JPH029808A - 皮膚の健康を維持または回復する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚の健康はしわ、溝（ｓｔｒｉａｅ）およびケロイド
のような現象により乱され得る。この種の現象は一般に
は深刻な医学的難問を構成するものではないが、しばし
ば、多かれ少なかれ深刻な社会的含みを有する不都合と
評価されている。

全く予期されなかったことであるが、セロトニン拮抗体
活性を有する化合物が皮膚の維持および回復に使用し得
ることがここに見いだされた。

本発明は、健康の維持または回復を必要とする対象の皮
膚に上記の健康を維持または回復するのに効果的な量の
、特に式 （この式において、 ＹｌおよびＹ２はそれぞれ独立にＯまたは　Ｓ　であり
、 Ｒ２は水素、ハロ、Ｃｌ−６−アルキルまたはＣ□−６
−アルキルオキシであり、 Ｒ３は水素またはハロである） の基であるか、または、 式 式中、 Ｒは水素またはＣ１−１アルキルであり、ＡｌｋはＣＩ
−、−アルカンジイルであり、Ｑ　は式 （この式において、 Ｒ４は水素またはＣ１−６−アルキルであり、２は−Ｓ
−−ＣＨ，−または −ＣＲ’−ＣＲ’− （ここで、 Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素または　Ｃ１−、
−アルキルである） であり、 Ａは二価の基−ＣＨ，−ＣＨ，− −ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，−または −ＣＲ’−ＣＲ”− （ここで、 Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に水素、ハロ、アミノま
たは　Ｃ１−６−アルキルである）である） の基であり、 Ｒ１は式 ％式％（） （この式において、 Ａｒはフェニルまたは置換基がアミノ基および／または
１，２もしくは３個のハロｉ子である置換フェニルであ
り、 ＼ ＼ ／ ／ ／ ／ ＼ Ｃ（ＯＣｔ−ｓ−アルキル）２、 ／ ／ （ここで、 Ｒ１は水素または　Ｃ１−６−アルキルであり、ｑ　は
２または３の整数である） であるか、または 式 Ｒ” （この式において、 Ｒｌｏは水素または　Ｃ１−０−アルキルであり、Ｒ１
１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素またはハ
ロである） の基であるか、または 式 たはＣ１−０−アルキルである） の基である を有するセロトニン拮抗体活性を有する化合物、その医
薬として許容し得る酸付加塩およびその可能な立体異性
体形状罷投与することよりなる、皮膚の健康を維持また
は回復する方法に関するものである。

本発明を要約すれば、特に式中の Ｑが （この式において、 Ａは０　またはＳ　であり、 Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ＋−＠−アルキルオキシままたは であり、 Ｒ１が Ｘ−Ａｒ （Ｃ）　　、 または Ｉ６ である式 の化合物であるセロトニン拮抗体、その塩またはその立
体異性体形状を投与することにより皮膚の健康を維持ま
たは回復するための薬剤であり、式（Ｉ）の薬剤は好ま
しくはケタンセリンである。

上記の定義に用いられる語“ハロ”はフルオロ、クロロ
、ブロモおよびヨードの一般名であり；“Ｃ１−１アル
キル”の語は１ないし６個の炭素原子を有する直鎖の、
または枝分かれのある飽和の炭化水素基、たとえばメチ
ル、エチル、■−メチルエチル、１．ｌ−ジメチルエチ
ル、プロピル、２−メチルプロビル、ブチル、ペンチル
、ヘキシル等を表し−“Ｃ３−４−アルカンジイル”は
１ないし４個の炭素原子を有する二価の直鎖の、または
枝分かれのあるアルカンジイル基を包含するものを意味
する。

本発明記載の式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中のＲ１
が式ＣＣ’）の基であるものである。

本発明記載の式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式中の
Ｑが、 ＹｌおよびＹ２の双方がともに酸素原子であり、Ｒ２お
よびＲ３の双方がともに水素である式（ａ）の基である
か； または、 Ｒ４がメチルであり、２　が ＣＲ’−ＣＲ’− （ここで、 Ｒ５およびＲ６は独立に水素またはメチルである） であり、 Ａが−ＣＲ’＝ＣＲ’− （ここで、 Ｒ７およびＲｓは独立に水素またはメチルである） である式（ｂ）の基であり： かつ／または 式中のＡ１が、 ＼ Ｘ　が　　Ｃ−Ｏであり、 ／ Ａｒがハロ置換フェニルである式（Ｃ）の基である ような式（Ｉ）の好まし、い化合物である。

本発明記載の最も好ましい化合物は、一般的にケタンセ
リンと呼ばれる化合物である３−［２−（４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−Ｉ−ピペリジニル）−エチル］　
−２，４−（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、および
３−［２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１ピペ
リジニル）−エチル］　−２，７−シメチルー４Ｈ−ピ
リド−［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン、ならび
にその医薬として許容し得る酸付加塩よりなるグループ
から選択されたものである。

