JPH03130217A - 安定性の改良されたトレチノイン乳化クリーム配合物 - Google Patents

安定性の改良されたトレチノイン乳化クリーム配合物

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JPH03130217A
JPH03130217A JP2263687A JP26368790A JPH03130217A JP H03130217 A JPH03130217 A JP H03130217A JP 2263687 A JP2263687 A JP 2263687A JP 26368790 A JP26368790 A JP 26368790A JP H03130217 A JPH03130217 A JP H03130217A
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acrylic acid
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は安定なトレチノイン（または全トランスレチノ
イン酸およびビタミンＡ酸として知られている）クリー
ム配合物に関する。
米国で最も普通の皮膚疾患である尋常性挫癒は約１７０
０万人が罹患している。それは年令１２〜２５才の人に
最もしばしば認められ、皮膚科診療の約１１５を占める
。
挫癒障害は皮脂毛包中に生じ、顔、胸および背上に最大
密度が存在する。挫癒の特徴的障害はコメドである。に
きびは開放コメドであり、メラニン沈着のためにそのよ
うな色を呈する。濾胞はケラチン、脂質および細菌で満
たされ、その内容物の逃出を可能にする広（拡張した開
口を有する。
閉鎖コメド、または稗粒腫、は小さく、肌色であり、内
容物の逃出を妨げる顕微鏡的開口を有する。しかし、ケ
ラチンおよび皮脂の連続生成が稗粒腫の破裂を生じ、内
容物を真皮中に放出し、次いで炎症性経過を開始させる
。皮膚の表面に近い炎症は丘疹および膿庖の形成を生じ
、一方、深部中では小節および嵩量を形成する結果とな
る。重症の場合に尋常性挫庸は永久的廠痕形成を生じ、
患者に精神的苦悩および苦痛を起こすことになろクリグ
マン（ＡｏＭ、　Ｋｌｉｇｍａｎ）　（米国特許第３．
７２９，５６８号）はｔｌｆの処置におけるビタミンＡ
酸の使用を開示している。この療法は従来の方法例えば
剥脱剤の使用、ホルモン療法（女性において）、抗生物
質処置および外科皮膚平滑化に比べて著しく有効である
ことが認められた。
より最近、クリグマン（Ａ、　Ｍ、にｌｉｇｍａｎ）　
（米国特許第４．６（１３．１４６号）はヒト顔面皮膚
の老化を遅らせるためのトレチノインの使用を開示して
いる。普通の老化並びに環境傷害および日光に対する暴
露は表皮中の細胞代謝回転速度の低下、膠原線維の低下
および真皮中の異常弾性線維の形成を生じ、弾性の喪失
および皮膚のしわ寄せを生ずる。
革状コンシスチンシー、斑点形成（色素沈着過剰）およ
び種々の前癌性増殖もまた皮膚の光老化に関連する。
年配者は、皮膚の感覚および治療に対する能力の喪失を
伴なう低い血流を有する薄い皮膚を有する傾向がある。
トレチノインは表皮細胞の増殖を増加し、従って、表皮
を厚くし、萎縮を矯正し、治療を促進する。トレチノイ
ンはまた日光損傷皮膚中に認められる異常細胞分化を矯
正し、色素沈着過剰を低下または停止する。さらに、ト
レチノインは真皮線維芽細胞を刺激して新コラーゲンお
よび基礎物質例えばムコ多糖を生成させ、高トルゴール
を有する生き生きした滑らかな、締った皮膚を生ずる。
最後に、トレチノインは血流を刺激し、皮膚中の新血管
の形成を促進する。これがまた次のもの：皮膚温度、皮
膚からの刺激原および毒素の除去、並びに痛みおよび刺
激に対する感受性、を高める。
挫癒の処置並びに光老化、自然老化および他の環境傷害
に対する処置に加えて、ビタミンＡ酸の他の使用がトー
ツスほか（Ｔｈｏｍａ３　ａｎｄ　Ｄｏｙｌｅ）により
論評された〔ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・
