JPH0273069A - エチレンジアミンモノアミド誘導体 - Google Patents
エチレンジアミンモノアミド誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明はエチレンジアミンモノアミド誘導体に関する。
特に本発明は一般式
%式%)
[式中、Rは基
(a)
ω)
(c)
(d)
の1つを意味し、但しR1は随時ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ又は
アリール低級アルコキシでモノ置換されていてもよいフ
ェニル、ジハロフェニル、随時ハロゲンで七ノi換され
ていてもよいフリル又はチエニルを意味し、R2は水素
、ハロゲン又はアミノを意味し、R3R6及びR7はそ
れぞれ随時ハロゲンでモノ又はジ置換されていてもよい
フェニル、随時ハロゲンでモノ置換されていてもよいチ
エニル又はフリルを意味し R4及びR″はそれぞれ水
素又はアミノを意味し、そしてRaは水素又は低級アル
キルを意味する] のエチレンジアミンモノアミド誘導体並びにその製薬学
的に使用しうる酸付加塩に関する。 要するに本発明によれば式 %式% [式中、Rは上に定義したように芳香族5員環の複素環
族残基である] のエチレンジアミンモノアミド並びにその製薬学的に使
用しうる酸付加塩は、興味あるモノアミンオキシダーゼ
禁止性を低毒性と共に有しており、従って抑圧状態や認
識変調の処置に使用することができる。それらは公知の
方法で製造することができる。 本発明の範囲において、驚くことに式Iの化合物は興味
ある且つ治療学的に有用な薬力学的性質を低毒性と共に
有していることが発見された。動物実験では、上記式I
の化合物並びにその製薬学的に使用しうる酸付加塩がモ
ノアミンオキシダーゼ(MAO)禁止性を有することを
示すことができた。 本発明の目的は、−軟式■の化合物並びに中でもその製
薬学的に使用しうる酸付加塩、及び製薬学的に活性な物
質としての一軟式■の化合物又はその製薬学的に使用し
うる酸付加塩を含有する薬剤、そのような薬剤の製造法
、及び−軟式■の化合物並びにその製薬学的に使用しう
る酸付加塩の、病気の抑制又は防止における或いは健康
の改善における、特に抑圧状態及び認識変調の、特に年
令に起因するそれの抑制又は防止における使用法に関す
る。最後に、式■の化合物及びその製薬学的に使用しう
る酸付加塩並びに本方法に用いる中間体の製造法も本発
明の目的である。 本記述に用いる「低級アルキル」は、炭素数1〜3の直
鎖及び分岐鎖炭化水素基、即ちメチル、エチル、n−プ
ロピル及びイングロビルに関するものである。「低級ア
ルコキシ」は、「低級アルキル」が上述の意味を有する
低級アルキルエーテル基に関するものである。「アリー
ル−低級アルコキシ」は1つの水素原子が随時ハロゲン
、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ又は
ヒドロキシで置換されたフェニル残基により置換されて
いてもよい低級アルキルエーテル基に関するものである
。「ハロゲン」は4つのハロゲン、弗素、塩素、臭素及
びヨウ素を包含する。「脱離基」は本発明の範囲の場合
、公知の基例えばハロゲン好ましくは塩素又は臭素、ア
リールスルホニロキシ例えばトシロキシ、アルキルスル
ホニロキシ例えばメシロキシなどを意味する。 [製薬学的に使用しうる酸付加塩」は、無機及び有!!
l!酸例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、ク
エン酸、ぎ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、
メタンスルホン酒、p−1ルエンスルホン酸などとの塩
を含む。そのような塩は、技術的に考え且つ塩に転化す
べき化合物の性質を考慮して、同業者には容易に製造す
ることができる。 式Iの好適な化合物はRが基(、)又は伽)を意味する
ものである。 即ちR1が随時ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、トリフルオルメチル又はシアノでモ/II換さnて
いてもよいフェニル、ジハロ7エ二ル、随時ハロゲンで
モノ置換されていても良いフリル又はチエニルを意味し
、そしてR2が水素又はアミノを意味する場合の化合物
、及びR3がハロゲンでモノ又はジ置換されたフェニル
、随時ハロゲンでモノ置換されていてもよ−パチェニル
又はフリルを意味し、そしてR′が水素を意味する化合
物は好適である。 R1がハロゲンでモノ置換されたフェニル又はジハロフ
ェニルを意味しそしてR2が水素を意味する化合物及び
Rゝがハロゲンでモノ又はジ置換されたフェニルを意味
し及びR1が水素を意味する化合物は特に好適である。 上述から式Iの化合物の中で、Rが基(a)又は(b)
を意味し%R’はハロゲンでモノ置換されたフェニル又
はジハロフェニルを意味し且つR2が水素を意味する或
いはR3がハロゲンでモノ又はジ置換されたフェニルを
意味し且つR4が水素を意味するものは特に好適である
。 式■の特に好適な化合物は次の通りである二N−(2−
アミノエチル)−5−フェニル−4−チアゾールカルボ
キサミド N−(2−アミノエチル)−5−(2−フルオルフェニ
ル)−4−チアゾールカルボキサミドN−(2−アミノ
エチル)−5−(3−フルオルフェニル)−4−チアゾ
ールカルボキサミドN−(2−アミノエチル’)−5−
(4−フルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキ
サミドN−(2−アミノエチル)−5− (4−クロル
フェニル)−4−オキサゾールカルボキサミドN−(2
−アミノエチル)−5−’(2−フリル)4−オキサゾ
ールカルボキサミド N−(2−アミノエチル)−5−(3.5−ジクロルフ
ェニル)−4−チアゾールカルボキサミドN−(2−ア
ミノエチル)−5− (2.4−ジフルオルフェニル)
−4−チアゾールカルボキサミド N−(2−アミノエチル)−5− (3.5−ジフルオ
ルフユニル)−4−チアゾールカルボキサミド N−(2−アミノエチル)−5− (4−フルオルフェ
ニル)−4−オキサゾールカルボキサミドN−(2−ア
ミノエチル)−5− (4−ブロムフェニル)−4−オ
キサゾールカルボキサミドN−(2−アミノエチル)−
4− (3−フルオルフェニル)−4−インキサゾール
カルボキサミドN−(2−アミノエチル)−4− (3
−フルオルフェニル)−1−メチル−3−ピラゾールカ
ルボキサミ ド。 式■の化合物及びその製薬学的に使用しうる酸付加塩は
、本発明によると、 a)−軟式 %式%[) [式中、Rは上記の意味を有する] の化合物を遊離酸の形で又はその反応性官能基誘4体の
形−cエチレンジアミンと反応させる、或いは b)−軟式 %式%() [式中、Rは上記の意味を有し、そしてR9は脱離基を
意味する] の化合物をアンモニアと反応させる、或いはC)−軟式 %式%() [式中、Rは上記の意味を有し、モしてRIGはアミノ
基に転化しうる残基を意味するjの化合物の残基RIG
をアミノ基に転化する、そして所望により得られた化合
物を製薬学的に使用しうる酸付加塩に転化する、 ことによって製造することができる。 式■の酸の反応性官能基誘導体としては、例えばハライ
ド例えばクロライド、対称又は混合酸無水物、エステル
例えばメチルエステル、p−ニトロフェニルエステルス
はN−ヒドロキシサクシンイミドエステル、アジド及び
アミド例えばイミダゾリド又はサクシンイミドが考慮で
きる。 上記方法の変化a)による式■の酸又はその反応性官能
基誘導体の、エチレンジアミンとの反応は常法に従って
行なうことができる。即ち例えば式■の遊離の酸は不活
性な溶媒中、縮合剤の存在下にエチレンジアミンと反応
させることができる。 1、1′−カルボニルジイミダゾール へキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドを縮合
剤として用いる場合、反応は便宜上刃ルカンカルポン酸
エステル例えば酢酸エチル、エーテル例えばテトラヒド
ロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素例えば塩化メ
チレン又はクロロホルム、芳香族炭化水素例えばベンゼ
ン、トルエン又はキシレン、アセ)・ニトリル、或いは
ジメチルホルムアミド中において約O〜約100℃、好
ましくは60℃の温度で行なわれる。三塩化燐を縮合剤
として用いるならば、反応は賀宴上ピリジンのような溶
媒中、0°Cないし反応混合物の還流温度の温度で行な
われる。変化a)の他の具体例では、エチレンジアミン
を上述した式■の酸の反応性官能基誘導体の1種と反応
させる。即ち式■の酸の例えばハライド、例えばクロラ
イドを、例えば塩化メチレン又はエーテルのような溶媒
中においてエチレンジアミンと約0℃で反応させること
ができる。 弐mの化合物は例えばN−(2−ハロエチル)カルボキ
サミド、例えばN−(2−クロルエチル)カルボキサミ
l’、N− (2−メチルスルホニルエチル)カルボキ
サミド又はN−(2−p−トルエンスルホニルエチル)
カルボキサミドなどである。 変化b)によれば、弐■の化合物は公知の方法に従い、
所望によってジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシドなどのような溶媒の存在下
に約−40〜+50°Cの温度でアンモニアと反応させ
ることができる。反応は便宜上溶媒の存在下に凡そ室温
で行なわれる。 変化C)による残基RIGのアミンへの転化も、残基R
1°の性質に依存して公知の方法に従い行なうことがで
きる。残基がアミドであるならば、転化は酸性又は塩基
性加水分解によって簡便に行なわれる。酸性加水分解の
場合には、鉱酸例えば塩酸、水性臭化水素、硫酸、燐酸
などの、不活性な溶媒例えばアルコール例えばメタノー
ル又はエタノール、エーテル例えばテトラヒドロ7ラン
又はジオキサンなど中の溶液が有利に使用される。塩基
性加水分解の場合には、水酸化アルカリ金属の水溶液、
例えば水酸化カリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液が
使用できる。不活性な有機溶媒例えば酸性加水分解に関
して上述したものも可溶化剤として添加しうる。反応温
度は酸性及び塩基性加水分解に対して凡そ室温から還流
温度まで変えてもよいが、好ましくはこの反応は反応混
合物の沸とう温度で又はそれより僅かに低温で行なわれ
る。Rloが7タルイミノであるならば、酸性及び塩基
性加水分解のほかに、低級アルキルアミン例えばメチル
アミン又はエチルアミンの水溶液を用いるアミノ分解も
行ないうる。低級アルカノール例えばエタノールは有機
溶媒として使用しうる。 反応は好ましくは室温で行なわれる。7タルイミドのア
ミノへの第3の転化法は式■の化合物をエタノール、エ
タノールとクロロホルムの混合物、テトラヒドロフラン
又は水性エタノール中においてヒドラジンと反応させる
ことを含んでなる。反応温度は凡そ室温から約100°
Cまでの範囲で変えることができ、好ましくは反応は選
択した溶媒の沸点で行なわれる。得られる生成物は希鉱
酸で抽出し、続いて酸性溶液を塩基性にすることによっ
て得ることができる。(−ブトキシカルボニルアミノ残
基は塩化メチレンのような不活性な溶媒の存在下又は不
存在下にトリフルオル酢酸又はざ酸を凡そ室温で用いる
ことによってアミノ基に簡便に転化でき、一方トリクロ
ルエトキンカルポニルアミノ基の転化は酸性条件下に亜
鉛又はカドミウムを用いて行なわれる。この酸性条件は
酢酸中、更なる不活性な溶媒例えばアルコール、例えば
メタノールの存在又は不存在下に反応を行なうことによ
り簡便に達成される。ベンジロキシカルボニルアミノ残
基は、公知の方法で上述の如く酸性加水分解することに
より或いは水素化分解的にアミノ基に転化しうる。アジ
ド基は公知の方法に従い、例えばパラジウム/炭素、ラ
ネーニッケル、酸化白金などのような触媒の存在下に元
素状水素を用いてアミノ基に還元することができる。ヘ
キサメチレンテトラアンモニウム基は同様に公知の方法
による酸性加水分解でアミノ基に転化しうる。 変化a)において出発物質として使用される式■の化合
物及びその反応性官能基誘導体は新規であるが、公知の
物質種に属し、公知の化合物の製造と同様にして製造す
ることができる。それらも本発明の目的である。 それぞれRが基(a)、(b)、(c)又は(d)を意
味する式■の化合物の1種の製造法を、次のスキームI
及び■に示す。但しこの場合R6は水素又は低級アルキ
ルを意味し、そしてR11は水素、ハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ又
はアリール−低級アルコキシを意味し、R12は低級ア
ルキルを意味し、R+iは水素又はハロゲンを意味し、
そしてXはハロゲンを意味する。特別な反応条件に関し
ては、実験の項を参照のこと。 変化b)の出発物質として使用される弐■の化合物も新
規であるが、公知の化合物種に属し、公知の方法で製造
することができる。これらも本発明の目的を構成する。 例えば式■の化合物又はその反応性官能基誘導体は変化
a)に対して示した反応条件下にエタノールアミンと反
応させることができ、そして得られるN−(2−ヒドロ
キシエチル)カルボキサミドは公知の方法で、例えばハ
ロゲン化剤例えば五塩化溝、三臭化燐、五塩化溝、オキ
シ塩化燐など、アリールスルホニルハライド例えばトシ
ルクロライド或いはアルキルスルホニルハライド例えば
メシルクロライドとの反応により弐■の所望の化合物に
転化できる。 変化C)において出発物質として使用される式■の化合
物は新規であり、これも本発明の目的である。これらは
公知の方法で、例えば式■の化合物又はその反応性官能
基誘導体を、変化a)に示した反応条件下に一般式 %式% [式中、R”は前述と同義である1 の化合物と反応させることによって製造することができ
る。式Vの化合物は公知であり、又は公知の化合物の製
造と同様にして製造することができる。 Rloが7タルイミド、アジド又はヘキサメチレンテト
ラアンモニウムを意味する式■の化合物は、別法に従い
、弐■の化合物をカリウムフタルイミド、アルカリ金属
アジド又はヘキサメチレンテトラミンと反応させること
によっても製造することができる。この反応は公知の方
法に従い、変化b)に対して示した反応条件下に行なわ
れる。 上述したように、式Iの化合物及びその製薬学的に使用
しうる酸付加塩はモノアミンオキシダーゼ(MAD)禁
止活性を示す。この活性に基づくと1式Iの化合物及び
その製薬学的に使用しうる酸付加塩は抑制状態及び認識
変調の、特に年令に起因するそれらの処置に使用するこ
とができる。 そのような変調の例は年令、1次及び2次的減退痴はう
に基づくものであり、アルツハイマー(Alzheim
er)型の痴はう又は多緊縮に基づく癲はう及び脳血管
の変調及び脳損傷の影響である。 本発明による化合物のMAO禁止活性は標準的な方法を
用いて決定することができる。即ち試験すべき調製物を
R,J 、ブルトマン(Wurtmann)及びJ、A
、アクセルロッド(A xelrod) [バイオケ
ムーファーマク(旧ochem、 P harmac、
)上111439〜1441(1963)]の方法に従
う後述する試験管内試験に供した。 切除したラットの脳を、l:4(重量/容量)の割合で
0.1M燐酸カリウム緩衝液(pH7,4)中で均質化
した。次いでこの均質化物を同一の緩衝液で1=4(容
量/容量)の割合で希釈し、20°Cで貯蔵した。培養
には次の組成の混合物を用いた: 1M燐酸塩緩衝液(pH7,4)100.uQ試験スヘ
き物質の、水又はジメチルスルホキシド中の溶解物 1
00μQ ラットの脳の均質化物20μQ、及び基質としてそれぞ
れの場合100,000崩壊/分の且つそれぞれの最終
濃度2X10−’モル/Q及び2X10−’モル/Qに
相当する10−セ” l−=/ (5−HT) 又はl
4cmフェニルエチルアミン(PEA)80μΩ。 基質の添加前に、37°Cでの予備培養を30分間行な
った。培養(基質の存在下)も37°Cで行ない、10
分間継続させた。 反応を2N塩酸200μQの添加によって停止した。 基質としての5−HT又はPEAの使用に依存して、脱
アミノ化生成物をジエチルエーテル5+mi2と又はn
−へブタン5ILlaとlO分間振とうすることによっ
て抽出し、次いで混合物を遠心分離にかけ、水性相をド
ライアイス浴で凍結させ、有機相をカウンターグラス中
に注いだ。 対照均質化物(試験すべき基質なし)と比較してのMA
Oの活性をβ−カウンター値に基づいて決定し、IC5
oを基質5−HT又はPEA中においてMAOの活性を
50%まで減少させる試験物質の濃度として決定した。 本発明によるいくつかの化合物のこのように決定した活
性は下表に示すIC,。値から明白であろう: 化合物 ICs
。μモル/QN−(2−アミノエチル)・・・カルボキ
サミド 5−HT PEA・・・5−フェニ
ル−4−チアゾール・・・ 0.02
20・・・5−(2−フルオルフェニル)−4−チア
ゾール・・・ 0.04 >10・・・5−(3
−フルオルフェニル)−4−チアゾール・・・ 0.
