JPH03120222A - 免疫増強剤 - Google Patents
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Landscapes
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
主粟上皇程里公団
本発明は、ビフィドバクテリウム ロンガム(Bifi
dobacterium IOngum) SBT 2
928株(微工研菌寄第10657号)の菌体を有効成
分とする生体免疫増強剤に関する。
dobacterium IOngum) SBT 2
928株(微工研菌寄第10657号)の菌体を有効成
分とする生体免疫増強剤に関する。
本発明の生体免疫増強剤は、マイトジェン活性、抗腫瘍
活性及びマクロファージ活性などを高める作用を有して
おり、医薬として有用である。
活性及びマクロファージ活性などを高める作用を有して
おり、医薬として有用である。
皿来五伎歪
ビフィズス菌は人および動物の腸管内に常在して主要面
相をなす有用細菌として知られている。
相をなす有用細菌として知られている。
母乳栄養児においては腸内面相のほとんどがこの菌種で
占められていることから、これまでも乳児栄養学の観点
から研究され、育児粉乳成分のいわゆる母乳化の一指標
として関心がもたれてきている。しかし、近年、腸内細
菌に関する生態学的研究が著しく進み、乳幼児にかぎら
ず、成人、老人を含めてビフィズス菌は腸管内において
主要面相をなしていることが解明され、また、ビフィズ
ス面相を高率に維持することが人の健康維持を図る上で
非常に重要であることが明らかにされてきた。
占められていることから、これまでも乳児栄養学の観点
から研究され、育児粉乳成分のいわゆる母乳化の一指標
として関心がもたれてきている。しかし、近年、腸内細
菌に関する生態学的研究が著しく進み、乳幼児にかぎら
ず、成人、老人を含めてビフィズス菌は腸管内において
主要面相をなしていることが解明され、また、ビフィズ
ス面相を高率に維持することが人の健康維持を図る上で
非常に重要であることが明らかにされてきた。
ビフィズス菌の人の健康におよぼす効果としては、腸管
内で乳酸、酢酸を生成することによる腸内病原菌・腐敗
菌の増殖抑制、異常醗酵の低下やビフィズス菌の増殖に
よる螺動亢進を含めた整腸作用等の生態学的な効果と、
抗腫瘍活性、コレステロール上昇抑制作用など菌種、菌
株によって活性の異なる生理学的効果の二種に大きく分
けられる。
内で乳酸、酢酸を生成することによる腸内病原菌・腐敗
菌の増殖抑制、異常醗酵の低下やビフィズス菌の増殖に
よる螺動亢進を含めた整腸作用等の生態学的な効果と、
抗腫瘍活性、コレステロール上昇抑制作用など菌種、菌
株によって活性の異なる生理学的効果の二種に大きく分
けられる。
近年、ことに後者の面からの研究が多くなされ、これま
でにもビフィズス菌の菌体、細胞壁、菌体内成分あるい
は細胞外多糖類の示す抗腫瘍活性(特開昭53−107
415.52−117494.55−7205.58−
203913)、感染防御作用(特開昭6l−2579
30)、コレラ、大腸菌毒素中和効果(特開昭59−2
22423)、血清コレステロール上昇抑制作用(特開
昭62−258323)等の特許出願が公開されている
。
でにもビフィズス菌の菌体、細胞壁、菌体内成分あるい
は細胞外多糖類の示す抗腫瘍活性(特開昭53−107
415.52−117494.55−7205.58−
203913)、感染防御作用(特開昭6l−2579
30)、コレラ、大腸菌毒素中和効果(特開昭59−2
22423)、血清コレステロール上昇抑制作用(特開
昭62−258323)等の特許出願が公開されている
。
ビフィズス菌の生態学的な効果を期待するには、腸内細
面相に占めるビフィズス菌の存在割合を高めることが必
要となり、広くビフィズス菌全船に共通する効果である
といえる。これに対し、生理学的効果は菌株によって活
性が異なるので、どのような菌株でも一律に目的の生理
学的効果を期待することはできず、当然、活性の優れた
菌株を選択し、そのビフィズス菌を腸管内で増殖、定着
させることにより、生理的効果がより強く期待できるこ
とになる。ビフィズス菌の示す抗腫瘍活性は菌体、細胞
壁、細胞外多糖類も含め腫瘍細胞に対する細胞毒性がな
いことから、生体に対する免疫賦活能が介在しているも
のと推定されている。しかし、これまで、ビフィズス菌
についてその免疫賦活能を比較、検討し、その性質の優
れた菌株を選別して利用しようとする試みはなされてい
ない。
面相に占めるビフィズス菌の存在割合を高めることが必
要となり、広くビフィズス菌全船に共通する効果である
といえる。これに対し、生理学的効果は菌株によって活