アカデミ−・オブ・デルマトロジー（Ｔｈｅ　　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ａｍｅｒｉｃａｎ　　
Ａｃａｄｅｍｙ　　ｏｆ　　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）
　、　４巻、５号、１９８１年５月］りこれらの使用に
は魚りんせん、乾せん、黒色表皮腫、扁平苔せん、伝染
性軟ゆう、反応性穿孔性膠原病、黒皮症、地図状舌、角
膜上皮剥脱、フォックス・ダイス病、皮膚転移性黒色腫
、ケロイド、肥厚性廠痕、線状イボ状母斑、足底いぼ、
偽毛包炎、角化鯨細胞腫、四肢の日光角化症、べんちお
よびダリエ病が含まれる。
挫癒の処置において、クリグマン（ＡｏＭ、　Ｋｌｉｇ
ｍａｎ）　（米国特許第３．７２９．５６８号）はトレ
チノインの溶液配合物を開示している。該薬物は水混和
性有機溶媒例えばエチルアルコール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコールおよびイソプロピルアル
コール中に溶解された。マルクス（Ｍａｒｋｓ　）に対
する米国特許第４，２４７，５４７号は有機溶媒例えば
エチルアルコール、イソプロピルアルコールおよびプロ
ピレングリコール、並びにゲル化剤例えば有機アミンで
中和された酸性カルボキシ重合体例えばカルボポル（Ｃ
ａｒｂｏｐｏｌ）　９３４およびカルボポル９４０を含
む無水トレチノインゲル配合物を開示している。このゲ
ル組成物は挫癒の処置に非常に有効であることが示され
、冷蔵しなくても貯蔵することができる。
従来の技術は潜在的刺激および（または）刺痛剤である
有機溶媒を用いていた。プロピレングリコールがしばし
ば局所配合物中に使用されたけれども、それは刺激およ
感作を起こす病歴を有する〔イリーズ（Ｃ，Ｈｕｒｉｅ
ｚ）　、’プロピレングリコールに対するアレルギー」
、ラビ・フランセーズ・ダレルゴロジ・工・ディミノロ
ジ（Ｒｅｖ、Ｆｒａｎｃ。
Ａｌｌｅｒｇ、）、６：２００．１９６６；ハヌクセラ
ほか（Ｍ、Ｈａｎｎｕｋｓｅｌａ、　Ｖ、Ｐｉｖｉｌａ
　ａｎｄ　Ｏ，Ｐ。
５ａｌｏ）　、ｒプロピレングリコールに対する皮膚反
応」、コンタクト・デルマチティス（ＣｏｎｔａｃｔＤ
ｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、　１　：　１１２．１９７５．
ニス・アーグレンージョンソンほか（Ｓ　、　Ａａｇｒ
ｅｎ−ＪｏｎｓｓｏｎａｎｄＢｏＭａｇｎｕｓｓｏｎ）
、「発汗防止剤中の臭化プロバンチリン、トリクロロカ
ルバニリドおよびプロピレングリコールに対する感作」
、コンタクト・デルマチティス（Ｃｏｎｔａｃｔ　Ｄｅ
ｒｍａｔｉｔｉｓ）　、２　：　７９．１９７６）。
さらに、グリコール例えばプロピレングリコールおよび
ＰＥＧ−４００は吸湿性である。高濃度で使用されると
、それらは皮膚から水を吸収し、従ってそれを乾燥し、
刺激することができる。アルコール類例えばエチルアル
コールおよびイソプロピルアルコールもまた局所に適用
したときに刺痛し、乾燥する作用を生ずることがよく知
られている。
トレチノインは局所に適用すると刺激物質であると知ら
れている［クリグマン（Ａ、　Ｍ、　Ｋｌｉｇｍａｎ）
、米国特許第３．７２９，５６８号〕。従って、劇痛、
刺激および感作試剤のないトレチノイン製品を配合する
ことが望ましいであろう。１つの解法は油が水中に分散
されるかまたは水が油中に分散されるクリーム配合物で
ある。クリーム中に存在する皮膚軟化薬または滑沢剤は
、それらがトレチノインに関連する紅斑、かゆみおよび
刺痛を低下できるので有益である。また水は皮膚を水和
し、乾燥皮膚により生ずる刺激を低下する。
ヒト皮膚における角化の調整のためのビタミンＡ酸を有
する美容クリーム配合物が英国特許第９（１６．０００
号中に開示されている。挫蒼の処置に対するその使用に
ついて言及されていない。
英国特許第１，４６６．（１６２号は皮膚に対して著し
い美容改善をもたらし、又爪および髪を調整するトレチ
ノインのクリームおよび溶液両配合物を開示している。
レチン（Ｒｅｔｉｎ）　Ａ　、　’　）レチノインを含
