトキシカルボニルなどの保護基の除
去に好ましい方法である。使用される酸として
は、ギ酸、トリフロロ酢酸などの有機酸または塩
酸などの無機酸が挙げられる。この場合、反応に
悪影響を与えない溶媒を用いても良いし、またア
ニソールやチオアニソールなどのスカベンジヤー
の存在下で行うことも出来る。塩基による加水分
解は、アシル基の脱離などに用いられる。水酸化
ナトリウムなどの無機塩基やトリエチルアミンな
どの有機塩基が使用される。また、トリクロロエ
トキシカルボニルの様なハロアルコキシカルボニ
ル基などの場合には、還元反応により保護基の除
去を行うことが出来る。
また、化合物〔Ｉ〕を用いて、式〔XII〕
で示される化合物をアシル化して、式〔Ｘ〕
で示される化合物を得ることができる。このアシ
ル化反応は、化合物〔Ｉ〕で化合物〔〕をアシ
ル化する場合と同様に行うことが出来る。
次いで中間体〔Ｘ〕から、要すれば保護基を
除去し化合物〔〕を製する。保護基の除去反応
は、化合物〔XI〕から保護基を除去する場合と同
様の条件で行うことが出来る。
更に、化合物〔Ｉ〕を用いて、式〔XIＶ〕
（R9は低級アルキルを、R10は水素または第三級
ブチルやベンズヒドリルなどβ−ラクタム化合物
の合成に使用されるカルボン酸の保護基を示す）
で示される化合物をアシル化して、式〔XV〕
で示される化合物を得た後、保護基を除去すれ
ば、式〔Ｘ〕
で示される化合物を得ることが出来。アシル化反
応は、化合物〔Ｉ〕で化合物〔〕をアシル化す
る場合と同様に、また保護基の除去反応は、化合
物〔XI〕から保護基を除去する場合と同様の条件
で行うことが出来る。このようにして得た化合物
〔Ｘ〕と前出の化合物〔Ｘ〕を反応せしめるこ
とによつても式〔〕で示される化合物を得るこ
とが出来る。この〔Ｘ〕と〔Ｘ〕の反応は、ヨ
ウ化カリウムやカリウムチオシアナートなどの存
在下で行つても良い。また、反応は、PH５〜８の
水性溶媒中実施するのが有利である。
式〔〕の化合物は、アルカリ金属、アルカリ
土類金属またはそれらの誘導体、たとえば水酸化
物、炭酸塩などと常法により反応させ、４−位カ
ルボキシラートがアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の塩となつた型として得ることも可能であ
る。
また、式〔〕の化合物は適当な酸付加塩を形
成させることもでき、たとえば一塩酸塩乃至三塩
酸塩として得ることも出来るし、ギ酸、マレイン
酸など有機酸との塩としても得ることが出来る。
上記のようにして得られるセフアロスポリン誘
導体〔〕は広い抗菌スペクトルと高い抗菌活性
を示し、特に従来のセフエム系化合物に耐性を示
すPs.エルギノーザに対しても抗菌活性を示すと
いう特長を有している。
このセフアロスポリン誘導体〔〕について、
従来公知のセフオタキシムおよび化合物Ｄと抗菌
力を対比すると次表の通りである。[Formula] [I] In the formula, the protecting groups that can be removed by hydrolysis or reduction of R 5 and R 7 include trityl,
Examples include protecting groups for amino groups used in the synthesis of β-lactam compounds, such as formyl, tertiary butoxycarbonyl, and haloalkoxycarbonyl groups. The compound [I] of the present invention is, for example, [] It can be obtained by reacting a compound represented by the following formula with a compound represented by the formula [] NH 2 OCH 2 -R 6 []. As the reaction solvent, in addition to water, ethanol, etc., solvents that do not adversely affect the reaction can be used. The above compound [] can be prepared by , for example, reacting N - hydroxyphthalimide with a compound represented by the formula [V ] A compound represented by the formula [] is reacted with a reagent such as triphenylphosphine and ethyl azodicarboxylate. It can be obtained by a method such as obtaining a compound represented by and then treating this compound with hydrazine or hydrochloric acid. In addition, if a compound [] in which R 7 in the structure of R 6 is hydrogen is treated with, for example, hydrazine after a reaction to introduce a protecting group, R 7 becomes trityl, formyl, tertiary butoxycarbonyl, etc. We can obtain the corresponding [], which is . The compound [I] of the present invention can be induced into a cephalosporin derivative [] in the following manner. That is, the expression [] (X represents a halogen, and R 8 represents a protecting group for carboxylic acid used in the synthesis of β-lactam compounds such as tertiary butyl and benzhydryl) is acylated with the compound of the present invention [I] to form the formula [] The intermediate shown is obtained. This acylation reaction is
It can be carried out in the presence of a condensing agent. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, or the so-called Vilsmeier reagent prepared from dimethylformamide and phosphorus oxychloride. Acylation can also be carried out after converting the compound [I] into a reactive derivative, for example, an active form such as an acid halide or an active ester. Suitable examples include acid chloride or N
Examples include esters with N-hydroxy compounds such as -hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, and 1-hydroxybenztriazole. This reaction is carried out in methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide or other solvents that do not adversely affect the reaction. Further, these reactions are appropriately selected depending on the type of compound [I] used. Next, the intermediate [] is represented by the formula [X] When reacted with a compound represented by formula [XI] can be obtained. This reaction can be carried out in acetone, dichloromethane, acetonitrile, and other solvents that do not adversely affect the reaction. Next, by converting the sulfoxide (>S→O) of intermediate [XI] into sulfide (>S) and then removing the protecting group, compound [] can be obtained. The reaction of deoxidizing a sulfoxide to form a sulfide can be carried out using reagents such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, acetyl chloride and stannous chloride, and acetyl chloride and potassium miuride. Further, the protective group removal reaction can be carried out by hydrolysis, reduction, or the like. Hydrolysis with acid is one of the most common methods and is the preferred method for removing protecting groups such as trityl, formyl, and tert-butoxycarbonyl. The acids used include organic acids such as formic acid and trifluoroacetic acid, or inorganic acids such as hydrochloric acid. In this case, a solvent that does not adversely affect the reaction may be used, or the reaction may be carried out in the presence of a scavenger such as anisole or thioanisole. Hydrolysis with a base is used to eliminate acyl groups, etc. Inorganic bases such as sodium hydroxide and organic bases such as triethylamine are used. Further, in the case of a haloalkoxycarbonyl group such as trichloroethoxycarbonyl, the protective group can be removed by a reduction reaction. Furthermore, using compound [I], formula [XII] By acylating the compound represented by the formula [X] A compound represented by can be obtained. This acylation reaction can be carried out in the same manner as when compound [] is acylated with compound [I]. Then, if necessary, protecting groups are removed from intermediate [X] to produce compound []. The protecting group removal reaction can be carried out under the same conditions as in the case of removing the protecting group from compound [XI]. Furthermore, using compound [I], formula [XIV] (R 9 represents lower alkyl, R 10 represents hydrogen or a protecting group for carboxylic acid used in the synthesis of β-lactam compounds such as tertiary butyl and benzhydryl)
By acylating the compound represented by the formula [XV] After obtaining the compound represented by the formula [X], if the protecting group is removed, The compound shown by can be obtained. The acylation reaction can be carried out in the same manner as when compound [] is acylated with compound [I], and the protecting group removal reaction can be carried out under the same conditions as in the case of removing the protecting group from compound [XI]. . The compound represented by the formula [] can also be obtained by reacting the compound [X] thus obtained with the above-mentioned compound [X]. This reaction between [X] and [X] may be carried out in the presence of potassium iodide, potassium thiocyanate, or the like. The reaction is also advantageously carried out in an aqueous solvent with a pH of 5 to 8. The compound of formula [] is reacted with an alkali metal, an alkaline earth metal, or a derivative thereof, such as a hydroxide or a carbonate, by a conventional method, so that the 4-position carboxylate becomes a salt of an alkali metal or an alkaline earth metal. It is also possible to obtain it as a summer type. Furthermore, the compound of formula [] can be formed into a suitable acid addition salt, for example, as a monohydrochloride or trihydrochloride, or as a salt with an organic acid such as formic acid or maleic acid. I can do it. The cephalosporin derivative [] obtained as described above exhibits a broad antibacterial spectrum and high antibacterial activity, and is particularly characterized by exhibiting antibacterial activity against Ps. aeruginosa, which is resistant to conventional cephalosporin compounds. . Regarding this cephalosporin derivative [],
A comparison of the antibacterial activity with conventionally known cefotaxime and Compound D is shown in the following table.