式（Ｉ）の化合物はそのままでも、その酸付加塩の形状
でも使用することができる。酸付加塩は、その塩基形状
を適当な酸で、たとえば、ハロゲン化水素酸たとえば塩
酸、臭化水素酸等および硫酸、硝酸、リン酸等のような
無機酸；または、たとえば酢酸、プロパン酸、ヒドロキ
シ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキップロパ
ン酸、エタンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオ
ン酸、（Ｚ　）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブ
テンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、２，３
−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−１，
２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホンｊｌ＆、４−メチ
ルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸
、２−とドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキ
シ安息香酸等のような有機酸で処理することにより、幸
便に得られる。

本発明記載の方法に幸便に使用される式（Ｉ）の化合物
は公知のセロトニン拮抗体であり、その製造およびその
薬学的性質は、全て本件明細書中に引用文献として組み
込まれている米国特許第４．３３５，１２７．４，３４
２，８７０．４，４４３，４５１．４，６６５，０７５
および４，８０４，６６３号に記載されている。

本発明記載の方法に使用されるセロトニン拮抗性化合物
は、最も好ましくは適当な組成物の形状で、特に薬剤ま
たは化粧品組成物の局所投与用に通常使用される組成物
の形状で適用する。上記の組成物は活性成分と皮膚に許
容し得る担体とを含有する。これらは多様な形状、たと
えば：固体形状たとえば粉末；液体形状たとえば溶液ま
たは水性もしくは油性媒体中のけん濁液：半液体配合剤
たとえばクリーム、ゼリー、ペースト、軟膏、膏薬の形
状をとり得る。

この種の他の組成物は化粧品型の配合剤、たとえば化粧
水、バック、ローション、スキンミルクまたは乳液であ
る。したがって上記の配合剤は、活性成分以外にこの種
の配合剤中に通常使用される成分を含有することができ
る。この種の成分の例は油脂、ロウ、界面活性剤、湿潤
剤、濃化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）　、
酸化防止剤、粘性安定剤、キレート剤、緩衝剤、保存剤
、香料、染料、低級アルカノールである。所望ならば、
その他の成分、たとえば抗燃焼剤（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌ
ａｍｍａｔｏｒｙ　ａｇｅｎｔ）、抗細菌剤（ａｎｔｉ
−ｂａｃｔｅｒｉａｌ）　、抗菌・カビ剤（ａｎｔｉｆ
ｕｎｇａｌ）　、消毒薬（ｄｉｓｉｎｆｅｃｔａｎｔ）
　、ビタミン類、日焼は止め剤（ｓｕｎｓｃｒｅｅｎ）
　、ニキビ取り剤（ａｎｔｉ−ａｃｎｅ　ａｇｅｎｔ）
、抗生物質等を上記の組成物に組み入れることもできる
。

油類の例は：油脂、たとえばオリーブ油および水素添加
油；ロウ、たとえばビーズワックスおよびラノリン；炭
化水素、たとえば液体パラフィン、セレシン、およびス
クワレン；脂肪酸、たとえばステアリン酸、およびオレ
イン酸；アルコール類、たとえばセチルアルコール、ス
テアリルアルコール、ラノリンアルコール ル：ならびにエステル類、たとえばミリスチン酸イソプ
ロピル、パルミチン酸イソプロピルおよびステアリン酸
ブチルを包含する。界面活性剤の例として挙げ得るもの
には：アニオン性界面活性剤、たとえばステアリン酸ナ
トリウム、セチル硫酸ナトリウム、リン酸ポリオキシエ
チレンラウリルエーテル、Ｎ−アシルグルタミン酸ナト
リウム；カチオン性界面活性剤、たとえば塩化ステアリ
ルジメチルベンジルアンモニウムおよび塩化ステアリル
トリメチルアンモニウム；両性界面活性剤、たとえばア
ルキルアミノエチルグリシン塩酸塩溶液およびレシチン
：ならびに非イオン性界面活性剤、たとえばーステアリ
ン酸グリセリン、−ステアリン酸ソルビタン、ショ糖脂
肪酸エステル、−ステアリン酸プロピレングリコール、
ポリオキシエチレンオレイルエーテル、−ステアリン酸
ポリエチレングリコール、−パルミチン酸ポリオキシエ
チレンソルビタン、ポリオキシエチレンココナツ脂肪酸
上ノエタノールアミド、ポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレングリコール（たとえば“プルロニック（Ｐｌ
ｕｒｏｎｉｃ）　”の商標で市販されている物質）・、
ポリオキシエチレンヒマシ油、およびポリオキシエチレ
ンラノリンがある。湿潤剤の例にはグリセリン、１．３
−ブチレングリコールおよびプロピレングリコールが含
まれ：低級アルコールの例にはエタノールおよびインプ
ロパツールが含まれ；濃化剤の例にはキサンタンガム（
　ｘａｎ　ｔｈａｎｇｕｍ）　、ヒトＣ７キシグロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リエチレングリコールおよびナトリウムカルボキシメチ
ルセルロースが含まれ；酸化防止剤の例にはブチル化ヒ
ドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没
食子酸プロピルおよびクエン酸エトキシキンが含まれ：
キレート剤の例にはニブトン酸二ナトリウム（ｄｉｓｏ
ｄｉｕｍ　ｅｄｅｔａｔｅ）およびエタンヒドロキシニ
リン酸エステル（ｅｔｈａｎｅ−ｈｙｄｒｏｘｙ　ｄｉ
ｐｈ。

