JPH02790A - Production of 7-(2-(2-aminothiazol-4yl)-2-hydroxyiminoacetamide)-3-cephem compound - Google Patents
Production of 7-(2-(2-aminothiazol-4yl)-2-hydroxyiminoacetamide)-3-cephem compoundInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフ
ェム化合物またはその塩の新規製造法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel method for producing a 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem compound or a salt thereof.
きらに詳しくはこの発明は、下記一般式で示される？−
Ｃ２−Ｃ２−アミノデアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物また
はその塩の、対応する７−アミノ−３−セフェム化合物
またはその塩および２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−アシルオキシイミノアセチルハロゲン化物
またはその塩からの高収率での新規製造法に関する。More specifically, this invention is represented by the following general formula. −
C2-C2-aminodeazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamide]-3-cephem compound or its salt, the corresponding 7-amino-3-cephem compound or its salt and 2-(2-aminothiazole) -4-
yl)-2-acyloxyiminoacetyl halide or a salt thereof in high yield.
従来、７−（：２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェ
ム化合物（Ｉ）は、例えば下記の方法により製造されて
いた。Conventionally, 7-(:2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamide]-3-cephem compound (I) has been produced, for example, by the following method.
方法１
（式中、Ｒ１は有機基、
Ｒ２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基を意
味する）。Method 1 (wherein R1 means an organic group and R2 means a carboxy group or a protected carboxy group).
すなわち、この発明の目的は７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−セフェム化合物（Ｉ＞またはその塩の新規
工業的製造法を提供することである。That is, the purpose of the present invention is to provide a new industrial method for producing 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem compound (I) or a salt thereof. It is.
Ｙ−Ｃ１２ＣＯＣＨ２ＣＯＸ
Ｎ
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味であり
、
Ｒａはエチル基のようなカルボキシ保護基、Ｒｂはクロ
ロアセチル基のようなアミン保護基、Ｒ４はヒドロキシ
保護基、
ＸおよびＹはそれぞれハロゲンを意味する）。Y-C12COCH2COX N (wherein R1 and R2 each have the same meaning as before, Ra is a carboxy protecting group such as an ethyl group, Rb is an amine protecting group such as a chloroacetyl group, R4 is a hydroxy protecting group, and Y each represent a halogen).
しかしながら、方法１に関しては、二つの余分な工程、
すなわち、アミン保護基の導入およびアミン保護基の脱
離が必要であり、従って目的セフェム化合物の総酸率が
それ程高くない。However, for method 1, there are two extra steps,
That is, it is necessary to introduce an amine protecting group and to remove the amine protecting group, and therefore the total acid rate of the target cephem compound is not so high.
方法２に関しては、高価なセフェム化合物を初期工程で
使用しなければならず、従って最終化合物を得るのに非
常な高コストとなり、さらにこの方法ではオキシム部分
におけるアンチ異性体も生成するので、さらに追加して
アンチ異性体の分離工程も必要となる。Regarding method 2, expensive cephem compounds have to be used in the initial step, thus resulting in a very high cost to obtain the final compound, and furthermore, since this method also generates the anti-isomer in the oxime moiety, additional Therefore, a step for separating the anti-isomer is also required.
この発明の発明者等は７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］
−３−セフェム化合物の工業的製造のための種々の方法
を鋭意研究し、その結果として２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−アシルオキシイミノアセチルハ
ロゲン化合物またはその酸付加塩を安定な形で分離し、
この発明の新規製造法を完成することに成功した。The inventors of this invention 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamide]
- Intensive research into various methods for industrial production of 3-cephem compounds, and as a result, stable 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acyloxyiminoacetyl halogen compounds or their acid addition salts. separated in a form,
We have succeeded in completing a new manufacturing method for this invention.
この発明の製造法は、式：
Ｃ式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示
される７−アミノ−３−セフェム化合物またはアミ７基
におけるその反応性誘導体またはその塩を、式：
（式中、Ｒ３はアシル基であり、又は前と同じ意味）
で示される２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アシルオキシイミノアセチルハロゲン化物またはそ
の塩と反応させ、次いで生成する化合物をＲ３のアシル
基の脱離反応に付して、式：（式中、ＲおよびＲ２はそ
れぞれ前と同じ意味）で示される？−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド）−３−セフェム化合物を得ることを特徴とす
る。The production method of the present invention is to prepare a 7-amino-3-cephem compound represented by the formula: C (in which R1 and R2 each have the same meanings as before) or a reactive derivative thereof or a salt thereof at the amide 7 group, by the formula: (wherein R3 is an acyl group or has the same meaning as above) 2-(2-aminothiazol-4-yl)-
The resulting compound is reacted with a 2-acyloxyiminoacetyl halide or a salt thereof, and the resulting compound is subjected to an elimination reaction of the acyl group of R3 to form a compound represented by the formula: (wherein R and R2 each have the same meaning as before). Can you do it? -[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-cephem compound is obtained.
原料化合物（Ｉ）および目的化合物（Ｉ）の好適な塩と
してはセファロスポリンおよびペニシリンの分野で使用
される常用の塩が挙げられ、無機塩基との塩、その例と
して、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩；有機塩基との塩、その
例として、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’ −ジベンジ
ルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等；例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩；
例えばギ酸塩、酢酸塩、トＪフルオロ酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸
付加塩または有機スルホン酸付加塩等のような塩基との
塩または酸付加塩が挙げられ、原料化合物（Ｉ［［）の
好適な塩としては上記で例示したような酸付加塩が挙げ
られる。Suitable salts of the starting compound (I) and the target compound (I) include the common salts used in the field of cephalosporins and penicillins, salts with inorganic bases, such as sodium salts, potassium salts, etc. Alkali metal salts such as calcium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts, ammonium salts; salts with organic bases such as triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, ethanolamine salts, triethanol Organic amine salts such as amine salts, dicyclohexylamine salts, N,N'-dibenzylethylenediamine salts; inorganic acid addition salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates;
For example, organic carboxylic acid addition salts or organic sulfonic acid addition salts such as formate, acetate, fluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc. Salts with bases or acid addition salts such as are mentioned, and suitable salts of the starting compound (I[[) include acid addition salts as exemplified above.
この発明の製造法は下記反応式によって示されまたはア
ミノ基にお
けるその反応性誘導
体またはその塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前と同し意味
）。The production method of this invention is shown by the following reaction formula or its reactive derivative or salt thereof at the amino group (wherein R1, R2 and R3 each have the same meaning as before).
原料化合物２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アシルオキシイミノアセチルハロゲン化物（ＩＩＩ
）には新規化合物が含まれており、これらは下記反応式
で示す方法によって製造することができる。Raw material compound 2-(2-aminothiazol-4-yl)-
2-acyloxyiminoacetyl halide (III
) contains new compounds, which can be produced by the method shown in the reaction formula below.
（Ｉｌｌａ） またはその塩 （ｍ） またはその塩 （式中、Ｒ３およびＸはそれぞれ前と同じ意味）。(Illa) or its salt (m) or its salt (In the formula, R3 and X each have the same meaning as before).
この発明の製造法によって得られる７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−セフェム化合物（１）は強い抗菌作
用を発揮して、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌を含む
広汎な病原菌の生育を阻止し、抗菌薬として有用である
。The 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamide]-3-cephem compound (1) obtained by the production method of the present invention exhibits a strong antibacterial effect and is effective against Durum-positive bacteria. It inhibits the growth of a wide range of pathogenic bacteria, including Durham-negative bacteria, and is useful as an antibacterial agent.
この明細書の上記記載におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３の
定義の好適な例および説明を以下詳細に述べる。Preferred examples and explanations of the definitions of R1, R2 and R3 in the above description of this specification will be described in detail below.
この明細書で使用する′低級」とは、特に指示がなけれ
ば、炭素原子１個ないし６個、好ましくは１個ないし４
個を膚する基を意味するものとする。'Lower' as used in this specification, unless otherwise specified, refers to 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
shall mean a group that represents an individual.
