JPH029816A - スパガリン類製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗癌剤及び／又は免疫抑制剤として期待される
スパガリン類の新規製剤に関するものである。

〔従来の技術〕

スパガリンは梅沢らにより見出された割込活性を有する
抗生物質であり（特開昭５７−４８９５７　）その後多
くの誘導体や類縁化合物が同様の活性を有することが見
出されている（特開昭５８−６２１５２、　　同５９−
４２３５６．同６０−１８５７５８．　　同６２−４８
６６０など）、また作用に関しても免疫抑制作用を有す
ることも見出され（特開昭６１−１２９１１９など）。

現在これらの化合物の幾つかは制癌剤及び又は免疫抑制
剤として期待されている。製剤とじては、注射用製剤が
開発されている（特開昭６ｌ−１６５３２２）　。

〔発明が解決すべき課題］ スパガリン及びその誘導体もしくは類縁化合物（以下こ
れらのすべてを含めて単にスパガリン類と言う、）にお
いては従来注射以外の投与では制癌効果及び／又は免疫
抑制作用を発現するに十分な血中濃度を得ることは困難
であった。

しかしながら、対象とする疾病の治療または予防のため
にはスパガリン類のある程度継続的な投与が必要であり
、注射以外に経口投与等の可能な投与の容易な製剤の開
発が望まれている。

〔課題を解決するための手段］ 本発明者らは種々検討の結果、スパガリン類と複合脂質
類（以下単に脂質と表記する。）を含有する製剤は１５
−デオキシスパガリン（ＤＳＧ）やＮ−（４−（３−ア
ミノプロピル）アミノブチル］２−（７−グアニジノへ
ブタンアミド）−２−メトキシエタンアミド（ＭｅＤＳ
Ｇ）等の吸収性の悪いスパガリン類においても１注射以
外の投与経路１例えば、経口投与においても高い血中濃
度が得られることを見出し、本発明を完成した。

本発明におけるスパガリン類としては、特に制限はない
が９例えば、一般式（Ｉ） 一般式（１） ％式％） （式中＋　Ｒ１は−（ＣＨｚ）４−、−（Ｃ１ｈ）ｂ−
９−Ｑ−ＣＩ（ｚ−１Ｑ−（ＣＨ２）Ｚ−、−ｃＨ，−
Ｑ−を示し、Ｒ１は−ＣＨ，−。

−（Ｃ１ｈ）　！−１−ＣＭ（ＯＨ）ＣＨｚ−または−
Ｃ１（、ＣＨ−を示し、Ｒ３は−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ
Ｈ（ＯＣＨｚ）−、−ＣＨｚ−または−ＣＨ（ＣＨ，０
Ｈ）−を示す、さらにＸは水素原子またはアミノ酸及び
ペプチドのカルボン酸から水酸基を除去した基を示す、
）で表されるスパガリン系化合物及びその薬理学上許容
される塩などがあげられる。

具体的に示すと２例えば次の化合物をあげることができ
る。

（１）　Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル）−２−（７−グアニジノへブタンアミド）−２−ヒ
ドロキシエタンアミド　（ＤＳＧ）（２）　Ｌ　（４−
（３−アミノプロピル）アミノブチル）−２−（７−グ
アニジノへブタンアミド）２−メトキシエタンアミド　
　（ＭｅＤＳＧ）（３）　Ｎ−（４−（３−アミノプロ
ピル）アミノブチル）−２−（９−グアニジノノナンア
ミド）−２＝ヒドロキシエタンアミド （４）　Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル）−２−（７−グアニジノへブタンアミド）エタンア
ミド （５）　Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル）−２−（７−グアニジノへブタンアミド）−（ｓ）
−２−ヒドロキシエタンアミド （６）　Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル）　−２−（４−（ρ−グアニジノフェニル）ブタン
アミド〕エタンアミド （７）　Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル）　−２−（４−（ｐ−グアニジノフェニル）ブタン
アミド）−（ｓ）−２−ヒドロキシメチルエタンアミド （８）　Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル）　−２−（３−（ｐ−グアニジノメチルフェニル）
プロパンアミド）−（ｓ）−２−ヒドロキシメチルエタ
ンアミド （９）　Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル）　−２−（５−（ｐ−グアニジノフェニル）ペンタ
ンアミド）−（ｓ）−２−ヒドロキシメチルエタンアミ
ド （１０）Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル）−２−（７−グアニジノへブタ−２−エンアミド）
−２−メトキシエタンアミド （１１）Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル）　−２−（９−グアニジノノナ−２−エンアミド）
−２−ヒドロキシエタンアミド （１２）Ｎ−（４−（３−フェニルグリシルアミノプロ
ピル）アミノブチル）　−２−（４−（ｐ−グアニジノ
フェニル）ブタンアミド］−２−ヒドロキシメチルエタ
ンアミド （１３）Ｎ−（４−（３−ロイシルロイシルアミノプロ
ピル）アミノブチル］　−２−（４−（ｐ−グアニジノ
フェニル）ブタンアミド］−２−ヒドロキシメチルエタ
ンアミド （１４）スパガリン 等である。