ｓｐｈａｔｅ）が含まれ；緩衝剤の例にはクエン酸、り
エン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、およびリン酸水素
二ナトリウムが含まれ；保存剤の例はバラヒドロキシ安
息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、デヒド
ロ酢酸、サリチル酸および安息香酸である。

軟膏、クリーム、化粧水、スキンミルク等を製造するに
は、典型的には０．０１ないし１０％の、特に０．１な
いし５％の、より特徴的には０．２ないし２．５％の活
性成分を上記の組成物に混入する。上記の活性成分は好
ましくはケタンセリンである。軟膏またはクリームの場
合には、担体はたとえば１ないし２０％の、特に５ない
し１５％の湿潤剤、０．１ないし１０％の、特に０．５
ないし５％の濃化剤および水よりなるものであるか：ま
たは、７０ないし９９％の、特に２０ないし９５％の界
面活性剤および０ないし２０％の、特に２．５ないし１
５％の脂肪よりなるものであってもよく；また、８０な
いし９９，９％の、特に９０ないし９９％の濃化剤より
なるものであるか；または、５ないし１５％の界面活性
剤、２ないし１５％の湿潤剤、０ないし８０％の油、極
めて少量（〈２％）の保存剤、着色剤および／または香
料ならびに水よりなるものである。化粧水の場合には、
担体はたとえば２ないし１０％の低級アルコール、０．
１ないし１０％の、特に０．５ないし１％の界面活性剤
、１ないし２０％の、特に３ないし７％の湿潤剤、Ｏな
いし５％の緩衝剤、水および少量（く２％）の保存剤、
染料および／または香料よりなるものである。スキンミ
ルクの場合には、担体は典型的には１０ないし５０％の
油、１ないし１０％の界面活性剤、５０ないし　８０％
の水および０ないし３％の保存剤および／または香料よ
りなるものである。上記の配合剤中の全ての％は重量％
を表す。上記の配合剤中において湿潤剤、油等は、この
種の化粧品業界において使用されるいかなる成分であっ
てもよいが、好ましくは本件明細書中で挙げた成分の１
種または２種以上である。さらに、上記の組成物中にお
いて各成分の１種または２種以上が組成物の主要な部分
を占める場合には、他の成分は明らかにその上記の最大
濃度で存在することはできず、したがって、組成物の残
量を構成することとなる。

本発明記載の方法に従って使用するための特定の組成物
は、式（Ｉ）の活性成分が組成物を含有するリポソーム
中で配合されたものである。リポソームは極性脂質、た
とえばホスファチジルコリン、エタノールアミンおよび
セリン、スフィンゴミエリン、カルシオリピン、プラズ
マロゲン、ホスファチジン酸ならびにセレビオシドのよ
うな両親媒性（ａｍｐｈｉｐｈａｔｉｃ）分子により形
成された生成物である。リポソームは、リン脂質または
他の適当な両親媒性分子を水または水性溶液中で膨潤さ
せて、通常は水性物質により相互に分離される多数の二
層よりなる多層構造を有する液晶を形成させることによ
り形成する。他の型のリポソームは、水性物質を末端遮
蔽する単一の二層よりなるものとして知られており、単
一ラメラ小胞（ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ　ｖｅｓｉｃｌ
ｅ）とも呼ばれている。上記の脂質の膨潤工程中の水相
に水溶性物質が含まれているならば、脂質は脂質二層中
に捕捉される。

水溶性活性成分、たとえば式（Ｉ）の化合物の塩形状の
大部分は、分子層間の水性空間で末端遮蔽される。脂溶
性活性成分、たとえば式（Ｉ）の化合物の塩基形状の大
部分は、極性末端基は層から水性空間に突き出ているこ
ともあり得るが、脂質層に組み込まれている。これらの
化合物の末端遮蔽は種々の方法により達成することがで
きる。

最も一般的に用いられる方法は、有機溶媒を蒸発させて
リン脂質の薄いフィルムをフラスコの壁に形成させるこ
とによるものである。このフィルムを適当な水性媒体中
に分散させると、多ラメラリポソームが形成される（粗
大リポソーム（ｃｏａｒｓｅｌｉｐｏｓｏｍｅ）とも呼
ばれる）。適当に超音波処理（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）
すると、粗大リポソームがより小さい、同様に閉じた小
胞を形成する。