好適なｒアシル基」としては、脂肪族アシル基、ならび
に芳香族環または複素環を含むアシル基が挙げられる。Suitable r-acyl groups include aliphatic acyl groups and acyl groups containing aromatic rings or heterocycles.
それらのアシル基の好適な例としては、例えばホルミル
、アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、
バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピ
バロイル等の低級アルカノイル基；
例えばメトキシカルボニル
エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、第三級プトキシ力ルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級
アルコキシカルボニル基；例えばメシル、エタンスルホ
ニル、プロパンスルホニル、１−メチルエタンスルホニ
ル、ブタンスルホニル等の低級アルカンスルホニル基；
例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホ
ニル基；
例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイ
ル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロイル基；
イ列えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等の
アル（低級）アルカノイル基；
例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル基等が
挙げられる。Suitable examples of such acyl groups include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, imbutyryl,
Lower alkanoyl groups such as valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl; lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonylethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl; Lower alkanesulfonyl groups such as mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, 1-methylethanesulfonyl, butanesulfonyl;
For example, arenesulfonyl groups such as benzenesulfonyl and tosyl; Aroyl groups such as benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoyl, phthaloyl, indancarbonyl; Al(lower) alkanoyl groups such as phenylacetyl and phenylpropionyl; For example, benzyloxycarbonyl , alkoxycarbonyl groups such as phenethyloxycarbonyl, and the like.
上記アシル部分は塩素、臭素、フッ素および沃素のよう
なハロゲン等のような適当な置換基少なくとも１個を有
していてもよい。The acyl moiety may have at least one suitable substituent such as halogens such as chlorine, bromine, fluorine and iodine.
好適なｒ保護されたカルボキシ基」としては、ペニシリ
ンまたはセファロスポリン化合物においてそれらの３位
または４位に常用されるエステル化きれたカルボキシ基
が挙げられる。Suitable r-protected carboxy groups include esterified carboxy groups commonly used in penicillin or cephalosporin compounds at their 3- or 4-positions.
「エステル化されたカルボキシ基」の好適な「エステル
部分」としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル呟 イソプロピルエステル、メチ
ルエステル、イソブチルエステル、第三級メチルエステ
ル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキ
シルエステル等の低級アルキルエステル、例えばビニル
エステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル
、イ列えばニブニルエステル、プロピニルエステル等の
低級アリールエステノ呟例えばメトキシメチルエステル
、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエス
テル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシメチ
ルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステ
ル、例えばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチ
ルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピル
チオメチルエステル等の低級アルキルチオ（低級）アル
キルエステル、例えば２−ヨウドエチルエステル、２．
２．２−トリクロロエチルエステル等のモノ（またはジ
またはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル、例えばア
セトキシメチルエステル、プロとオニルオキシメチルエ
ステル、ブチリルオキシメチルエステル、イソブチリル
オキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル
、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキ
シメチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２
−プロとオニルオキシエチルエステル、１−アセトキシ
プロピルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）
アルキルエステル、例えばメチルメシルエステル、２−
メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル、例えばベンジルエステル、４−
メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フェネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ト
リチルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエス
テル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の
適当な置換基１個以上を有していてもよいモノ（または
ジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルエステルのよ
うな置換基１個以上を有していてもよいアル（低級）ア
ルキルエステル、例えばフェニルエステル、トリルエス
テル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル、サリチルエ
ステル等の適当な置換基１個以上を有していてもよいア
リールエステル、例えばフタリジルエステル等の複素環
エステル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル
、イソプロピルジメチルシリル、第三級ブチルジメチル
シリル、ジイソプロピルメチルシリル等のトリ（低級）
アルキルシリルのようなトリ置換シリル、例えばトリフ
ェニル等のトリアリールシリル、例えばトリベンジルシ
リル等のトリアル（低級）アルキルシリル等が挙げられ
る。Suitable "ester moieties" of "esterified carboxy groups" include, for example, methyl esters, ethyl esters, propyl esters, isopropyl esters, methyl esters, isobutyl esters, tertiary methyl esters, pentyl esters, tertiary pentyl esters, etc. Lower alkyl esters such as esters and hexyl esters, lower alkenyl esters such as vinyl esters and allyl esters, lower aryl esters such as nibnyl esters and propynyl esters, such as methoxymethyl esters, ethoxymethyl esters, isopropoxymethyl esters, lower alkoxy (lower) alkyl esters such as 1-methoxyethyl ester, 1-ethoxymethyl ester, lower alkylthio (lower) alkyl such as methylthiomethyl ester, ethylthiomethyl ester, ethylthioethyl ester, isopropylthiomethyl ester, etc. Esters, such as 2-iodoethyl ester, 2.
2. Mono(or di- or tri)halo(lower) alkyl esters such as 2-trichloroethyl ester, e.g. acetoxymethyl ester, pro- and onyloxymethyl ester, butyryloxymethyl ester, isobutyryloxymethyl ester, vale Ryloxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, hexanoyloxymethyl ester, 2-acetoxyethyl ester, 2
-Lower alkanoyloxy (lower) such as pro and onyloxyethyl ester, 1-acetoxypropyl ester, etc.
Alkyl esters, such as methyl mesyl ester, 2-
Lower alkanesulfonyl (lower) alkyl esters such as mesylethyl ester, e.g. benzyl ester, 4-
Methoxybenzyl ester, 4-nitrobenzyl ester, phenethyl ester, benzhydryl ester, trityl ester, bis(methoxyphenyl)methyl ester, 3,4-dimethoxybenzyl ester, 4-hydroxy-3,5-ditertiary butylbenzyl Al (lower) alkyl which may have one or more substituents such as mono (or di or tri) phenyl (lower) alkyl ester which may have one or more suitable substituents such as esters; Aryl esters optionally bearing one or more suitable substituents, such as esters such as phenyl esters, tolyl esters, tertiary butyl phenyl esters, xylyl esters, mesityl esters, cumenyl esters, salicyl esters, etc. Heterocyclic esters such as diester, such as tri(lower) trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, diisopropylmethylsilyl, etc.
Trisubstituted silyls such as alkylsilyls, for example triarylsilyls such as triphenyl, trial(lower)alkylsilyls such as tribenzylsilyl, and the like.
好適な「有機基」としてはセファロスポリン化合物の三
位に常用される基が挙げられ、脂肪族基、芳香族基およ
び複素環基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソプチル、第三級ブチル、ペンチル
、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル等の低級ア
ルキル基；例えばビニル、１−プロペニル、アリル、１
−メチルアリル、１または２または３−ブテニル、１ま
たは２または３または４−ペンテニル、１または２また
は３または４または５−へキセニル等の低級アルケニル
基；
イ列えばフェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフ
チル等のアリール基；
例えばフリルチオメチル、チアゾリルチオメチル、チア
ジアゾリルチオメチル、テトラゾリルチオメチル等の複
素環チオメチル基；
例えば１−メチルピロリジニオメチル、１−エチルピロ
リジニオメチル、１−メチル−２−ヒドロキシメチルピ
ロリジニオメチル、１−メチル−２−カルバモイルオキ
シメチルピロリジニオメチル停のような１−低級アルキ
ルピロリジニオメチル等の第四級窒素原子を有する複素
環メチル基がその例として挙げられる。Suitable "organic groups" include those commonly used in the 3-position of cephalosporin compounds, such as aliphatic, aromatic and heterocyclic groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, Lower alkyl groups such as tertiary butyl, pentyl, neopentyl, tertiary pentyl, hexyl; e.g. vinyl, 1-propenyl, allyl, 1
- lower alkenyl groups such as methylallyl, 1 or 2 or 3-butenyl, 1 or 2 or 3 or 4-pentenyl, 1 or 2 or 3 or 4 or 5-hexenyl; examples are phenyl, tolyl, xylyl, cumenyl, Aryl groups such as naphthyl; For example, heterocyclic thiomethyl groups such as furylthiomethyl, thiazolylthiomethyl, thiadiazolylthiomethyl, and tetrazolylthiomethyl; For example, 1-methylpyrrolidiniomethyl, 1-ethylpyrrolidiniomethyl, Heterocyclic methyl having a quaternary nitrogen atom, such as 1-lower alkylpyrrolidiniomethyl, such as 1-methyl-2-hydroxymethylpyrrolidiniomethyl, 1-methyl-2-carbamoyloxymethylpyrrolidiniomethyl stop; Examples include groups.