性が異なるので、どのような菌株でも一律に目的の生理
学的効果を期待することはできず、当然、活性の優れた
菌株を選択し、そのビフィズス菌を腸管内で増殖、定着
させることにより、生理的効果がより強く期待できるこ
とになる。ビフィズス菌の示す抗腫瘍活性は菌体、細胞
壁、細胞外多糖類も含め腫瘍細胞に対する細胞毒性がな
いことから、生体に対する免疫賦活能が介在しているも
のと推定されている。しかし、これまで、ビフィズス菌
についてその免疫賦活能を比較、検討し、その性質の優
れた菌株を選別して利用しようとする試みはなされてい
ない。
本発明は上述のような状況に鑑みなされたものであって
、工業的な生産が容易であって、安全性が高く、かつ消
化管系を介して生体に対する免疫賦活活性の優れている
ビフィドバクテリウム菌株を選別して、この菌体を免疫
増強剤として提供することを課題とする。
、工業的な生産が容易であって、安全性が高く、かつ消
化管系を介して生体に対する免疫賦活活性の優れている
ビフィドバクテリウム菌株を選別して、この菌体を免疫
増強剤として提供することを課題とする。
° る・めの
本発明者は、健康な成人の腸管内に多く存在する各種ビ
フィドバクテリウム属の菌体について、リンパ球***促
進作用(マイトジェン活性)を指標にスクリーニングを
行った結果、ビフィドバクテリウムロンガム(Biji
dobacterium Longua)の−菌株に強
いマイトジェン活性のあることを見出し、同時に、この
菌株には、消化管系を介して各種の抗腫瘍活性およびマ
クロファージ活性化作用のあることを確認し、本発明を
なすにいたった。
フィドバクテリウム属の菌体について、リンパ球***促
進作用(マイトジェン活性)を指標にスクリーニングを
行った結果、ビフィドバクテリウムロンガム(Biji
dobacterium Longua)の−菌株に強
いマイトジェン活性のあることを見出し、同時に、この
菌株には、消化管系を介して各種の抗腫瘍活性およびマ
クロファージ活性化作用のあることを確認し、本発明を
なすにいたった。
本発明は、このようなビフィドバクテリウムロンガム(
Bifidobacteriuys Longua)の
菌体を有効成分とする生体免疫増強剤に関する。
Bifidobacteriuys Longua)の
菌体を有効成分とする生体免疫増強剤に関する。
本発明のこのような菌株は、健康な成人の腸管内容物か
ら分離された約30菌株について検索した結果えられた
ものである。そして、この菌株は、次の手順にしたがっ
て、培養を行い、その菌体を洗浄し、マイトジェン活性
を測定し、活性の強いものを選択することによって得る
ことができた。
ら分離された約30菌株について検索した結果えられた
ものである。そして、この菌株は、次の手順にしたがっ
て、培養を行い、その菌体を洗浄し、マイトジェン活性
を測定し、活性の強いものを選択することによって得る
ことができた。
■マイトジェン活性測定用試料の調製
健康な成人由来のビフィドバクテリウム属に属する菌株
の培養にあたっては、ブリックス・リバーブロス、PY
FGブロス〔いずれも光岡知足著“腸内菌の世界” (
叢文社1980)) 、CAM培地(日永製薬製)、そ
の他、ビフィドバクテリウム属が生育しうる既知の嫌気
性菌用半合成液体培地であればいずれを用いてもよい0
通常、シードカルチャーからブリックス・リバープロス
に菌体を接種し、35〜37℃の温度で24乃至36時
間、炭酸ガス置換嫌気条件下で培養する。培養終了後、
遠心分離により菌体を集菌し、滅菌生理食塩水で3回洗
浄した後、PBS緩衝液に懸濁し、試料とした。
の培養にあたっては、ブリックス・リバーブロス、PY
FGブロス〔いずれも光岡知足著“腸内菌の世界” (
叢文社1980)) 、CAM培地(日永製薬製)、そ
の他、ビフィドバクテリウム属が生育しうる既知の嫌気
性菌用半合成液体培地であればいずれを用いてもよい0
通常、シードカルチャーからブリックス・リバープロス
に菌体を接種し、35〜37℃の温度で24乃至36時
間、炭酸ガス置換嫌気条件下で培養する。培養終了後、
遠心分離により菌体を集菌し、滅菌生理食塩水で3回洗
浄した後、PBS緩衝液に懸濁し、試料とした。
■マイトジェン活性の測定
マイトジェンはリンパ球を活性化し、その細胞***を誘
導、促進する作用のある物質であり、マイトジェン活性
を測定することは免疫賦活4物質や抑制物質をスクリー
ニングする系として広(用いられている。
導、促進する作用のある物質であり、マイトジェン活性
を測定することは免疫賦活4物質や抑制物質をスクリー
ニングする系として広(用いられている。
マイトジェン活性は次のようにして測定した。
C3H/He Nマウス牌細胞を採取、洗浄した後、牛