水溶性活性成分は通常、上記の成形フィルムを上記の化
合物の水溶液とともに分散させることにより組み込まれ
る。ついで、末端遮蔽されていない化合物を遠心、クロ
マトグラフィー、透析または他の若干の適当な工程によ
り除去する。脂溶性活性成分は通常、これを、フィルム
の成形に先立って、リン脂質とともに有機溶媒に分散さ
せることにより組み込まれる。これらの物質の脂質相へ
の溶解性が過剰でなければ、または、その存在量が脂質
に結合し得るものに対して過剰でなければ、上記の方法
により製造したリポソームは通常、脂質二層に結合した
物質の大部分を含有する。末端遮蔽されていない物質よ
りのリポソームの分離は必要ではない。

式（Ｉ）の活性成分のリポソーム配合形状を製造する特
に便利な方法は、本件明細書に引用文献として組み入れ
たＥ　Ｐ　−Ａ−２５３，６１９に記載された方法であ
る。この方法においては、リポソームの前駆体である脂
質成分を有機溶媒に溶解させ、この脂質成分の有機溶液
を加圧下で水性成分に注入し、同時に、高速ホモジナイ
ザーまたは混合手段を用いて有機成分と水性成分とを混
合し、ここで自動的にリポソームを形成させることによ
り、末端遮蔽された活性成分を含有する単一の二層リポ
ソームを製造する。

式（Ｉ）の末端遮蔽された活性成分を含有する単一二層
リポソームは直接に使用することもでき、また、適当な
医薬として許容し得る局所投与用の担体中で使用するこ
ともできる。リポソームの粘度は、適当な濃化剤、たと
えばキサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒト°ロキシプロビルメチルセルロースおよびこれらの
混合物の１種または２種以上を添加して増加させること
ができる。水性成分は水のみよりなるものであってもよ
く、また電解質、緩衝系および他の成分、たとえば保存
剤を含有していてもよい。使用し得る適当な電解質には
金属塩、たとえばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金
属塩が含まれる。好ましい金属塩は塩化カルシウム、塩
化ナトリウムおよび塩化カリウムである。電解質の濃度
はＯないし２６０ｍＭ、好ましくは５　ｍＭないし１６
０　ｍＭの間で変えることができる。有機成分の注入中
に大きな擾乱を与えることにより均質化を行うことので
きる適当な容器中に水性成分を入れる。両成分の均質化
は容器内で達成することもできるが、また、これに替え
て、水性成分と有機成分とを別個に、容器の外に位置す
る混合手段に注入することによっても達成することがで
きる。後者の場合には、リポソームが混合手段中で形成
され、ついで、収集の目的の他の容器に移送される。

有機成分は適当な無毒性の医薬として許容し得る溶媒、
たとえばエタノール、グリセロール、プロピレングリコ
ールおよびポリエチレングリコールと、その溶媒に溶解
する適当なリン脂質とよりなる。使用し得る適当なリン
脂質には、たとえばレシチン、ホスファチジルコリン、
ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリ
ン、ホス７アチジルイノシトール、リソホスファチジル
コリンおよびホス７アチジルグリセロールが含まれる。

他の親油性添加剤をリポソームの特性の選択的改質のた
めに使用することもできる。この種の他の添加剤の例に
はステアリルアミン、ホスファチジン酸、トコフェロー
ル、コレステロールおよびラノリン抽出物が含まれる。

大きな表面積がリポソーム性成分の溶解を容易にするの
で、微粉化した形状の活性成分、すなわち１０　ミクロ
ン以下の平均粒径を有する物質を使用するのが有利であ
る。

加えて、リン脂質の酸化を防止し得る他の成分を有機成
分に添加することもできる。この種の他の成分の例には
トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチ
ル化ヒドロキシトルエン、バルミチン酸アスコルビルお
よびオレイン酸アスコルビルが含まれる。保存剤、たと
えば安息香酸、メチルパラベンおよびプロピルパラベン
を添加することもできる。

本発明記載のリポソーム配合形状の活性成分、特に上記
のリポソーム配合形状の製造方法により得られるものは
、それ自体で、または上記の担体のいずれかとの組合わ
せで、軟膏、クリーム、ゼリー、化粧水等の製造に使用
することができる。

上記の組成物以外にも、上記の組成物を適当量含有する
被覆物、たとえば伴創膏、包帯、手当用品（ｄｒｅｓｓ
ｉｎｇ）　、ガーゼパッド等にも使用することができる
。ある場合には、上記の活性成分を含有する液体組成物
、たとえば無菌（ａｓｅｐｔ　ｉｃ）水溶液に含浸させ
た、もしくはこれを散布した、または粉末状固体組成物
を散布した、または半液状組成物を塗布した、包んだ（
ｃｏｖｅｒｅｄ）もしくは被覆した伴創膏、包帯、手当
用品、ガーゼパッド等にも使用することができる。