好適な１ハロゲン」としては塩素、臭素、沃素等が挙げ
られる。Suitable monohalogens include chlorine, bromine, iodine, and the like.
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の好ましい実施態様は下記のとお
りである。Preferred embodiments of R1, R2 and R3 are as follows.
Ｒ１は例えばビニル等の低級アルケニル基；または複素
環チオメチル基、好ましくは例えば１．２．４−チアジ
アゾリル等のイ才つ原子１個および窒素原子１個ないし
２個を含む５員芳香族複素環基；
Ｒ２はカルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ
基、好ましくはトリ（低級）アルキルシリルオキシカル
ボニル基、好ましくは例えばトリメチルシリルオキシカ
ルボニル等のトリ（ＣＩＣ４）アルキルシリルオキシカ
ルボニル基；Ｒ３は低級アルカノイル基、好ましくは例
えばアセチル等のＣ１−Ｃ４アルカノイル基である。R1 is, for example, a lower alkenyl group such as vinyl; or a heterocyclic thiomethyl group, preferably a 5-membered aromatic heterocycle containing one atom and one to two nitrogen atoms, such as for example 1,2,4-thiadiazolyl; group; R2 is a carboxy group or an esterified carboxy group, preferably a tri(lower)alkylsilyloxycarbonyl group, preferably a tri(CIC4)alkylsilyloxycarbonyl group such as trimethylsilyloxycarbonyl; R3 is a lower alkanoyl group, Preferably, it is a C1-C4 alkanoyl group such as acetyl.
この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明
する。The method for producing the object compound (I) of the present invention will be explained in detail below.
ｊｔＬＬ
化合物（ＩＶ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）または
アミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、２
−（２−アミノデアゾール−４−イル）アシルオキシイ
ミノアセチルハロゲン化物（ＩＩＩ）またはその塩と反
応きせることにより製造することができる。jtLL Compound (IV) or its salt is compound (II) or its reactive derivative at the amino group or its salt,
It can be produced by reacting with -(2-aminodeazol-4-yl)acyloxyiminoacetyl halide (III) or a salt thereof.
化合物（ＩＩ）のアミン基における好適な反応性誘導体
としては、化合物（Ｉ［）とビス（トリメチルシリル）
アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド
等のようなシリル化合物との反応によって生成するシリ
ル誘導体が挙げられる。Suitable reactive derivatives of the amine group of compound (II) include compound (I[) and bis(trimethylsilyl)
Examples include silyl derivatives produced by reaction with silyl compounds such as acetamide, mono(trimethylsilyl)acetamide, and the like.
化合物（ＩＶ＞の好適な塩としては、化合物（１）につ
いて例示したような塩が挙げられる。Suitable salts of compound (IV>) include the salts exemplified for compound (1).
反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメデルホルム
アミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかな
る有機溶媒中でも反応を行うことができる。これらの常
用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。The reaction is usually carried out in conventional solvents such as water, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N,N-dimedelformamide, pyridine, etc.
The reaction can be carried out in any other organic solvent as long as it does not adversely affect the reaction. These conventional solvents may be used in mixtures with water.
反応はアルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキル
アミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、
Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような
無機塩基または有機塩基を存在させて行ってもよいし、
存在させずに行ってもよい。The reaction involves alkali metal hydrogen carbonate, tri(lower)alkylamine, pyridine, N-(lower)alkylmorpholine,
It may be carried out in the presence of an inorganic or organic base such as N,N-di(lower)alkylbenzylamine, or
You can also do it without it.
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下または常
温で反応が行われる。Although the reaction temperature is not particularly limited, the reaction is usually carried out under cooling or at room temperature.
この反応において Ｒ２のカルボキシ保護基が反応中ま
たはこの製造法の後処理中に脱離きれる場合も、その範
囲内に包含される。In this reaction, cases where the carboxy protecting group of R2 is removed during the reaction or during post-treatment of this production method are also included within the scope.
この反応に使用される化合物＜Ｉ［）またはその塩はこ
の発明の発明者等によって初めて安定な形で単離され、
それによって反応は高収率で進行し、副生成物の回収工
程が不必要となるので非常に便利になり、反応物の量を
最良の条件で容易に管理することができる。The compound <I[) or its salt used in this reaction was isolated in a stable form for the first time by the inventors of the present invention,
As a result, the reaction proceeds in high yield, and a step for recovering by-products is unnecessary, making it very convenient and allowing the amount of reactants to be easily controlled under the best conditions.
！ｊ１組主
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはそ
の塩をＲ３のアシル基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。! j1 The main compound (I) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (IV) or a salt thereof to an elimination reaction of the acyl group of R3.
この脱離反応は化合物（ＩＶ）を脱離することなく、製
造法１と同じ反応媒質中で行うのが好ましい。This elimination reaction is preferably carried out in the same reaction medium as in Production Method 1 without eliminating compound (IV).
この脱離反応は加水分解；還元等のような常法に従って
行われる。This elimination reaction is carried out according to conventional methods such as hydrolysis; reduction, etc.
加水分解としては酸または塩基等を使用する方法が挙げ
られる。これらの方法は脱離すべきアシル基の種類によ
って選択すればよい。Examples of hydrolysis include methods using acids or bases. These methods may be selected depending on the type of acyl group to be eliminated.
好適な酸としては例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等の有
機酸または無機酸が挙げられる。Suitable acids include organic or inorganic acids such as formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and hydrochloric acid.
きらに上記酸の代わりに三フッ化ホウ素エチルエーテル
等のルイス酸もこの反応に使われる６反応に適した酸は
脱離すべきアシル基の種類によって選択することができ
る。脱離反応を酸によって行う場合には、反応を溶媒の
存在下または存在させずに行うことができる。好適な溶
媒としては例えばメタノール等のアルコールのような有
機溶媒が挙げられる。Lewis acids such as boron trifluoride ethyl ether may also be used instead of the above acids.6 Acids suitable for the reaction can be selected depending on the type of acyl group to be eliminated. When the elimination reaction is carried out with an acid, the reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. Suitable solvents include organic solvents such as alcohols such as methanol.
好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸
化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ム等のアルカリ土類金属次酸塩、例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、
例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属
酢酸塩、例えば燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム等の
アルカリ土類金属燐酸塩、例えば燐酸水素二ナトリウム
、燐酸水素二カリウム等のアルカリ金属燐酸水素塩等の
ような無機塩基がその例として挙げられる。塩基を使用
する力ａ水分解はしばしば水または親水性有機溶媒また
はそれらの混合物中で行われる。Suitable bases include, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide, alkali metal hydroxides such as sodium carbonate, potassium carbonate, etc. carbonates, such as alkaline earth metal subacids such as magnesium carbonate and calcium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate;
Inorganic materials such as alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate, alkaline earth metal phosphates such as magnesium phosphate and calcium phosphate, alkali metal hydrogen phosphates such as disodium hydrogen phosphate and dipotassium hydrogen phosphate, etc. An example is a base. Aqueous splitting using bases is often carried out in water or hydrophilic organic solvents or mixtures thereof.
還元法としては例えば水素化ホウ素ナトリウム等の水素
化ホウ素アルカリ金属による還元、常用の触媒を使用す
る接触還元等がその例として挙げられる。Examples of the reduction method include reduction with an alkali metal borohydride such as sodium borohydride, catalytic reduction using a commonly used catalyst, and the like.
反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。Although the reaction temperature is not particularly limited, the reaction is usually carried out under cooling or heating.
この脱離反応においては、Ｒ２のカルボキシ保護基が反
応中またはこの製造法の後処理工程中に脱離する場合も
その範囲内に包含される。In this elimination reaction, cases where the carboxy protecting group of R2 is eliminated during the reaction or during the post-treatment step of this production method are also included within the scope.