むクリーム配合物、が市販のために製造された。この配
合物は医師用医薬高菜（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’　Ｄｅ
ｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）　、４３版、１５１７頁（
１９８９）中に開示されている。該配合物はトレチノイ
ンを２つの濃度、０．１または０．０５重量％で、ステ
アリン酸、ステアリルアルコール、キサンタンガム、ソ
ルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエンおよび精製水の
親水性クリームビヒクル中に含むと記載されている。
フェルティ（Ｆｅｌｔｙ）に対する米国特許第３．９（
１６゜１０８号は治療有効性を失うことなく長時間、同
時にクリームの均一性および安定性を維持して冷蔵なく
貯蔵できる、解乳化を防ぐために安定剤としてキサンタ
ンガムを含むトレチノインの安定化したクリーム乳濁液
を開示している。
米国薬局法（ＵＳＰ）、ＸＸＩ、１０７５頁は市販トレ
チノインクリームがその貯蔵期間中、トレチノインの標
識量の９０％より少なく、１３０％より多（なく含有し
なければならないことを規定している。ＵＳＰにより許
容される３０％過剰はクリーム配合物中のトレチノイン
の不安定性のためである。トレチノインはラジカル媒介
酸化、光化学反応、熱媒介反応、および異性化により劣
化することができる。さらに、トレチノインは配合物中
の賦形剤と反応して劣化副生物を生ずることができる。
これらの副生物は刺激性、感作性または光毒性であるこ
とができ、あるいは未知副作用を有することができる。
従って、劣化が最小である市販用トレチノインクリーム
製品を配合することが好ましいであろう。これは製品貯
蔵期間中の副生物、従って副作用、の低下を生ずるであ
ろう。
「カルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　＠水溶性樹脂」と
題するグツドリッチ（Ｂ　、　　Ｆ　、　Ｇｏｏｄｒｉ
ｃｈ）により発行されたパンフレットはカルボポル［Ｆ
］樹脂がアクリル酸重合体であり、局所薬学的適用にお
ける粘稠化剤として有用であることを開示している。
発明の概要 治療有効性を失なうことな（長時間、同時に物理的およ
び化学的安定性を維持して冷蔵な（貯蔵できるトレチノ
インの乳化水性クリーム配合物が見出された。物理的安
定性は乳濁液の安定性すなわちそれが貯蔵で解乳化する
かどうかを示し、方、化学的安定性は貯蔵後孔濁液中に
残留するトレチノインの量を示す。本発明の乳化水性ト
レチノインクリーム配合物は治療的に活性な量のトレチ
ノインおよび、解乳化を防ぐための安定剤として０．０
１〜５．００重量パーセントのアクリル酸重合体を薬学
的に許容できる水性担体中に含む。アクリル酸重合体は
ペンタエリトリトールのアリルエーテルまたはスクロー
スの了りルエーテルで架橋された構造ニ ー　ＣＨ，−Ｃ１ｌ ） Ｃ＝０ ０［１ を有する繰返し単位を含む。
発明の詳細な説明 本発明の実施に使用されるアクリル酸重合体は、カルボ
マー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）としてもまた知られるカルボ
ポル［Ｆ］樹脂であることができる。アクリル酸重合体
は好ましくは約４５０．０００〜４，０００，０００の
分子量を有し、最も好ましい態様において３，０００，
０００の近似分子量を有する。
他の好ましい態様において、重合体は構造、（式中、Ｒ
はペンタエリトリト−ルのアリルエーテルまたはスクロ
ースのアリルエーテルで橋かけされた１０〜３０個の炭
素原子をもつアルキル基またはアルケニル基である） を有するアクリル酸およびアルキルメタクリレートの繰
返し単位を含む。
トレチノインおよびアクリル酸重合体に対スる薬学的に
許容できる担体は乳化剤、粘稠化剤、酸化防止剤、皮膚
軟化薬、保存剤、キレート化剤、アクリル酸重合体に対
する中和剤および水を含むことができる。配合物がトレ
チノイン約０．０　Ｏ５〜０．５重量パーセントを含む
ことが好ましい。