式（Ｉ）の活性成分はまた、イオントフォレシス（Ｉｏ
ｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）により、または局所注入、た
とえば注射もしくは皮膚ジェット（ｄｅｒｍｏｊｅｔ）
により適用することもできる。後者の適用様式において
は、本件組成物は幸便には液体形状である。

イオントフオレシスを基礎とする適用には、式（Ｉ）の
活性成分の酸付加塩を含有する液体組成物を使用する。

本件明細書中で上に用いた皮膚の語は表皮（ｃｕｔｉｓ
）とも呼ばれるが、真皮（ｄｅｒｍｉｓ）および上皮（
ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）よりなる身体の外皮（ｏｕｔｅｒ
　ｉｎｔｅｇｕＩ！ＩｅｎＬ）または被覆（ｃｏｖｅｒ
　ｉｎｇ）を包含するものを意味する。皮膚の健康の乱
れとしては、全ての種類の皮膚の溝、たとえば萎縮性の
溝（ｓｔｒｉａｅａｔｒｏｐｈｉｃａａ）　、ストリア
エ・アルビカンテス（ｓｔｒｉａｅ　ａｌｂｉｃａｎｔ
ｅｓ）　、妊娠性肥満に伴うもの（ｓｔｒｉａｅ　ｇｒ
ａｖｉｄａｒｕｍ）　、体重減少（ｓｌｉｍｍｉｎｇ）
に続く肥満、痩せ、たとえば思春期または青年期におけ
る急速な成長によるものを挙げることができる。その他
の乱れには皺、特に皮膚の老化の初期段階における細か
い皺が含まれる。この種の乱れは、皮膚の過度の伸長（
ストレッチマーク）、老化、風、水特に海水、日光に対
する暴露が原因となり得る。他の皮膚の健康の乱れとし
て挙げ得るものはケロイドおよび！Ｍ痕、特に小さな＊
ｉである。後者の例はニキビにより生じた［［（たとえ
ばニキビに誘導されたくぼみ）、肥厚性（ｈｙｐｅｒｔ
ｒｏｐｈｉｃ）　ｊｌ［痕等である。

本発明のその他の態様においては、活性化合物としての
、好ましくは上記の式（Ｉ）の化合物であるセロトニン
拮抗体と担体とを、また、所望ならばその他の活性成分
の１種または２種以上を含有する組成物が提供される。

一般に、上記の組成物は０．０１％ないし１０％の、特
に０．１ないし５％の活性成分を含有することができる
。上記の組成物は、医薬配合剤の業界で一般に使用され
る方法に従って、たとえば：各成分を十分に唐砕、混合
して粉末を製造する方法；活性成分を液体媒体中で、所
望ならば高温で振とう、撹拌して溶解させ、溶液を製造
する方法；活性成分を半液状媒体中に分散させて半液状
配合剤を製造する方法等により製造することができる。

以下の実施例は本発明の範囲を全ての態様について説明
することを意図したものであって、本発明をこれに限定
するものではない。

実施例 Ａ０組成物実施例 以下の実施例で使用するプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉ
ｃ）　Ｌ　３５’はポリオキシエチレンブロックとポリ
オキシプロピレンブロックとを含有するブロック共重合
体の商標である。

実施例　１ ３−　［２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−
ピペリジニル）−エチル］−２，４−（ＩＨ，３Ｈ）−
キナゾリンジオン（ケタンセリン）　０．２５％： 酒石酸３−　［２−（４−（４−フルオロベンゾイル）
−１−ピペリジニル）− エチル］−２，４−（ＩＨ，３Ｈ）− キナゾリンジオン　　　　　　　３．４６ｍｇプロピレ
ングリコール　　　　　９９．Ｏｍｇヒドロキシプロピ
ルメチル セルロース　　　　　　　　　　１５．６　ｍｇ水　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　８８１・９　′
″ｇ活性成分の酒石酸ケタンセリンを激しく撹拌しなが
ら水に添加し、ここに他の成分を添加する。

実施例　２ ３−　［２−（４−（４−；ｙルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル）−エチル］−２，７−シメチルー４Ｈ
−ピリド−［１，２−ａｌ−ピリミジン−４−オン０．
２５％：３−　［２−（４−（４−フルオロベンゾイル
）−■−ピペリジニル）−エチル］− ２，７−シメチルー４Ｈ−ピリド− ［１，２−ａｌ−ピリミジン− ４−オン　　　　　　　　　　　　　　２．５　＋ａｇ
プロピレングリコール　　　　　９９．Ｏｍｇヒドロキ
シプロピル メチルセルロース　　　　　　　　１５．８１１Ｉｇ水
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８８１
．９　　ｍｇ実施例　３ 微粉ケタンセリン　　　　　　　　２　％ブルロニック
　Ｌ　３５車　　　　　　９０．５％−ステアリン酸グ
リセロール　　　７．５％製造方法 一ステアリン酸グリセロールとプルロニックし３５本と
を二重壁ジャケット付き容器に導入し、約６５℃に加熱
する。均一な、透明な溶液が得られるまで撹拌を行う。