この発明の製造法は抗菌性７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル６）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−セフェム化合物（Ｉ）特に３−ビニル−３
−セフェム化合物の高収率による工業的製造法として非
常に有用である。The process for producing antibacterial 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl6)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem compound (I), especially 3-vinyl-3
- It is very useful as an industrial production method due to its high yield of cephem compounds.
出発物質の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アシルオキシイミノアセデルハロゲン化物（ＩＩＩ
）またはその塩の製造法を以下に説明する。Starting material 2-(2-aminothiazol-4-yl)-
2-acyloxyiminoacedel halide (III
) or its salt will be described below.
出発化合物（Ｉ［［）またはその塩は化合物（Ｉａ）を
ハロゲン化剤と反応させて製造することができる。Starting compound (I[[) or a salt thereof can be produced by reacting compound (Ia) with a halogenating agent.
化合物（Ｉ［［）の好適な塩は塩基との塩であり、化合
物（Ｉｌｒａ）の好適な塩は化合物（Ｉ＞について例示
したような塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。Suitable salts of compound (I[[) are salts with bases, and suitable salts of compound (Ilra) include salts with bases or acid addition salts as exemplified for compound (I>).
化合物（Ｉ［［ａ：＋は後述の製造法で記された方法ま
たは常用の方法によって製造することができる。Compound (I[[a:+) can be produced by the method described in the production method below or by a conventional method.
この反応で使用される好適なハロゲン化剤は五塩化溝、
オキシ塩化燐、塩化チオニル、ホスゲン等のカルボン酸
を酸ハロゲン化物に変換できる常用のものが挙げられる
。Preferred halogenating agents used in this reaction are pentachloride,
Commonly used compounds that can convert carboxylic acids into acid halides include phosphorus oxychloride, thionyl chloride, and phosgene.
反応は通常、塩化メチレン、クロロホルム等のような常
用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うこと
ができる。The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as methylene chloride, chloroform, etc., but the reaction can be carried out in any other solvent that does not adversely affect the reaction.
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下または常
温で反応が行われる。Although the reaction temperature is not particularly limited, the reaction is usually carried out under cooling or at room temperature.
化合物（Ｉ［）の塩酸塩のような酸付加塩は安定な結晶
形で単離されることができ、特に本発明の反応には好ま
しい。Acid addition salts such as the hydrochloride of compound (I[) can be isolated in stable crystalline form and are particularly preferred for the reaction of the invention.
以下この発明を製造例および実施例に従って説明する。The present invention will be explained below according to production examples and examples.
製造例１
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸エチル（シン異性体）（１７２ｇ ）の
エタノール（１，６ｊ２）中懸瀾液に、ＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液（８４０１１１Ｑ ）を攪拌下４８°Ｃで
３０分間かけて滴下する１滴下終了後、さらに同温で１
．５時間攪拌を続ける。反応混合物を５℃に冷却し、５
℃で１時間攪拌後、沈殿を濾取してエタノールで洗浄し
、五酸化溝で真空乾燥して、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム
・二本化物（シン異性体） （１５６，７ｇ ＞を得る
。Production Example 1 IN sodium hydroxide aqueous solution (840111Q ) was added dropwise over 30 minutes at 48°C with stirring.
．． Continue stirring for 5 hours. The reaction mixture was cooled to 5°C and
After stirring at ℃ for 1 hour, the precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and vacuum dried in a pentoxide groove to obtain sodium 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetate dihydride. (Syn isomer) (156.7g> is obtained.
ｍｐ ： １３０−１３１”Ｃ（分解）ＩＲ（スジター
ル） ： ３５２０． ３３００． １６００．
１５３０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ ）
’ ６．９７ （２）１．ｂｒ ｓ）、 ７．３３（
ＩＨ，ｓ）
この化合物（２０ｇ）を水（３０１１１１１）から再結
晶して純物質（１２，６ｇ）を得る。mp: 130-131”C (decomposition) IR (sugital): 3520. 3300. 1600.
1530 cm-'NMR (DMSO-ds, S)
'6.97 (2)1. br s), 7.33(
IH,s) This compound (20 g) is recrystallized from water (3011111) to obtain the pure substance (12.6 g).
ｍｐ ｉ １３３−１３４℃（分解）
元素分析 Ｃ３Ｈ４Ｎ３０３ＳＮａ・２Ｈ２０として、
計算値： Ｃ２４，４９，Ｈ３，２７，Ｎ １７．１４
゜Ｓ １３．０６．Ｎａ ９．３９．Ｈ２Ｏ１４，６９
実測値、 Ｃ２４，６５，Ｈ３，３１，Ｎ １７．３８
゜Ｓ １３．３１．Ｎａ ９−６７、Ｈ２Ｏ１４−７５
製１！」。mp i 133-134℃ (decomposition) Elemental analysis As C3H4N303SNa・2H20,
Calculated value: C24, 49, H3, 27, N 17.14
゜S 13.06. Na 9.39. H2O14,69
Actual value, C24, 65, H3, 31, N 17.38
゜S 13.31. Na 9-67, H2O14-75
Made 1! ”.
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸ナトリウム・二本化物（シン異性体）
（２０，９ｇ ）の水（１５０＋１１１１ ”）溶液に
、無水酢酸（２３，５ｇ）を２３−２５℃で５０分間か
けて加える。添加中、１０％炭酸カリウムを加えて反応
混合をｐＨ６，０−６，３に保つ、攪拌を２０分間続け
た後、６Ｎ塩酸を加えて反応混合物を酸性にして吐３と
する。生成する沈殿を濾取してエタノールおよびジイソ
プロピルエーテルで順次洗浄し、次いで五酸化溝で真空
乾燥して、水１．１分子を含む２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸（シン異
性体） （１７，６ｇ ）を得る。Sodium 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetate divalent compound (syn isomer)
(20,9 g) in water (150+1111 ”) is added acetic anhydride (23,5 g) over 50 minutes at 23-25°C. During the addition, 10% potassium carbonate is added to bring the reaction mixture to pH 6,0- After stirring for 20 minutes, 6N hydrochloric acid is added to acidify the reaction mixture to give a solution of 3. The precipitate formed is filtered and washed sequentially with ethanol and diisopropyl ether, and then dissolved in pentoxide. Drying in vacuum in a gutter gives 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetic acid (syn isomer) (17.6 g) containing 1.1 molecules of water.
ｍｐ ： １３８−１４０℃（分解）
ＩＲ（スジ１−ル） ’ ３４００． ３１００．
１７６０． １６３０ ｃｍ−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、ｌ； ） ’ ２．２０ （３Ｈ−ｓ）、７．
２５（ＩＨ，ｓ）
製ｍ（１互
五酸化溝（２５，０ｇ）の塩化メチレン（２５０１１１
Ｑ ）溶液に、２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−アセトキシイミノ酢酸（シン異性体）（１２，
５ｇ ）を−２０℃で攪拌下少量ずつ加える。−１０〜
−１５°Ｃで７５分間攪拌を続ける。反応混合物にジイ
ソプロピルエーテル（２５０ｍＱ ）を０℃未満の温度
で１５分間かけて滴下する。生成する沈殿を濾取してジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで五酸化溝で真空
乾燥して、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アセトキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シン
異性体） −（１３，３ｇ ）を得る。mp: 138-140°C (decomposition) IR (streak 1-l)' 3400. 3100.
1760. 1630 cm-”NMR (DMSO
-ds, l; )' 2.20 (3H-s), 7.
Methylene chloride (250111) manufactured by 25 (IH, s)
Q) Add 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetic acid (syn isomer) (12,
5g) was added little by little at -20°C with stirring. -10～
Continue stirring for 75 minutes at -15°C. Diisopropyl ether (250 mQ) is added dropwise to the reaction mixture over a period of 15 minutes at a temperature below 0°C. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with diisopropyl ether, and then dried under vacuum in a pentoxide groove to give 2-(2-aminothiazol-4-yl)-
2-acetoxyiminoacetyl chloride hydrochloride (syn isomer) -(13.3 g) is obtained.