02 >10・・・5−(4−フルオルフェニル)
−4−チアゾール・・・ 0.06 100・・・
5−(4−タロルフエニ)リー4−オキサゾール・・・
<0.01 >100・・・5−(2−フリル)−
4−オキサゾール・・・ 0.022 2
.0・・・5−(3,5−ジクロルフェニル)−4−チ
アゾール・・・ 0.007 0.3・・・5−(2
,4−ジフルオルフエニノu)−4−チアソール・・・
0.12 3.6式Iの化合物並びにその製薬学的に
使用しうる酸付加塩は薬剤として、例えば製薬学的調製
物の形で使用することができる。製薬学的調製物は経口
的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質の
ゼラチンカプセル、溶液、乳化液又は懸濁液の形で投与
することができる。しかしながら投与は直腸的に例えば
坐薬の形で、或いは非経口的に例えば注射溶液の形で行
なうこともできる。 錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルの製
造に対しては、弐■の化合物及びその製薬学的に使用し
うる酸付加塩を、製薬学的に不活性な無機又は有機賦形
剤と共に加工するとよい。 ラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク
、ステアリン酸又はその塩などは例えば錠剤、糖衣錠及
び硬質ゼラチンカプセルに対するその上うな賦形剤とし
て使用することができる。 軟質ゼラチンカプセルに適当な賦形剤は例えば植物油、
ワンクス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである
。 溶液及びシロップの製造に適当な賦形剤は例えは水、ポ
リオール、サッカローズ、転化糖、グルコースなどであ
る。 注射溶液に適当な賦形剤は例えば、水、アルコール、ポ
リオール、グリセリン、植物油などである。 坐薬に対する適当な賦形剤は例えば天然油、硬化油、ワ
ンクス、脂肪、半液体又は液体ポリオールなとである。 製薬学的調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤
、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、滲透圧を変えるた
めの塩、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化剤を含有し
てもよい。それらは他の治療学的に有用な物質も含有し
うる。 本発明によれば、−軟式Iの化合物並びにその製薬学的
に使用しうる酸付加塩は抑圧状態及び認識変調、特に年
令に起因するものの抑制と予防に使用することができる
。投薬量は広い範囲内で変えることができ、勿論特別な
事例における個々の必要条件に適合させることができる
。一般に経口投与の場合、−軟式■の化合物的50〜5
00 mg。 好ましくは約100〜300mgの1日投薬量が適当で
あるが、時によってはこの上限を越えてもよい。 次の実施例は本発明を例示するが、いずれの場合にも本
発明を限定するものと見なすべきでない。 すべての温度をセラ氏で示すものとする。 実施例1 (A、)L−ブチル[2−(5−フェニル−4−チアゾ
ール力ルポキサミド)エチル]カーバメート4.3g(
12,37ミリモル)を塩化メチレン10mQ中に溶解
し、トフルオル酢酸5.OmQで処理し、そして20°
Cで16時間及び60°Cで1時間撹拌した。続いて混
合物を減圧下に濃縮した。 残渣をエタノールlom(2に溶解し、17.5%(W
/V)エタノール性塩酸で処理し、蒸発させた。 この残渣をメタノールから再結晶し、N−(2−アミノ
エチル)−5−フェニル−4−チアゾールカルボキサミ
ド塩酸塩3.3g(94%)を融点243〜245°C
の白色結晶として得た。 出発物質として使用したt−ブチル[2−(5−フェニ
ル−4−チアゾールカルボキサミド)エチル] −カー
バメートは次の如く製造した:(B) 安息香酸エチ
ル70mQ(0,487ミリモル)を、キノ1フ350 son)試薬1 0 0g(0.2 4 7モル)と共
に還流下に12時間加熱した。20°Cまで冷却後、反
応混合物をヘキサン500m<1で希釈し、濾過した。 濾液をシリカゲル1kgでのフラノシュクロマトグラフ
イーに供した。流出をヘキサンで行なった。 薄層クロマトグラム(展開剤:トルエン)に従って純粋
である画分を集め、減圧下に蒸発させた。 この結果〇−エチルチオベンゾエート72g(89%)
を暗黄色の悪臭の油を得た。これらを更に精製しないで
使用した。 (C) シンセンス(’3 ylLhesis)皿、
681〜682 (+976)に記述されている方法と
同様にして、0−エチルチオベンゾエートを、エタノー
ル91〜5%粉末水酸化カリウムの存在下にエチルイソ
シアノアセテートを用いることにより、酢酸エチル/ヘ
キサンから再結晶した後に79〜80°Cで溶融するエ
チル5−フェニル−4−チアゾールカルボキシレートに
収率70%で転化した。 (D) エチル5−フェニルチアゾール−ルポキシレ
ートを、公知の方法に従い、2N水酸化ナトリウムで7
0°C下に30分間加水分解し、次いで酸性化後5ーフ
ェニルー4ーチアゾールカルボン酸を収率72%で得た
。これはメタノール/ジエチルエーテルからの再結晶後
に189〜190°Cで溶融した。 (E) 無水テトラヒドロフラン100m+2中5−
フェニル−4−チアゾールカルボンm 5 、 O g
( 24、36ミリモル)の溶液に、1.1’−カル
ボニルジイミダゾール4.0 3g(2 4.8 3ミ
リモル)を添加し、反応混合物を25℃で2時間撹拌し
た。 この結果CO2が発生した。続いてこれにt−ブチル(
2−アミノエチル)カーバメート4.1g(25、59
ミリモル)を添加した。反応混合物を50°Cで2時間
撹拌しつづけ、次いで減圧下に蒸発させた。油状残渣を
塩化メチレンに溶解し、シリカゲル50gでのクロマト
グラフィーに供した。 流出は最初に塩化メチレンで、次いで塩化メチレンと酢
酸エチルの8=2及び7:3混合物で、最後に酢酸エチ
ルで行なった。薄層クロマトグラムぐ塩化メチレン/酢
酸エチル7:3)に従って純粋である両分を一緒にし且
つ酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、これによってt
−ブチル[2−(5−フェニル−4−チアゾールカルボ
キサミド)エチル1カーバメート7−7g(91%)を
融点139〜140°Cの白色の結晶として得た。 (El) エチル5−フェニル−4−チアゾールカル
ボキシレート4.8g(2 0.5 8ミリモル)及び
L−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート4.0g
(25.0ミリモル)を減圧下に21時間+00°Cの
浴温に加熱した。この時生成するエタノールを連続的に
留去した。続いて混合物を冷却し、塩化メチレン50m
4に溶解し、シリカゲル150gでのクロマトグラフィ
ーに供した。流出は最初に塩化メチレンで、次いで塩化
メチレンと酢酸エチルの9:l,8:2、そして最後に
7=3の混合物で行なった。薄層クロマトグラフィーに
従って純粋である画分を一緒にし、そして酢酸エチル/
ヘキサンから再結晶した。このようにして、
ル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ又は
アリール低級アルコキシでモノ置換されていてもよいフ
ェニル、ジハロフェニル、随時ハロゲンで七ノi換され
ていてもよいフリル又はチエニルを意味し、R2は水素
、ハロゲン又はアミノを意味し、R3R6及びR7はそ
れぞれ随時ハロゲンでモノ又はジ置換されていてもよい
フェニル、随時ハロゲンでモノ置換されていてもよいチ
エニル又はフリルを意味し R4及びR″はそれぞれ水
素又はアミノを意味し、そしてRaは水素又は低級アル
キルを意味する] のエチレンジアミンモノアミド誘導体並びにその製薬学
的に使用しうる酸付加塩に関する。 要するに本発明によれば式 %式% [式中、Rは上に定義したように芳香族5員環の複素環
族残基である] のエチレンジアミンモノアミド並びにその製薬学的に使
用しうる酸付加塩は、興味あるモノアミンオキシダーゼ
禁止性を低毒性と共に有しており、従って抑圧状態や認
識変調の処置に使用することができる。それらは公知の
方法で製造することができる。 本発明の範囲において、驚くことに式Iの化合物は興味
ある且つ治療学的に有用な薬力学的性質を低毒性と共に
有していることが発見された。動物実験では、上記式I
の化合物並びにその製薬学的に使用しうる酸付加塩がモ
ノアミンオキシダーゼ(MAO)禁止性を有することを
示すことができた。 本発明の目的は、−軟式■の化合物並びに中でもその製
薬学的に使用しうる酸付加塩、及び製薬学的に活性な物
質としての一軟式■の化合物又はその製薬学的に使用し
うる酸付加塩を含有する薬剤、そのような薬剤の製造法
、及び−軟式■の化合物並びにその製薬学的に使用しう
る酸付加塩の、病気の抑制又は防止における或いは健康
の改善における、特に抑圧状態及び認識変調の、特に年
令に起因するそれの抑制又は防止における使用法に関す
る。最後に、式■の化合物及びその製薬学的に使用しう
る酸付加塩並びに本方法に用いる中間体の製造法も本発
明の目的である。 本記述に用いる「低級アルキル」は、炭素数1〜3の直
鎖及び分岐鎖炭化水素基、即ちメチル、エチル、n−プ
ロピル及びイングロビルに関するものである。「低級ア
ルコキシ」は、「低級アルキル」が上述の意味を有する
低級アルキルエーテル基に関するものである。「アリー
ル−低級アルコキシ」は1つの水素原子が随時ハロゲン
、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ又は
ヒドロキシで置換されたフェニル残基により置換されて
いてもよい低級アルキルエーテル基に関するものである
。「ハロゲン」は4つのハロゲン、弗素、塩素、臭素及
びヨウ素を包含する。「脱離基」は本発明の範囲の場合
、公知の基例えばハロゲン好ましくは塩素又は臭素、ア
リールスルホニロキシ例えばトシロキシ、アルキルスル
ホニロキシ例えばメシロキシなどを意味する。 [製薬学的に使用しうる酸付加塩」は、無機及び有!!