【表】
化合物Ａ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２｛（イミダゾール−４−イル）メ
トキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−カルバ
モイル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異性
体）
化合物Ｂ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−｛（５−メチルイミダゾール−
４−イル）メトキシイミノ｝アセタミド〕−３
−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異性体）
化合物Ｃ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−メチ
ル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異性体）
化合物Ｄ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−｛（イミダゾール−２−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−カル
バモイル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異
性体）
次に実施例および参考例を挙げて説明する。
実施例 １
〔工程１〕 Ｎ−｛（イミダゾール−４−イルメト
キシ｝フタルイミド
エタノールにナトリウム270mgを加えた後氷冷
し、これにＮ−ヒドロキシフタルイミド1.91gを
加え、次いで室温にて撹拌中４−（クロロメチル）
イミダゾールの塩酸塩594mgを加えた後、更に14
時間撹拌する。溶媒留去後、残渣に飽和重曹水を
加え、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮乾固する。得られた残渣を、イソプロ
ピルエーテルとエーテルの混合溶媒から再結晶し
て、融点163〜165℃の標記化合物553mgを得る。
元素分析 C12H9N3O3に対する
計算値 Ｃ 59.26，Ｈ 3.73，Ｎ 17.28
実測値 Ｃ 59.20，Ｈ 3.88，Ｎ 17.22
〔工程２〕 Ｎ−｛（Ｎ−トリチルイミダゾール−
４−イル）メトキシ｝フタルイミド
〔工程１〕で得た化合物1.438gをクロロホルム
50mlに溶解し、トリチルクロリド（トリフエニル
メチルクロリド）1.651gを加え、次いでトリエチ
ルアミン890mgを氷冷下加えた後、一夜室温にて
撹拌する。反応液を希重曹水、次いで飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾
固する。得られた残渣をエーテルと石油エーテル
の混合溶媒から再結晶し、融点155〜157℃の標記
化合物2.1gを得る。
元素分析 C31H23N3O3に対して
計算値 Ｃ 76.68，Ｈ 4.78，Ｎ 8.66
実測値 Ｃ 76.81，Ｈ 4.90，Ｎ 8.50
〔工程３〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−｛（Ｎ−トリチルイミ
ダゾール−４−イル）メトキシイミノ｝酢
酸
〔工程２〕で得た化合物9.57gをエタノール150
mlに懸濁し、ヒドラジンヒドラート0.99gを加え、
室温で14時間撹拌する。析出する不溶物を濾去し
たのち、濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフイー（１％メタノール−クロロホル
ムで溶出する）により精製し、さらにエーテル−
ｎ−ヘキサンから再結晶し、融点138〜139℃の４
−アミノオキシメチル−Ｎ−トリチルイミダゾー
ル6.51gを得る。
元素分析 C23H21N3O
計算値 Ｃ 77.72， Ｈ 5.96， Ｎ 11.82
実測値 Ｃ 77.74， Ｈ 5.97， Ｎ 11.74
IRνKBr naxcm-11：1595，1490，1445
NMR（CDCl3，ppm）：
4.63（2H，ｓ，−Ｏ−CH2−）
6.88（1H，ｓ，イミダゾール５位）
7.06〜7.50（ｍ，トリチルとイミダゾールの
Ｈ）
このものの3.50gをメタノール200mlに溶解し、
これに（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）グリオキシル酸3.39gを加え、室温で12時間
撹拌する。析出固体を濾取後、メタノール、エー
テルで洗浄し、白色粉末晶5.31gを得る。融点186
〜188℃（分解）。
元素分析 C47H37N5O3S
計算値 Ｃ 75.08， Ｈ 4.96， Ｎ 9.32
実測値 Ｃ 74.84， Ｈ 5.17， Ｎ 9.35
IRνKBr naxcm-1：1720
CW−NMR（DMSO−d6，ppm）：
4.96（2H，ｓ，−Ｏ−CH2−）
6.77（1H，ｓ，チアゾールの５位）
6.90〜7.50（m.トリチルとイミダゾールのＨ）
参考例 １
(i) 7β−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（Ｎ−トリチルイミダゾー
ル−４−イル）メトキシイミノ｝アセタミド〕
−３−ブロモメチル−１−オキシド−３−セフ
エム−４−カルボン酸第三級ブチルエステル
（シン異性体）
ジクロルメタンに五塩化燐209mgを溶解し、約
−10℃に冷却する。これに実施例１の〔工程３〕
で得た化合物752mgを加えた後、混合物を同温度
で10分間撹拌する。これに、トリエチルアミン
0.25mlを加え、５分後にさらに７−アミノ−３−
ブロモメチル−１−オキシド−３−セフエム−４
−カルボン酸第三級ブチルエステルの塩酸塩401
mgとトリエチルアミン0.14mlのジクロルメタン溶
液を加え、混合物を同温度で30分間撹拌する。反
応液に５％重曹水を加えて分配し、有機層を希ク
エン酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し標記化合物
1.0gを得る。
IRνKBr naxcm-1：1795，1715，1675
CW−NMR（CDCl3，ppm）：
1.55（9H，ｓ，−COOC（CH3）3）
4.65（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ）
5.32（2H，ｓ，−Ｏ−CH2−）
6.70（1H，ｓ，チアゾール５位）
6.74〜7.60（ｍ，トリチルとイミダゾールの
Ｈ）
(ii)7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛（イミダゾール−４−イル）メトキシイ
ミノ｝アセタミド〕−３−（４−カルバモイル−
１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシラートの塩酸塩（シン異性体）
(i)で得た化合物2.19gをアセトンに溶解し、イ
ソニコチン酸アミド2.44gを加え、一夜室温にて
撹拌する。アセトンを留去し残渣にクロロホルム
を加え不溶物を濾去後、濾液をPH３の塩酸溶液、
次いで飽和食塩水で洗浄する。クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（15％メ
タノール−クロロホルム）で精製し、油状物
0.98gを得る。これをジメチルホルムアミド12ml
に溶解し、−60℃に冷却。撹拌下三塩化リン0.22
mlを加え−30℃まで昇温。反応液を再度−60℃に
冷却し、酢酸エチルで希釈後水洗する。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、油状物
0.80gを得る。これにアニソール1.2ml、次いで氷
冷撹拌下トリフルオロ酢酸10mlを加え室温で、
1.5時間撹拌後、減圧乾固する。残渣にジエチル
エーテルを加え析出物を濾取。減圧乾燥後ギ酸６
mlに溶解し、氷冷撹拌下濃塩酸0.4mlを加え室温
で30分間撹拌、アセトンおよびジエチルエーテル
を加えた後、濾取して得た粉末をダイヤイオン
HP−20を担体とするカラムクロマトグラフイ
−、次いで高速液体クロマトグラフイー｛担体：
パートシル（ワツトマン社製）；溶媒：塩酸でPH
２〜３に調整した水｝で精製し、標記化合物を得
る。
IRνKBr naxcm-1：1775，1680
FT−NMR（D2O中δ値，ppm，200MHz）：
5.31（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，C6−Ｈ）
5.39（2H，ｓ，−Ｏ−CH2−イミダゾール）
5.89（1H，ｄ，Ｊ＝45Hz，C7−Ｈ）
7.20（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ）
7.62（1H，ｓ，イミダゾール５位のＨ）
8.42（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，ピリジン３位の
Ｈ）
8.75（1H，ｓ，イミダゾール２位のＨ）
9.17（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，ピリジン２位の
Ｈ）
元素分析 C23H21N9O6S2・3HCl・3H2Oに対
する
計算値 Ｃ 36.98， Ｈ 4.05， Ｎ 16.88，
Cl 14.24
実測値 Ｃ 36.62， Ｈ 3.75， Ｎ 16.77，
Cl 14.06
実施例 ２
〔工程１〕 Ｎ−｛（５−メチルイミダゾール−４
−イル）メトキシ｝フタルイミド
エタノール80mlに金属ナトリウム1gを加えた
後氷冷し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド7.12gを
加え、室温にて撹拌する。再び氷冷して５−メチ
ル−４−クロロメチルイミダゾールの塩酸塩
3.16gを加えた後、更に２時間撹拌する。溶媒留
去後残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽
出。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥。濃縮乾固し、残渣をエー
テルで洗浄し、融点155〜156℃の標記化合物
2.37gを得る。
IRνKBr naxcm-1：1780，1730
CW−NMR（DMSO−d6，ppm）：
2.20（3H，ｓ，メチル）
5.03（2H，ｓ，CH2O−）
7.46（1H，ｓ，イミダゾール２位のＨ）
7.83（4H，ｓ，フエニル）
〔工程２〕 Ｎ−｛（Ｎ−トリチル−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メトキシ｝フ
タルイミド
〔工程１〕で得た化合物2.10gをクロロホルム
150mlに溶解し、氷冷下トリチルクロリド2.27g、
次いでトリエチルアミン1.70mlを加える。室温に
もどして２時間撹拌する。反応液を飽和重曹水、
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（クロロホルム）にて精製
し、融点220〜223℃の標記化合物1.26gを得る。
IRνKBr naxcm-1：1730，1440，1360
CW−NMR（CDCl3，ppm）：
2.40（3H，ｓ，メチル）
4.50（2H，ｓ，CH2O−）
7.30（16H，ｓ，イミダゾール２位のＨおよ
びトリチル）
7.70（4H，ｓ，フエニル）
〔工程３〕５−メチル−４−（アミノオキシメチ
ル）−Ｎ−トリチルイミダゾール
〔工程２〕で得た化合物1.26gをエタノール30
mlに溶かし、ヒドラジンヒドラート12.5mgを加
え、80℃にて２時間撹拌する。冷却後析出結晶を
濾取し、濾液を濃縮乾固する。残渣に水を加え酢
酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣をエー
テルにて洗浄し、融点75〜77℃の標記化合物900
mgを得る。
IRνKBr naxcm-1：1720，1650，1690，1485，1440
CW−NMR（CDCl3，ppm）：
2.26（3H，ｓ，メチル）
4.05（2H，ｓ，CH2O−）
7.10〜7.45（16H，ｍ，イミダゾール２位の
Ｈとトリチル）
〔工程４〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（５−メチル−
Ｎ−トリチルイミダゾール−４−イ
ル）メトキシイミノ〕酢酸（シン異性
体）
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
グリオキシル酸1.02gをエタノール50mlに溶解し、
これに〔工程３〕で得た化合物1.13gを加え、室
温にて２時間撹拌する。析出した白色結晶を濾取