ｍｐ ： １２８−１３０℃（分解）
ＩＲ（スジシール） ： ３３００． １８００．
１７８０． １６４０゜１５９０ ａｍ−１
果】１１土
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸ナトリウム・二本化物（シン異性体）
（４９，０ｇ ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
４０ｍ１ｌ ）溶液に、無水酢酸（４０，８ｇ ＞を攪
拌下２５℃で３０分間かけて滴下する。さらに３０分間
攪拌を続け、次いで酢酸壬チル（２４０ｍ１１ ）を反
応混合物に加える。５℃で１時間攪拌後、結晶を濾取し
て、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ア
セトキシイミノ酢酸ナトリウム・Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（シン異性体）（５８，８４ｇ ）を得る。mp: 128-130°C (decomposition) IR (streak seal): 3300. 1800.
1780. 1640゜1590 am-1 Fruit] 11 Sodium 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetate, divalent compound (syn isomer)
(49.0 g) of N,N-dimethylformamide (2
Acetic anhydride (40.8 g > is added dropwise to the 40 ml solution under stirring at 25° C. over 30 minutes. Stirring is continued for a further 30 minutes, then ethyl acetate (240 ml) is added to the reaction mixture at 5° C. for 1 hour. After stirring, the crystals were collected by filtration to obtain sodium 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetate/N,N-dimethylformamide (syn isomer) (58.84 g).
ＩＲ（スジシール） ： ３３００． ３１００．
１７６５． １６６０． １６２０゜１５５０ ａｍ
−１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ ） ’ ２．２５ （３
Ｈ１ｓ）、２−８７ （３Ｂ。IR (striped seal): 3300. 3100.
1765. 1660. 1620°1550 am
-1 NMR (DMSO-da,S)' 2.25 (3
H1s), 2-87 (3B.
ｓ）、 ３．０２ （３Ｈ，ｓ）、 ７．１８ （ＩＨ
，ｓ）、 ７．９３（ＩＨ，ｒ）
１盗１１
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセト
キシイミノ酢酸ナトリウム・Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（シン異性体） （５８，８ｇ ）の水（１０５０
１１１１１）溶液に活性炭（５，９ｇ）を攪拌下室温で
加える。１０分間攪拌後、混合物を濾過する。s), 3.02 (3H, s), 7.18 (IH
,s), 7.93(IH,r) 1st 11 Sodium 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetate/N,N-dimethylformamide (syn isomer) (58,8g ) water (1050
11111) Activated carbon (5.9 g) is added to the solution at room temperature while stirring. After stirring for 10 minutes, the mixture is filtered.
濾液を６Ｎ塩酸でｐＨ２，５に調整して５−１０℃で３
時間攪拌□する。沈殿を濾取して、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸・二
本化物（シン異性体） （４４，５ｇ ）を得る。The filtrate was adjusted to pH 2.5 with 6N hydrochloric acid and incubated at 5-10°C for 30 minutes.
Stir for □ time. The precipitate was collected by filtration to obtain 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetic acid divalent compound (syn isomer) (44.5 g).
ＩＲ（スジ發−ル） ’ ３４５０． ３１００．
１７５０． １６００ ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、Ｓ ） ’ ２−１７ （３Ｈ１ｓ）、７−２
０（ＩＨ，ｓ）
元素分析 Ｃ７Ｈ，Ｎ３０４Ｓ・２Ｈ２０として、計算
値： Ｃ３１，７０，Ｈ４，１５，Ｎ １５．８５゜Ｓ
１２．０８． Ｈ２Ｏ１３，５８
実測値： Ｃ３１，８６，Ｈ３，８２，Ｎ １６．０６
゜Ｓ Ｌ２．２６． Ｈ２Ｏ１３，３９
Ｘ轟ｊニ
チーアミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸（４，５２ｇ）およびビス（トリメデルシリル）アセ
トアミド（８−）のテトラヒドロフラン（５０＋１１１
１ ）溶液に、２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−アセトキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（
シン異性体）（６，８ｇ）を攪拌下Ｏ″Ｃで少量ずつ加
える。０−５°Ｃで１時間攪拌を続ける０反応混合物を
冷水（２５０１１ＩＩＩ）中に注ぎ、次いで生成する沈
殿を濾取して冷水で洗浄し、五酸化溝で真空乾燥して、
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アセトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（７，４４ｇ）
（収率、８５．１％）を得る。IR (Suji Writer)' 3450. 3100.
1750. 1600 am-'NMR (DMSO
-ds, S)' 2-17 (3H1s), 7-2
0(IH,s) Elemental analysis Calculated value as C7H,N304S・2H20: C31,70,H4,15,N 15.85゜S
12.08. H2O13,58 Actual value: C31,86, H3,82, N 16.06
゜S L2.26. H2O13,39
1) Add 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetyl chloride hydrochloride (
Syn isomer) (6.8 g) is added in portions at O''C under stirring. Stirring is continued for 1 h at 0-5 °C. The reaction mixture is poured into cold water (25011 III) and the precipitate formed is then filtered off. Washed with cold water and vacuum dried in a pentoxide groove.
7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
Acetoxyiminoacetamide]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) (7.44 g)
(yield, 85.1%).
ＩＲ（スジタール） ？ ３２５０． １７７０．
１７５０． １７０５． １６５Ｇ。IR (Sugitar)? 3250. 1770.
1750. 1705. 165G.
１５９０、１５４０ ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−九、ｊ； ） ： ２．３３ （３
Ｈ，ｓ）、 ３．６０．３．８７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝
１８Ｈｚ）、 ５．２３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。1590, 1540 cm-1 NMR (DMSO-9, j; ): 2.33 (3
H, s), 3.60.3.87 (2H, ABq, J=
18Hz), 5.23 (IH, d, J=5Hz).
５．３２ （１）１．ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、 ５．６０
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。5.32 (1)1. d, J=10Hz), 5.60
(IH, d, J=17Hz).
５．８２ （ＩＨ，ｄｄＪ＝８Ｈｚ、 Ｊ＝５ｔｌｚ）
、 ６．９２ （ＩＨ，ｄｄ。5.82 (IH, ddJ=8Hz, J=5tlz)
, 6.92 (IH, dd.
Ｊ＝１０Ｈｚ、 Ｊ：１７Ｈｚ）、 ７．１７ （１）
１．ｓ）、 ９．９７ （１８゜ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
亥Ｊ１１主
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アセトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体） （１，３ｇ
）および塩化アンモニウム（４８１，５ｍｇ）の水（２
１ｆｆｌｌｌ）とメタノールＣ１５１１１）との混合物
中懸濁液に、１０％炭酸カリウム水溶液を攪拌下室温で
、反応混合物がｐＨ８，０になるまで滴下する。１０％
炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ８，０に保ちながら、
同温で１．５時間攪拌を続ける。ＩＮ塩酸を加えて反応
混合物をｐＨ５，０に調整した後、メタノールを減圧下
に留去する。残る水溶液をＩＮ塩厳でｐＨ２，５に調整
し、次いで５−１０℃で３０分間攪拌する。生成する沈
殿を濾取して冷水で洗浄し、次いで五酸化溝で真空乾燥
して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（８３０
鴫）（収率ニア０．０％）を得る。J=10Hz, J:17Hz), 7.17 (1)
1. s), 9.97 (18°d, J=8Hz) 亥J11 Main 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
Acetoxyiminoacetamide]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) (1.3g
) and ammonium chloride (481.5 mg) in water (2
1ffllll) and methanol C15111) in a mixture, a 10% aqueous potassium carbonate solution is added dropwise under stirring at room temperature until the reaction mixture reaches a pH of 8.0. 10%
While keeping the pH at 8.0 by adding potassium carbonate aqueous solution,
Continue stirring at the same temperature for 1.5 hours. After adjusting the reaction mixture to pH 5.0 by adding IN hydrochloric acid, methanol is distilled off under reduced pressure. The remaining aqueous solution is adjusted to pH 2.5 with IN saltwater and then stirred for 30 minutes at 5-10°C. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with cold water, and then dried under vacuum in a pentoxide groove to give 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)
-2-Hydroxyiminoacetamide]-3-vinyl-
3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) (830
(yield near 0.0%).