l!酸例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、ク
エン酸、ぎ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、
メタンスルホン酒、p−1ルエンスルホン酸などとの塩
を含む。そのような塩は、技術的に考え且つ塩に転化す
べき化合物の性質を考慮して、同業者には容易に製造す
ることができる。 式Iの好適な化合物はRが基(、)又は伽)を意味する
ものである。 即ちR1が随時ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、トリフルオルメチル又はシアノでモ/II換さnて
いてもよいフェニル、ジハロ7エ二ル、随時ハロゲンで
モノ置換されていても良いフリル又はチエニルを意味し
、そしてR2が水素又はアミノを意味する場合の化合物
、及びR3がハロゲンでモノ又はジ置換されたフェニル
、随時ハロゲンでモノ置換されていてもよ−パチェニル
又はフリルを意味し、そしてR′が水素を意味する化合
物は好適である。 R1がハロゲンでモノ置換されたフェニル又はジハロフ
ェニルを意味しそしてR2が水素を意味する化合物及び
Rゝがハロゲンでモノ又はジ置換されたフェニルを意味
し及びR1が水素を意味する化合物は特に好適である。 上述から式Iの化合物の中で、Rが基(a)又は(b)
を意味し%R’はハロゲンでモノ置換されたフェニル又
はジハロフェニルを意味し且つR2が水素を意味する或
いはR3がハロゲンでモノ又はジ置換されたフェニルを
意味し且つR4が水素を意味するものは特に好適である
。 式■の特に好適な化合物は次の通りである二N−(2−
アミノエチル)−5−フェニル−4−チアゾールカルボ
キサミド N−(2−アミノエチル)−5−(2−フルオルフェニ
ル)−4−チアゾールカルボキサミドN−(2−アミノ
エチル)−5−(3−フルオルフェニル)−4−チアゾ
ールカルボキサミドN−(2−アミノエチル’)−5−
(4−フルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキ
サミドN−(2−アミノエチル)−5− (4−クロル
フェニル)−4−オキサゾールカルボキサミドN−(2
−アミノエチル)−5−’(2−フリル)4−オキサゾ
ールカルボキサミド N−(2−アミノエチル)−5−(3.5−ジクロルフ
ェニル)−4−チアゾールカルボキサミドN−(2−ア
ミノエチル)−5− (2.4−ジフルオルフェニル)
−4−チアゾールカルボキサミド N−(2−アミノエチル)−5− (3.5−ジフルオ
ルフユニル)−4−チアゾールカルボキサミド N−(2−アミノエチル)−5− (4−フルオルフェ
ニル)−4−オキサゾールカルボキサミドN−(2−ア
ミノエチル)−5− (4−ブロムフェニル)−4−オ
キサゾールカルボキサミドN−(2−アミノエチル)−
4− (3−フルオルフェニル)−4−インキサゾール
カルボキサミドN−(2−アミノエチル)−4− (3
−フルオルフェニル)−1−メチル−3−ピラゾールカ
ルボキサミ ド。 式■の化合物及びその製薬学的に使用しうる酸付加塩は
、本発明によると、 a)−軟式 %式%[) [式中、Rは上記の意味を有する] の化合物を遊離酸の形で又はその反応性官能基誘4体の
形−cエチレンジアミンと反応させる、或いは b)−軟式 %式%() [式中、Rは上記の意味を有し、そしてR9は脱離基を
意味する] の化合物をアンモニアと反応させる、或いはC)−軟式 %式%() [式中、Rは上記の意味を有し、モしてRIGはアミノ
基に転化しうる残基を意味するjの化合物の残基RIG
をアミノ基に転化する、そして所望により得られた化合
物を製薬学的に使用しうる酸付加塩に転化する、 ことによって製造することができる。 式■の酸の反応性官能基誘導体としては、例えばハライ
ド例えばクロライド、対称又は混合酸無水物、エステル
例えばメチルエステル、p−ニトロフェニルエステルス
はN−ヒドロキシサクシンイミドエステル、アジド及び
アミド例えばイミダゾリド又はサクシンイミドが考慮で
きる。 上記方法の変化a)による式■の酸又はその反応性官能
基誘導体の、エチレンジアミンとの反応は常法に従って
行なうことができる。即ち例えば式■の遊離の酸は不活
性な溶媒中、縮合剤の存在下にエチレンジアミンと反応
させることができる。 1、1′−カルボニルジイミダゾール へキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドを縮合
剤として用いる場合、反応は便宜上刃ルカンカルポン酸
エステル例えば酢酸エチル、エーテル例えばテトラヒド
ロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素例えば塩化メ
チレン又はクロロホルム、芳香族炭化水素例えばベンゼ
ン、トルエン又はキシレン、アセ)・ニトリル、或いは
ジメチルホルムアミド中において約O〜約100℃、好
ましくは60℃の温度で行なわれる。三塩化燐を縮合剤
として用いるならば、反応は賀宴上ピリジンのような溶
媒中、0°Cないし反応混合物の還流温度の温度で行な
われる。変化a)の他の具体例では、エチレンジアミン
を上述した式■の酸の反応性官能基誘導体の1種と反応
させる。即ち式■の酸の例えばハライド、例えばクロラ
イドを、例えば塩化メチレン又はエーテルのような溶媒
中においてエチレンジアミンと約0℃で反応させること
ができる。 弐mの化合物は例えばN−(2−ハロエチル)カルボキ
サミド、例えばN−(2−クロルエチル)カルボキサミ
l’、N− (2−メチルスルホニルエチル)カルボキ
サミド又はN−(2−p−トルエンスルホニルエチル)
カルボキサミドなどである。 変化b)によれば、弐■の化合物は公知の方法に従い、
所望によってジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシドなどのような溶媒の存在下
に約−40〜+50°Cの温度でアンモニアと反応させ
ることができる。反応は便宜上溶媒の存在下に凡そ室温
で行なわれる。 変化C)による残基RIGのアミンへの転化も、残基R
1°の性質に依存して公知の方法に従い行なうことがで
きる。残基がアミドであるならば、転化は酸性又は塩基
性加水分解によって簡便に行なわれる。酸性加水分解の
場合には、鉱酸例えば塩酸、水性臭化水素、硫酸、燐酸
などの、不活性な溶媒例えばアルコール例えばメタノー
ル又はエタノール、エーテル例えばテトラヒドロ7ラン
又はジオキサンなど中の溶液が有利に使用される。塩基
性加水分解の場合には、水酸化アルカリ金属の水溶液、
例えば水酸化カリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液が
使用できる。不活性な有機溶媒例えば酸性加水分解に関
して上述したものも可溶化剤として添加しうる。反応温
度は酸性及び塩基性加水分解に対して凡そ室温から還流
温度まで変えてもよいが、好ましくはこの反応は反応混
合物の沸とう温度で又はそれより僅かに低温で行なわれ
る。Rloが7タルイミノであるならば、酸性及び塩基
性加水分解のほかに、低級アルキルアミン例えばメチル
アミン又はエチルアミンの水溶液を用いるアミノ分解も
行ないうる。低級アルカノール例えばエタノールは有機
溶媒として使用しうる。 反応は好ましくは室温で行なわれる。7タルイミドのア
ミノへの第3の転化法は式■の化合物をエタノール、エ
タノールとクロロホルムの混合物、テトラヒドロフラン
又は水性エタノール中においてヒドラジンと反応させる
ことを含んでなる。反応温度は凡そ室温から約100°
Cまでの範囲で変えることができ、好ましくは反応は選
択した溶媒の沸点で行なわれる。得られる生成物は希鉱
酸で抽出し、続いて酸性溶液を塩基性にすることによっ
て得ることができる。(−ブトキシカルボニルアミノ残
基は塩化メチレンのような不活性な溶媒の存在下又は不
存在下にトリフルオル酢酸又はざ酸を凡そ室温で用いる
ことによってアミノ基に簡便に転化でき、一方トリクロ
ルエトキンカルポニルアミノ基の転化は酸性条件下に亜
鉛又はカドミウムを用いて行なわれる。この酸性条件は
酢酸中、更なる不活性な溶媒例えばアルコール、例えば
メタノールの存在又は不存在下に反応を行なうことによ
り簡便に達成される。ベンジロキシカルボニルアミノ残
基は、公知の方法で上述の如く酸性加水分解することに
より或いは水素化分解的にアミノ基に転化しうる。アジ
ド基は公知の方法に従い、例えばパラジウム/炭素、ラ
ネーニッケル、酸化白金などのような触媒の存在下に元
素状水素を用いてアミノ基に還元することができる。ヘ
キサメチレンテトラアンモニウム基は同様に公知の方法
による酸性加水分解でアミノ基に転化しうる。 変化a)において出発物質として使用される式■の化合
物及びその反応性官能基誘導体は新規であるが、公知の
物質種に属し、公知の化合物の製造と同様にして製造す
ることができる。それらも本発明の目的である。 それぞれRが基(a)、(b)、(c)又は(d)を意
味する式■の化合物の1種の製造法を、次のスキームI
及び■に示す。但しこの場合R6は水素又は低級アルキ
ルを意味し、そしてR11は水素、ハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ又
はアリール−低級アルコキシを意味し、R12は低級ア
ルキルを意味し、R+iは水素又はハロゲンを意味し、
そしてXはハロゲンを意味する。特別な反応条件に関し
ては、実験の項を参照のこと。 変化b)の出発物質として使用される弐■の化合物も新
規であるが、公知の化合物種に属し、公知の方法で製造
することができる。これらも本発明の目的を構成する。 例えば式■の化合物又はその反応性官能基誘導体は変化
a)に対して示した反応条件下にエタノールアミンと反
応させることができ、そして得られるN−(2−ヒドロ
キシエチル)カルボキサミドは公知の方法で、例えばハ
ロゲン化剤例えば五塩化溝、三臭化燐、五塩化溝、オキ
シ塩化燐など、アリールスルホニルハライド例えばトシ
ルクロライド或いはアルキルスルホニルハライド例えば
メシルクロライドとの反応により弐■の所望の化合物に
転化できる。 変化C)において出発物質として使用される式■の化合
物は新規であり、これも本発明の目的である。これらは
公知の方法で、例えば式■の化合物又はその反応性官能
基誘導体を、変化a)に示した反応条件下に一般式 %式% [式中、R”は前述と同義である1 の化合物と反応させることによって製造することができ
る。式Vの化合物は公知であり、又は公知の化合物の製
造と同様にして製造することができる。 Rloが7タルイミド、アジド又はヘキサメチレンテト
ラアンモニウムを意味する式■の化合物は、別法に従い
、弐■の化合物をカリウムフタルイミド、アルカリ金属
アジド又はヘキサメチレンテトラミンと反応させること
によっても製造することができる。この反応は公知の方
法に従い、変化b)に対して示した反応条件下に行なわ
れる。 上述したように、式Iの化合物及びその製薬学的に使用
しうる酸付加塩はモノアミンオキシダーゼ(MAD)禁
止活性を示す。この活性に基づくと1式Iの化合物及び
その製薬学的に使用しうる酸付加塩は抑制状態及び認識
変調の、特に年令に起因するそれらの処置に使用するこ
とができる。 そのような変調の例は年令、1次及び2次的減退痴はう
に基づくものであり、アルツハイマー(Alzheim
er)型の痴はう又は多緊縮に基づく癲はう及び脳血管
の変調及び脳損傷の影響である。 本発明による化合物のMAO禁止活性は標準的な方法を
用いて決定することができる。即ち試験すべき調製物を
R,J 、ブルトマン(Wurtmann)及びJ、A
、アクセルロッド(A xelrod) [バイオケ
ムーファーマク(旧ochem、 P harmac、
)上111439〜1441(1963)]の方法に従
う後述する試験管内試験に供した。 切除したラットの脳を、l:4(重量/容量)の割合で
0.1M燐酸カリウム緩衝液(pH7,4)中で均質化
した。次いでこの均質化物を同一の緩衝液で1=4(容
量/容量)の割合で希釈し、20°Cで貯蔵した。培養
には次の組成の混合物を用いた: 1M燐酸塩緩衝液(pH7,4)100.uQ試験スヘ
き物質の、水又はジメチルスルホキシド中の溶解物 1
00μQ ラットの脳の均質化物20μQ、及び基質としてそれぞ
れの場合100,000崩壊/分の且つそれぞれの最終
濃度2X10−’モル/Q及び2X10−’モル/Qに
相当する10−セ” l−=/ (5−HT) 又はl
4cmフェニルエチルアミン(PEA)80μΩ。 基質の添加前に、37°Cでの予備培養を30分間行な
った。培養(基質の存在下)も37°Cで行ない、10
分間継続させた。 反応を2N塩酸200μQの添加によって停止した。 基質としての5−HT又はPEAの使用に依存して、脱
アミノ化生成物をジエチルエーテル5+mi2と又はn
−へブタン5ILlaとlO分間振とうすることによっ
て抽出し、次いで混合物を遠心分離にかけ、水性相をド
ライアイス浴で凍結させ、有機相をカウンターグラス中
に注いだ。 対照均質化物(試験すべき基質なし)と比較してのMA
Oの活性をβ−カウンター値に基づいて決定し、IC5
oを基質5−HT又はPEA中においてMAOの活性を
50%まで減少させる試験物質の濃度として決定した。 本発明によるいくつかの化合物のこのように決定した活
性は下表に示すIC,。値から明白であろう: 化合物 ICs
。μモル/QN−(2−アミノエチル)・・・カルボキ
サミド 5−HT PEA・・・5−フェニ
ル−4−チアゾール・・・ 0.02
20・・・5−(2−フルオルフェニル)−4−チア
ゾール・・・ 0.04 >10・・・5−(3
−フルオルフェニル)−4−チアゾール・・・ 0.