胎児血清lO%を含むRPMl 1640培地に浮遊さ
せた。
胎児血清lO%を含むRPMl 1640培地に浮遊さ
せた。
肺細胞を5X10’/ウエルになるように96穴マイク
ロプレートに分注し、これに試料を1710量づつ添加
して、各ウェル中の菌量が10’、10’、10@個に
なるようにした。対照ウェルにはコンカナバリンA(終
濃度1 ug/1tdl> 、リボポリサンカライド(
終濃度100 u g/Id)を加え、37℃、48時
間、5%COt条件下で培養した。培養終了後、3−(
4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフエ
ニイルー2Hテトラゾリウムブロマイド(以下MTTと
略記)液10μlを添加し、更に3時間培養、生ずるM
TTフォルマザンをELISAリーダーを用い、562
−595n−で吸光度を測定した〔メディカル・イムノ
ロジー、12(3) 、411−415(1986)
) 。
ロプレートに分注し、これに試料を1710量づつ添加
して、各ウェル中の菌量が10’、10’、10@個に
なるようにした。対照ウェルにはコンカナバリンA(終
濃度1 ug/1tdl> 、リボポリサンカライド(
終濃度100 u g/Id)を加え、37℃、48時
間、5%COt条件下で培養した。培養終了後、3−(
4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフエ
ニイルー2Hテトラゾリウムブロマイド(以下MTTと
略記)液10μlを添加し、更に3時間培養、生ずるM
TTフォルマザンをELISAリーダーを用い、562
−595n−で吸光度を測定した〔メディカル・イムノ
ロジー、12(3) 、411−415(1986)
) 。
マイトジェン活性比(S、1.)は次のようにして求め
た。
た。
結果は第1表に示すとおりである。
第工表
注) (−) −S、1.1.00以下(±) −
S、1. 1.00−1.19(+) −S、1.1.
20−1.39をそれぞれ表わす。
S、1. 1.00−1.19(+) −S、1.1.
20−1.39をそれぞれ表わす。
第1表にみられるように、供試菌株29株のうちBif
idobacteriua Longutaに属する一
菌株にだけマイトジェン活性が認められた。
idobacteriua Longutaに属する一
菌株にだけマイトジェン活性が認められた。
本発明のこのような強いマイトジェン活性を示す菌株の
菌学的性質を示すと次のとおりである。
菌学的性質を示すと次のとおりである。
(a)形態
桿菌で0.5X3〜5μの大きさで、ダラム染色性は陽
性を示す、菌体は分枝し、運動性はない。
性を示す、菌体は分枝し、運動性はない。
また、胞子も形成しない。
(b)次の培地における生育状況
■プリンクス・リバープロス培養
37°C216〜24時間で旺盛な生育を示す。
■CAM寒天培養
嫌気条件下、37℃、16〜24時間で旺盛な生育を示
し、直径2allI前後の白色、扁平なコロニーを形成
する。
し、直径2allI前後の白色、扁平なコロニーを形成
する。
■酵母エキス添加リドマス牛乳
37°C124時間でよく発育し、酸凝固を示す。
(C)生理的性質
■硝酸塩の還元
■メチルレッドテスト
■インドールの生成
■硫化水素の生成
■デンプンの加水分解
■色素の生成
■ウレアーゼ
■オキシダーゼ
■カタラーゼ
[相]生育の範囲
15°Cでは生育せず、22°C〜45°Cで生育し、
生育至適温度は35〜38°Cである。
生育至適温度は35〜38°Cである。
またpH6,0〜7.0で発育する。
■酸素に対する態度
偏性嫌気性
■tl類の醗酵性
(i) L−アラビノース +
(ii) D−キシロース 士
(iii) D−グルコース +(ガスは生成しな
い)(iv) D−マンノ−ス + (v) D−フラクトース + (vi) D−ガラクトース + (vi) 麦芽糖 十 (vi) シボ糖 十 (ix) 乳II +(X) トレ
ハロース (xi)D−ソルビット (xii)D−マンニット (x ii)イノジット (xiv)デンプン その他セロビオース、トレハロース、グリコーゲン、イ
ヌリンを分解せず、リボース、メリビオース、ラフィノ
ース、メレチトーズを分解する。
い)(iv) D−マンノ−ス + (v) D−フラクトース + (vi) D−ガラクトース + (vi) 麦芽糖 十 (vi) シボ糖 十 (ix) 乳II +(X) トレ
ハロース (xi)D−ソルビット (xii)D−マンニット (x ii)イノジット (xiv)デンプン その他セロビオース、トレハロース、グリコーゲン、イ
ヌリンを分解せず、リボース、メリビオース、ラフィノ