ＩＲ（スジ１−ル） ： ３３００． １７８０．
１６６０． １６０５゜１５４０ ａｍ−１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｌ； ） ’ ３．５３．３
．８０ （２Ｈ１ＡＢｑ。IR (Streak 1-L): 3300. 1780.
1660. 1605°1540 am-1 NMR (DMSO-ds, l; )' 3.53.3
．． 80 (2H1ABq.
Ｊ＝１８Ｈｚ）、 ５．１７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、 ５．２８ （ＩＬｄＪ−１０Ｈｚ）、 ５
．５７ （ＩＨ，ｄ、ＪＪ７Ｈｚ＞、 ５．７５（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、 Ｊ：５Ｈｚ）、 ６．６５
（ＩＨ，ｓ）、 ６．９０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１７１
（ｚ、 Ｊ＝１０Ｈｚ）、 ７．０７ （２Ｈ，ｂｒ
ｓ）。J=18Hz), 5.17 (IH, d, J=5H
z), 5.28 (ILdJ-10Hz), 5
．． 57 (IH, d, JJ7Hz>, 5.75 (L
H, dd, J=8Hz, J:5Hz), 6.65
(IH, s), 6.90 (LH, dd, J=171
(z, J=10Hz), 7.07 (2H,br
s).
９．４２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 １１．２５
（ＩＨ，ｂｒ ｓ）寒轟諮ニ
アーアミノ−５−（１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（９
９０ｍｇ ）およびモノトリメチルシリルアセトアミド
（３，０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５鶴）溶液に、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセト
キシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シン異性体）
（９３７，２ｍｇ）を攪拌下５°Ｃで少量ずつ加える。9.42 (IH, d, J=8Hz), 11.25
(IH, br s) Kangoshiniamino-5-(1,2,4-thiadiazole-5-
yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (9
90 mg) and monotrimethylsilylacetamide (3.0 g) in tetrahydrofuran (15 cranes) solution,
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetyl chloride hydrochloride (syn isomer)
(937,2 mg) was added in small portions at 5°C with stirring.
０−５℃で１時間攪拌を続ける６反応混合物を酢酸エチ
ル（３０１１１１１）と冷水（３０ｍ１１ ）との混合
物中に注ぐ、有機層を分取して塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下
に留去する。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕して
、７−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２
−アセトキシイミノアセトアミド］−５−（１，２，４
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン＃（シン異性体）（１，４５ｇ）（収
率：８９．３％）を得る。Continue stirring at 0-5°C for 1 hour. 6. Pour the reaction mixture into a mixture of ethyl acetate (3011111) and cold water (30ml). Separate the organic layer, wash with saturated aqueous sodium chloride solution and dry over magnesium sulfate. and evaporate the solvent under reduced pressure. The residue was triturated with diisopropyl ether to give 7-[2-(2-aminodeazol-4-yl)-2
-acetoxyiminoacetamide]-5-(1,2,4
-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carvone # (syn isomer) (1,45 g) (yield: 89.3%) is obtained.
ＬＲ（スジｌ−ル） ： ３３００． １７７０．
１６６０． １６１Ｇ。LR: 3300. 1770.
1660. 161G.
１５３０ ａｍ−１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６． ｌ； ） ： ３．５７．
３．７７ （２Ｈ，ＡＢＱ。1530 am-1 NMR (DMSO-d6.l; ): 3.57.
3.77 (2H, ABQ.
Ｊ＝１８Ｈｚ）、 ４．３０．４．６０ （２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ：１４Ｈｚ）。J=18Hz), 4.30.4.60 (2H, AB
q, J: 14Hz).
５．１７ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、 ５．８２ （
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。5.17 (LH, d, J=5Hz), 5.82 (
IH, dd, J = 8Hz.
Ｊ＝５Ｈｚ）、 ７．０４ （ＩＨ，ｓ）、 ７．３０
（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。J=5Hz), 7.04 (IH,s), 7.30
(2H, br s).
８．７０ （ＬＨ，ｓ）、 ９．９０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ
−８Ｈｚ）１轟■１
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アセトキシイミノアセトアミド］−３−（１，２，４−
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体） （１，０８ｇ ）
および塩化アンモニウム（３２１ｍｇ）の水（１５１１
１１１）とメタノール（１０１１１）との混合物中懸濁
液に、１０％炭酸カリウム水溶液を攪拌下室温で、反応
混合物がｐＨ８，０になるまで滴下する。１０％炭酸カ
リウム水溶液を加えてｐＨ８，０に保ちながら、同温で
１．５時間攪拌を続ける。ＩＮ塩酸を加えて反応混合物
をｐＨ６，０に調整した後、混合物からメタノールを留
去する。残る水溶液をＩＮ塩酸を加えてｐ）１２．５に
１ｉＩＩ整し、５−１０℃で３０分間攪拌する。生成す
る沈殿を濾取して冷水で洗浄し、次いで五酸化溝で真空
乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミドコ−５−（１
，２，４−デジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） （８０５ｍ
ｇ）（収率：８０．６％）を得る。8.70 (LH, s), 9.90 (IH, d, J
-8Hz) 1 Todoroki■1 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
acetoxyiminoacetamide]-3-(1,2,4-
-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) (1,08g)
and ammonium chloride (321 mg) in water (1511
111) and methanol (10111) is added dropwise with stirring at room temperature until the reaction mixture reaches pH 8.0. Add a 10% aqueous potassium carbonate solution to keep the pH at 8.0 and continue stirring at the same temperature for 1.5 hours. After adjusting the reaction mixture to pH 6.0 by adding IN hydrochloric acid, methanol is distilled off from the mixture. The remaining aqueous solution was adjusted to p) 12.5 by adding IN hydrochloric acid and stirred at 5-10°C for 30 minutes. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with cold water, and then dried under vacuum in a pentoxide groove to give 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamidoco-5-(1
,2,4-dediazol-5-yl)thiomethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) (805m
g) (yield: 80.6%) is obtained.
ＩＲ（スジ１−ル） ； ３２００． ３０ｇ０．
１７６０． １６９０． １６５０゜１６０５、１５
５０ ａｍ’
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ） ： ３．７３．３．５
７ （２Ｈ，ＡＢｑ。IR (Stripe 1-L); 3200. 30g0.
1760. 1690. 1650°1605, 15
50 am' NMR (DMSO-d6.δ): 3.73.3.5
7 (2H, ABq.
Ｊ＝１８Ｈｚ）、 ４．３０．４．６０ （２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ＞。J=18Hz), 4.30.4.60 (2H, AB
q, J=14Hz>.
５．１５ ＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、 ５．７８ （
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。5.15 <IH, d, J=5Hz), 5.78 (
LH, dd, J = 8Hz.
Ｊ＝５Ｈｚ）、 ６．６５ （ＩＨ，ｓ）、 ７．０７
（ＩＨ，ｂｒ ｓ）。J=5Hz), 6.65 (IH,s), 7.07
(IH, br s).
８．７０ （ＩＨ，ｓ）、 ９．４０ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、 １１．２５（ＬＨ，ｓ）
宜ｍ
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アセトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（１，Ｏｇ）の
メタノール（２０戚）中懸濁液に１塩＠（００ｇｍＱ）
を加える。混合物を室温で１．５時間攪拌する０反応溶
液に水（２０ｆｆｉｌｌ ”）を加える。水溶液を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ３，０に調整し、濾過
して少量の不溶物を除去し、減圧下にメタノールを留去
する。残渣に塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｆｆｌｌ
ｌ ）を加え、次いで室温で３０分間攪拌する。生成す
る結晶を濾取し、水洗して、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体） （６９２ｍｇ） （収率ニア６．５％）
を得る。8.70 (IH, s), 9.40 (IH, d,
J=5Hz), 11.25(LH,s) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
acetoxyiminoacetamide]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) (1,0 g) in methanol (20 relatives) at 1 salt @ (00 gmQ)
Add. The mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. Water (20ffill") is added to the reaction solution. The aqueous solution is adjusted to pH 3.0 with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, filtered to remove a small amount of insoluble material, and then stirred under reduced pressure. Methanol is distilled off.The residue is added with a saturated aqueous sodium chloride solution (30ffll
l ) and then stirred for 30 minutes at room temperature. The formed crystals were collected by filtration and washed with water to give 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamide]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (
syn isomer) (692mg) (yield near 6.5%)
get.