非イオンおよびアニオン乳化剤を本発明の組成物中に使
用できる。しかし、非イオン乳化剤、殊に、多少の名を
挙げると、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテ
ル、ポリエチレングリコール−２３〜ラウリルエーテル
、ポリオキシエチレン−２１−ステアリルエーテル、ポ
リオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリエチレ
ングリ−゛コール−６−セテリルエーテル、ポリエチレ
ングリコール−２５−セテリルエーテル、ソルビタンモ
ノステアラートおよびポリオキシエチレン−２０−ソル
ビタンモノステアラート、が好ましい。
本発明の組成物中に約１重量％から約１５重量％までの
非イオン乳化剤を有することが好ましい。
１２〜２０個の炭素原子をもつ脂肪アルコール例えばセ
チルアルコール、ステアリルアルコールおよびセトース
テアリルアルコールを含む固体〜半固体疎水性物質をこ
の配合物中に使用することができる。また、薬学用の白
ろう、マッコウ鯨ろう、みつろう、カカオ脂、炭化水素
ろう、ペトロラタム、および１２〜２０個の炭素原子を
もつ脂肪酸例えばステアリル酸およびパルミチン酸、最
後に脂肪酸のエステル例えばグリセリルモノステアラー
ドおよびパルミチン酸セチルを含むことができる。本発
明の組成物中に１重量％から約２５重量％までの固体〜
半固体疎水性物質を有することが好ましい。
脂肪酸部分が約６〜２０個の炭素原子をもつ脂肪酸エス
テル例えばアジピン酸ジプチル、アジピン酸ジイソプロ
ピルおよびアジピン酸の他のエステル、ラウリン酸ヘキ
シル、ミリスチン酸イソプロピル、ジペラルゴン酸プロ
ピレングリコール並びに炭化水素例えば鉱油およびスク
アランを含む液体疎水性物質もまた使用できる。好まし
くは本発明の組成物の約１〜約５０重景％が液体疎水性
物質として存在すべきである。
適当な保存剤、多少の名を挙げると、ジアゾリジニル尿
素、メチルイソチアゾリノンおよびメチルクロロイソチ
アゾリノン、ベンジルアルコール、ＤＭＤＭヒダントイ
ン（１，３−ジメチロール＝５．５ジメチルヒダントイ
ン）、メチルパラベン、並びにプロピルパラベンを含む
保存剤を配合物に対して使用できる。０．０１重量％か
ら３．０重量％までの保存剤が本発明の配合物中に含ま
れることが好ましい。
酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブ
チル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルおよび
ｄ−）コフェロールを含む酸化防止剤を組成物に対して
使用できる。本発明の組成物中９酸化防止剤に対する好
ましい範囲は０．０１重量パーセントから５．０重量パ
ーセントまでである。
キレート化剤、湿潤剤、日焼は止め、モイスチャーライ
ザー、染料および香料のような物質は本発明の組成物中
に随意に含まれることができる。
そのような添加剤の普通の例はグリセリン、ソルビトー
ル、クエン酸、スクロースココアート、メチルグリセド
（ｍｅｔｈｙｌ　ｇｌｕｃｅｔｈ）　Ｐ　−２０、エチ
レンジアミン四酢酸およびその金属塩、オクチルメトキ
シシンナマートおよびオキシベンゾンである。
カルボマーと組合わせて他の粘稠化剤例えばマグネシウ
ムアルミニウムシリケートを用いることができるが、し
かしこれは本発明に対し必須ではない。
本発明の配合物は挫癒または、トレチノインが皮膚の老
化の作用を遅らせることを示すかまたは遅らせる他の皮
膚科学状態の処置に使用できる。
配合物は必要に応じて規則的間隔で処置される領域に局
所的に適用される。処置の持続は処置される状態の性質
および重さ、並びに配合物の適用の頻度による。
長時間物理的および化学的の両方に安定である次の２つ
のトレチノインクリーム配合物が調製された。
これらの実施例のそれぞれを操作する方法は次に示され
る： 操作の方法 （１）適当な大きさの予備混合容器中でアジピン酸ジブ
チルを４５〜５０°Ｃに温める。象、速混合でトレチノ
インを加え、均一になるまで混合を続け、同時に４５〜