この透明な溶液を、穏やかに撹拌しながら約４０℃に冷
却する。ここで、やや粘稠な油状の塊が形成される。続
いて、この混合物を均質化しながら、容器を脱気してケ
タンセリンを軟膏中に吸い上げる。ケタンセリンが軟膏
中で均一に分散するまで均質化を行う。この軟膏を穏や
かに撹拌しながら、さらに２０−２５℃に冷却する。

実施例　４ 微粉ケタンセリン　　　　　　　　２　％ポリエチレン
グリコール４００　　７８　　％ポリエチレングリコー
ル４０００　　２０　　％製造方法 ポリエチレングリコール４０００とポリエチレングリコ
ール４００とを二重壁ジャケット付き容器に導入し、約
６５℃に加熱する。均一な、透明な溶液が得られるまで
撹拌を行う。この透明な溶液を、穏やかに撹拌しながら
約４０℃に冷却する。

ここで、やや粘稠な油状の塊が形成される。続いて、こ
の混合物を均質化しながら、容器を脱気してケタンセリ
ン粉末を軟膏中に吸い上げる。ケタンセリンが軟膏中で
均一に分散するまで均質化を行う。この軟膏を穏やかに
撹拌しながら、さらに２０−２５℃に冷却する。

実施例　５ ケタンセリン　　　　　　　　　　　２ｇ酒石ｒａ　　
　　　　　　　　　　　　３ｇ無水デキストロース　　
　　　　　５０　　ｇプロピレングリコール　　　　　
５１．８　ｇ水（全量をｌＱに）　　　　　　　　９１
４．２ｇ製造方法 ５００　ｍＱの熱（９０−９５℃）滅菌水に５０　ｒｔ
ｒＱのプロピレングリコール、３ｇの酒石酸および５ｇ
のケタンセリンを撹拌しながら溶解させる。この溶液に
、５０ｇの無水デキストロースを２５０　ｍｍの水に溶
解させた溶液を添加する。全体を滅菌水で１１２に希釈
して、皮膚ジェットまたはイオントフォレシスで適用す
るための液体配合剤を得る。

実施例　６ 以下の実施例で呼ぶリポイド（Ｌｉｐｏｉｄ）　Ｓ　４
５’は、ホスファチジルコリン４９．０％、無極性類脂
質４８．０％、ＤＬ−σ−トコフェロール（ビタミンＥ
）０．１％および水を含有する配合剤の商標である。

酒石酸ケタンセリン　　　　　　　３．５１ｍｇリポイ
ド　５４５（液体）　＠１００．Ｏｎａｇコレステロー
ル　　　　　　　　　ｌＱ、ｏ　ｍｇメチルパラベン　
　　　　　　　　２．０　ｍｇプロピルパラベン　　　
　　　　　０　、０２ｒｎｇメチルセルロース　　　　
　　　　１５．０　ｍｇ蒸留水（残量）　　　　　　　
　　１０００．０ｍｇメタノールｐ、ａ　　　　　　　
　　４００．０μαクロロホルムｐ、ａ　　　　　　　
　８００．０μα方法　ｌ 酒石酸ケタンセリン３．５　ｍｇ、　リポイド　Ｓ　５
４”１００、ＯＢおよびコレステロールＩＱ、Ｏｍｇを
撹拌しながら９．４　ｍＱのメタノールと　０．８　ｙ
ｒＱのクロロホルムとの混合物に溶解させる。続いて、
この溶液を真空中（ａ度４０−５０°Ｃ）で蒸発させる
（溶液１）。

プロピルパラベン０．０２　ｒｎｇおよびメチルパラベ
ン２．０　ｍｇを温度８０−９０℃の蒸留水に溶解させ
る（溶液２）。この溶液２を冷却し、適当な高性能ホモ
ジナイザーを用いて均質化しながら、管を通して溶液１
に添加する（溶液３）。

メチルセルロース１５　ｍｇを温度８０−９０℃の蒸留
水３　ｒａＱで湿らせる。これを溶液３に、均質化の激
しい撹拌中に添加する。

方法　２ リポイド　Ｓ　４５σ１００　ｍｇおよびコレステロー
ル１０　ｍｇを、透明な溶液が得られるまで、撹拌しな
がら加温する（溶液１）。メチルパラベン２ｍｇおよび
プロピルパラベン０．０２　ｍｇを温度８０〜９０℃の
蒸留水に溶解させる。この溶液を冷却し、続いて、高性
能ホモジナイザーを用いて均質化しながら、管を通して
溶液ｌに添加する（溶液２）。メチルセルロース１５　
ｍｇを温度８０−９０℃の蒸留水３　ｒｒｒＱで湿らせ
る。これを溶液２に、均質化の激しい撹拌中に添加する
。