１１ （スジ望−ル） ： ３３００． １７８
０． １６６０． １６０５゜１５４０ ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ） ： ３．５３．３．８
０ （２Ｈ，ＡＢｑ。11 (Suji bar): 3300. 178
0. 1660. 1605°1540 cm-' NMR (DMSO-d6.δ): 3.53.3.8
0 (2H, ABq.
Ｊ＝１８Ｈｚ＞、 ５．１７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈ
ｚ）、 ５．２８ （１８゜ｄＪ＝１０Ｈｚ＞、 ５
．５７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、 ５．７５（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：８Ｈｚ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ６．６
５ （ＩＨ，ｓ）、 ６．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１
７Ｈｚ、 Ｊ＝ｌＯＨｚ）、 ７．０７ （２Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）。J=18Hz>, 5.17 (IH, d, J-5H
z), 5.28 (18°dJ=10Hz>, 5
．． 57 (IH, d, J=17Hz), 5.75 (
IH, dd, J: 8Hz, J=5Hz), 6.6
5 (IH, s), 6.90 (IH, dd, J=1
7Hz, J=lOHz), 7.07 (2H,b
rs).
９．４２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 １１．２５
（ＩＨ，ｂｒ ｓ）夾轟■１
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル・塩酸塩（２，１４ｇ）オよびビス（
トリメチルシリル）床素（２，０４ｇ）のテトラヒドロ
フラン（２５ｍ１１ ）溶液に、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノアセチルク
ロリド・塩酸塩（シン異性体）（１，７ｇ）を攪拌下０
−５°Ｃで加える。Ｏ−５℃で３０分間攪拌を続ける０
反応混合物に酢酸エチル（５０ｆｆｌｌｌ ）および水
（２５＋１１１１ ）を加える。生成する沈殿を濾取し
て、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アセトキシイミノアセトアミＦｌ−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルポン酸ベンズヒドリル・塩酸塩・
酢酸エチル（シン異性体） （３，２６ｇ ） （収率
：８９．６％）を得る。9.42 (IH, d, J=8Hz), 11.25
(IH, br s) Container■1 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl hydrochloride (2.14g) O and bis(
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetyl chloride hydrochloride (syn isomer) (1.7 g) was added to a solution of trimethylsilyl) base (2.04 g) in tetrahydrofuran (25 mL). Under stirring 0
Add at -5°C. Continue stirring for 30 min at O-5°C.
Ethyl acetate (50 fllll) and water (25+1111) are added to the reaction mixture. The formed precipitate was collected by filtration and 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-
2-acetoxyiminoacetamide Fl-3-vinyl-3
-Cephem-4-carboxylic acid benzhydryl hydrochloride
Ethyl acetate (syn isomer) (3.26 g) (yield: 89.6%) is obtained.
ＩＲ（スジ１−ル） ： １７８０． １７６０．
１７０５． １６９０． １６８０゜１６３０、１５
８０．１５３０ ｃｍ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８
） ’ ２．２０ （３Ｈ１ｓ）、３−６７−３゜８７
（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、 ５．２７ （ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。IR (Streak 1-L): 1780. 1760.
1705. 1690. 1680°1630, 15
80.1530 cm'NMR (DMSO-ds, 8
)' 2.20 (3H1s), 3-67-3°87
(2H, ABq, J=18Hz), 5.27 (LH
, d, J=5Hz).
５．３０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ）、 ５．６５
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈ２）。5.30 (LH, d, J=lOHz), 5.65
(LH, d, J=17H2).
５．８８ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、 Ｊ＝５Ｈｚ＞、
６．７５ （ＩＨ，ｄｄ。5.88 (LH, d, J=8Hz, J=5Hz>,
6.75 (IH, dd.
Ｊ＝１７Ｈｚ、 Ｊ＝１０Ｈｚ）、 ６．９２ （ＬＨ
，ｓ）、 ７．１７ （ＬＨ。J=17Hz, J=10Hz), 6.92 (LH
, s), 7.17 (LH.
ｓ＞、 ７．３３ ＜１０Ｈ，ｓ）、 ９．９７ （Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞Ｘ星）１
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル・塩酸塩（純ｇ ： ９４．５％）（
２，２７ｇ）および酢酸エチル（６５１１１１１）のテ
トラヒドロフラン（２５ｆｆｌＱ ）中部濁液に炭酸水
素ナトリウム（１，６８ｇ）含有水（２５１１１１）を
攪拌下５℃で加える。混合物を５°Ｃで５分間攪拌する
。この混合物に２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−アセトキシイミノアセチルクロリドφ塩酸塩（
シン異性体）（２，１３ｇ）を攪拌下１０分間かけて滴
下して加える。残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（
２ｍＱ）を加えた後、５°Ｃで１５分間攪拌する。沈殿
物を濾過し、有機層を分散してＩＮ塩酸（２５ｍＱ）を
５℃で１５分間攪拌しながら加える。s>, 7.33 <10H, s), 9.97 (L
H, d, J = 8 Hz >
To a suspension of 2,27 g) and ethyl acetate (6511111) in tetrahydrofuran (25 fflQ) was added water (251111) containing sodium bicarbonate (1.68 g) at 5° C. with stirring. Stir the mixture for 5 minutes at 5°C. 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetyl chloride φ hydrochloride (
Syn isomer) (2.13 g) is added dropwise over 10 minutes with stirring. Add a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to the residue (
After adding 2 mQ), stir at 5°C for 15 minutes. Filter the precipitate, disperse the organic layer and add IN hydrochloric acid (25 mQ) with stirring at 5° C. for 15 minutes.
生成する沈殿を濾取して酢酸エチルで洗浄して、７−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセト
キシイミノアセトアミドコ−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒトノル・塩酸塩・酢酸エチル
（シン異性体）（３，ｓｓｇ）（収率、９８．４％）を
得る。The formed precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give 7-[
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetamidoco-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhytonol hydrochloride ethyl acetate (syn isomer) (3,ssg) ( yield, 98.4%).
ＩＲ（スジシール） ： １７８０． １７６０．
１７０５． １６９０． １６８０゜１６３０、１５
８０．１５３０ ａｍ−”宜ｍ互
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アセトキシイミノアセトアミド］−３＝ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・塩酸塩・酢酸
エチル（シン異性体）（３００ｍｇ ）のメタノール（
３−）懸濁液に三フッ化ホウ素エチルエーテル（３５０
ｍｇ）を室温で加える。混合物を同温で１時間攪拌する
。混合物にイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取
し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、７−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル・塩酸塩（シン異性体
） （２２０ｍｇ） （収率： ８９．４％）を得る。IR (striped seal): 1780. 1760.
1705. 1690. 1680°1630, 15
80.1530 am-”7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
Acetoxyiminoacetamide]-3=vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl hydrochloride/ethyl acetate (syn isomer) (300 mg) in methanol (
3-) Boron trifluoride ethyl ether (350
mg) at room temperature. The mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. Isopropyl ether was added to the mixture, the precipitate was collected by filtration, washed with isopropyl ether, dried, and the 7-[
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamide]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl hydrochloride (syn isomer) (220 mg) (Yield: 89. 4%).
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ） ： ３．６１．３．９
２ （２Ｈ，ＡＢＱ。NMR (DMSO-d6.δ): 3.61.3.9
2 (2H, ABQ.
Ｊ＝１３Ｈｚ）、 ５．２８ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、 ５．２９ （ＩＨ，ｄ。J=13Hz), 5.28 (LH,d, J=5Hz
), 5.29 (IH, d.
Ｊ＝１０Ｈｚ＞、 ５．６４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ：１７Ｈ
ｚ）、 ５．８７ （ＩＨ。J=10Hz>, 5.64 (IH, d, J: 17H
z), 5.87 (IH.