後エーテルにて洗浄し、融点175〜1766℃の標記
化合物1.63gを得る。
IRνKBr naxcm-1：1740，1600，1540，1490，1450
CW−NMR（CDCl3，ppm）：
2.35（3H，ｓ，イミダゾール５位のメチル）
4.50（2H，ｓ，CH3O−）
6.00（2H，bro ｓ，NH，COOH）
6.66（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ）
7.10〜7.45（16H，ｍ，イミダゾール２位の
Ｈとトリチル）
参考例 ２
7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−｛（５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）−２−｛（５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−
ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシラートの三塩酸塩（シン異性体）
8.3mlの無水ジクロルメタンに氷冷下0.77mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.91mlのオキシ塩
化リンを加え、１時間撹拌し、ビルスマイヤー試
薬を調製しておく。実施例２の〔工程４〕で得た
化合物1.13gを12mlの無水ジクロルメタンに溶か
し、氷冷下、先の試薬3.5mlを加え、50分撹拌す
る。一方、1.05gの７−アミノ−３−（１−ピリジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシラ
ートの塩酸塩を12mlの無水アセトニトリルに懸濁
し、室温にて0.72mlのビス（トリメチルシリル）
アセトアミドを加えて溶かし、一旦氷冷して先の
反応液を加える。室温にもどして２時間撹拌後、
反応液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗
浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し、残渣をエーテルで洗い、淡褐色粉末1.7gを得
る。98％ギ酸20mlと濃塩酸１mlを氷冷しておき、
これに先の粉末を加え、10分後室温にもどし１時
間撹拌する。析出するカルビノールを濾去し、濃
縮乾固する。残渣を水に溶かし、セライト濾過に
て不溶物を除く。濾液をダイヤイオンHP−20を
担体とするカラムクロマトグラフイー（２％テト
ラヒドロフラン水溶液）、次いで高速液体クロマ
トグラフイー｛担体：パートシル（ワツトマン社
製）；溶媒：塩酸にてPH２〜３に調整した水｝に
て精製し、標記化合物を得る。
元素分析 C23H22N8O5S2・3HCl・3H2Oに対
する
計算値 Ｃ 38.47， Ｈ 3.93， Ｎ 15.61
実測値 Ｃ 38.67， Ｈ 4.27， Ｎ 15.41
IRνKBr naxcm-1：3400，1780，1630
FT−NMR（D2O中δ値、ppm，200MHz）：
2.36（3H，ｓ，イミダゾール５位のメチル）
3.25（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ）
3.70（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ）
5.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ）
5.36（2H，ｓ，＝Ｎ−OCH2）
5.42（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，
[Table] Compound A: 7β-[2-(2-aminothiazole-
4-yl)-2{(imidazol-4-yl)methoxyimino}acetamide]-3-(4-carbamoyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride (syn isomer) Compound B: 7β-[2-(2-aminothiazole-
4-yl)-2-{(5-methylimidazole-
4-yl)methoxyimino}acetamide]-3
-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-
4-Carboxylate trihydrochloride (syn isomer) Compound C: 7β-[2-(2-aminothiazole-
4-yl)-2-{(imidazol-4-yl)
methoxyimino}acetamide]-3-(4-methyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-
4-Carboxylate trihydrochloride (syn isomer) Compound D: 7β-[2-(2-aminothiazole-
4-yl)-2-{(imidazol-2-yl)
methoxyimino}acetamide]-3-(4-carbamoyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride (syn isomer) Next, the following will be described with reference to Examples and Reference Examples. Example 1 [Step 1] N-{(imidazol-4-ylmethoxy}phthalimide) 270 mg of sodium was added to ethanol, then cooled on ice, and 1.91 g of N-hydroxyphthalimide was added thereto. Then, while stirring at room temperature, 4-( chloromethyl)
After adding 594 mg of imidazole hydrochloride, an additional 14
Stir for an hour. After evaporating the solvent, saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness. The resulting residue is recrystallized from a mixed solvent of isopropyl ether and ether to obtain 553 mg of the title compound having a melting point of 163-165°C. Elemental analysis Calculated value for C 12 H 9 N 3 O 3 C 59.26, H 3.73, N 17.28 Actual value C 59.20, H 3.88, N 17.22 [Step 2] N-{(N-tritylimidazole-
4-yl)methoxy}phthalimide 1.438g of the compound obtained in [Step 1] was dissolved in chloroform.
Dissolve in 50 ml, add 1.651 g of trityl chloride (triphenylmethyl chloride), then add 890 mg of triethylamine under ice cooling, and stir overnight at room temperature. The reaction solution is washed with diluted sodium bicarbonate solution and then with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness. The resulting residue is recrystallized from a mixed solvent of ether and petroleum ether to obtain 2.1 g of the title compound having a melting point of 155-157°C. Elemental analysis For C 31 H 23 N 3 O 3 Calculated value C 76.68, H 4.78, N 8.66 Actual value C 76.81, H 4.90, N 8.50 [Step 3] 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-{(N-tritylimidazol-4-yl)methoxyimino}acetic acid 9.57 g of the compound obtained in [Step 2] was dissolved in 150 ml of ethanol.
ml, add 0.99g of hydrazine hydrate,
Stir at room temperature for 14 hours. After filtering off the precipitated insoluble matter, the filtrate was concentrated to dryness, the residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 1% methanol-chloroform), and further purified with ether-chloroform.
4 recrystallized from n-hexane, melting point 138-139°C.
6.51 g of -aminooxymethyl-N-tritylimidazole are obtained. Elemental analysis C 23 H 21 N 3 O Calculated value C 77.72, H 5.96, N 11.82 Actual value C 77.74, H 5.97, N 11.74 IRν KBr nax cm -11 : 1595, 1490, 1445 NMR (CDCl 3 , ppm): 4.63 (2H, s, -O-CH 2 -) 6.88 (1H, s, imidazole 5th position) 7.06-7.50 (m, H of trityl and imidazole) Dissolve 3.50 g of this in 200 ml of methanol,
To this was added 3.39 g of (2-tritylaminothiazol-4-yl)glyoxylic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The precipitated solid was collected by filtration and washed with methanol and ether to obtain 5.31 g of white powder crystals. Melting point 186
~188℃ (decomposition). Elemental analysis C 47 H 37 N 5 O 3 S Calculated value C 75.08, H 4.96, N 9.32 Actual value C 74.84, H 5.17, N 9.35 IRν KBr nax cm -1 :1720 CW-NMR (DMSO-d 6 , ppm) : 4.96 (2H, s, -O-CH 2 -) 6.77 (1H, s, 5th position of thiazole) 6.90-7.50 (H of m. trityl and imidazole) Reference example 1 (i) 7β-[2-(2 -tritylaminothiazol-4-yl)-2-{(N-tritylimidazol-4-yl)methoxyimino}acetamide]
-3-bromomethyl-1-oxide-3-cephem-4-carboxylic acid tertiary butyl ester (syn isomer) 209 mg of phosphorus pentachloride is dissolved in dichloromethane and cooled to about -10°C. This is followed by [Step 3] of Example 1.