Ｂ、臨床実施例 本発明記載の方法に用いるセロトニン拮抗剤化合物の有
用な皮膚健康維持および／または回復性は、以下の実施
例により示すことができる。

実施例　７ 伸長マーク（ｓｔｒｅｔｃｈｍａｒｋ）　　（妊娠また
は身体的運動により誘導された溝）を有する６人の患者
を、２％ケタンセリン軟膏（実施例３の組成物）を毎日
適用して処置した。この伸長マークは４週間ないし１年
以上にわたって存在していたものである。１箇月の最短
適用期間ののちに、６人の患者全員が溝の可視性および
出現（ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）の有意の減少を報告した
。

２年ないし１０年以上にわたって存在していたケロイド
を有する４人の患者に、ケタンセリンを皮膚ジェットま
たはイオントフォレシスにより適用して処置した。後者
の適用法に使用した配合剤は実施例５の配合剤であった
。３人の患者は前胸部（ｐｒｅｓｔｅｒｎａｌ　１ｏｃ
ａｌｉｚａｔｏｎ）にケロイドを有し、１人は背部にケ
ロイドを有していた。ケタンセリンは３週間ないし３箇
月間適用した。最も短期の処置をした２人の患者はその
ケロイドのある程度の改善（寸法および硬度の減少）を
示した。２人の患者は３箇月間処置を継続した。

その１人は、ケロイドが全く消失した。第２の患者はケ
ロイドの顕著な減少を経験した。

１箇月ないし１年にわたって存在していた肥厚性ｆｌＩ
痕を有する６人の患者に軟膏、皮膚ジェットまたはイオ
ントフォレシスにより局所ケタンセリンを投与した。処
置は２ないし３．５個月継続した。全ての患者がその鍛
痕の改善または完全な消失を経験した。他の１人の患者
は顔にニキビにより誘導されたくぼみを有していた。こ
のくぼみは１年存在していたものであった。２％局局所
ケタ上セリン２．５箇月間毎日適用したところ、正常な
皮膚形態を実質的に回復した。これら１７人の患者のい
ずれにも副作用は報告されなかった。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１、セロトニン拮抗剤活性を有する化合物の、皮膚の健
康を回復する薬剤の製造用の使用。

２、セロトニン拮抗剤活性を有する化合物が式Ｑ　は式 （この式において、 ＹｌおよびＹ２はそれぞれ独立に。　または　Ｓ　であ
り、 Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ，−、−アルキルまたはＣ３−１
−アルキルオキシであり、 Ｒ３は水素またはハロである） の基であるか、または、 式 式中、 Ｒは水素またはＣ、−、−アルキルであり、ＡｌｋはＣ
１−１−アルカンジイル （この式において、 Ｒ４は水素またはＣ　＋−ａ−アルキルであり、Ｚ　は
−Ｓ−　　−ＣＨ．−　または −ＣＲ’＝ＣＲ＠− （ここで、 Ｒ５およびＲ・はそれぞれ独立に水素または　Ｃ．−１
アルキルである） であり、 Ａは二価の基−Ｃ　Ｈ　、−　Ｃ　Ｈ　！−−　Ｃ　Ｈ
　２　　Ｃ　Ｈ　２　　Ｃ　Ｈ　！−または一ＣＲ’−
ＣＲ・− （ここで、 Ｒ７およびＲ６はそれぞれ独立に水素、）＼口、アミノ
または　Ｃ１−。−アルキルである）である） の基であり、 Ｒ１は式 ％式％（） （この式において、 Ａｒはフェニルまたは置換基がアミノ基および／まｔ；
は１、２もしくは３個の７１０原子である置換フェニル
であり、 ＼ ７°（００”−じ７″１ル３パ ／ （ここで、 Ｒ′は水素またはＣ　、−、−アルキルであり、ｑ　は
２または３の整数である） の基であるか、または 式 （この式において、 Ｒ”は水素またはＣ１−６−アルキルであり、Ｒ目、Ｒ
′２およびＲＩ３はそれぞれ独立に水素またはハロであ
る） の基であるか、または 式 （この式において、 Ａは０　またはＳ　であり、 Ｒ目およびＲ”はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキ
シ、Ｃ＋−ａ−アルキルオキシまたはＣ１−８−アルキ
ルである） の基である を有する化合物、その医薬として許容し得る酸付加塩お
よびその可能な立体異性体形状であることを特徴とする
、上記の第１項記載の使用。