02 >10・・・5−(4−フルオルフェニル)
−4−チアゾール・・・ 0.06 100・・・
5−(4−タロルフエニ)リー4−オキサゾール・・・
<0.01 >100・・・5−(2−フリル)−
4−オキサゾール・・・ 0.022 2
.0・・・5−(3,5−ジクロルフェニル)−4−チ
アゾール・・・ 0.007 0.3・・・5−(2
,4−ジフルオルフエニノu)−4−チアソール・・・
0.12 3.6式Iの化合物並びにその製薬学的に
使用しうる酸付加塩は薬剤として、例えば製薬学的調製
物の形で使用することができる。製薬学的調製物は経口
的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質の
ゼラチンカプセル、溶液、乳化液又は懸濁液の形で投与
することができる。しかしながら投与は直腸的に例えば
坐薬の形で、或いは非経口的に例えば注射溶液の形で行
なうこともできる。 錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルの製
造に対しては、弐■の化合物及びその製薬学的に使用し
うる酸付加塩を、製薬学的に不活性な無機又は有機賦形
剤と共に加工するとよい。 ラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク
、ステアリン酸又はその塩などは例えば錠剤、糖衣錠及
び硬質ゼラチンカプセルに対するその上うな賦形剤とし
て使用することができる。 軟質ゼラチンカプセルに適当な賦形剤は例えば植物油、
ワンクス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである
。 溶液及びシロップの製造に適当な賦形剤は例えは水、ポ
リオール、サッカローズ、転化糖、グルコースなどであ
る。 注射溶液に適当な賦形剤は例えば、水、アルコール、ポ
リオール、グリセリン、植物油などである。 坐薬に対する適当な賦形剤は例えば天然油、硬化油、ワ
ンクス、脂肪、半液体又は液体ポリオールなとである。 製薬学的調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤
、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、滲透圧を変えるた
めの塩、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化剤を含有し
てもよい。それらは他の治療学的に有用な物質も含有し
うる。 本発明によれば、−軟式Iの化合物並びにその製薬学的
に使用しうる酸付加塩は抑圧状態及び認識変調、特に年
令に起因するものの抑制と予防に使用することができる
。投薬量は広い範囲内で変えることができ、勿論特別な
事例における個々の必要条件に適合させることができる
。一般に経口投与の場合、−軟式■の化合物的50〜5
00 mg。 好ましくは約100〜300mgの1日投薬量が適当で
あるが、時によってはこの上限を越えてもよい。 次の実施例は本発明を例示するが、いずれの場合にも本
発明を限定するものと見なすべきでない。 すべての温度をセラ氏で示すものとする。 実施例1 (A、)L−ブチル[2−(5−フェニル−4−チアゾ
ール力ルポキサミド)エチル]カーバメート4.3g(
12,37ミリモル)を塩化メチレン10mQ中に溶解
し、トフルオル酢酸5.OmQで処理し、そして20°
Cで16時間及び60°Cで1時間撹拌した。続いて混
合物を減圧下に濃縮した。 残渣をエタノールlom(2に溶解し、17.5%(W
/V)エタノール性塩酸で処理し、蒸発させた。 この残渣をメタノールから再結晶し、N−(2−アミノ
エチル)−5−フェニル−4−チアゾールカルボキサミ
ド塩酸塩3.3g(94%)を融点243〜245°C
の白色結晶として得た。 出発物質として使用したt−ブチル[2−(5−フェニ
ル−4−チアゾールカルボキサミド)エチル] −カー
バメートは次の如く製造した:(B) 安息香酸エチ
ル70mQ(0,487ミリモル)を、キノ1フ350 son)試薬1 0 0g(0.2 4 7モル)と共
に還流下に12時間加熱した。20°Cまで冷却後、反
応混合物をヘキサン500m<1で希釈し、濾過した。 濾液をシリカゲル1kgでのフラノシュクロマトグラフ
イーに供した。流出をヘキサンで行なった。 薄層クロマトグラム(展開剤:トルエン)に従って純粋
である画分を集め、減圧下に蒸発させた。 この結果〇−エチルチオベンゾエート72g(89%)
を暗黄色の悪臭の油を得た。これらを更に精製しないで
使用した。 (C) シンセンス(’3 ylLhesis)皿、
681〜682 (+976)に記述されている方法と
同様にして、0−エチルチオベンゾエートを、エタノー
ル91〜5%粉末水酸化カリウムの存在下にエチルイソ
シアノアセテートを用いることにより、酢酸エチル/ヘ
キサンから再結晶した後に79〜80°Cで溶融するエ
チル5−フェニル−4−チアゾールカルボキシレートに
収率70%で転化した。 (D) エチル5−フェニルチアゾール−ルポキシレ
ートを、公知の方法に従い、2N水酸化ナトリウムで7
0°C下に30分間加水分解し、次いで酸性化後5ーフ
ェニルー4ーチアゾールカルボン酸を収率72%で得た
。これはメタノール/ジエチルエーテルからの再結晶後
に189〜190°Cで溶融した。 (E) 無水テトラヒドロフラン100m+2中5−
フェニル−4−チアゾールカルボンm 5 、 O g
( 24、36ミリモル)の溶液に、1.1’−カル
ボニルジイミダゾール4.0 3g(2 4.8 3ミ
リモル)を添加し、反応混合物を25℃で2時間撹拌し
た。 この結果CO2が発生した。続いてこれにt−ブチル(
2−アミノエチル)カーバメート4.1g(25、59
ミリモル)を添加した。反応混合物を50°Cで2時間
撹拌しつづけ、次いで減圧下に蒸発させた。油状残渣を
塩化メチレンに溶解し、シリカゲル50gでのクロマト
グラフィーに供した。 流出は最初に塩化メチレンで、次いで塩化メチレンと酢
酸エチルの8=2及び7:3混合物で、最後に酢酸エチ
ルで行なった。薄層クロマトグラムぐ塩化メチレン/酢
酸エチル7:3)に従って純粋である両分を一緒にし且
つ酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、これによってt
−ブチル[2−(5−フェニル−4−チアゾールカルボ
キサミド)エチル1カーバメート7−7g(91%)を
融点139〜140°Cの白色の結晶として得た。 (El) エチル5−フェニル−4−チアゾールカル
ボキシレート4.8g(2 0.5 8ミリモル)及び
L−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート4.0g
(25.0ミリモル)を減圧下に21時間+00°Cの
浴温に加熱した。この時生成するエタノールを連続的に
留去した。続いて混合物を冷却し、塩化メチレン50m
4に溶解し、シリカゲル150gでのクロマトグラフィ
ーに供した。流出は最初に塩化メチレンで、次いで塩化
メチレンと酢酸エチルの9:l,8:2、そして最後に
7=3の混合物で行なった。薄層クロマトグラフィーに
従って純粋である画分を一緒にし、そして酢酸エチル/
ヘキサンから再結晶した。このようにして、
【−ブチル
[2−(5−フェニル−4−チアゾールカルボキサミド 3g(60.1%)を融点139〜140°Cの白色の
結晶として得た。 (E2) 5−フェニル−4−チアゾールカルボ7酸
2.0g(9.75ミリモル)をクロルぎ酸メチル0.
8g(10.4ミリモル)と共にクロロホルム2OmQ
中に入れ、0°Cまで冷却した。これにトリエチルアミ
ン1.5m12(10.8ミリモル)を0〜5°Cで滴
下した。0〜5°Cで30分間撹拌した後、この反応混
合物をクロロホルム20m12中【ーブチル(2−アミ
ノエチル)カーバメー)1.6g(lOミリモル)の氷
冷した溶液に1.5時間以内に滴下した。反応混合物を
0〜5°Cで更に30分間撹拌し、続いて塩化メチレン
1501で希釈し、それぞれ水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液並びに塩化すl− IJウム溶液10m12で洗
浄した。水性相を塩化メチレンloom12で逆抽出し
た。結晶残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、乾
燥後にL−ブチル[2−(5−フェニル−4−チアゾー
ルカルボキサミド)エチル1カーバメート2。 4g(70.9%)を、融点139〜140°Cの白色
結晶として得た。 実施例2 実施例1(A)に記述したものと同様の方法により、次
の化合物を製造した: −t−ブチル[2−[5−(2−フルオルフェニル)−
4−チアゾールカルボキサミド]エチル]カーバメート
から、N−(2−アミノエチル)−5−(2−フルオル
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収
率95%、融点239〜240°C(メタノール/ジエ
チルエーテルかう);−t−ブチル[2−[5−(3−
フルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1
エチル]カーバメートから、N−(2−アミノエチル”
)−5−(3−フルオルフェニル)−4−チアゾールカ
ルボキサミド塩酸塩、収率90%、融点244〜246
℃(メタノール/ジエチルエーテルから);−t−ブチ
ル[2−[5−(4−フルオルフェニル)−4−チアゾ
ールカルボキサミド メートから、N−(2−アミノエチル)− 5 −(4
−フルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミ
ド塩酸塩、収率90%、融点258〜259°C(メタ
ノール/ジエチルエーテルから);−t−ブチル[2
− [5−(2−クロルフェニル)−4−チアゾールカ
ルボキサミド]エチル1カーバメ−1・から、N−(2
−アミノエチル)− 5 −(2 −クロルフェニル)
−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率85%、
融点264〜266℃(メタノール/ジエチルエーテル
から); −t−ブチル[2−[5−(3−クロルフェニル)−4
−チアゾールカルボキサミド1エチル]カーバメートか
ら、N−(2−アミノエチル)− 5 −(3 −クロ
ルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、
収率92%、融点257〜258°C(メタノール/ジ
エチルエーテルから); −t−ブチル[2 − [5−(4−クロルフェニル)
−4−チアゾールカルボキサミド]エチル]カーバメー
トから、N−(2−アミノエチル)− 5 −(4 −
クロルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸
塩、収率86%、融点272〜274°C(メタノール
/ジエチルエーテルから); −(−ブチル[2 − [5−(3−ブロムフェニル)
−4−チアゾールカルボキサミド]エチル1カーバメー
トから、N−(2−アミノエチル)− 5 −(3 −
ブロムフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸
塩、収率92%、融点260〜261℃(メタノール/
ジエチルエーテルから); −t−ブチル[2−[5−(3.5−ジクロルフェニル
)−4−チアゾールカルボキサミドカーバメートから、
N−(2−アミノエチル)−5−(3.5−ジクロルフ
ェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率
67%、融点294〜295°O(メタノール/ジエチ
ルエーテルから);−t−ブチル[2−[5−(2−メ
チルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エチ
ル1カーバメートから、N−(2−アミノエチル)−
5 −(2 −メチルフェニル)−4−チアゾールカル
ボキサミド塩酸塩、収率80%、融点278〜279°
C(メタノール/ジエチルエーテルかう); −L−ブチル[2 − [5−(3−メチルフェニル)
−4−チアゾールカルボキサミド]エチル]カーバメー
トから、N−(2−アミノエチル)− 5 −(3 −
メチルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸
塩、収率89%、融点261〜262℃(メタノール/
ジエチルエーテルかう); −(−ブチル[2−[5−(4−メチルフェニル)−4
−チアゾールカルボキサミド]エチル1カーバメートか
ら、N−(2−アミノエチル)− 5 −(4 −メチ
ルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、
収率91%、融点259〜261’C(メタノール/ジ
エチルエーテルから); −L−ブチル[2−[5−(2−メトキシフェニル)−
4−チアゾールカルボキサミド]エチル1カーバメート
から、N−(2−アミノエチル)−5−(4−メトキシ
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収
率84%、融点230〜231℃(メタノール/ジエチ
ルエーテルから);−t−ブチル[2−[5−(3−メ
トキシフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エ
チル1カーバメートから、N−(2−アミノエチル)−
5−(3−メトキシフェニル)−4−チアゾールカルボ
キサミド塩酸塩、収率82%、融点242〜243°C
(メタノール/ジエチルエーテルから);−t−ブチル
[2 − [5−(4−メトキシフェニル)−4−チア
ゾールカルボキサミド]エチル]カ−バメートから、N
−(2−アミノエチル)−5−(4−メトキシフェニル
)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率82%
、融点263〜265℃(メタノール/ジエチルエーテ
ルから);−【−ブチル[2−[5−Ca、α、α−ト
リフルオルー3−メチル−フェニル)−4−チアゾール
カルボキサミド1エチル]カーバメートから、N−(2
−アミノエチル)−5−(α、α、a−トリフルオルー
3−メチル−フェニル)−4−チアゾールカルボキサミ
ド塩酸塩、収率86%、融点226〜227℃(メタノ
ール/ジエチルエーテルから);−【−ブチル[2−[
5−(a、α、a−トリフルオルー4−メチル−フェニ
ル)−4−チアゾールカルボキサミド]エチル]カーバ
メートから、N−(2−アミノエチル)−5−(α、σ
、a−トリフルオルー4−メチル−フェニル)−4−チ
アゾールカルボキサミド塩酸塩、収率86%、融点28
1〜284°O(メタノール/ジエチルエーテルから)
;−1−ブチル[2−[5−(3−シアノフェニル)−
4−チアゾールカルボキサミド1エチル]カーバメート
から、N−(2−アミノエチル)−5−(3−シアノフ
ェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率
75%、融点244〜246℃(メタノール/ジエチル
エーテルかう); −(−ブチル[2−[5−(4−シアノフェニル)−4
−チアゾールカルボキサミド]エチル]カーバメートか
ら、N−(2−アミノエチル)−5−(4−シアノフェ
ニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率7
3%、融点250〜252°C(メタノール/ジエチル
エーテルカラ); −t−ブチル[2−[5−(2,4−ジクロルフェニル
)−4−チアゾールカルボキサミド]エチル]カーバメ
ートから、N−(2−アミノエチル)−5−(2,4−
ジクロルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩
酸塩、収率86%、融点278〜280°C(メタノー
ル/ジエチルエーテルから)ニーt−ブチル[2−[5
−(3,4−ジクロルフェニル)−4−チアゾールカル
ボキサミド]エチル1カーバメートから、N−(2−ア
ミノエチル)−5−(3,4−ジクロルフェニル)−4
−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率90%、融点
244〜247°C(メタノール/ジエチルエーテルか
ら);−t−ブチル[2−[5−(2,4−ジフルオル
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エチル]
カーバメートから、N−(2−アミノエチル)−5−(
2,4−ジフルオルフェニル)−4−チアゾールカルボ
キサミド塩酸塩、収率94%、融点269〜271’(
!(メタノール/ジエチルエーテルから);−t−ブチ
ル[2−[5−(2−チエニル)−4−チアゾールカル
ボキサミド]エチル1カーバメートから、N−(2−ア
ミノエチル)−5−(2−チエニル)−4−チアゾール
カルボキサミド塩酸塩、収率93%、融点251〜25
4°C(メタノール/ジエチルエーテルから); 一動−ブチル[2−[5−(3−チエニル)−4−チア
ゾールカルボキサミド】エチル]カーバメートから、N
−(2−アミノエチル)−5−(3−チエニル)−4−
チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率89%、融点2
65〜266℃(メタノール/ジエチルエーテルから)
; −(−ブチル[2−[5−(5−ブロム−2−チエニル
)−4−チアゾールカルボキサミド1エチル]カーバメ
ートから、N−(2−アミノエチル)−5−(5−ブロ
ム−2−チエニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩
酸塩、収率77%、融点267〜269℃(メタノール
/ジエチルエーテルかう);−
[2−(5−フェニル−4−チアゾールカルボキサミド 3g(60.1%)を融点139〜140°Cの白色の
結晶として得た。 (E2) 5−フェニル−4−チアゾールカルボ7酸
2.0g(9.75ミリモル)をクロルぎ酸メチル0.