５０°Ｃの温度を維持する。
（２）別の予備混合容器中で次のもの：ペトロラタム、
ジメチコン（ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）　２００、セチ
ルアルコール、ポリオキシエチレン−２３−ラウリルエ
ーテル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロ
キシアニソール、ポリオキシエチレン−２−ステアリル
エーテルおよびカカオ脂、を６５°Ｃに温める。均一に
なるまで混合し、温度を６０〜６５°Ｃに維持する。
（３）主混合容器に９５％の水を加える。急速かくはん
しながらグリセリン、マグネシウムアルミニウムシリケ
ートおよびカルボマー９３４を加える。マグネシウムア
ルミニウムシリケートとカルボマー９３４がよく分散さ
れるまで混合する。次いで急速混合を続けて温め、温度
を６０〜６５°Ｃに維持する。
（４）別の予備混合容器中で水酸化ナトリウムを１％の
水中に溶解する。この溶液を段階（３）の水相内容物に
加え、混合を続は同時に温度を６０〜６５°Ｃに維持す
る。
（５）急速混合で、段階（２）の油相内容物を段階（３
）の水相内容物に加え、温度を６０〜６５°Ｃに維持す
る間に混合して乳濁液を形成する。次いで段階（１）の
トレチノイン溶液を加え、急速混合を続け、同時に４０
〜４５°Ｃに冷却させる。
（６）小予備混合容器中でエチレンジアミン四酢酸二ナ
トリウムを１％の水中に分散させる。この懸濁液を段階
（５）のクリームに加え、混合する。
（７）小予備混合容器中でジアゾリジニル尿素およびカ
トン（Ｋａｔｈｏｎ）　　ＣＧを残り３％の水中に溶解
する。この溶液を段階（５）のクリームに加え、穏やか
に混合し、同時に室温に冷却する。
実施例１および２の配合物中、「ジメチコン（ｄｉｍｅ
ｔｈｉｃｏｎｅ）　２００　Ｊはジメチルポリシロキサ
ンであり、「カルボマー９３４」はスクロースのアリエ
ーテルで橋かけされ、３，０００，０００の近似分子量
を有する構造、 −ＣＨ，−ＣＩ＋− Ｃ＝０ ｉｌ を有する繰返し単位を含むアクリル酸重合体である。
表１は実施例１および２のクリーム配合物中のトレチノ
インの室温（ＲＴ）および４０°Ｃにおける種々の時間
間隔で測定した濃度を示す。１００％より多いトレチノ
インが貯蔵後に配合物中にあると認められた場合に実験
誤差が生じたことが理解されよう。
表１中、「％（Ｗ／Ｗ）Ｊは全組成物の重量を基にした
トレチノインの重量パーセントを意味し、「％初期」は
示した時間および温度に対する貯蔵後に残留するトレチ
ノインの、配合物中のトレチノインの初期量を基にした
パーセントを意味する。
表１は本発明の乳化トレチノインクリーム配合物の化学
的安定性が非常に高いことを示す。
糞−土 クリーム配合物中のトレチノインの、種々の時間間隔で
測定した室温（ＲＴ）および４０°Ｃにおける濃度 本発明の乳化トレチノインクリーム配合物の物理的安定
性もまた非常に高い、例えば、これらの配合物は４０°
Ｃ（１（１４°Ｆ）で２６週間貯蔵したときに分離を示
さない。
実施例３．４．５および６は解乳化を防ぐための安定剤
としてカルボマーを用いることの臨界性を示す。
初 ４週 ８週 １２週 ２６週 １２週 ２６週 篤週 １年 期 ４０℃ ４０°Ｃ ４０℃ ４０°Ｃ ＲＴ ＲＴ ＲＴ ＲＴ ０．１００ ０．０９９　　　（９９，００） ０．０９８４　　　（９８，４０） ０．０９６　　　（９６，００） ０．０９６　　　（９６，００） ０．１００　　　（１００，００） ０．１０２　　　（１０２，００） 試料評価せず ０．１０１　　　（１０１，，０Ｏ） ０．０５３６ ０．０５２　　　　（９７，０） ０．０５１６　　　（９６，２） ０．０５１１　　　　（９５，３） 試料評価せず ０．０５３０　　　（９８，８） ０．０５３　　　　（９８，８） ０．０５２３　　　（９７，５） ０．０５２２　　　（９７，３） これらの実施例の４５°Ｃ（１１３°Ｆ）における物理
的安定性は表２中に示される。