−ＪＣ式（１）の化合物は酸と塩を形成するが。

塩を形成するための酸としては、薬理学上許容されるも
のであれば無機酸、有機酸のいずれでもよい、無機酸と
しては例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などが好ましく
、有機酸としては例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸
、フマル酸。

マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸。

クエン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸。

プロパンスルホン酸、アスパラギンＨ，り）Ｉｉ９ミン
酸などが好ましい。

本発明で使用する脂質としては、ホスファチジルコリン
（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）　
、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノ
シトール（ＰＩ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ
）　、ホスファチジン酸（ＰＡ）等のグリセロリン脂質
類や、硫脂質類、糖脂質類やスフィンゴイド、セラミド
、スフィンゴ脂質、スフィンゴリン脂質を用いることが
できる。　　これらの脂質は天然の脂質１例えば卵黄リ
ン脂質や大豆リン脂質等、あるいは天然の脂質に水素添
加したりヒドロキシル化した脂質、及び又は合成した脂
質のいずれを用いてもよい、またこれらの脂質を目的に
応じて混合して用いても差し支えない、更に、脂質混合
物の性質を変えたり、安定化をはかる目的で複合脂質に
含まれない単純脂質を加えることも差し支えない１例え
ば脂質の安定化をはかる目的でビタミンＥ類等を添加し
たり、脂質膜の安定化をはかる目的でコレステロール等
を添加したり、脂質膜に荷電を与えるためにグセチルフ
ォスフェート。ステアリルアミン等を添加してもよい。

本発明の製剤はスパガリン類及び脂質が含まれることを
特徴とするもので、その形態は液状。

固体状を問わない、スパガリン類と脂質が水に溶解及び
分散したものは、−触にリポソームと呼ばれる形態をと
るが、スパガリン類がリポソーム小胞中に取り込まれて
いることを必ずしも必要としない、したがって、一般に
薬物を取り込ませたリポソームの調製法によっても、よ
らなくてもよく、脂質とスパガリン類を混合した調製物
を投与に適した製剤形とすることができる。リポソーム
の調製法によりスパガリン類と脂質の混合物を得る場合
は、リポソームの一般的調製方法である薄膜法や逆相薫
発法、界面活性剤透析除去法、エタノール注入法やフレ
ンチプレス法等が用いられる。これらの調製物は脂質と
スパガリン類を含有する水溶液であり、このまま投与す
ることもできる。調製物を固体状態とする場合は上記の
水溶液を凍結乾燥やスプレー・ドライ法等により粉末と
して得ることができ、この粉末を用いて、カプセル荊１
錠剤。

顆粒剤や散剤とすることも可能である。

また１本発明では投与時にスパガリン類と脂ｆ［が混合
されていることを必要とし１必ずしもあらかじめスパガ
リン類と脂質が混合されていることを必要としないので
、脂質の調製物とスパガリン類を投与時に混合するよう
な製剤形も差し支えない、この例としては、脂質の凍結
乾燥粉末を投与時にスパガリン類の水溶液で分散して混
合物として調製する等の方法があげられる。