ース、メレチトーズを分解する。
上記の菌学的性質に基づいて“腸内菌の世界”(光岡知
足著、叢文社刊1980)を参照にして分類した結果、
上記参考書の分類性状と一致したので本菌株をビフィド
バクテリウムロンガムCBifidobacteriu
a Longum)と同定した。なお、本菌株はビフィ
ドバクテリウム ロンガム(Bijidobacter
iu麿longum)SBT 2928株として微生物
工業技術研究所に「微工研菌寄第10657号(FER
M P−10657) Jの番号で寄託しである。した
がって、本菌株を以下、SBT 2928株と略記する
。
足著、叢文社刊1980)を参照にして分類した結果、
上記参考書の分類性状と一致したので本菌株をビフィド
バクテリウムロンガムCBifidobacteriu
a Longum)と同定した。なお、本菌株はビフィ
ドバクテリウム ロンガム(Bijidobacter
iu麿longum)SBT 2928株として微生物
工業技術研究所に「微工研菌寄第10657号(FER
M P−10657) Jの番号で寄託しである。した
がって、本菌株を以下、SBT 2928株と略記する
。
本発明で用いるマイトジェン活性を有するS87292
8株の菌体は、生菌体、死菌体あるいは脱脂乳培養物の
いずれでもよい、これらの菌体は通常次の方法によって
調製される。
8株の菌体は、生菌体、死菌体あるいは脱脂乳培養物の
いずれでもよい、これらの菌体は通常次の方法によって
調製される。
■洗浄生菌体
プリンクス・リバーブロス、PYFGブロス、CAM培
地、その他ビフィドバクテリウム属が生育しうる既知の
嫌気性菌用半合成液体培地にシードカルチャーから菌体
を接種し、35〜37℃の温度で24乃至36時間、炭
酸ガス置換嫌気条件下で培養する。培養終了後、遠心分
離により菌体を集菌し、滅菌生理食塩水で3回洗浄した
後、PBSll街液に懸濁する。
地、その他ビフィドバクテリウム属が生育しうる既知の
嫌気性菌用半合成液体培地にシードカルチャーから菌体
を接種し、35〜37℃の温度で24乃至36時間、炭
酸ガス置換嫌気条件下で培養する。培養終了後、遠心分
離により菌体を集菌し、滅菌生理食塩水で3回洗浄した
後、PBSll街液に懸濁する。
■加熱死菌体
上記で得られた菌体のPBS緩衝懸濁液を95°Cで1
0分間熱処理した後、凍結乾燥し、加熱死菌粉末を得る
。
0分間熱処理した後、凍結乾燥し、加熱死菌粉末を得る
。
■脱脂乳培養物
酵母エキス0.3%を含む無脂乳固形分8〜12%の脱
脂乳に同培地の前培養物3%を接種し、35〜37°C
で24時間培養する。得られた培養乳をそのまま使用す
るか、あるいは凍結乾燥し、粉末とじて使用する。
脂乳に同培地の前培養物3%を接種し、35〜37°C
で24時間培養する。得られた培養乳をそのまま使用す
るか、あるいは凍結乾燥し、粉末とじて使用する。
次に、本発明に係るSBT 2928株の菌体について
抗腫瘍活性およびマクロファージ活性化の試験結果を説
明する。
抗腫瘍活性およびマクロファージ活性化の試験結果を説
明する。
(1)抗腫瘍活性
■同系型腹水腫瘍に対する生残性改善効果BALB/c
マウス、雄、6週令、1群16匹に対し、Meth A
フィブロザルコーマをI X 10’個腹腔内に接種し
、同日およびその後1日おきにPBS緩衝液に懸濁させ
た加熱乾燥死菌体0.1■を計5回にわたり腹腔内に接
種し、生残曲線を求めた。なお、対照群にはPBS緩衝
液のみを同様に接種した。結果を第1図に示す。
マウス、雄、6週令、1群16匹に対し、Meth A
フィブロザルコーマをI X 10’個腹腔内に接種し
、同日およびその後1日おきにPBS緩衝液に懸濁させ
た加熱乾燥死菌体0.1■を計5回にわたり腹腔内に接
種し、生残曲線を求めた。なお、対照群にはPBS緩衝
液のみを同様に接種した。結果を第1図に示す。
この図から明らかなように、対照群では15日後まで金
側死亡したのに対し、SBT 2928株接種群では4
5日後に至るも金側生残し、著しい生残性の改善が認め
られた。
側死亡したのに対し、SBT 2928株接種群では4
5日後に至るも金側生残し、著しい生残性の改善が認め
られた。
■同種腹水型腫瘍に対する生残性改善効果ICRマウス
、雄、6週令、1群12匹に対し、SBT 2928株
で培養した無脂乳固形分8%の脱脂乳を腫瘍細胞接種2
1日前より飲料水として連日自由摂取させた。腫瘍細胞
接種当日5arcov*a 180をlXl0’個腹腔
内に接種し、その後も培養乳の連日投与を続けながら、
マウスの生残性に与える影響について検討した。なお、
対照群には同じ組成の非醗酵脱脂乳を与えた。結果は第
2表に示すとおりである。
、雄、6週令、1群12匹に対し、SBT 2928株