8g(10.4ミリモル)と共にクロロホルム2OmQ
中に入れ、0°Cまで冷却した。これにトリエチルアミ
ン1.5m12(10.8ミリモル)を0〜5°Cで滴
下した。0〜5°Cで30分間撹拌した後、この反応混
合物をクロロホルム20m12中【ーブチル(2−アミ
ノエチル)カーバメー)1.6g(lOミリモル)の氷
冷した溶液に1.5時間以内に滴下した。反応混合物を
0〜5°Cで更に30分間撹拌し、続いて塩化メチレン
1501で希釈し、それぞれ水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液並びに塩化すl− IJウム溶液10m12で洗
浄した。水性相を塩化メチレンloom12で逆抽出し
た。結晶残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、乾
燥後にL−ブチル[2−(5−フェニル−4−チアゾー
ルカルボキサミド)エチル1カーバメート2。 4g(70.9%)を、融点139〜140°Cの白色
結晶として得た。 実施例2 実施例1(A)に記述したものと同様の方法により、次
の化合物を製造した: −t−ブチル[2−[5−(2−フルオルフェニル)−
4−チアゾールカルボキサミド]エチル]カーバメート
から、N−(2−アミノエチル)−5−(2−フルオル
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収
率95%、融点239〜240°C(メタノール/ジエ
チルエーテルかう);−t−ブチル[2−[5−(3−
フルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1
エチル]カーバメートから、N−(2−アミノエチル”
)−5−(3−フルオルフェニル)−4−チアゾールカ
ルボキサミド塩酸塩、収率90%、融点244〜246
℃(メタノール/ジエチルエーテルから);−t−ブチ
ル[2−[5−(4−フルオルフェニル)−4−チアゾ
ールカルボキサミド メートから、N−(2−アミノエチル)− 5 −(4
−フルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミ
ド塩酸塩、収率90%、融点258〜259°C(メタ
ノール/ジエチルエーテルから);−t−ブチル[2
− [5−(2−クロルフェニル)−4−チアゾールカ
ルボキサミド]エチル1カーバメ−1・から、N−(2
−アミノエチル)− 5 −(2 −クロルフェニル)
−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率85%、
融点264〜266℃(メタノール/ジエチルエーテル
から); −t−ブチル[2−[5−(3−クロルフェニル)−4
−チアゾールカルボキサミド1エチル]カーバメートか
ら、N−(2−アミノエチル)− 5 −(3 −クロ
ルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、
収率92%、融点257〜258°C(メタノール/ジ
エチルエーテルから); −t−ブチル[2 − [5−(4−クロルフェニル)
−4−チアゾールカルボキサミド]エチル]カーバメー
トから、N−(2−アミノエチル)− 5 −(4 −
クロルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸
塩、収率86%、融点272〜274°C(メタノール
/ジエチルエーテルから); −(−ブチル[2 − [5−(3−ブロムフェニル)
−4−チアゾールカルボキサミド]エチル1カーバメー
トから、N−(2−アミノエチル)− 5 −(3 −
ブロムフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸
塩、収率92%、融点260〜261℃(メタノール/
ジエチルエーテルから); −t−ブチル[2−[5−(3.5−ジクロルフェニル
)−4−チアゾールカルボキサミドカーバメートから、
N−(2−アミノエチル)−5−(3.5−ジクロルフ
ェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率
67%、融点294〜295°O(メタノール/ジエチ
ルエーテルから);−t−ブチル[2−[5−(2−メ
チルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エチ
ル1カーバメートから、N−(2−アミノエチル)−
5 −(2 −メチルフェニル)−4−チアゾールカル
ボキサミド塩酸塩、収率80%、融点278〜279°
C(メタノール/ジエチルエーテルかう); −L−ブチル[2 − [5−(3−メチルフェニル)
−4−チアゾールカルボキサミド]エチル]カーバメー
トから、N−(2−アミノエチル)− 5 −(3 −
メチルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸
塩、収率89%、融点261〜262℃(メタノール/
ジエチルエーテルかう); −(−ブチル[2−[5−(4−メチルフェニル)−4
−チアゾールカルボキサミド]エチル1カーバメートか
ら、N−(2−アミノエチル)− 5 −(4 −メチ
ルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、
収率91%、融点259〜261’C(メタノール/ジ
エチルエーテルから); −L−ブチル[2−[5−(2−メトキシフェニル)−
4−チアゾールカルボキサミド]エチル1カーバメート
から、N−(2−アミノエチル)−5−(4−メトキシ
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収
率84%、融点230〜231℃(メタノール/ジエチ
ルエーテルから);−t−ブチル[2−[5−(3−メ
トキシフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エ
チル1カーバメートから、N−(2−アミノエチル)−
5−(3−メトキシフェニル)−4−チアゾールカルボ
キサミド塩酸塩、収率82%、融点242〜243°C
(メタノール/ジエチルエーテルから);−t−ブチル
[2 − [5−(4−メトキシフェニル)−4−チア
ゾールカルボキサミド]エチル]カ−バメートから、N
−(2−アミノエチル)−5−(4−メトキシフェニル
)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率82%
、融点263〜265℃(メタノール/ジエチルエーテ
ルから);−【−ブチル[2−[5−Ca、α、α−ト
リフルオルー3−メチル−フェニル)−4−チアゾール
カルボキサミド1エチル]カーバメートから、N−(2
−アミノエチル)−5−(α、α、a−トリフルオルー
3−メチル−フェニル)−4−チアゾールカルボキサミ
ド塩酸塩、収率86%、融点226〜227℃(メタノ
ール/ジエチルエーテルから);−【−ブチル[2−[
5−(a、α、a−トリフルオルー4−メチル−フェニ
ル)−4−チアゾールカルボキサミド]エチル]カーバ
メートから、N−(2−アミノエチル)−5−(α、σ
、a−トリフルオルー4−メチル−フェニル)−4−チ
アゾールカルボキサミド塩酸塩、収率86%、融点28
1〜284°O(メタノール/ジエチルエーテルから)
;−1−ブチル[2−[5−(3−シアノフェニル)−
4−チアゾールカルボキサミド1エチル]カーバメート
から、N−(2−アミノエチル)−5−(3−シアノフ
ェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率
75%、融点244〜246℃(メタノール/ジエチル
エーテルかう); −(−ブチル[2−[5−(4−シアノフェニル)−4
−チアゾールカルボキサミド]エチル]カーバメートか
ら、N−(2−アミノエチル)−5−(4−シアノフェ
ニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率7
3%、融点250〜252°C(メタノール/ジエチル
エーテルカラ); −t−ブチル[2−[5−(2,4−ジクロルフェニル
)−4−チアゾールカルボキサミド]エチル]カーバメ
ートから、N−(2−アミノエチル)−5−(2,4−
ジクロルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩
酸塩、収率86%、融点278〜280°C(メタノー
ル/ジエチルエーテルから)ニーt−ブチル[2−[5
−(3,4−ジクロルフェニル)−4−チアゾールカル
ボキサミド]エチル1カーバメートから、N−(2−ア
ミノエチル)−5−(3,4−ジクロルフェニル)−4
−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率90%、融点
244〜247°C(メタノール/ジエチルエーテルか
ら);−t−ブチル[2−[5−(2,4−ジフルオル
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エチル]
カーバメートから、N−(2−アミノエチル)−5−(
2,4−ジフルオルフェニル)−4−チアゾールカルボ
キサミド塩酸塩、収率94%、融点269〜271’(
!(メタノール/ジエチルエーテルから);−t−ブチ
ル[2−[5−(2−チエニル)−4−チアゾールカル
ボキサミド]エチル1カーバメートから、N−(2−ア
ミノエチル)−5−(2−チエニル)−4−チアゾール
カルボキサミド塩酸塩、収率93%、融点251〜25
4°C(メタノール/ジエチルエーテルから); 一動−ブチル[2−[5−(3−チエニル)−4−チア
ゾールカルボキサミド】エチル]カーバメートから、N
−(2−アミノエチル)−5−(3−チエニル)−4−
チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率89%、融点2
65〜266℃(メタノール/ジエチルエーテルから)
; −(−ブチル[2−[5−(5−ブロム−2−チエニル
)−4−チアゾールカルボキサミド1エチル]カーバメ
ートから、N−(2−アミノエチル)−5−(5−ブロ
ム−2−チエニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩
酸塩、収率77%、融点267〜269℃(メタノール
/ジエチルエーテルかう);−
【−ブチル[2−[5−
(2−フリル)−4−チアゾールカルボキサミド]エチ
ル1カーバメートから、N−(2−アミノエチル)−5
−(2−フリル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸
塩、収率80%、融点254℃(メタノール/ジエチル
エーテルから); −t−ブチル[2−[5−(2,3−ジクロルフェニル
)−4−チアゾールカルボキサミド1エチル]カーバメ
ートから、N−(2−アミノエチル)−5−(2,3−
ジクロルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩
酸塩、収率96%、融点263〜265°C(メタノー
ル/ジエチルエーテルから)ニー【−ブチル[2−(5
−(2,5−ジクロルフェニル)−4−チアゾールカル
ボキサミド]エチル1カーバメ−1・から、N−(2−
アミノエチル)−5−(2,5−ジクロルフェニル)−
4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率80%、融
点252〜253℃(メタノール/ジエチルエーテルか
う);−t−ブチル[2−[5−(3,4−ジフルオル
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エチル]
カーバメートから、N−(2−アミノエチル)−5−(
3,4−ジフルオルフェニル)−4−チアゾールカルボ
キサミド塩酸塩、収率94%、融点242〜244°C
(メタノール/ジエチルエーテルから)。 上述の出発物質として用いたカーバメートは次の如く製
造した: 実施例1(El)に記述したものと同様の方法で次のカ
ーバメートを製造したニ ーエチル5−(2−フルオルフェニル)−4−チアゾー
ルカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル
)カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(2−フ
ルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エ
チル1カーバメート、収率59%、融点143°C(酢
酸エチル/ヘキサンから)ニ ーエチル5−(3−フルオルフェニル)−4−チアゾー
ルカルボキンレート及びt−ブチル(2アミ/エチル)
カーバメートから、と−ブチル[2−[5−(3−フル
オルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エチ
ルjカバメート、収率60%、融点142〜143°C
(酢酸エチル/ヘキサンから); −エチル5−(4−フルオルフェニル)−4−チアゾー
ルカルボキシレート及びし−ブチル(2−アミノエチル
)カーバメートから、(−ブチル[2−[5−(4−フ
ルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エ
チルjカバメート、収率46%、融点110〜1. l
l″C(酢酸エチル/ヘキサンから): エチル5−(2−クロルフェニル)−4−4アゾールカ
ルボキシレート及びL−ブチル(2−アミノエチル)カ
ーバメートから、t−ブチル[2−[5−(2−クロル
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エチル]
カーバメート、収率68%、融点166〜167℃(酢
酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(3−クロルフェニル)−4−チアゾール
カルボキシレート及びL−ブチル(2アミノエチル)カ
ーバメートから、t−ブチル[2−[5−(3−クロル
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エチル1
カーバメート、収率72%、融点122〜123°C(
酢酸エチル/ヘキサンから): エチル5−(4−10ルフエニル)−4−4アノールカ
ルポキシレ−1・及び(−ブチル(2−アミノエチル)
カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(4−クロ
ルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エチル
]カーバメート、収率63%、融点147〜148°C
(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(3−ブロムフェニル)−4−チアゾール
カルボキシレート及び(−ブチル(2−アミノエチル)
カーバメートから、七−ブチル[2−[5−(3−ブロ
ムフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド 収率79%、融点124〜125°C(酢酸エチル/ヘ