After adding 752 mg of the compound obtained in , the mixture is stirred at the same temperature for 10 minutes. In addition, triethylamine
Add 0.25ml and after 5 minutes add 7-amino-3-
Bromomethyl-1-oxide-3-cephem-4
-Carboxylic acid tertiary butyl ester hydrochloride 401
A solution of 0.14 ml of triethylamine and 0.14 ml of triethylamine in dichloromethane is added and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes. A 5% aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction solution for partition, and the organic layer was washed with a dilute aqueous citric acid solution and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness to obtain the title compound.
Get 1.0g. IRν KBr nax cm -1 : 1795, 1715, 1675 CW-NMR (CDCl 3 , ppm): 1.55 (9H, s, -COOC(CH 3 ) 3 ) 4.65 (1H, d, J=5Hz, C 6 -H ) 5.32 (2H, s, -O-CH 2 -) 6.70 (1H, s, thiazole 5th position) 6.74-7.60 (m, H of trityl and imidazole) (ii) 7β-[2-(2-aminothiazole- 4-il)
-2-{(imidazol-4-yl)methoxyimino}acetamide]-3-(4-carbamoyl-
1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-
Carboxylate hydrochloride (syn isomer) 2.19 g of the compound obtained in (i) is dissolved in acetone, 2.44 g of isonicotinamide is added, and the mixture is stirred overnight at room temperature. Acetone was distilled off, chloroform was added to the residue, insoluble matter was filtered off, and the filtrate was diluted with a PH3 hydrochloric acid solution,
Next, wash with saturated saline. The chloroform layer is dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (15% methanol-chloroform) to obtain an oily substance.
Get 0.98g. Add this to 12ml of dimethylformamide
and cooled to -60℃. Stirred phosphorus trichloride 0.22
ml and raise the temperature to -30℃. The reaction solution was cooled again to -60°C, diluted with ethyl acetate, and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness to form an oily substance.
Get 0.80g. To this, add 1.2 ml of anisole, then add 10 ml of trifluoroacetic acid under stirring under ice-cooling, and stir at room temperature.
After stirring for 1.5 hours, dry under reduced pressure. Add diethyl ether to the residue and collect the precipitate by filtration. Formic acid 6 after drying under reduced pressure
ml, add 0.4 ml of concentrated hydrochloric acid while stirring on ice, stir at room temperature for 30 minutes, add acetone and diethyl ether, and filter the resulting powder.
Column chromatography using HP-20 as a carrier, followed by high performance liquid chromatography {Carrier:
Partsil (manufactured by Watmann); Solvent: PH with hydrochloric acid
2-3 with water) to obtain the title compound. IRν KBr nax cm -1 : 1775, 1680 FT-NMR (δ value in D 2 O, ppm, 200 MHz): 5.31 (1H, d, J = 4.5Hz, C 6 -H) 5.39 (2H, s, -O -CH 2 -imidazole) 5.89 (1H, d, J = 45Hz, C 7 -H) 7.20 (1H, s, H at the 5th position of thiazole) 7.62 (1H, s, H at the 5th position of imidazole) 8.42 (2H, d , J = 6Hz, H at the 3rd position of pyridine) 8.75 (1H, s, H at the 2nd position of imidazole) 9.17 (2H, d, J = 6Hz, H at the 2nd position of pyridine) Elemental analysis C 23 H 21 N 9 O 6 S Calculated value for 2・3HCl・3H 2 O C 36.98, H 4.05, N 16.88, Cl 14.24 Actual value C 36.62, H 3.75, N 16.77, Cl 14.06 Example 2 [Step 1] N-{(5-methylimidazole- 4
-yl)methoxy}phthalimide Add 1 g of sodium metal to 80 ml of ethanol, cool on ice, add 7.12 g of N-hydroxyphthalimide, and stir at room temperature. After cooling on ice again, 5-methyl-4-chloromethylimidazole hydrochloride
After adding 3.16g, stir for an additional 2 hours. After evaporating the solvent, saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentrate to dryness and wash the residue with ether to obtain the title compound with a melting point of 155-156°C.
Get 2.37g. IRν KBr nax cm -1 : 1780, 1730 CW-NMR (DMSO-d 6 , ppm): 2.20 (3H, s, methyl) 5.03 (2H, s, CH 2 O-) 7.46 (1H, s, imidazole 2nd position H) 7.83 (4H, s, phenyl) [Step 2] N-{(N-trityl-5-methylimidazol-4-yl)methoxy}phthalimide [Step 1] 2.10 g of the compound obtained in chloroform
2.27 g of trityl chloride dissolved in 150 ml and cooled on ice;
Then add 1.70 ml of triethylamine. Return to room temperature and stir for 2 hours. Add saturated sodium bicarbonate solution to the reaction solution,
Next, the mixture is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness. The residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain 1.26 g of the title compound having a melting point of 220-223°C. IRν KBr nax cm -1 : 1730, 1440, 1360 CW-NMR (CDCl 3 , ppm): 2.40 (3H, s, methyl) 4.50 (2H, s, CH 2 O−) 7.30 (16H, s, imidazole 2nd position H and trityl) 7.70 (4H, s, phenyl) [Step 3] 5-Methyl-4-(aminooxymethyl)-N-tritylimidazole 1.26 g of the compound obtained in [Step 2] was dissolved in ethanol 30
ml, add 12.5 mg of hydrazine hydrate, and stir at 80°C for 2 hours. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration, and the filtrate is concentrated to dryness. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated to dryness. The residue was washed with ether to obtain the title compound 900 with a melting point of 75-77°C.
Get mg. IRν KBr nax cm -1 : 1720, 1650, 1690, 1485, 1440 CW-NMR (CDCl 3 , ppm): 2.26 (3H, s, methyl) 4.05 (2H, s, CH 2 O-) 7.10-7.45 (16H , m, H at the 2-position of imidazole and trityl) [Step 4] 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(5-methyl-
N-tritylimidazol-4-yl)methoxyimino]acetic acid (syn isomer) (2-tritylaminothiazol-4-yl)
Dissolve 1.02g of glyoxylic acid in 50ml of ethanol,
Add 1.13 g of the compound obtained in [Step 3] to this and stir at room temperature for 2 hours. The precipitated white crystals were collected by filtration and washed with ether to obtain 1.63 g of the title compound having a melting point of 175-1766°C. IRν KBr nax cm -1 : 1740, 1600, 1540, 1490, 1450 CW-NMR (CDCl 3 , ppm): 2.35 (3H, s, methyl at imidazole 5-position) 4.50 (2H, s, CH 3 O-) 6.00 (2H, bro s, NH, COOH) 6.66 (1H, s, H at the 5th position of thiazole) 7.10-7.45 (16H, m, H at the 2nd position of imidazole and trityl) Reference example 2 7β-[2-(2-amino thiazol-4-yl)-2-{(5-methylimidazol-4-yl)-2-{(5-methylimidazol-4-yl)methoxyimino}acetamide]-3-(1-
Pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride (syn isomer) To 8.3 ml of anhydrous dichloromethane, add 0.77 ml of N,N-dimethylformamide and 0.91 ml of phosphorus oxychloride under ice cooling for 1 hour. Stir and prepare Vilsmeier reagent. Dissolve 1.13 g of the compound obtained in [Step 4] of Example 2 in 12 ml of anhydrous dichloromethane, add 3.5 ml of the above reagent under ice cooling, and stir for 50 minutes. Meanwhile, 1.05 g of 7-amino-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride was suspended in 12 ml of anhydrous acetonitrile, and 0.72 ml of bis(trimethylsilyl) was suspended at room temperature.
Add acetamide to dissolve, cool on ice, and then add the previous reaction solution. After returning to room temperature and stirring for 2 hours,
The reaction solution was diluted with chloroform and washed with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off and the residue was washed with ether to obtain 1.7 g of light brown powder. Cool 20 ml of 98% formic acid and 1 ml of concentrated hydrochloric acid on ice.