で培養した無脂乳固形分8%の脱脂乳を腫瘍細胞接種2
1日前より飲料水として連日自由摂取させた。腫瘍細胞
接種当日5arcov*a 180をlXl0’個腹腔
内に接種し、その後も培養乳の連日投与を続けながら、
マウスの生残性に与える影響について検討した。なお、
対照群には同じ組成の非醗酵脱脂乳を与えた。結果は第
2表に示すとおりである。
第2表
SBT 2928群 119.4%第2表にみられ
るように、SBT 2928株投与群の生残性は経口投
与においても改善され、平均生残日数は対照群が16.
75±3.22日であったのに対し、SBT 2928
株投与群は19.64±3.04日であり、生残日数比
で対照群に比し119.4%、また、腫瘍接種19日後
の生残率では対照群で8.3%であったのに対し、SB
T 2928株投与群では45.5%であった。
るように、SBT 2928株投与群の生残性は経口投
与においても改善され、平均生残日数は対照群が16.
75±3.22日であったのに対し、SBT 2928
株投与群は19.64±3.04日であり、生残日数比
で対照群に比し119.4%、また、腫瘍接種19日後
の生残率では対照群で8.3%であったのに対し、SB
T 2928株投与群では45.5%であった。
(2)箱1回m劃4m
5BT 2928株が示す抗腫瘍活性が腫瘍細胞に対す
る細胞毒性にもとづくものでないことは別に確認した。
る細胞毒性にもとづくものでないことは別に確認した。
したがって、このような効果は生体の免疫能を賦活する
ことによって発現するものといえる。
ことによって発現するものといえる。
各種免疫担当細胞において第−量的に重要な機能をはた
すものはマクロファージであることから、SBT 29
28株のマクロファージの活性化について検討した。ま
た、細胞性免疫活性化の指標として遅延型過敏反応にお
よぼす影響についても検討した。
すものはマクロファージであることから、SBT 29
28株のマクロファージの活性化について検討した。ま
た、細胞性免疫活性化の指標として遅延型過敏反応にお
よぼす影響についても検討した。
■マ ロ −ジ イン・ セイBALB
/cマウス、雄、6週令、1群10匹に対して、10%
プロテオースベプトン液を2dづつ接種、4日後、ハン
クス液を用いて腹腔内を洗浄し、腹腔浸出細胞を回収し
た。常法にしたがい、37℃、1時間培養後にプラスチ
ックシャーレに付着した細胞をラバーポリスマンで回収
し、マクロファージリッチ画分を得た。この際、試験群
にはSBT 2928株の加熱乾燥死菌体0.1a+g
をプロテオースペブトン液に混ぜて接種した。対照群、
試験群より回収したマクロファージ2X10’個を群毎
にMeth A細胞I XIO’個と混合したものをB
ALB/cマウスの背部皮下に接種し、21日後に腫瘍
を摘出、その重量を比較した。結果を第2図に示す。
/cマウス、雄、6週令、1群10匹に対して、10%
プロテオースベプトン液を2dづつ接種、4日後、ハン
クス液を用いて腹腔内を洗浄し、腹腔浸出細胞を回収し
た。常法にしたがい、37℃、1時間培養後にプラスチ
ックシャーレに付着した細胞をラバーポリスマンで回収
し、マクロファージリッチ画分を得た。この際、試験群
にはSBT 2928株の加熱乾燥死菌体0.1a+g
をプロテオースペブトン液に混ぜて接種した。対照群、
試験群より回収したマクロファージ2X10’個を群毎
にMeth A細胞I XIO’個と混合したものをB
ALB/cマウスの背部皮下に接種し、21日後に腫瘍
を摘出、その重量を比較した。結果を第2図に示す。
第2図から明らかなように、SBT 2928株接種群
において腫瘍増殖は有意に抑制された(Wilcoxo
nの検定P<0.05) 、このことから、SBT 2
928株の腹腔内接種により、腹腔マクロファージが抗
腫瘍活性を有する状態にまで活性化されているものとい
える。
において腫瘍増殖は有意に抑制された(Wilcoxo
nの検定P<0.05) 、このことから、SBT 2
928株の腹腔内接種により、腹腔マクロファージが抗
腫瘍活性を有する状態にまで活性化されているものとい
える。
■ DTH
CDF + (BALB/c X DBA/2)マウス
、雌、6週令、1群22匹を設け、腫瘍接種11日前か
ら隔日ごとに6回にわたりSBT 2928株の加熱乾
燥死菌体10■をPBS緩衝液に懸濁した状態で経口投
与した。腫瘍細胞接種当日、5arcoesa 180
5 XIO’個を背部皮下に接種すると共に、以後、連
日20日間にわたり同様に菌体の経口投与を続けた。こ
の間、対照群にはPBS緩衝液のみを投与した。腫瘍接
種後11日目間後左足跋部皮下に羊赤血球を10’個1
0.05dを接種し、また、17日目間後右足蹟部に羊