キサンから)ニ ーエチル5−(3.5−’;クロルフェニル)4−チア
ゾールカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエ
チル)カーバメートから、t−ブチル[2−” [5−
(3.5−ジクロルフェニル)−4−チアゾールカル
ボキサミド1エチルjカバメート、収率42%、融点1
30〜132℃(酢酸エチル/ヘキサンから); エチル5−(2−メチルフェニル)−41−アゾールカ
ルポギシレ−1・及びt−ブチル(2−アミノエチル)
カーバメートから、t−ブチル[2− [5− (1−
メチルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エ
チルJノJ−バメート、収率44%、融点163〜16
4°C(酢酸エチル/ヘキサンから)ニ ーエチル5−(3−メチルフェニル)−4−チアゾール
カルボキシレート アミノエチル)カーバメートから、t−プチル[2−[
5−(3−メチルフェニル)−4−チアゾールカルボキ
サミド]エチル]カーバメート、収率35%、融点11
2〜113°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(4−メチルフェニル)−4−−F−アゾ
ールカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチ
ル)カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(4−
メチルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エ
チル]カーバメート、収率60%、融点133〜134
°C(酢酸エチル/ヘキサンから); −エチル5−(2−メトキシフェニル)−4−チアゾー
ルカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル
)カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(2−メ
トキシフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エ
チル]カーバメート、収率17.5%、融点142〜1
43℃(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(3−メトキシフェニル)−4−チアゾー
ルカルボキシレート −アミノエチル)カーバメートから、t−メチル[2−
[5− (3−メトキシフェニル)−4−チアゾール
カルボキサミド1エチル1カーバメート、収率66%、
融点98〜100°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(4−メトキシフェニル)−4−チアゾー
ルカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル
)カーバメートから、t−ブチル[2− [5− (4
−メトキシフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド
1エチル]カーバメート、収率61%、融点102°C
(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(α,α,αートリフルオルー3ーメチル
フェニル)−4−チアゾールカルボキシレート及び(−
ブチル(2−アミノエチル)カーバメートから、t−ブ
チル[2− [5− (、、α,αトリフルオルー3ー
メチルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エ
チル]カーバメート、収率24%、融点119〜120
°C(酢酸エチル/ヘキサンから): エチル5−(a.、、α−トリフルオル−4メチルフエ
ニル)−4−チアゾールカルボキシレート及びt−ブチ
ル(2−アミノエチル)カーバメートから、t−ブチル
[2−[5−(α,a.αトリフルオルー4ーメチルフ
ェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エチル1カ
ーバメート、収率82%、融点152〜153°C(酢
酸エチル/ヘキサンから)ニ ーエチル5−(3−シアノフェニル)°ー4ーチアゾー
ルカルボキシレート アミノエチル)カーバメートから、【−ブチル[2−
[5− (3−シアノフェニル)−4−チアゾールカル
ボキサミド1エチル1カーバメート、収率68%、融点
127〜128°C(酢酸エチル/ヘキサンから): エチル5−(4−シアノフェニル)−4−チアゾールカ
ルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル)カ
ーバメートから、t−ブチル[2− [5− (4−シ
アノフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エチ
ル1カーバメート、収率60%、融点149〜149.
5℃(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(2−チエニル)−4−チアゾールカルボ
キシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、t−ブチル[2−[5−(2−チエニル)
−4−チアゾールカルボキサミド1エチル]カーバメー
ト、収率6o%、融点100〜l O l ”O (酢
酸エチル/ヘキサンから); ーエチル5−(3−チエニル)−4−チアゾールカルボ
キシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、t−ブチル[2−[5−(3−チエニル)
−4−チアゾールカルボキサミド1エチル]カーバメー
ト、収率43%、融点83°C(エーテルから)ニ ーエチル5−(5−ブロム−2−チエニル)−4−チア
ゾールカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエ
チル)カーバメートから、t−ブチル[2− [5−
(5−ブロム−2−チエニル)−4−チアゾールカルボ
キサミド]エチル]カーバメート、収率56%、融点1
44〜145°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(2−フリル)−4−チアゾールカルボキ
シレート及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバメ
ートから、t−ブチル[2−[5−(2−フリル)−4
−チアゾールカルボキサミド1エチル]カーバメート、
収率56%、融点93〜94°C(酢酸エチル/ヘキサ
ンから);実施例1 (E)に記述したものと同様にし
て次のカーバメートを製造したニ ー5−(2,4−ジクロルフェニル)−4−チアゾール
カルボン酸及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、t−ブチル[2−[5−(2,4−ジクロ
ルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エチル
]カーバメート、収率92.2%、融点142℃(酢酸
エチル/ヘキサンから)ニ ー5−(3,4−ジクロルフェニル)−4−チアゾール
カルボン酸及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、t−ブチル[2−[5−(3,4−ジクロ
ルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド 収率82.1%、融点128°C(酢酸エチル/ヘキサ
ンから); 5−(2.4−ジフルオルフェニル)−4−チアゾール
カルボン酸及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、t−ブチル[2−[5−(2.4−ジフル
オルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド 収率73%、融点109〜110°C(酢酸エチル/ヘ
キサンから); −5−(2.3−ジクロルフェニル)−4−チアゾール
カルボン酸及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、【−ブチル[2[5−(2.3−ジクロル
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド 収率91%、融点144〜145°C(酢酸エチル/ヘ
キサンから); −5−(2.5−ジクロルフェニル)−4−チアゾール
カルボン酸及びt−ブチル(2−アミンエチル)カーバ
メー1−から、t−ブチル[2−[5−(2.5−ジク
ロルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド 収率90%、融点129〜130℃(酢酸エチル/ヘキ
サンから); −5−(3.4−ジフルオルフェニル)−4−チアゾー
ルカルボン酸及びE−ブチル(2−アミノエチル)カー
バメートから、t−ブチル[2−[5−(3.4−ジフ
ルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エ
チル1カーバメート、収率93%、融点115〜116
°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 出発物質として用いたエチル4−チアゾールカルボキシ
レートを以下に示す。これらは実施例1(C)に記述し
たものと同様の方法で、対応するチオエステルを水酸化
カリウムの存在下にエチルイソシアノアセテートと反応
させることにより製造した。 −0−メチル2−フルオルチオベンゾエートから、エチ
ル5− (2−フルオルフェニル)−4−チアゾールカ
ルボキシレート、収率67、3%、黄色の油として; 一〇ーメチル3ーフルオルチオベンゾエートから、エチ
ル5−(3−フルオルフェニル)−4チアゾール力ルポ
キシレ−1・、収率63.7%、淡黄色の油として; 一〇ーメチル4ーフルオルチオベンゾエートから、エチ
ル5−(4−フルオルフェニル)−4−チアゾールカル
ボキシレート、収率51%、融点65〜66°C(酢酸
エチル/ヘキサンから);−0−エチル2−クロルチオ
ベンゾエートから、エチル5−(2−クロルフェニル)
−4−チアゾールカルボキシレート、収率30%、黄色
の油として; −0−エチル3−クロルチオベンゾエートから、エチル
5− (310ルフエニル)−4−チアゾールカルボキ
シレート、収率41%、融点73〜75°C(酢酸エチ
ル/ヘキサンから);−〇ーエチル4ークロルチオベン
ゾエートから、エチル5−(4−クロルフェニル)−4
−チアゾルカルポキシレート、収率57%、融点99〜
100°C(酢酸エチル/ヘキサンから);0−メチル
3−ブロムチオベンゾエートから、j−+ル5−(3−
ブロムフェニル)−4−チアゾールカルボキシレート、
収率42%、融点66〜67℃(酢酸エチル/ヘキサン
から);−〇−メチル3.5−ジクロルチオベンゾエー
トかう、エチル5−(3,5−ジクロルフェニル)−4
−チアゾールカルボキシレート、収率54%、油として
; 一〇−メチル2−メチルチオベンゾエートから、エチル
5−(2−メチルフェニル)−4−チアゾールカルボキ
シレート、収率23%、融点72〜73°C(酢酸エチ
ル/ヘキサンから);−0−メチル3−メチルチオベン
ゾエートから、エチル5−(3−メチルフェニル)−4
−チアゾールカルボキシレート、収率37%、赤褐色の
油として; 一〇−メチル4−メチルチオベンゾエートから、エチル
5− (4−メチルフェニル)−4−チアゾールカルボ
キシレート、収率52%、融点78〜79°C(酢酸エ
チル/ヘキサンから);−〇−メチル2−メトキシチオ
ベンゾエートかう、エチル5−(2−メトキシフェニル
’)−4−チアゾールカルボキシレート、収率8.6%
、黄色の油として; 一〇−メチル3−メトキシチオベンゾエートから、エチ
ル5−(3−メトキシフェニル’)−4−チアゾールカ
ルボキシレート、収率25.6%、油として; 一〇−メチル4−メトキシチオベンゾエートから、エチ
ル5−(4−メトキシフェニル)−4−チアゾールカル
ボキシレート、収率48%、融点69〜70°C(酢酸
エチル/ヘキサンから)ニー〇−メチル3−(α、α、
α−トリフルオルメチル)チオベンゾエートから、エチ
ル5−(α。 α、a−トリプルオルー3−メチルフェニル)−4−チ
アゾールカルボキシレート、収率51%、油としてニ ー〇−メチル4−(、r、α、a−トリフルオルメチル
)チオベンゾエートから、エチル5−Ca。 α、α−トリフルオルー4−メチルフェニル)−4−チ
アゾールカルボキシレート、収率60%、融点124〜
125℃(酢酸エチル/ヘキサンから); 一〇−メチル3−シアノチオベンゾエートから、エチル
5−(3−シアノフェニル)−4−チアゾールカルボキ
シレート、収率63%、融点149℃(酢酸エチル/ヘ
キサンから); −〇−メチル4−シアノチオベンゾエートから、エチル
5−(4−シアノフェニル)−4−チアゾールカルボキ
シレート、収率37.6%、融点111−112℃(酢
酸エチル/ヘキサンから);−0−メチル2.4−ジク
ロルチオベンゾエートから、エチル5−(2,4−ジク
ロルフェニル)−4−チアゾールカルボキシレート、収
率66゜6%、融点79〜80℃(酢酸エチル/ヘキサ
ンから); −0−メチル3.4−ジクロルチオベンゾエートから、
エチル5−(3,4−ジクロルフェニル)−4−チアゾ
ールカルボキシレート、収率80゜6%、融点113℃
(酢酸エチル/ヘキサンから); −0−メチル2.4−ジフルオルチオベンゾエートから
、エチル5−(2,4−ジフルオル7工二ル)−4−チ
アゾールカルボキシレート、収率83%、融点73〜7
4°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 一〇−メチル2−チオ7エンチオカルポキシレートから
、エチル5−(2−チエニル)−4−チアゾールカルボ
キシレート、収率63%、融点37〜38°C(酢酸エ
チル/ヘキサンから);−〇−メチル3−チオ7エンチ
オカルポキシレートから、エチル5−(3−チエニル)
−4−チアゾールカルボキシレート、収率49%、融点
65〜67℃(酢酸エチル/ヘキサンから);−〇−メ
チル5−ブロムー2−チオフェンチオカルボキシレート
から、エチル5−(5−ブロム−2−チエニル)−4−
チアゾールカルボキシレート、収率48%、融点80〜
86℃(酢酸エチル/ヘキサンから): 0−メチル2−フランチオカルボキシレートから、エチ
ル5−(2−フリル)−4−チアゾールカルボキシレー
ト、収率70%、融点51〜52°C(酢酸エチル/ヘ
キサンから);−〇−メチル2.3−ジクロルチオベン
ゾエートから、エチル5−(2,3−ジクロルフェニル
)=4−チアゾールカルボキシレート、収率83%、融
点+31’c!(エタノールから);O−メチル2.5
−ジクロルチオベンゾエートから、エチル5−(2,5
−ジクロルフェニル)4−チアゾールカルボキシレート
、収率56%、融点89〜90°C(酢酸エチル/ヘキ
サンから);−0−メチル3.4−ジフルオルチオベン
ゾエトから、エチル5−(3,4−ジフルオルフェニル
)−4−チアソールカルボキシレート、収率73%、融