Add the above powder to this, and after 10 minutes, return to room temperature and stir for 1 hour. Precipitated carbinol is filtered off and concentrated to dryness. Dissolve the residue in water and remove insoluble matter through celite filtration. The filtrate was subjected to column chromatography using Diaion HP-20 as a carrier (2% tetrahydrofuran aqueous solution), and then high performance liquid chromatography {Carrier: Partsil (manufactured by Watmann); Solvent: water adjusted to pH 2-3 with hydrochloric acid. } to obtain the title compound. Elemental analysis Calculated values for C 23 H 22 N 8 O 5 S 2・3HCl・3H 2 O C 38.47, H 3.93, N 15.61 Actual values C 38.67, H 4.27, N 15.41 IRν KBr nax cm -1 : 3400, 1780, 1630 FT-NMR (δ value in D2O , ppm, 200MHz): 2.36 (3H, s, methyl at imidazole 5th position) 3.25 (1H, d, J = 18Hz, C2 - H) 3.70 (1H, d, J=18Hz, C2 - H) 5.30 (1H, d, J=5Hz, C6 -H) 5.36 (2H, s, = N- OCH2 ) 5.42 (1H, d, J=14Hz,
【式】）
5.66（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，
[Formula]) 5.66 (1H, d, J = 14Hz,
【式】）
5.88（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7−Ｈ）
7.21（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ）
8.16（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン３，５位
のＨ）
8.61（1H，ｓ，イミダゾール２位のＨ）
8.64（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン４位の
Ｈ）
9.00（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，ピリジン２，６位
のＨ）
参考例 ３
(i)第三級ブチル 7β−〔２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−｛（Ｎ−トリチ
ルイミダゾール−４−イル）メトキシイミノ｝
アセタミド〕−３−（４−メチル−１−ピリジニ
オ）メチル−１−オキシド−３−セフエム−４
−カルボキシラートブロマイド（シン異性体）
五塩化リン0.42gを無水ジクロルメタン60mlに
溶解し、−20℃に冷却撹拌下、実施例１の〔工程
３〕で得た化合物1.58gを加え−15℃で10分撹拌
する。これにトリエチルアミン0.50mlを加え、２
分間撹拌。次いで−50℃に冷却し、７−アミノ−
３−ブロモメチル−１−オキシド−３−セフエム
−４−カルボン酸第三級ブチルエステルの塩酸塩
0.80gとトリエチルアミン0.28mlのジクロルメタ
ン溶液30mlを加え、−50〜−45℃で30分撹拌する。
反応液を−78℃に冷却し、ジクロルメタンで希釈
し、順次飽和重曹水、飽和食塩水、１％塩酸水溶
液、飽和食塩水にて洗浄する。無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後濃縮乾固し、淡黄色油状物を2.07g
得る。これを120mlのアセトンに溶解し、４−メ
チルピリジン1.84mlを加え、室温にて16時間撹拌
する。反応液を約50mlに濃縮後エーテル100mlを
加え析出結晶を濾取する。エーテルにて洗浄し、
黄色粉末1.43gを得る。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（10％メタノール−クロロホ
ルム）にて精製し、標記化合物838mgを得る。
(ii) 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）メトキ
シイミノ｝アセタミド〕−３−（４−メチル−１
−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシラート三塩酸塩（シン異性体）
(i)で得た化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド10mlに溶解し、−60℃に冷却して三塩化リン
0.19mlを加える。約１時間かけて内温を−30℃ま
で昇温させる。これを再び−70℃に冷却し、酢酸
エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄する。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固して油状物
707mgを得る。これを1.3mlのアニソールに湿潤
し、氷冷下９mlのトリフルオロ酢酸を加え、室温
下1.5時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣にエー
テルを加え粉末化する。これを濾取し、６mlの98
％ギ酸に溶解後、氷冷下濃塩酸0.4mlを加え、室
温下に30分間撹拌する。エーテルとアセトンを加
え析出物を濾取し、淡褐色粉末182mg得る。これ
をダイヤイオンHP−20を担体とするカラムクロ
マトグラフイー（２％テトラヒドロフラン水溶
液）、次いで高速液体クロマトグラフイー｛担
体：パートシル（ワツトマン社製）；溶媒：塩酸
でPH２〜３に調整した２％メタノール水｝にて精
製し、標記化合物を得る。
元素分析 C23H22N8O5S2・3HCl・3H2Oに対
する
計算値 Ｃ 38.47， H6.93， Ｎ 15.61
実測値 Ｃ 38.01， H3.82， Ｎ 14.52
IRνKBr naxcm-1：3400，1770，1600，1520
FT−NMR（D2O中δ値、ppm，200MHz）：
2.66（3H，ｓ，ピリジン４位のメチル）
3.26（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ）
3.68（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ）
5.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ）
5.36（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，
[Formula]) 5.88 (1H, d, J = 5Hz, C 7 -H) 7.21 (1H, s, H at the 5th position of thiazole) 8.16 (2H, t, J = 7Hz, H at the 3rd and 5th positions of pyridine) 8.61 (1H, s, H at the 2nd position of imidazole) 8.64 (1H, t, J = 7Hz, H at the 4th position of pyridine) 9.00 (2H, d, J = 7Hz, H at the 2nd and 6th positions of pyridine) Reference example 3 (i )Tertiary butyl 7β-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-{(N-tritylimidazol-4-yl)methoxyimino}
Acetamide]-3-(4-methyl-1-pyridinio)methyl-1-oxide-3-cephem-4
-Carboxylate bromide (syn isomer) Dissolve 0.42 g of phosphorus pentachloride in 60 ml of anhydrous dichloromethane, cool to -20°C with stirring, add 1.58 g of the compound obtained in [Step 3] of Example 1, and heat at -15°C. Stir for 10 minutes. Add 0.50ml of triethylamine to this and
Stir for a minute. It was then cooled to -50°C and the 7-amino-
Hydrochloride of 3-bromomethyl-1-oxide-3-cephem-4-carboxylic acid tertiary butyl ester
Add 30 ml of a dichloromethane solution of 0.80 g and 0.28 ml of triethylamine, and stir at -50 to -45°C for 30 minutes.
The reaction solution was cooled to -78°C, diluted with dichloromethane, and washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate, saturated brine, 1% aqueous hydrochloric acid, and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate and concentrating to dryness, 2.07g of pale yellow oil was obtained.
obtain. Dissolve this in 120 ml of acetone, add 1.84 ml of 4-methylpyridine, and stir at room temperature for 16 hours. After concentrating the reaction solution to about 50 ml, add 100 ml of ether and collect the precipitated crystals by filtration. Wash with ether,
Obtain 1.43 g of yellow powder. This was purified by silica gel column chromatography (10% methanol-chloroform) to obtain 838 mg of the title compound. (ii) 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-{(imidazol-4-yl)methoxyimino}acetamide]-3-(4-methyl-1
-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride (syn isomer) The compound obtained in (i) was dissolved in 10 ml of N,N-dimethylformamide, cooled to -60°C, and phosphorous trichloride was added.
Add 0.19ml. Raise the internal temperature to -30℃ over about 1 hour. This is cooled again to -70°C, diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. After drying with anhydrous sodium sulfate, concentrate to dryness to form an oil.
You get 707mg. Moisten this with 1.3 ml of anisole, add 9 ml of trifluoroacetic acid under ice cooling, and stir at room temperature for 1.5 hours. After distilling off the solvent, ether is added to the residue to powder it. Filter this and use 6 ml of 98
% formic acid, add 0.4 ml of concentrated hydrochloric acid under ice-cooling, and stir at room temperature for 30 minutes. Add ether and acetone and collect the precipitate by filtration to obtain 182 mg of light brown powder. This was subjected to column chromatography using Diaion HP-20 as a carrier (2% tetrahydrofuran aqueous solution), and then high performance liquid chromatography {Carrier: Partsil (manufactured by Watmann); Solvent: 2% hydrochloric acid adjusted to pH 2-3. methanol/water} to obtain the title compound. Elemental analysis Calculated value for C 23 H 22 N 8 O 5 S 2・3HCl・3H 2 O C 38.47, H6.93, N 15.61 Actual value C 38.01, H3.82, N 14.52 IRν KBr nax cm -1 : 3400, 1770, 1600, 1520 FT-NMR (δ value in D2O , ppm, 200MHz): 2.66 (3H, s, methyl at 4-position of pyridine) 3.26 (1H, d, J = 18Hz, C2 - H) 3.68 ( 1H, d, J = 18Hz, C 2 -H) 5.30 (1H, d, J = 5Hz, C 6 -H) 5.36 (1H, d, J = 14Hz,
【式】）
5.41（2H，ｓ，＝Ｎ−OCH2）