赤血球を再感作した。以後、18〜20日目の3目間に
わたり後右足踵部の厚さを測定し、さらに21日量定腫
瘍を摘出し、両群の腫瘍重量を比較した。結果を第3図
、第4図に示す。
、雌、6週令、1群22匹を設け、腫瘍接種11日前か
ら隔日ごとに6回にわたりSBT 2928株の加熱乾
燥死菌体10■をPBS緩衝液に懸濁した状態で経口投
与した。腫瘍細胞接種当日、5arcoesa 180
5 XIO’個を背部皮下に接種すると共に、以後、連
日20日間にわたり同様に菌体の経口投与を続けた。こ
の間、対照群にはPBS緩衝液のみを投与した。腫瘍接
種後11日目間後左足跋部皮下に羊赤血球を10’個1
0.05dを接種し、また、17日目間後右足蹟部に羊
赤血球を再感作した。以後、18〜20日目の3目間に
わたり後右足踵部の厚さを測定し、さらに21日量定腫
瘍を摘出し、両群の腫瘍重量を比較した。結果を第3図
、第4図に示す。
これらの図から明らかなように、SBT 2928株投
与群ではDTH反応が有意に高< (Tukeyの検定
P<0.01) 、同時に腫瘍増殖も有意に抑制されて
いた(Wi Icoxonの検定P <0.01)。
与群ではDTH反応が有意に高< (Tukeyの検定
P<0.01) 、同時に腫瘍増殖も有意に抑制されて
いた(Wi Icoxonの検定P <0.01)。
これらの結果から、SBT 2928株は消化管系を介
してマクロファージを始めとする宿主の細胞性免疫系を
刺激、活性化させ、各種抗腫瘍効果を発現させることが
明らかである。したがって、本菌株は成人ばかりではな
(、生体免疫機能が充分に期待できない乳幼児や高齢者
、病後者、あるいは重篤なる感染症患者や術後患者に対
して有効な免疫賦活在として利用できる。また、本菌株
では生菌体であっても死菌体であってもほぼ同等の効果
が期待できる。
してマクロファージを始めとする宿主の細胞性免疫系を
刺激、活性化させ、各種抗腫瘍効果を発現させることが
明らかである。したがって、本菌株は成人ばかりではな
(、生体免疫機能が充分に期待できない乳幼児や高齢者
、病後者、あるいは重篤なる感染症患者や術後患者に対
して有効な免疫賦活在として利用できる。また、本菌株
では生菌体であっても死菌体であってもほぼ同等の効果
が期待できる。
本発明に係わる免疫増強剤は経口的に投与される。菌体
自体を有効成分とする場合には、嫌気性菌用半合成液体
培地で培養して得られる菌体を集菌、洗浄し、そのまま
凍結乾燥するか、あるいは90″Cで10分間加熱した
後、凍結乾燥する。経口投与において培養乳を用いる場
合には酵母エキス0゜3%を含む無脂乳固形分8〜12
%の脱脂乳に本菌株を接種、培養し、得られる培養乳を
そのままの状態で用いるか、あるいは凍結乾燥して用い
る。
自体を有効成分とする場合には、嫌気性菌用半合成液体
培地で培養して得られる菌体を集菌、洗浄し、そのまま
凍結乾燥するか、あるいは90″Cで10分間加熱した
後、凍結乾燥する。経口投与において培養乳を用いる場
合には酵母エキス0゜3%を含む無脂乳固形分8〜12
%の脱脂乳に本菌株を接種、培養し、得られる培養乳を
そのままの状態で用いるか、あるいは凍結乾燥して用い
る。
投与方法としては特に限定されるものではなく、粉末、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、醗酵孔、あるいは通常の食
品との同時摂取等の経口的利用が可能である。各種経口
剤の製造に当っては、常法として使用される賦形剤、結
合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等を用いることが出
来る。
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、醗酵孔、あるいは通常の食
品との同時摂取等の経口的利用が可能である。各種経口
剤の製造に当っては、常法として使用される賦形剤、結
合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等を用いることが出
来る。
投与量は年齢、体重、病態の程度によって異なるが、通
常、成人では乾燥菌体量として100〜5000mgを
1日数回に分けて摂取するのが適当である。
常、成人では乾燥菌体量として100〜5000mgを
1日数回に分けて摂取するのが適当である。
以下、実施例により本発明による免疫増強剤の調製を具
体的に示す。
体的に示す。
実施例1
ブリックス・リバープロスで培養したSBT 2928
株を種菌とし、ファーメンタ−中で滅菌した同培地に1
%接種する。ヘッドスペースに炭酸ガスを吹き込みつつ
、37℃で24時間培養する。培養終了後、連続遠心分