表２ 施　　例 ］−主　　　±　　　ｉ　　　旦 １３ｙｉＳ　　Ｎ　　Ｓ　　３ ２週　　　Ｎ ３　　週　　　　　　　　　　　Ｎ ４　　週　　　　　　　　　　　Ｎ ５週　　　Ｎ ６週　　　Ｎ ７　　週　　　　　　　　　　　Ｎ ８週　−Ｎ ９週　　　Ｎ １０　　週　　　　　　　　　　　Ｎ 上表中、「Ｎ」は分離なしを意味し、「Ｓ」は油相と水
相が分離したことを意味する。一般に、４５°Ｃ（１１
３°Ｆ）で８週間貯蔵したときに分離なしを示す乳濁液
は室温で貯蔵したときに最低２年間安定であろう。
高温で貯蔵した試料に対するデータはカルボマー（実施
例４）がクリームを有効に安定化するが、一方、カルボ
マーなく高温で貯蔵した試料配合物（実施例３および６
−マグネシウムアルミニウムシリケートを含む；および
実施例５−カルボマーもマグネシウムアルミニウムシリ
ケートも含まない）は１週間以内に分離したことを示す
。カルボマーが乳化水性トレチノインクリームの物理的
安定性の原因であると結論される。

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）トレチノインの治療的に活性な量を薬学的に許容
    できる水性担体中に含む安定な乳化水性トレチノインク
    リーム配合物において、解乳化を防ぐために配合物中に
    安定剤としてアクリル酸重合体約０．０１〜約５重量パ
    ーセントを含むことを特徴とする配合物。
  2. （２）アクリル酸重合体が、ペンタエリトリトールのア
    リルエーテルまたはスクロースのアリルエーテルで橋か
    けされた構造、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する繰返し単位を含む、請求項（１）記載の配合物
    。
  3. （３）トレチノイン約０．００５〜約０．５重量パーセ
    ント；乳化剤約１〜約１５重量パーセント；疎水性物質
    約５〜約５０重量パーセント；保存剤約０．０５〜約３
    重量パーセント；および酸化防止剤約０．０１〜約１重
    量パーセントを含む、請求項（２）記載の配合物。
  4. （４）疎水性物質が、１２〜２０個の炭素原子をもつ脂
    肪酸、脂肪酸部分が６〜２０個の炭素原子をもつ脂肪酸
    エステル、１２〜２０個の炭素原子をもつ脂肪アルコー
    ル、カカオ脂、鉱油、ベトロラタム、みつろう、白ろう
    、炭化水素ろう、マッコウ鯨ろう、およびシリコーン油
    からなる群から選ばれる、請求項（３）記載の配合物。
  5. （５）アクリル酸重合体が構造、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはペンタエリトリトールまたはスクロースの
    アリルエーテルで橋かけされた１０〜３０個の炭素原子
    をもつアルキル基またはアルケニル基である） を有するアクリル酸および長鎖アルキルメタクリレート
    の繰返し単位を含む、請求項（１）記載の配合物。
  6. （６）乳化剤が非イオン乳化剤である、請求項（３）記
    載の配合物。
  7. （７）脂肪酸エステルがアジピン酸ジブチル、アジピン
    酸ジイソプロピルおよび他のアジピン酸エステルからな
    る群から選ばれる、請求項（４）記載の配合物。
  8. （８）アクリル酸重合体が４５０，０００〜４，０００
    ，０００の近似分子量を有する、請求項（３）記載の配
    合物。
  9. （９）アクリル酸重合体が３，０００，０００の近似分
    子量を有する、請求項（８）記載の配合物。
  10. （１０）乳化剤がポリオキシエチレン−２−ステアリル
    エーテル、ポリエチレングリコール−２３−ラウリルエ
    ーテル、ポリオキシエチレン−２１−ステアリルエーテ
    ル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリ
    エチレングリコール−６−セテリルエーテル、ポリエチ
    レングリコール−２５−セテリルエーテル、ソルビタン
    モノステアラート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビ
    タンモノステアラート、およびそれらの混合物からなる