３、式（Ｉ）の化合物がケタンセリンであることを特徴
とする上記の第２項記載の使用。

４、上記の第２または第３項に定義された式（Ｉ）の化
合物を活性成分として含有する、皮膚の健康を維持また
は回復するための化粧品組成物。

５、クリーム、軟膏、化粧水またはスキンミルクである
ことを特徴とする上記の第４項記載の組成物。

６、活性化合物としてのリポソーム中で末端被覆された
上記の第２または第３項記載の式（Ｉ）の化合物と、不
活性担体とよりなる皮膚健康維持剤または皮膚健康回復
剤。

７、リボゾームが単一の二層リポソームであることを特
徴とする上記の第６項記載の組成物。

８、皮膚の健康を維持または回復を必要とする対象に、
上記の健康を維持または回復するのに必要な量のセロト
ニン拮抗剤または上記の第２もしくは第３項記載の化合
物を投与することよりなる、維持または回復を必要とす
る対象の皮膚の健康を維持または回復する方法。

９、上記の活性成分を担体と緊密に混合することを特徴
とする、上記の第４または第５項記載の組成物の製造方
法。

１０、上記の活性成分をリポソーム中で末端被覆し、所
望ならばさらに担体を添加することを特徴とする上記の
第６項記載の組成物の製造方法。

１１、　’Ｊポソーム前駆体を有機媒体に溶解させ、こ
の溶液を加圧下で水性成分に注入し、同時に、有機成分
と水性成分とを高速ホモジナイザーまたは混合手段を用
いて混会し、活性成分を有機媒体または水性成分のいず
れかに溶解させることを特徴とする、上記の第７項記載
の組成物の製造方法′。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、セロトニン拮抗剤活性を有する化合物を、皮膚の健
   康を回復する薬剤を製造するために使用すること。 ２、化粧品担体および活性成分としての式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒは水素またはＣ＿１＿−＿６−アルキルであり、Ａｌ
   ｋはＣ＿１＿−＿４−アルカンジイルであり、Ｑは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （この式において、 Ｙ＾１およびＹ＾２はそれぞれ独立にＯまたはＳであり
   、 Ｒ＾２は水素、ハロ、Ｃ＿１＿−＿６−アルキルまたは
   Ｃ＿１＿−＿６−アルキルオキシであり、 Ｒ＾３は水素またはハロである） の基であるか、または、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （この式において、 Ｒ＾４は水素またはＣ＿１＿−＿６−アルキルであり、
   Ｚは−Ｓ−、−ＣＨ＿２−または−ＣＲ＾５＝ＣＲ＾６
   − （ここで、 Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞれ独立に水素またはＣ＿１
   ＿−＿６−アルキルである） であり、 Ａは二価の基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、 −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または −ＣＲ＾７＝ＣＲ＾８− （ここで、 Ｒ＾７およびＲ＾８はそれぞれ独立に水素、ハロ、アミ
   ノまたはＣ＿１＿−＿６−アルキルである）である） の基であり、 Ｒ＾１は式 −Ｘ−Ａｒ（ｃ） （この式において、 Ａｒはフェニルまたは置換基がアミノ基および／または
   １、２もしくは３個のハロ原子 である置換フェニルであり、 Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 （ここで、 Ｒ＾９は水素またはＣ＿１＿−＿６−アルキルであり、
   ｑは２または３の整数である） であるか、または 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） （この式において、 Ｒ＾１＾０は水素またはＣ＿１＿−＿６−アルキルであ
   り、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３はそれぞ
   れ独立に水素またはハロである） の基であるか、または 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） （この式において、 ＡはＯまたはＳであり、 Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５はそれぞれ独立に水素、ハ
   ロ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿■−アルキルオキシまた
   はＣ＿１＿−＿■−アルキルである） の基である を有する化合物、その医薬として許容し得る酸付加塩お
   よびその可能な立体異性体形態を含有する、皮膚の健康
   を維持または回復するための化粧品組成物。 ３、活性化合物としてのリポソーム中で末端被覆された
   特許請求の範囲第２項記載の式（ I ）の化合物と不活
   性担体とよりなる皮膚健康維持剤または皮膚健康回復剤
   。 ４、上記の活性成分を担体と緊密に混合することを特徴
   とする、特許請求の範囲第２項記載の組成物の製造方法
   。 ５、上記の活性成分をリポソーム中でカプセル被覆し、
   所望ならばさらに担体を添加することを特徴とする特許
   請求の範囲第３項記載の組成物の製造方法。 ６、リポソーム前駆体を有機媒体に溶解させ、この溶液
   を加圧下で水性成分に注入し、同時に、有機成分と水性
   成分とを高速ホモジナイザーまたは混合手段を用いて混
   合し、活性成分を有機媒体または水性成分のいずれかに
   溶解させることを特徴とする、リポソームが単一の二層
   リポソームである特許請求の範囲第３項記載の組成物の
   製造方法。