離機により国体を回収し、冷却した滅菌生理食塩水で3
回洗浄し、PBS緩衝液に懸濁して凍結乾燥する。培地
10j!当り凍結乾燥粉末15g、粉末1g当り191
1個の菌体が得られる。
株を種菌とし、ファーメンタ−中で滅菌した同培地に1
%接種する。ヘッドスペースに炭酸ガスを吹き込みつつ
、37℃で24時間培養する。培養終了後、連続遠心分
離機により国体を回収し、冷却した滅菌生理食塩水で3
回洗浄し、PBS緩衝液に懸濁して凍結乾燥する。培地
10j!当り凍結乾燥粉末15g、粉末1g当り191
1個の菌体が得られる。
この凍結乾燥粉末20gを、コーンスターチ45g、結
晶セルロース30gおよびカルボキシメチルセルロース
5gと均一に混合し、打錠機で圧縮成型して1錠200
mgの錠剤を得た。この錠剤1錠には5BT2928株
の面体が4011g含有されており、成人1日5〜15
錠を数回に分けて服用する。
晶セルロース30gおよびカルボキシメチルセルロース
5gと均一に混合し、打錠機で圧縮成型して1錠200
mgの錠剤を得た。この錠剤1錠には5BT2928株
の面体が4011g含有されており、成人1日5〜15
錠を数回に分けて服用する。
実施例2
酵母エキス0.3%、無脂乳固形分8%から成る脱脂乳
に、同培地で培養した種菌を3%接種し、37℃で24
時間培養した。培養終了後、全量を凍結乾燥した。脱脂
乳101当り凍結乾燥粉末92gが得られ、粉末1g当
り101・個の生菌体が得られた。
に、同培地で培養した種菌を3%接種し、37℃で24
時間培養した。培養終了後、全量を凍結乾燥した。脱脂
乳101当り凍結乾燥粉末92gが得られ、粉末1g当
り101・個の生菌体が得られた。
この凍結乾燥粉末を実施例1と同様の方法で製剤とし、
成人に服用させる。
成人に服用させる。
1里坐苅呈
本発明の生体免疫増強剤は、ビフィドバクテリウム属に
属する菌株のなかから特にマイトジェン活性の高い菌株
を選択し、これを有効成分とするものであり、マクロフ
ァージ活性、抗腫瘍活性が高(、経口的に投与されて、
生体の免疫系を刺激、活性化し、生体免疫増強効果を発
揮するものである。
属する菌株のなかから特にマイトジェン活性の高い菌株
を選択し、これを有効成分とするものであり、マクロフ
ァージ活性、抗腫瘍活性が高(、経口的に投与されて、
生体の免疫系を刺激、活性化し、生体免疫増強効果を発
揮するものである。
第1図は本発明に係わるSBT 2928株の腹水型腫
瘍に対する生残性改善効果を、第2図は上記菌体による
マクロファージ活性化効果を、第3図はその時の遅延方
過敏反応におよぼす影響を、第4図は上記菌体の経口投
与による固形腫瘍増殖抑制効果をそれぞれ示したもので
ある。
瘍に対する生残性改善効果を、第2図は上記菌体による
マクロファージ活性化効果を、第3図はその時の遅延方
過敏反応におよぼす影響を、第4図は上記菌体の経口投
与による固形腫瘍増殖抑制効果をそれぞれ示したもので
ある。
Claims (1)
- (1)ビフィドバクテリウムロンガム(Bifidob
acteriumlongum)SBT2928株(微
工研菌寄第10657号)の菌体を有効成分とする生体
免疫増強剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1259525A JP2796635B2 (ja) | 1989-10-04 | 1989-10-04 | 免疫増強剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1259525A JP2796635B2 (ja) | 1989-10-04 | 1989-10-04 | 免疫増強剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03120222A true JPH03120222A (ja) | 1991-05-22 |
JP2796635B2 JP2796635B2 (ja) | 1998-09-10 |
Family
ID=17335316
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1259525A Expired - Fee Related JP2796635B2 (ja) | 1989-10-04 | 1989-10-04 | 免疫増強剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2796635B2 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07126178A (ja) * | 1993-10-27 | 1995-05-16 | Natl Fedelation Of Agricult Coop Assoc | 家畜・家禽の敗血症の予防・治療剤及び飼料 |