点75°C(酢酸エチル/ヘキサンから)。 出発物質として使用した4−チアゾールカルボン酸は、
対応するメチル4−チアゾールカルボキシレートから、
実施例1 (D)に記述したものと同様の方法により加
水分解して製造した:5−(2,4−ジクロルフェニル
)−4−チアゾールカルボン酸、収率78%、融点18
5〜186°C(酢酸エチル/ヘキサンから);5−(
3,4−ジクロルフェニル)−4−チアゾールカルボン
酸、収率95%、融点202〜203°C(水から); 5−(2,4−ジフルオルフェニル)−4−チアゾール
カルボン酸、収率95%、融点182〜183°C(水
から); 5−(2,3−ジクロルフェニル)−4−チアゾールカ
ルボン酸、収率97%、融点199〜201 ’C(水
から); 5−(2,5−ジクロルフェニル)−4−チアゾールカ
ルボン酸、収率95%、融点172〜173°C(水か
ら);及び 5−(3,4−ジフルオルフェニル)−4−チアゾール
カルボン酸、収率55%、融点195〜196°C(水
から)。 最後に出発物質として上に使用したチオエステルは、対
応するカルボン酸エステルから、実施例1 (B)に記
述したものと同様の方法においてロウソン試薬と反応さ
せることにより製造した二〇−メチル2−フルオルチオ
ベンゾエート、収率51%、黄色の油として; 0−メチル3−フルオルチオベンゾエート、収率53%
、黄色の油として; O−メチル4−フルオルチオベンゾエート、収率91%
、黄色の油として; 〇−エチル2−クロルチオベンゾエート、収率62%、
黄色の油として; 0−エチル3〜クロルチオベンゾエート、収率80%、
黄色の油として; 0−エチル4−クロルチオベンゾエート、収率70%、
橙色の油として; 〇−エチル3−ブロムチオベンゾエート、収率42%、
黄色の油として; 0−メチル3.5−ジクロルチオベンゾエート、収率4
1%、黄色の油として; 0−メチル2−メチルチオベンゾエート、収率74%、
黄色の油として; 0−メチル3−メチルチオベンゾエート、収率76%、
暗黄色の油として: 0−メチル4−メチルチオベンゾニー1− 、収率75
%、黄色の油として; 0−メチル2−メトキシチオベンゾニー1・、収率50
%、橙色の油として: 0−メチル3−メチルチオベンゾエート、収率72.5
%、橙色の油として; ○−メチル4−メトキシチオベンゾエート、収率52%
、橙色の油として: 0−メチル3−(α、α、α−トリフルオルメチル)チ
オベンゾエート、収率59%、黄色の油として; 0−メチル4−(α、α、α−トリフルオルメチル)チ
オベンゾエート、収率45%、黄色の油として; O−メチル3−シアノチオベンゾエート、収率43%、
黄色の油として; O−メチル4−シアノチオベンゾエート、収率88%、
融点53〜54°C: O−メチル2.S−ジクロルチオベンゾエート、収率2
0%、黄色の油として: 0−エチル3.4−ジクロルチオベンゾエート、収率5
0%、黄色の油として: 0−メチル2.4−ジフルオルチオベンゾエート、収率
69.4%、黄色の油として;0−メチル2−チオ7エ
ンチオカルポキシレート、収率93%、黄色の油として
; O−メチル3−チオフェンチオカルボキシレート、収率
81%、黄色の油として; O−メチル5−ブロム−2−チオフェンチオカルボキシ
レート、収率79%、黄色の油として:O−メチル2−
7ランチオカルポキシレート、収率72.4%、橙色の
油として; 0−メチル2.3−ジクロルチオベンゾエート、収率3
6%、黄色の油として; O−メチル2.5−ジクロルチオベンゾエート、収率2
6%、黄色の油として;及び 0−メチル3.4−ジフルオルチオベンゾエート、収率
67%、黄色の油として。 実施例3 実施例1 (A)に記述したものと同様の方法において
、t−ブチル[2−[5−[3−(ベンジロキシ)フェ
ニル]−4−チアゾールカルボキサミド] エチル]
カーバメート19.4 g (42,8ミリモル)から
、N−(2−アミノエチル)−5−[3−(ベンジロキ
シ)フェニル]−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩
14.7g(91%)を、融点230〜231 ’O(
メタノールから)のベージュ色の結晶として得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−[5−[3−(
ベンジロキシ)フェニル]−4−チアゾルカルボキサミ
ド の如く製造した: 実施例1 (B)に記述したものと同様の方法において
、メチル3−(ベンジロキシ)ベンゾエト40g(0.
165モル)をキシレン中ロウソン試薬33.4g (
0.0826モル)と共に還流温度に8時間加熱し、次
いでンルカゲルのクロマトグラフィーに供し、0−メチ
ル3−(ベンジロキシ)チオベンゾエート21.7g(
51%)を赤褐色の油として得た。これは放置時に徐々
に結晶化した。 実施例1 (C)に記述したものと同様の方法において
、0−メチル3−(ベンジロキシ)チオベンゾエート2
1.7 g (4 4.1 3ミリモル)をエチルイ
ソシアノアセテートと反応させ、エチル5−[3−(ベ
ンジロキシ)フェニル]ー4ーチアゾールカルボキシレ
ート2 6.5 g (9 2.9%)を橙色の油とし
て得た。 エチル5− [3− (ベンジロキシ)フェニル]−4
−チアゾールカルボキシレート26.5g(78、1モ
ル)から、t−ブチル(2−アミノエチル)カーバメー
トとの反応により、t−ブチル[2− t5− [3−
(ベンジロキシ)フェニル]ー4ーチアゾールカルボ
キサミドエチル1カーバメート1 9.4 g (5
4.8%)を油として得た。これを更に精製せずに使用
した。 実施例4 実施例1 (A)に記述したものと同様の方法において
、t−ブチル[2− [5− (3−クロルベンシル)
オキシIIフェニル]ー4ーチアゾールカルボキサミド
1エチル1カーバメート8.4g(17、2ミリモル)
から、N− (2−アミノエチル)−5− [(3−ク
ロルベンジル)オキシ1フェニル]−4−チアゾールカ
ルボキサミド塩酸塩6。 4gを、融点212〜213℃の白色の結晶として得た
(メタノール/エーテルから、収率:87。 6%)。 出発物質として用いたt−ブチル[2− [5−((3
−クロルベンジル)オキシ)フェニル]4ーチアゾール
カルボキサミド1エチル1カーバメートは次の如く製造
した: 実施例1 (B)に記述したものと同様の方法において
、メチル3−[(3−クロルベンジル)オキシ]ベンゾ
エート36.5g(131.9ミリモル)をキシレン中
ロウソン試薬26.7g(66ミリモル)と共に還流温
度に16時間加熱し、次いでシリカゲルのクロマトグラ
フィーに供した。 ヘキサン/トルエン(2%、5%及び10%)での流出
により、0−メチル3−[(3−クロルベンジル)オキ
シ]チオベンゾエート28.2g(73%)を橙色の結
晶化する油として得た。 実施例1 (C)に記述しt;ものと同様の方法におい
て、O−メチル3−[(3−クロルベンジル)オキシ1
チオベンゾエート28.2g (96,3ミリモル)を
エチルイソシアノアセテートと反応させ、統いてシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーに供した。塩化メチレンと
酢酸エチルの9:l、8:2及び1:l混合物並びに酢
酸エチル単独での流出により、エチル5− [3−[(
3−クロルベンジル)オキシ1−フェニル]−4−チア
ゾールカルボキシレート28g(77,8%)を橙色の
油として得た。 エチル5− I3− [(3−クロルベンジル)オキシ
]フェニル1−4−チアゾール力ルポキシレ−t−10
,0g (26,75ミリモル)から、t−ブチル(2
−アミノエチル)カーバメートとの反応により、結晶1
0.5gを得、これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶
した。このようにして、t−ブチル[2−[5−[3−
[(3−クロルベンジル)オキシ]フェニル]−4〜チ
アゾールカルボキサミド]エチル]カーバメート8−4
g(64,4%)を融点116〜117°Cの白色の結
晶として得た。 実施例5 実施例1 (A)に記述したものと同様の方法において
、(−ブチル[2−(5−3[(3−シアノベンジル)
オキシ1フェニル1−4−チアゾールカルボキサミド)
エチル]カーバメート2.9g(6,06ミリモル)か
ら、N−(2−アミノエチル)−5−(3−((3−シ
アノベンジル)オキシ1フエニル)−4−チアゾールカ
ルボキサミド塩酸塩を融点211〜215°C(メタノ
ール/エーテル)の白色の結晶として得た。 出発物質として使用した【−ブチル[2−(5−(3−
[(3−シアノベンジル)オキシ] フェニル]−4−
チアゾールカルボキサミド)エチル]カーバメートは次
の如く製造した: 実施例1 (B)に記述したものと同様の方法におい
て、メチル−3−[(3−シアノベンジル)オキシ]ベ
ンゾエート8.9g(33,3ミリモル)をキシレン中
ロウソン試薬13.5g(33,4ミリモル)と共に1
7時間還流するまで加熱し、次いでシリカゲルでのクロ
マトグラフィーに供した。 ヘキサンと塩化メチレンの8=2及び7:3の混合物で
の流出はO−メチル3−[(3−シアノベンジル)オキ
シ1チオベンゾエート7.6g(65,8%)を黄色の
油として得た。これは放置時に徐々に結晶化した。 0−メチル3−[(3−シアノベンジル)オキシ]チオ
ベンゾエート7.6 g (26,82ミリモル)をエ
チルイソシアノアセテート3.6g(32,1ミリモル
)と−緒にエタノール50−に溶解し、そしてエタノー
ル30mjt中水酸化カリウム0.4gの溶液に室温で
滴下した。添加の完了後、反応混合物を撹拌しながら更
に20時間還流下に加熱し、次いで蒸発させた。残渣を
エーテルと水の間に分配し、水性相をエーテルで更に2
回抽出し、−緒にした有機相を水及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。この残渣を、塩化メチレン及びそれ
ぞれ酢酸エチル5%及び10%を含有する塩化メチレン
を流出剤とするシリカゲル150gでのクロマトグラフ
ィーに供した。純粋な両分を一緒にし、蒸発させ、油4
.5gt−得た。 これを酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させた。 このようにしてエチル5− [3−[(3−シアノベン
ジル)オキシJフェニル]−4−チアゾールカルボキシ
レート3.5g(36%)を融点85℃のベージュ色の
結晶として得た。 エチル5− [3−[(3−シアノベンジル)オキ・ン
】フェニル1−4−チアゾールカルポキシレ−ト3.5
g (9,6ミリモル)から、実施例1(E l)に
記述したものと同様の方法でt−ブチル(2−アミノエ
チル)カーバメートとの反応により、及び続いて塩化メ
チレン及び酢酸エチルの9:l及び8:2混合物を流出
剤とするシリカゲルでのクロマトグラフィーにより油3
.4gを得、これを酢酸エチル/ヘキサンから結晶化さ
せた。 このようにしてt−ブチル[2−(5−(3−[(3−
シアノベンジル)オキシ]フェニル1−4−チアゾール
カルボキサミド)エチル]カーバメート3.0g(65
,3%)を融点115℃の白色の結晶として得た。 実施例6 t−ブチル[2−(2−アミノ−5−フェニル−4−チ
アゾールカルボキサミド)エチル]カーバメート2.0
g(5,5ミリモル)を塩化メチレン15mAに溶解し
、トリフルオル酢酸2.1−(27,6ミリモル)と共
に還流下に3時間加熱した。次いで反応混合物を減圧下
に蒸発させ、モして残渣をメタノールに溶解し、〜2M
メタノール性塩酸で処理し、蒸発させた。残渣を少量の
ヘキサンを添加したメタシール/エーテルから再結晶す
ることにより、2−アミノ−N−(2−アミノエチル)
−5−フェニル−4−チアゾールカルポキサミドニ塩酸
塩1.65g(90%)を融点203〜205℃の白色
結晶として得た。 次の2つの化合物も上述と同様の方法で製造したニ ーt−ブチル[2−(2−アミノ−5−(4−クロルフ
ェニル)−4−チアゾールカルボキサミド)エチル]カ
ーバメー) 0.9 g (2,27ミリモル)から、
2−アミノ−N−(2−アミノエチル’)−5−(4−
クロルフェニル)−4−チアゾール力ルポキサミドニ塩
酸塩0.8g(95%)、白色の結晶、融点228〜2
30℃;及び−t−ブチル[2−(2−アミノ−5−(
3−フルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミ
ド)エチル]カーバメート2.1g (5,52ミリモ
ル)から、2−アミノ−N−(2−アミノエチル’)−
5−(3−フルオルフェニル)−4−チアゾール力ルポ
キサミドニ塩酸塩0.7g(86%)、白色の結晶、融
点296〜297℃。 出発物質として用いたt−ブチル[2−(2−アミノ−
5−フェニル−4−チアゾールカルボキサミド)エチル
]カーバメートは次のように製造した: メチル2−アミノ−5−フェニル−4−チアゾールカル
ボキシレート[J、ケム・ツク・パーク・トランス(C
hem、 Sec、 Perk、 Trans、) I
、159〜164 (1982)に記述されているよう
に製造] 5.Og (21,3ミリモル)及びt−
ブチル(2−アミノエチル)カーバメート6.84モル
(42,7ミリモル)を減圧下に2時間140℃の浴温
で加熱し、生成するメタノールを連続的溶解し、塩化メ
チレンとメタノールの9=1混合物を流出剤とするシリ
カゲル200gのクロマトグラフィーに供した。薄層ク
ロマトグラフィーに従って純粋である両分を一緒にし、
減圧下に蒸発させ、赤色の結晶化する油4.5gを得た
。メタノール及びエーテル/ヘキサン混合物からの結晶
化はt−ブチル[2−(2−アミノ−5−フェニル−4
−チアゾールカルボキサミド)エチル]カーバメー1−
3.48g(45%)をベージュ色の結晶として与えた
。これを更に精製することなしに使用した。 次の2つのカーバメートを上述と同様の方法で製造した
ニ ーメチル2−アミノ−5−(4−クロルフェニル)−4
−チアゾールカルボキシレート4.0g(14,89ミ
リモル)から、t−ブチル[2−(2−アミノ−5−(
4−クロルフェニル)−4チアゾールカルボキサミド)
エチル]カーバメート1.2g(20%)、殆んど白色
の結晶、融点156〜157°C;及び 一メチル2−アミノー5− (3−フルオルフェニル)
−4−チアゾールカルボキシレート5.0g(19,8
2ミリモル)から、t−ブチル[2−(2−アミノ−5
−(3−フルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキ
サミド)エチル]カーバメート2−1g(27,5%)
、白色の結晶、融点178〜179℃。 出発物質として用いた2つのメチルエステルは、J、ケ
ム・ツク・パーク・トランス、I、159〜164 (
1982)に記述された方法に従って製造した: −メチル2−アミノ−5−(4−クロルフェニル)−4
−チアゾールカルボキレート、収率95%、融点242
〜244°C(水から);及びメチル2−アミノ−5−
(3−フルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキレ
ート、収率86.9%、融点224〜226°C8 実施例7 実施例6に記述したものと同様の方法において、L−ブ