スパガリン類と脂質の混合比はスパガリン類の生物活性
及び吸収性にもよるが、スパガリン類１部（重量）に対
して脂ｔｏ、１部以上で上限は特に制限はないが、その
製剤形に応じて決められる。脂質の混合量は好ましくは
スパガリン１部に対して約１〜５０重量部程度がよい。

本製剤中のスパガリン類の比率は製剤全量に対し０．０
１５〜９０％程度、好ましくは０．１〜５０％程度がよ
い、又脂質の量は０．０１５〜９８％程度。

好ましくは０．１〜９８％程度がよい。

また、スパガリン類と脂質の他に目的とする製剤形を得
るために添加物、溶剤等を添加しても差し支えない、溶
液状の製剤形を得るためには薬理学的に許容される溶剤
が用いられる。溶剤として一般的には水１エタノール、
プロピレングリコール等のアルコール類及びこれらの混
合溶剤が用いられる。これらの溶剤には各種の添加剤を
目的に応じて加えることができる０例えば各種の薬理学
的に許容される無機塩や有機塩を緩衝剤として、　１！
ｉ等を矯味剤として、界面活性剤類を乳化安定剤として
加える例があげられる。

固形状の製剤を得るために種々の目的で各種の添加剤を
添加することも差し支えない。

これらの添加剤の添加量は目的とする製剤にもよるが、
スパガリン類と脂質の混合物１部に対して０〜１０００
部の範囲である。

次に本発明の効果を実験例によって示す。

〔作用〕

・実験。

本発明の試料として実施例１〜３に示すスパガリン類と
脂質の混合物及び対照として対照例１に示すスパガリン
類の水溶液をラットに経口投与しその血中濃度を比較し
た。

・実験方法 ８適齢のＦ３４４系ラットに実施例１〜３の本発明品及
び対照例１の対照品をスパガリン類の投与量として５０
ｍｇ／ｋｇを経口投与した。経時的に採血し１．血液中
のスパガリン類の濃度を液体クロマトグラフ法により測
定した。

・結果 第１図に示した結果から明らかなように３本発明品は対
照品に比較して有為に高い血中濃度及び／又は持続性を
示した。又、第１図より血中濃度化面積を求めると表１
の如くである。

表１．ＭｅＤＳＧの血中濃度下面積 この表から明らかなように本発明品の血中濃度下面積は
対照品の１．５〜２倍以上を示した。

従って０本発明の吸収率は対照品に比し１．５〜２倍以
上向上している。

〔発明の効果〕 以上の記載から１本発明は注射以外にも経口的投与等に
よってスパガリン類の制癌並びに免疫抑制の効果を現す
製剤が期待できる。

以下、実施例によって本発明のスパガリン類と脂質の混
合物の成分１組成並びに調製方法を具体的に述べるが１
本発明の製剤はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

実施例１゜ ジパルミトイルフォスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）　
６７０ｏ＋ｇ、　　ジオレオイルフォスファチジルコリ
ン（ＤＯＰＣ）　４４０ｎ＋ｇ、　　ジパルミトイルフ
ォスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）　７４＋ｇ、コレス
テロール（Ｃｈｏｌ）　９６ｍｇ及びＮ−（４−（３−
アミノプロピル）アミノブチル）　−２−（７−グアニ
ジノへブタンアミド）−２−メトキシエタンアミド　（
ＭｅＤＳＧ）　８８５ｍｇを逆相蒸発法によるリポソー
ムの調製方法に従って内相にＭｅＤＳＧの水溶液を含ん
だ逆相リポソームのゲルを調製する。このゲルに生理食
塩液をくわえて分散、遠心操作を施すことによって余分
なリポソーム外水相のＭｅＤＳＧを洗浄し、　ＭｅＤＳ
Ｇの濃度が７．ｋｇ／５ｆｆｉの本発明品１を１１．６
ｄ得た。