JP2002255853A (ja) * | 2001-03-01 | 2002-09-11 | Biofuerumin Seiyaku Kk | 免疫賦活組成物 |
WO2006123230A3 (en) * | 2005-05-18 | 2007-03-15 | Stallergenes Sa | Compositions for antigen-specific induction of immuno-tolerance via oral immunization |
WO2008001497A1 (fr) * | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | amplificateur de la prolifération d'une bactérie d'acide lactique et agent d'amélioration de la capacité de survie d'une bactérie d'acide lactique |
JP2019515948A (ja) * | 2016-03-28 | 2019-06-13 | スーチョウ プラジュナ バイオテック カンパニー リミテッド | 抗がん腫瘍溶解性ウイルス併用療法および優良レスポンダー選択プラットフォーム |
Citations (4)
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---|---|---|---|---|
JPS53107415A (en) * | 1977-02-26 | 1978-09-19 | Zenzou Tamura | Novel antiitumor agent |
JPS5592322A (en) * | 1978-12-07 | 1980-07-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Antitumor immunity activator and its preparation |
JPS5658491A (en) * | 1979-06-18 | 1981-05-21 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Immunoactivating substance ies-1638 having antitumor activity, and its preparation |
JPS57212122A (en) * | 1981-06-24 | 1982-12-27 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | Antitumor agent and its preparation |
-
1989
- 1989-10-04 JP JP1259525A patent/JP2796635B2/ja not_active Expired - Fee Related
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JP2008005811A (ja) * | 2006-06-30 | 2008-01-17 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 乳酸菌の増殖促進剤および生残性向上剤 |
US8158403B2 (en) | 2006-06-30 | 2012-04-17 | Megmilk Snow Brand Co., Ltd. | Enhancer of proliferation of lactic acid bacterium, and agent for improvement in survivability of lactic acid bacterium |
JP2019515948A (ja) * | 2016-03-28 | 2019-06-13 | スーチョウ プラジュナ バイオテック カンパニー リミテッド | 抗がん腫瘍溶解性ウイルス併用療法および優良レスポンダー選択プラットフォーム |
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Publication number | Publication date |
---|---|
JP2796635B2 (ja) | 1998-09-10 |
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