5.58（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，
[Formula]) 5.41 (2H, s, = N-OCH 2 ) 5.58 (1H, d, J = 14Hz,
【式】）
5.85（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7−Ｈ）
7.22（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ）
7.64（1H，ｓ，イミダゾール４位のＨ）
7.94（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，ピリジン３，５位
のＨ）
8.76（3H，ピリジン２，６位のＨとイミダ
ゾール２位のＨ）
実施例 ３
〔工程１〕 Ｎ−（１−メチルイミダゾール−
５−イル）メトキシフタルイミド
１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル9gを無水テトラヒドロフラン300mlに溶解し、
これに室温撹拌下Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
13g、トリフエニルホスフイン21gを加える。次
いでアゾジカルボン酸ジエチル15.3gを滴下し、
室温で３時間撹拌後テトラヒドロフランを留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（２％メタノール−クロロホルム）にて精製し、
融点170〜171℃の標記化合物13.7gを得る。
IRνKBr naxcm-1：1780，1725
CW−NMR（CDCl3，ppm）：
3.90（3H，ｓ，CH3）
5.17（2H，ｓ，CH2O）
7.03（1H，ｓ，イミダゾール４位のＨ）
7.51（1H，ｓ，イミダゾール２位のＨ）
7.73（4H，ｓ，フエニル）
〔工程２〕 ５−アミノオキシメチル−１−メチ
ルイミダゾール
〔工程１〕で得た化合物12.85gをエタノール
300mlに懸濁し、ヒドラジンヒドラート2.5gを加
えて室温にて一夜撹拌する。不溶物を濾去後、濾
液を濃縮乾固する。残渣を少量のエタノールを加
え、不溶物を濾去後、濾液を濃縮乾固する。残渣
にクロロホルムを加え、不溶物を濾去後、濾液を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（１％メタ
ノール−クロロホルム）に付して精製し、標記化
合物5.51gを得る。
CW−NMR（CDCl3，ppm）：
3.65（3H，ｓ，CH3）
4.63（2H，ｓ，CH2O）
5.34（2H，broad−ｓ，NH2）
7.04（1H，ｓ，イミダゾール４位のＨ）
7.41（1H，ｓ，イミダゾール２位のＨ）
〔工程３〕２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（１−メチルイミ
ダゾール−５−イル）メトキシイミ
ノ〕酢酸（シン異性体）
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
グリオキシル酸17.4gをメタノール500mlに熱時溶
解後、室温に戻す。〔工程２〕で得た化合物5.5g
のメタノール100ml溶液を加え、室温にて一夜撹
拌する。析出晶を濾取後メタノールで洗浄し、融
点231〜232℃（分解点）の標記化合物14.9gを得
る。
IRνKBr naxcm-1：1615，1530
参考例 ４
(i)第三級ブチル 7β−〔２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（１−メチル
イミダゾール−５−イル）メトキシイミノ〕ア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシラート（シン異性体）
実施例３の〔工程３〕で得た化合物5.23gと第
三級ブチル７−アミノ−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボキシラート3.28gをジ
クロルメタン200mlに懸濁し、これに１−ヒドロ
キシベンズトリアゾール1.35gを加える。次いで
氷冷撹拌下Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド2.27gのジクロルメタン20ml溶液を加える。
同温度で１時間撹拌後、室温で23時間撹拌する。
不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（１％メタノ
ール−クロロホルム）にて精製し、粉末状の標記
化合物6.49gを得る。
CW−NMR（CDCl3，ppm）：
1.55（9H，ｓ，第三級ブチル）
2.08（3H，ｓ，CH3CO）
3.20，3.50（それぞれ1H、それぞれｄ，Ｊ＝
18Hz，C2−Ｈ）
3.63（3H，ｓ，CH3−Ｎ）
5.22（2H，ｓ，CH2O−Ｎ＝）
5.85〜6.00（1H，ｍ，C7−Ｈ）
6.83（1H，ｓ，チアゾールの５位のＨ）
6.92（1H，ｓ，イミダゾールの４位のＨ）
7.07（1H，ｓ，イミダゾールの２位のＨ）
7.30（15H，ｓ，トリチル）
8.51（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，−CONH−）
(ii) 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（１−メチルイミダゾール−５−イ
ル）メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）
(i)で得た化合物6.49gを氷冷下トリフルオロ酢
酸80mlとアニソール５mlに溶解。同温度で２時間
撹拌する。減圧下トリフルオロ酢酸を留去し、残
渣にギ酸80ml、濃塩酸５mlを加え、氷冷下１時
間、次いで室温にて30分間撹拌する。再度氷冷
し、これにアセトンを加えて不溶物を溶解した後
エーテルを加え、析出物を濾取。エーテルで洗浄
後、減圧下に乾燥する。これをダイヤイオンHP
−20 300mlを担体とするカラムクロマトグラフイ
ー（２％テトラヒドロフラン）で精製し、標記化
合物1.65gを得る。
CW−NMR（D2O，ppm）：
2.12（3H，ｓ，CH3CO）
3.50（2H，ｍ，C2−Ｈ）
5.10〜5.55（3H，ｍ，−CH2OAcとC6−Ｈ）
5.35（2H，ｓ，CH2O−Ｎ＝）
5.78（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7−Ｈ）
7.00（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ）
7.61（1H，ｓ，イミダゾール４位のＨ）
8.71（1H，ｓ，イミダゾール２位のＨ）
(iii) 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（１−メチルイミダゾール−５−イ
ル）メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３−（１
−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシラート三塩酸塩（シン異性体）
(ii)で得た化合物450mg、ピリジン１ml、水１ml
およびヨウ化ナトリウム3gの混合物を水浴中
（70〜80℃）２時間撹拌する。放冷後アセトン100
ml中に反応混合物を加え析出物を濾取後、アセト
ンで洗浄する。ダイヤイオンHP−20 40mlを担
体とするカラムクロマトグラフイー（３％テトラ
ヒドロフラン）、次いで高速液体クロマトグラフ
イー｛担体：パートシル（ワツトマン社製）；溶
媒：塩酸を加えてPH２〜３に調整した水｝で精製
し、標記化合物を得る。
元素分析 C23H22N8O5S2・3HCl・3H2Oに対
して
計算値 Ｃ 38.47， Ｈ 4.35， Ｎ 15.61
実測値 Ｃ 38.39， Ｈ 4.33， Ｎ 15.78
FT−NMR（D2O中δ値、ppm，200MHz）：
3.23，3.67（それぞれ1H、それぞれｄ，Ｊ＝
18Hz，C2−Ｈ）
3.90（3H，ｓ，CH3−Ｎ）
5.44（2H，ｓ，CH2ON＝）
5.42，5.63（それぞれ1H、それぞれｄ，Ｊ＝
15Hz，CH2OAc）
5.87（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7−Ｈ）
7.20（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ）
7.65（1H，ｓ，イミダゾール４位のＨ）
8.14（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン３，５位
のＨ）
8.63（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン４位の
Ｈ）
8.76（1H，ｄ，イミダゾール２位のＨ）
8.97（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz、ピリジン２，６位
のＨ）
実施例 ４
〔工程１〕Ｎ−｛（２−メチルイミダゾール−４−
イル）メトキシ｝フタルイミド
エタノール80mlに金属ナトリウム1gを加えた
後氷冷し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド7.12gを
加え室温にて撹拌する。再び氷冷して、２−メチ
ル−４−クロロメチルイミダゾールの塩酸塩
3.16gを加えた後、更に２時間撹拌する。溶媒を
留去し残渣に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽
出する。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮乾固し、残
渣をエーテルで洗浄し、融点133〜135℃の標記化
合物2.9gを得る。
IRνKBr naxcm-1：1720，1540，1460，1380
CW−NMR（CDCl3，ppm）：
2.37（3H，ｓ，イミダゾール２位のメチル）
5.15（2H，ｓ，CH2O−）
7.00（1H，ｓ，イミダゾール５位のＨ）
7.75（4H，ｓ，フエニル）
〔工程２〕Ｎ−｛（Ｎ−トリチル−５−メチルイミ
ダゾール−４−イル）メトキシ｝フタ
ルイミド
〔工程１〕で得た化合物2.63gをジクロルメタ
ン200mlに溶解し、氷冷下トリチルクロリド
2.79g、次いでトリエチルアミン2.10mlを加える。
室温にもとして１時間撹拌する。反応液を飽和重
曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム）に
て精製し、標記化合物を2.1g得る。
IRνKBr naxcm-1：1720，1480，1440
CW−NMR（CDCl3，ppm）：
1.56（3H，ｓ，イミダゾール２位のメチル）
5.07（2H，ｓ，CH2O−）
6.77（1H，ｓ，イミダゾール５位のＨ）
7.00〜7.40（15H，ｍ，トリチル）
7.73（4H，ｓ，フエニル）
〔工程３〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（２−メチル−
Ｎ−トリチルイミダゾール−４−イ
ル）メトキシイミノ〕酢酸（シン異性
体）
（工程２〕で得た化合物1.78gをエタノール50
mlに溶かし、ヒドラジンヒドラート178mgを加え、
80〜90℃にて１時間撹拌する。冷却後析出結晶を
濾去し、濾液を濃縮乾固する。残渣に水を加え酢
酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、黄色カラメルを
1.17g得る。これをエタノール30mlに溶解し、（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオ
キシル酸1.02gを加え、室温にて３時間撹拌する。
析出した結晶を濾取し、融点192〜193℃の標記化
合物1.17gを得る。
IRνKBr naxcm-1：1740，1600，1540
CW−NMR（CDCl3，ppm）：
1.73（3H，ｓ，イミダゾール２位のメチル）
5.26（2H，ｓ，CH2O−）
6.62（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ）
6.90（1H，ｓ，イミダゾール５位のＨ）
7.00〜7.40（30H，ｍ，トリチル）
参考例 ５
7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−｛（２−メチルイミダゾール−４−イ
ル）メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−
ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシラートの三塩酸塩（シン異性体）
五塩化リン0.35gを無水ジクロルメタン50mlに
溶解し、−20℃に冷却撹拌下、実施例４の〔工程
３〕で得た化合物1.28gを加え、−15℃で10分間撹
拌する。これにトリエチルアミン0.42mlを加え２
分間撹拌する。次いで−50℃に冷却し、７−アミ
ノ−３−ブロモメチル−１−オキシド−３−セフ
エム−４−カルボン酸第三級ブチルエステル塩酸
塩674mgおよびトリエチルアミン0.23mlのジクロ
ルメタン溶液20mlを加え、−50〜−45℃で30分間
撹拌する。反応液を−70℃に冷却し、ジクロルメ
タンで希釈し、順次飽和重曹水、飽和食塩水１％
塩酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄する。無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後約200mlまで濃縮する。
ピリジンを1.36ml加え、室温にて16時間撹拌す
る。反応液を約50mlに濃縮後エーテル200mlを加
え、析出した結晶を濾取する。クロロホルム−エ
ーテルにて再結晶を数回行い、粉末を1.285g得
る。
これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに溶
解し、−60℃に冷却して三塩化リン0.29mlを滴下
する。−50〜−45℃で1.5時間撹拌後再び−60℃に
冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩
水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
乾固して粉末1.147gを得る。
これを1.7mlのアニソールに湿潤し、12mlのト
リフルオロ酢酸を加え、室温下1.5時間撹拌する。
溶媒を留去後、残渣に10mlの98％ギ酸を加えて溶
解させ、氷冷下濃塩酸0.65mlを加え、室温下に30
分間撹拌する。エーテルとアセトンを加え、析出
物を濾取し、淡褐色粉末679mgを得る。これをダ
イヤイオンHP−20を担体とするカラムクロマト
グラフイー（溶媒：水〜２％テトラヒドロフラ
ン）、次いで高速液体クロマトグラフイー｛担
体：パ−トシル（ワツトマン社製）；溶媒：塩酸
でPH２〜３に調整した２％メタノール−水｝にて
精製し、標記化合物を得る。
元素分析 C23H22N8O5S2・3HCl・２１／２H2O
に対する
計算値 Ｃ 38.96， Ｈ 4.26， Ｎ 15.80
実測値 Ｃ 39.14， Ｈ 4.35， Ｎ 14.90
IRυkBr naxcm-1：1780，1630