ｄｄ、Ｊ：５Ｈｚ、 ８Ｈｚ）、 ６．７５ （ＬＨ，
ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ。dd, J: 5Hz, 8Hz), 6.75 (LH,
dd, J=10Hz.
１７Ｈｚ＞、 ６゜８７ （ＬＨ，ｓ）、 ６．９３
（ＩＨ，ｓ）、 ７．３５（１３Ｈ，ｍ）、 ９．７０
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 １２．３０（ＩＨ１ｆ
ロード）
下記化合物は上記化合物から常法により製造される。17Hz>, 6°87 (LH,s), 6.93
(IH, s), 7.35 (13H, m), 9.70
(IH, d, J=8Hz), 12.30 (IH1f
Loading) The following compounds are produced from the above compounds by conventional methods.
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）。7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
Hydroxyiminoacetamide]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer).
叉１」］−
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル・塩酸塩（２，２７ｇ）の塩化メチレ
ン（１２，５賊）およびギ酸（２３０ｍｇ ）混合物中
溶液に三フッ化ホウ素エチルエーテル（１，４２ｇ ）
を２０°Ｃで攪拌しながら加える。２０〜３０℃で１時
間攪拌後、反応混合物にテトラヒドロフラン（１２，５
１１１）を滴下して加え、さらにビス（トノメチルシリ
ル）ウレア（３，５８ｇ）を１０分間攪拌しながら加え
る。混合物に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−アセトキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シ
ン異性体’） （１，５６ｇ ）を５℃で１時間攪拌し
ながら加える０反応混合物に塩化ナトリウム飽和水溶液
（２５＋１１１１ ）を加えた後、５℃で１０分間攪拌
する。生成する沈殿を濾取して塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−アセトキシイミノアセトアミド
コ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸・塩酸
塩（シン異性体） （３，５３ｇ ） （収率：９１．
９％）を得る。A solution of benzhydryl 7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride (2.27 g) in a mixture of methylene chloride (12.5 mm) and formic acid (230 mg) was added to Boron ethyl ether (1,42g)
Add while stirring at 20°C. After stirring at 20-30°C for 1 hour, tetrahydrofuran (12,5
111) is added dropwise, followed by bis(tonomethylsilyl)urea (3.58 g) with stirring for 10 minutes. 2-(2-aminothiazol-4-yl) in the mixture
Add -2-acetoxyiminoacetyl chloride hydrochloride (syn isomer') (1,56 g) at 5°C with stirring for 1 hour. Add a saturated aqueous solution of sodium chloride (25+1111) to the reaction mixture, and then heat at 5°C. Stir for 10 minutes. The formed precipitate is collected by filtration, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, and dried to give 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetamidoco-3-vinyl-3-cephem. -4-Carboxylic acid hydrochloride (syn isomer) (3.53g) (Yield: 91.
9%).
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ） ’ ２．２２ （３Ｈ
１ｓ）、３．５９．３．９０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１３
Ｈｚ）、 ５．２４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。NMR (DMSO-da, S)' 2.22 (3H
1s), 3.59.3.90 (2H, ABq, J=13
Hz), 5.24 (IH, d, J=5Hz).
５．３２ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ＞、 ５．５９
（ＩＨ，ｄ、ＪＪ７Ｈｚ）。5.32 (LH, d, J=11Hz>, 5.59
(IH, d, JJ7Hz).
５．８０ （１１（、ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、 ８Ｈｚ）、
６．９２ （１）１．ｄｄ。5.80 (11(, dd, J=5Hz, 8Hz),
6.92 (1)1. dd.
Ｊ＝１１Ｈｚ、 １７）１ｚ）、 ７．１４ （ＬＨ，
ｓ）、 ９．９４ （１８゜ｄ、Ｃ３Ｈｚ）
実施例１０
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アセトキシイミノアセトアミドコー３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸−塩酸塩（シン異性体） （５
，３０ｇ ）のメタノール（１０誰）中部濁液に濃硫酸
（９８０ｍｇ ）およびメタノール（５ｍ１ｌ）混合物
を滴下して加える。混合物を四〜２４℃で３０分間攪拌
した後、５℃にまで冷却する０反応混合物を冷炭酸水素
ナトリウム（２，５２ｇ）の水（５０ｍ１ｌ ）および
酢酸エチル（３０ｆｆＬＱ ）混合物中に注ぐ、水溶液
を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３，５ｆｆｌＱ）で
ｐＨ５，０に調整し、濾過して少量の不溶物を除去し、
減圧下にメタノールおよび酢酸エチルを留去する。生成
する沈殿物を濾取し、冷水で洗浄して、？−（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミドコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体） （３，４ｏｇ ） （収率：
９３．１％）を得る。J=11Hz, 17)1z), 7.14 (LH,
s), 9.94 (18°d, C3Hz) Example 10 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
Acetoxyiminoacetamide co-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride (syn isomer) (5
A mixture of concentrated sulfuric acid (980 mg) and methanol (5 ml) is added dropwise to a suspension of methanol (10 g) in methanol (10 g). The mixture is stirred at 4-24 °C for 30 min, then cooled to 5 °C. The reaction mixture is poured into a mixture of cold sodium bicarbonate (2,52 g) in water (50 ml) and ethyl acetate (30 ffLQ), the aqueous solution Adjust the pH to 5.0 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (3.5fflQ), filter to remove a small amount of insoluble matter,
Methanol and ethyl acetate are distilled off under reduced pressure. Filter the formed precipitate and wash with cold water. -(2-(2
-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamidoco-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) (3,4og) (Yield:
93.1%).
ＩＲ（スジ１−ル”） ： ３３００． １７８０
． １６６０． １６０５゜１５４０ ｃｍ−１IR (Stripe 1-R): 3300. 1780
．． 1660. 1605°1540 cm-1
Claims (1)
意味する） で示される７−アミノ−３−セフェム化合物またはアミ
ノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はアシル基、 Ｘはハロゲンを意味する） で示される化合物またはその塩と反応させ、次いで生成
する化合物をＲ＾３のアシル基の脱離反応に付すことを
特徴とする式： （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前と同じ意味）で示され
る７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合
物またはその塩の製造法。 ２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基、 Ｒ＾３はアシル基を意味する） で示される３−セフェム化合物またはその塩を、Ｒ＾３
のアシル基の脱離反応に付すことを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は前と同じ意味） で示される７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフ
ェム化合物またはその塩の製造法。 ３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基、 Ｒ＾３はアシル基を意味する） で示される化合物またはその塩。 ４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はアシル基、 Ｘはハロゲンを意味する） で示される化合物またはその塩。 ５）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ア
セトキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シン異性体
）である特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はアシル基を意味する） で示される化合物またはその塩を、ハロゲン化剤と反応
させることを特徴とする、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は前と同じ意味であり、 Ｘはハロゲンを意味する） で示される化合物またはその塩の製造法。[Claims] 1) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^1 means an organic group, R^2 means a carboxy group or a protected carboxy group) A 7-amino-3-cephem compound or its reactive derivative in an amino group or a salt thereof can be expressed by the formula: ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼ (In the formula, R^3 means an acyl group, and X means a halogen. ) or a salt thereof, and then the resulting compound is subjected to an elimination reaction of the acyl group of R^3: (wherein R^1 and R^2 are the former and 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2
-Hydroxyiminoacetamide]-3-cephem compound or a salt thereof. 2) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^2 means a carboxy group or a protected carboxy group, and R^3 means an acyl group.) A 3-cephem compound or its Salt, R^3
7-[2-(2- A method for producing an aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamide]-3-cephem compound or a salt thereof. 3) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^2 means a carboxy group or a protected carboxy group, and R^3 means an acyl group.) A compound or a salt thereof. 4) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^3 means an acyl group, and X means a halogen) A compound or its salt. 5) The compound according to claim 4, which is 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetyl chloride hydrochloride (syn isomer). 6) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^3 means an acyl group) A formula characterized by reacting a compound represented by or a salt thereof with a halogenating agent. : ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^3 has the same meaning as before, and X means halogen) A method for producing the compound or its salt.
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