    群から選ばれる、請求項（６）記載の配合物。
  11. （１１）保存剤がジアゾリジニル尿素、ベンジルアルコ
    ール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＤＭＤＭヒ
    ダントイン、メチルイソチアゾリノン、メチルクロロイ
    ソチアゾリノン、およびそれらの混合物からなる群から
    選ばれる、請求項（３）記載の配合物。
  12. （１２）酸化防止剤がブチル化ヒドロキシアニソール、
    ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、没食子
    酸プロピル、およびそれらの混合物からなる群から選ば
    れる、請求項（３）記載の配合物。
  13. （１３）トレチノイン約０．００５〜約０．５重量パー
    セントを含む、請求項（１）記載の配合物。
  14. （１４）トレチノイン約０．００５〜約０．５重量パー
    セントを含む、請求項（２）記載の配合物。
  15. （１５）トレチノイン約０．００５〜約０．５重量パー
    セントを含む、請求項（３）記載の配合物。
  16. （１６）トレチノイン約０．００５〜約０．５重量パー
    セントを含む、請求項（４）記載の配合物。
  17. （１７）トレチノイン０．１重量部、ペトロラタム６．
    ０重量部、ジメチルポリシロキサン１．０重量部、セチ
    ルアルコール１．６重量部、ポリオキシエチレン−２３
    −ラウリルエーテル０．５重量部、ブチル化ヒドロキシ
    トルエン０．０５重量部、ブチル化ヒドロキシアニソー
    ル０．０５重量部、ポリオキシエチレン−２−ステアリ
    ルエーテル２．５重量部、カカオ脂８．０重量部、アジ
    ピン酸ビプチル１０．０重量部、グリセリン５．０重量
    部、スクロースのアリルエーテルで橋かけされ、３，０
    ００，０００の近似分子量を有する、構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する繰返し単位を含むアクリル酸重合体０．２５重
    量部、マグネシウムアルミニウムシリケート０．３０重
    量部、メチルクロロイソチアゾリノンとメチルイソチア
    ゾリノンとの混合物０．０５重量部、ジアゾリジニル尿
    素０．２０重合部、水酸化ナトリウム０．０７重量部、
    エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５重量部、
    および精製水６４．２８重量部を含む安定な乳化トレチ
    ノインクリーム配合物。
  18. （１８）トレチノイン０．０５重量部、ペトロラタム６
    ．０重量部、ジメチルポリシロキサン１．０重量部、セ
    チルアルコール１．６重量部、ポリオキシエチレン−２
    ３−ラウリルエーテル０．５重量部、ブチル化ヒドロキ
    シトルエン０．０５重量部、ブチル化ヒドロキシアニソ
    ール０．０５重量部、ポリオキシエチレン−２−ステア
    リルエーテル２．５重量部、カカオ脂８．０重量部、ア
    ジピン酸ジブチル１０．０重量部、グリセリン５．０重
    量部、スクロースのアリルエーテルで橋かけされ、３，
    ０００，０００の近似分子量を有する、構造、▲数式、
    化学式、表等があります▼ を有する繰返し単位を含むアクリル酸重合体０．２５重
    量部、マグネシウムアルミニウムシリケート０．３０重
    量部、メチルクロロイソチアゾリノンとメチルイソチア
    ゾリノンとの混合物０．０５重量部、ジアゾリジニル尿
    素０．２０重量部、水酸化ナトリウム０．０７重量部、
    エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５重量部、
    および精製水６４．３３重量部を含む安定な乳化トレチ
    ノインクリーム配合物。
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