FT−NMR（D2O中δ値，ppm，200MHz）：
2.60（3H，ｓ，イミダゾール２位のメチル）
3.28（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ）
3.73（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ）
5.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ）
5.32（2H，ｓ，＝Ｎ−OCH2）
5.42（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，
[Formula]) 5.85 (1H, d, J = 5Hz, C 7 - H) 7.22 (1H, s, H at the 5th position of thiazole) 7.64 (1H, s, H at the 4th position of imidazole) 7.94 (2H, d, J =7Hz, H at the 3rd and 5th positions of pyridine) 8.76 (3H, H at the 2nd and 6th positions of pyridine and H at the 2nd position of imidazole) Example 3 [Step 1] N-(1-methylimidazole-
5-yl)methoxyphthalimide Dissolve 9 g of 1-methyl-5-hydroxymethylimidazole in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran,
To this, N-hydroxyphthalimide was added under stirring at room temperature.
Add 13g and 21g of triphenylphosphine. Then, 15.3 g of diethyl azodicarboxylate was added dropwise,
After stirring at room temperature for 3 hours, tetrahydrofuran was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (2% methanol-chloroform),
13.7 g of the title compound are obtained, melting point 170-171°C. IRν KBr nax cm -1 : 1780, 1725 CW-NMR (CDCl 3 , ppm): 3.90 (3H, s, CH 3 ) 5.17 (2H, s, CH 2 O) 7.03 (1H, s, H at the 4th position of imidazole ) 7.51 (1H, s, H at the 2nd position of imidazole) 7.73 (4H, s, phenyl) [Step 2] 5-Aminooxymethyl-1-methylimidazole 12.85 g of the compound obtained in [Step 1] was added to ethanol.
Suspend in 300 ml, add 2.5 g of hydrazine hydrate, and stir overnight at room temperature. After removing insoluble materials by filtration, the filtrate is concentrated to dryness. A small amount of ethanol is added to the residue, insoluble matter is filtered off, and the filtrate is concentrated to dryness. After adding chloroform to the residue and removing insoluble matter by filtration, the filtrate was purified by silica gel column chromatography (1% methanol-chloroform) to obtain 5.51 g of the title compound. CW-NMR (CDCl 3 , ppm): 3.65 (3H, s, CH 3 ) 4.63 (2H, s, CH 2 O) 5.34 (2H, broad-s, NH 2 ) 7.04 (1H, s, imidazole 4-position H) 7.41 (1H, s, H at the 2nd position of imidazole) [Step 3] 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(1-methylimidazol-5-yl)methoxyimino]acetic acid ( syn isomer) (2-tritylaminothiazol-4-yl)
Dissolve 17.4 g of glyoxylic acid in 500 ml of methanol while heating and return to room temperature. 5.5g of the compound obtained in [Step 2]
Add 100 ml of methanol solution and stir overnight at room temperature. The precipitated crystals are collected by filtration and washed with methanol to obtain 14.9 g of the title compound having a melting point of 231-232°C (decomposition point). IRν KBr nax cm -1 : 1615, 1530 Reference example 4 (i) Tertiary butyl 7β-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(1-methylimidazol-5-yl) Methoxyimino]acetamide]-3-acetoxymethyl-3-cepheme-4-carboxylate (syn isomer) 5.23 g of the compound obtained in [Step 3] of Example 3 and tertiary-butyl 7-amino-3-acetoxy Methyl-
3.28 g of 3-cephem-4-carboxylate is suspended in 200 ml of dichloromethane, and 1.35 g of 1-hydroxybenztriazole is added thereto. Next, a solution of 2.27 g of N,N-dicyclohexylcarbodiimide in 20 ml of dichloromethane is added while stirring under ice cooling.
After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was stirred at room temperature for 23 hours.
Insoluble matters were removed by filtration, and the filtrate was dried under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% methanol-chloroform) to obtain 6.49 g of the title compound in powder form. CW-NMR (CDCl 3 , ppm): 1.55 (9H, s, tertiary butyl) 2.08 (3H, s, CH 3 CO) 3.20, 3.50 (1H each, d, J = each
18Hz, C 2 −H) 3.63 (3H, s, CH 3 −N) 5.22 (2H, s, CH 2 O−N=) 5.85 to 6.00 (1H, m, C 7 −H) 6.83 (1H, s, H at the 5th position of thiazole) 6.92 (1H, s, H at the 4th position of imidazole) 7.07 (1H, s, H at the 2nd position of imidazole) 7.30 (15H, s, trityl) 8.51 (1H, d, J = 8Hz , -CONH-) (ii) 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-methylimidazol-5-yl)methoxyimino]acetamide]-3-acetoxymethyl-3- Cefem-4-carboxylic acid (syn isomer) 6.49 g of the compound obtained in (i) was dissolved in 80 ml of trifluoroacetic acid and 5 ml of anisole under ice cooling. Stir at the same temperature for 2 hours. Trifluoroacetic acid was distilled off under reduced pressure, and 80 ml of formic acid and 5 ml of concentrated hydrochloric acid were added to the residue, followed by stirring for 1 hour under ice cooling and then for 30 minutes at room temperature. After cooling on ice again, acetone was added to dissolve insoluble matter, ether was added, and the precipitate was collected by filtration. After washing with ether, dry under reduced pressure. This is Diaion HP
Purification by column chromatography (2% tetrahydrofuran) using 300 ml of -20 as a carrier yields 1.65 g of the title compound. CW-NMR ( D2O , ppm): 2.12 (3H, s, CH3CO ) 3.50 (2H, m, C2 - H) 5.10-5.55 (3H, m, -CH2OAc and C6 -H) 5.35 (2H, s, CH 2 O-N=) 5.78 (1H, d, J=5Hz, C 7 -H) 7.00 (1H, s, H at the 5th position of thiazole) 7.61 (1H, s, H at the 4th position of imidazole H) 8.71 (1H, s, H at imidazole 2 position) (iii) 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-methylimidazol-5-yl)methoxyimino]acetamide ]-3-(1
-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride (syn isomer) 450 mg of the compound obtained in (ii), 1 ml of pyridine, 1 ml of water
and 3 g of sodium iodide are stirred in a water bath (70-80° C.) for 2 hours. Acetone 100% after cooling
ml of the reaction mixture, filter the precipitate, and wash with acetone. Column chromatography using 40ml of Diaion HP-20 as a carrier (3% tetrahydrofuran), followed by high performance liquid chromatography {Carrier: Partsil (manufactured by Watmann); Solvent: water adjusted to pH 2-3 by adding hydrochloric acid} The title compound is obtained. Elemental analysis C 23 H 22 N 8 O 5 S Calculated value for 2・3HCl・3H 2 O C 38.47, H 4.35, N 15.61 Actual value C 38.39, H 4.33, N 15.78 FT-NMR (δ in D 2 O Value, ppm, 200MHz): 3.23, 3.67 (1H each, d, J =
18Hz, C 2 -H) 3.90 (3H, s, CH 3 -N) 5.44 (2H, s, CH 2 ON =) 5.42, 5.63 (1H each, d, J = each
15Hz, CH 2 OAc) 5.87 (1H, d, J = 5Hz, C 7 −H) 7.20 (1H, s, H at the 5th position of thiazole) 7.65 (1H, s, H at the 4th position of imidazole) 8.14 (2H, t , J = 7Hz, H at the 3rd and 5th positions of pyridine) 8.63 (1H, t, J = 7Hz, H at the 4th position of pyridine) 8.76 (1H, d, H at the 2nd position of imidazole) 8.97 (2H, d, J = 7Hz) , H at the 2- and 6-positions of pyridine) Example 4 [Step 1] N-{(2-methylimidazole-4-
Methoxy}phthalimide Add 1 g of sodium metal to 80 ml of ethanol, cool on ice, add 7.12 g of N-hydroxyphthalimide, and stir at room temperature. Cool again on ice and add 2-methyl-4-chloromethylimidazole hydrochloride.