実施例２゜ ＤＰＰＣ６７０ｍｇ、　ＤＯＰＣ４４０ｍｇ、　ＤＰＰ
Ｓ　７４ｍｇ、　Ｃｈｏ１９６ｏ＋ｇ　　及びＭｅＤＳ
Ｇ　７６５ｍｇを実施例１と同様に操作してＭｅＤＳＧ
の濃度が１．３ａａｇ／ｍｌの本発明品２を１３．５ｄ
得た。

実施例３゜ ＤＰＰＣ６７０ｍｇ、　ＤＯＰＣ４４０ｍｇ、　ＤＰＰ
Ｓ　７４ｍｇ、　Ｃｈｏ１９６ｏ＋ｇをポルチクスイン
グ法に従って、脂質の水分散液に調製した。この脂質分
散液にＭｅＤＳＧの生理食塩水溶液を加えて、　ＭｅＤ
ＳＧの濃度が１０Ｉ１０ｌ１の本発明品３を１２．５ａ
ｆ得た。

実施例４゜ ＤＰＰＣ６７０ｍｇ、　ＤＯＰＣ４４０蒙ｇ、ジセチル
フォスフ二一ト　（ＤＣＰ）　５５１１ｇ、　Ｃｈｏｌ
　９６ｏ＋ｇ及びＭｅＤＳＧ　８５３ｍｇを実施例１と
同様に操作してＭｅＤＳＧの濃度が６．７ｍｇ／ａｉｌ
の本発明品４を１０．６−得た。

実施例５゜ 実施例１の成分組成及び調製方法に従い。

ＭｅＤＳＧを含んだ逆相のゲルを調製し１本発明品５を
得た９本発明品５はそのまま経口的に投与することもで
きるが、用時に水に懸濁分散させて投与してもよい。

実施例６゜ 実施例１の調製物に更にマンニトールを４０ｍｇ／ｍｉ
となるように加える。この溶液を凍結乾燥して粉末化し
１本発明品６を得た。

実施例７゜ 実施例４の調製物に更にマンニトール８０ｒａｇ／ｄと
なるように溶解する。この液を噴霧乾燥して粉末化し１
本発明品７を得た１本発明品はこのまま経口投与、ない
しはシロップ剤として用時に水に分散して用いることも
できる。また本発明品を更に加工してカプセル剤１錠剤
等の投与財形とすることもできる。

実施例８゜ 実施例４の調製物に更に軽質無水ケイ酸を４ＱＯｍｇ／
ａｄとなるように加えて分散する。この液を噴霧乾燥し
て粉末化し１本発明品８を得た。

実施例９６ 実施例４のＭｅＤＳＧをＮ−（４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル）　−２−（７−グアニジノへブタン
アミド）−２−ヒドロキシエタンアミド（ＤＳＧ）に変
える他は実施例４と同様に操作して、　ＤＳＧの濃度が
９．０ｉｇ／ｍｌの本発明品８を１５戚を得た。

実施例１０゜ 実施例４のＭｅＤＳＧをスパガリンに変える以外は実施
例４と同様に操作してスパガリンの濃度８．５ｍｇ／ｍ
ｌの本発明品９を１２ｍ得た。

実施例１１゜ 実施例１の脂質類を卵黄レシチン（Ｅｇｇ　ＰＣ）１０
８０＋ａｇ、　Ｃｈｏｌ　９６ｍｇに、スパガリン類を
Ｎ−〔４（３−フェニルグリシルアミノプロピル）アミ
ノブチルＩＩ　−２−（４−（ｐ−グアニジノフェニル
）ブタンアミド）−２−ヒドロキシメチルエタンアミド
に換える他は実施例１と同様に操作し、スパガリン類の
濃度が８．０ｍｇ／ｍｌの本発明品１１を１２．５ｄ得
た。

対照例１．（対照孔１） ＭｅＤＳＧを１０ｍｇ／ｄとなるように水に溶解して対
照孔１とした。

第１図

【図面の簡単な説明】

第１図は１本発明品及び対照孔をラットに経口投与した
ときの血中濃度変化示したものである。 第１図 本発明品１ 本発明品２ 本発明品３ 対照孔１

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）スパガリン類及び複合脂質類を含有することを特
   徴とするスパガリン類製剤