After adding 3.16g, stir for an additional 2 hours. The solvent was distilled off, saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. After washing the chloroform layer with saturated saline,
Dry with anhydrous sodium sulfate. Concentrate to dryness and wash the residue with ether to obtain 2.9 g of the title compound, melting point 133-135°C. IRν KBr nax cm -1 : 1720, 1540, 1460, 1380 CW-NMR (CDCl 3 , ppm): 2.37 (3H, s, methyl at imidazole 2-position) 5.15 (2H, s, CH 2 O−) 7.00 (1H , s, H at the 5th position of imidazole) 7.75 (4H, s, phenyl) [Step 2] N-{(N-trityl-5-methylimidazol-4-yl)methoxy}phthalimide [Step 1] Compound 2.63 Dissolve g in 200 ml of dichloromethane and add trityl chloride under ice cooling.
Add 2.79g followed by 2.10ml triethylamine.
Allow to come to room temperature and stir for 1 hour. The reaction solution is washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain 2.1 g of the title compound. IRν KBr nax cm -1 : 1720, 1480, 1440 CW-NMR (CDCl 3 , ppm): 1.56 (3H, s, methyl at imidazole 2-position) 5.07 (2H, s, CH 2 O−) 6.77 (1H, s , H at position 5 of imidazole) 7.00-7.40 (15H, m, trityl) 7.73 (4H, s, phenyl) [Step 3] 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(2-methyl −
N-Tritylimidazol-4-yl)methoxyimino]acetic acid (syn isomer) (Step 2)
ml, add 178 mg of hydrazine hydrate,
Stir at 80-90°C for 1 hour. After cooling, the precipitated crystals are filtered off, and the filtrate is concentrated to dryness. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated to dryness, and yellow caramel was obtained.
Get 1.17g. Dissolve this in 30ml of ethanol, (2
Add 1.02 g of -tritylaminothiazol-4-yl)glyoxylic acid and stir at room temperature for 3 hours.
The precipitated crystals are collected by filtration to obtain 1.17 g of the title compound having a melting point of 192-193°C. IRν KBr nax cm -1 : 1740, 1600, 1540 CW-NMR (CDCl 3 , ppm): 1.73 (3H, s, methyl at imidazole 2-position) 5.26 (2H, s, CH 2 O−) 6.62 (1H, s , H at the 5-position of thiazole) 6.90 (1H, s, H at the 5-position of imidazole) 7.00-7.40 (30H, m, trityl) Reference example 5 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- {(2-methylimidazol-4-yl)methoxyimino}acetamide]-3-(1-
Trihydrochloride (syn isomer) of pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylate Dissolve 0.35 g of phosphorous pentachloride in 50 ml of anhydrous dichloromethane, cool to -20°C and stir while stirring, [Step 3] of Example 4. Add 1.28 g of the compound obtained above and stir at -15°C for 10 minutes. Add 0.42ml of triethylamine to this and
Stir for a minute. Then, it was cooled to -50°C, and 20ml of a dichloromethane solution containing 674mg of 7-amino-3-bromomethyl-1-oxide-3-cephem-4-carboxylic acid tertiary butyl ester hydrochloride and 0.23ml of triethylamine was added, and the temperature was reduced to -50°C. Stir for 30 minutes at -45°C. The reaction solution was cooled to -70°C, diluted with dichloromethane, and successively added with saturated sodium bicarbonate solution and 1% saturated saline solution.
Wash with aqueous hydrochloric acid and saturated saline. After drying with anhydrous sodium sulfate, concentrate to approximately 200ml.
Add 1.36 ml of pyridine and stir at room temperature for 16 hours. After concentrating the reaction solution to about 50 ml, 200 ml of ether is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. Recrystallize several times with chloroform-ether to obtain 1.285 g of powder. This was dissolved in 15 ml of N,N-dimethylformamide, cooled to -60°C, and 0.29 ml of phosphorus trichloride was added dropwise. After stirring at -50 to -45°C for 1.5 hours, the mixture is cooled again to -60°C, diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated to dryness to obtain 1.147 g of powder. Moisten this with 1.7 ml of anisole, add 12 ml of trifluoroacetic acid, and stir at room temperature for 1.5 hours.
After evaporating the solvent, add 10 ml of 98% formic acid to the residue to dissolve it, add 0.65 ml of concentrated hydrochloric acid under ice-cooling, and let it cool for 30 minutes at room temperature.
Stir for a minute. Ether and acetone were added, and the precipitate was collected by filtration to obtain 679 mg of light brown powder. This was subjected to column chromatography using Diaion HP-20 as a carrier (solvent: water to 2% tetrahydrofuran), and then high performance liquid chromatography {carrier: Partsil (manufactured by Watmann); solvent: hydrochloric acid with pH 2 to 3. 2% methanol-water adjusted to give the title compound. Elemental analysis Calculated values for C 23 H 22 N 8 O 5 S 2・3HCl・21/2H 2 O C 38.96, H 4.26, N 15.80 Actual values C 39.14, H 4.35, N 14.90 IRυ kBr nax cm -1 : 1780, 1630 FT-NMR (δ value in D 2 O, ppm, 200 MHz): 2.60 (3H, s, methyl at imidazole 2-position) 3.28 (1H, d, J = 18Hz, C 2 -H) 3.73 (1H, d, J=18Hz, C2 - H) 5.30 (1H, d, J=5Hz, C6 -H) 5.32 (2H, s, = N- OCH2 ) 5.42 (1H, d, J=14Hz,
【式】）
5.66（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，
[Formula]) 5.66 (1H, d, J = 14Hz,
【式】）
5.90（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7−Ｈ）
7.21（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ）
7.44（1H，ｓ，イミダゾール５位のＨ）
8.16（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン３，５位
のＨ）
8.64（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン４位の
Ｈ）
9.00（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，ピリジン２，６位
のＨ）[Formula]) 5.90 (1H, d, J = 5Hz, C 7 - H) 7.21 (1H, s, H at the 5th position of thiazole) 7.44 (1H, s, H at the 5th position of imidazole) 8.16 (2H, t, J =7Hz, H at the 3rd and 5th positions of pyridine) 8.64 (1H, t, J = 7Hz, H at the 4th position of pyridine) 9.00 (2H, d, J = 7Hz, H at the 2nd and 6th positions of pyridine)
Claims (1)
除去可能な保護基 【式】または【式】 R3：水素または低級アルキル R7：水素、低級アルキルまたは加水分解もし
くは還元により除去可能な保護基） で表わされる２−アミノ−４−チアゾール酢酸誘
導体およびその塩。[Claims] 1 formula (R 5 : Hydrogen or a protecting group removable by hydrolysis or reduction [Formula] or [Formula] R 3 : Hydrogen or lower alkyl R 7 : Hydrogen, lower alkyl or a protecting group removable by hydrolysis or reduction) 2-Amino-4-thiazoleacetic acid derivatives and salts thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1322863A JPH02218681A (en) | 1982-11-04 | 1989-12-13 | 2-amino-4-thizolyacetic acid derivative |
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| JP57193607A JPS5982390A (en) | 1982-11-04 | 1982-11-04 | Cephalosporin derivative |
| JP1322863A JPH02218681A (en) | 1982-11-04 | 1989-12-13 | 2-amino-4-thizolyacetic acid derivative |
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|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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-
1989
- 1989-12-13 JP JP1322863A patent/JPH02218681A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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