チル[2−(2−クロル−5−フェニル−4−チアゾー
ルカルボキサミド)エチル1カーバメート1.55g
(4,1ミリモル)から、N−(2アミノエチル)−2
−クロル−5−フェニル4−チアゾールカルボキサミド
塩酸塩1.23g(94%)を融点186〜187°C
の白色の結晶として得た。 出発物質として使用したし一ブチル[2−(2−クロル
−5−フェニル−4−チアゾールカルボキサミド)エチ
ル]カーバメートは次のように製造した: メチル2−アミノ−5−フェニル−4−チアゾルカルボ
キンレート14.04g(60ミリモル)を、J、ケム
・ツク・パーク・トランス、I%159〜164 (1
982)に記述されているように反応させて黄色の油約
15gを得た。塩化メチレンを流出剤とするシリカゲル
でのクロマトグラフィー及び得られる粗生成物のエーテ
ル/ヘキサンからの結晶化によりメチル2−クロル−5
7・ユニルー4−チアゾールカルボキシレート10゜6
g(70%)を融点68〜69°Cの結晶として得た。 メチル2−クロル−5−フェニル−4−チアゾールカル
ボキシレート 及びt−ブチル(2−アミノエチル)−カーバメ− t
− 3.6 g (2 2.3ミリモル)を減圧下に2
2時間、浴温110°Cで撹拌した。この時生成するメ
タノールを連続的に留去した。反応混合物を冷却し、塩
化メチレンに溶解し、そして塩化メチレン及び塩化メチ
レンと酢酸エチルの4=1混合物を流出剤として用いる
シリカゲル150gでのクロマトグラフィーに供した。 薄層クロマトグラフィーlこより純粋な両分を一緒にし
、蒸発させた。 残渣の酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により、
(2−フリル)−4−チアゾールカルボキサミド]エチ
ル1カーバメートから、N−(2−アミノエチル)−5
−(2−フリル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸
塩、収率80%、融点254℃(メタノール/ジエチル
エーテルから); −t−ブチル[2−[5−(2,3−ジクロルフェニル
)−4−チアゾールカルボキサミド1エチル]カーバメ
ートから、N−(2−アミノエチル)−5−(2,3−
ジクロルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩
酸塩、収率96%、融点263〜265°C(メタノー
ル/ジエチルエーテルから)ニー【−ブチル[2−(5
−(2,5−ジクロルフェニル)−4−チアゾールカル
ボキサミド]エチル1カーバメ−1・から、N−(2−
アミノエチル)−5−(2,5−ジクロルフェニル)−
4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率80%、融
点252〜253℃(メタノール/ジエチルエーテルか
う);−t−ブチル[2−[5−(3,4−ジフルオル
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エチル]
カーバメートから、N−(2−アミノエチル)−5−(
3,4−ジフルオルフェニル)−4−チアゾールカルボ
キサミド塩酸塩、収率94%、融点242〜244°C
(メタノール/ジエチルエーテルから)。 上述の出発物質として用いたカーバメートは次の如く製
造した: 実施例1(El)に記述したものと同様の方法で次のカ
ーバメートを製造したニ ーエチル5−(2−フルオルフェニル)−4−チアゾー
ルカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル
)カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(2−フ
ルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エ
チル1カーバメート、収率59%、融点143°C(酢
酸エチル/ヘキサンから)ニ ーエチル5−(3−フルオルフェニル)−4−チアゾー
ルカルボキンレート及びt−ブチル(2アミ/エチル)
カーバメートから、と−ブチル[2−[5−(3−フル
オルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エチ
ルjカバメート、収率60%、融点142〜143°C
(酢酸エチル/ヘキサンから); −エチル5−(4−フルオルフェニル)−4−チアゾー
ルカルボキシレート及びし−ブチル(2−アミノエチル
)カーバメートから、(−ブチル[2−[5−(4−フ
ルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エ
チルjカバメート、収率46%、融点110〜1. l
l″C(酢酸エチル/ヘキサンから): エチル5−(2−クロルフェニル)−4−4アゾールカ
ルボキシレート及びL−ブチル(2−アミノエチル)カ
ーバメートから、t−ブチル[2−[5−(2−クロル
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エチル]
カーバメート、収率68%、融点166〜167℃(酢
酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(3−クロルフェニル)−4−チアゾール
カルボキシレート及びL−ブチル(2アミノエチル)カ
ーバメートから、t−ブチル[2−[5−(3−クロル
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エチル1
カーバメート、収率72%、融点122〜123°C(
酢酸エチル/ヘキサンから): エチル5−(4−10ルフエニル)−4−4アノールカ
ルポキシレ−1・及び(−ブチル(2−アミノエチル)
カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(4−クロ
ルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エチル
]カーバメート、収率63%、融点147〜148°C
(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(3−ブロムフェニル)−4−チアゾール
カルボキシレート及び(−ブチル(2−アミノエチル)
カーバメートから、七−ブチル[2−[5−(3−ブロ
ムフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド 収率79%、融点124〜125°C(酢酸エチル/ヘ
キサンから)ニ ーエチル5−(3.5−’;クロルフェニル)4−チア
ゾールカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエ
チル)カーバメートから、t−ブチル[2−” [5−
(3.5−ジクロルフェニル)−4−チアゾールカル
ボキサミド1エチルjカバメート、収率42%、融点1
30〜132℃(酢酸エチル/ヘキサンから); エチル5−(2−メチルフェニル)−41−アゾールカ
ルポギシレ−1・及びt−ブチル(2−アミノエチル)
カーバメートから、t−ブチル[2− [5− (1−
メチルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エ
チルJノJ−バメート、収率44%、融点163〜16
4°C(酢酸エチル/ヘキサンから)ニ ーエチル5−(3−メチルフェニル)−4−チアゾール
カルボキシレート アミノエチル)カーバメートから、t−プチル[2−[
5−(3−メチルフェニル)−4−チアゾールカルボキ
サミド]エチル]カーバメート、収率35%、融点11
2〜113°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(4−メチルフェニル)−4−−F−アゾ
ールカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチ
ル)カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(4−
メチルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エ
チル]カーバメート、収率60%、融点133〜134
°C(酢酸エチル/ヘキサンから); −エチル5−(2−メトキシフェニル)−4−チアゾー
ルカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル
)カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(2−メ
トキシフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エ
チル]カーバメート、収率17.5%、融点142〜1
43℃(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(3−メトキシフェニル)−4−チアゾー
ルカルボキシレート −アミノエチル)カーバメートから、t−メチル[2−
[5− (3−メトキシフェニル)−4−チアゾール
カルボキサミド1エチル1カーバメート、収率66%、
融点98〜100°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(4−メトキシフェニル)−4−チアゾー
ルカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル
)カーバメートから、t−ブチル[2− [5− (4
−メトキシフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド
1エチル]カーバメート、収率61%、融点102°C
(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(α,α,αートリフルオルー3ーメチル
フェニル)−4−チアゾールカルボキシレート及び(−
ブチル(2−アミノエチル)カーバメートから、t−ブ
チル[2− [5− (、、α,αトリフルオルー3ー
メチルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エ
チル]カーバメート、収率24%、融点119〜120
°C(酢酸エチル/ヘキサンから): エチル5−(a.、、α−トリフルオル−4メチルフエ
ニル)−4−チアゾールカルボキシレート及びt−ブチ
ル(2−アミノエチル)カーバメートから、t−ブチル
[2−[5−(α,a.αトリフルオルー4ーメチルフ
ェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エチル1カ
ーバメート、収率82%、融点152〜153°C(酢
酸エチル/ヘキサンから)ニ ーエチル5−(3−シアノフェニル)°ー4ーチアゾー
ルカルボキシレート アミノエチル)カーバメートから、【−ブチル[2−
[5− (3−シアノフェニル)−4−チアゾールカル
ボキサミド1エチル1カーバメート、収率68%、融点
127〜128°C(酢酸エチル/ヘキサンから): エチル5−(4−シアノフェニル)−4−チアゾールカ
ルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル)カ
ーバメートから、t−ブチル[2− [5− (4−シ
アノフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド]エチ
ル1カーバメート、収率60%、融点149〜149.
5℃(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(2−チエニル)−4−チアゾールカルボ
キシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、t−ブチル[2−[5−(2−チエニル)
−4−チアゾールカルボキサミド1エチル]カーバメー
ト、収率6o%、融点100〜l O l ”O (酢
酸エチル/ヘキサンから); ーエチル5−(3−チエニル)−4−チアゾールカルボ
キシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、t−ブチル[2−[5−(3−チエニル)
−4−チアゾールカルボキサミド1エチル]カーバメー
ト、収率43%、融点83°C(エーテルから)ニ ーエチル5−(5−ブロム−2−チエニル)−4−チア
ゾールカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエ
チル)カーバメートから、t−ブチル[2− [5−
(5−ブロム−2−チエニル)−4−チアゾールカルボ
キサミド]エチル]カーバメート、収率56%、融点1
44〜145°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(2−フリル)−4−チアゾールカルボキ
シレート及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバメ
ートから、t−ブチル[2−[5−(2−フリル)−4
−チアゾールカルボキサミド1エチル]カーバメート、
収率56%、融点93〜94°C(酢酸エチル/ヘキサ
ンから);実施例1 (E)に記述したものと同様にし
て次のカーバメートを製造したニ ー5−(2,4−ジクロルフェニル)−4−チアゾール
カルボン酸及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、t−ブチル[2−[5−(2,4−ジクロ
ルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エチル
]カーバメート、収率92.2%、融点142℃(酢酸
エチル/ヘキサンから)ニ ー5−(3,4−ジクロルフェニル)−4−チアゾール
カルボン酸及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、t−ブチル[2−[5−(3,4−ジクロ
ルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド 収率82.1%、融点128°C(酢酸エチル/ヘキサ
ンから); 5−(2.4−ジフルオルフェニル)−4−チアゾール
カルボン酸及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、t−ブチル[2−[5−(2.4−ジフル
オルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド 収率73%、融点109〜110°C(酢酸エチル/ヘ
キサンから); −5−(2.3−ジクロルフェニル)−4−チアゾール
カルボン酸及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、【−ブチル[2[5−(2.3−ジクロル
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド 収率91%、融点144〜145°C(酢酸エチル/ヘ
キサンから); −5−(2.5−ジクロルフェニル)−4−チアゾール
カルボン酸及びt−ブチル(2−アミンエチル)カーバ
メー1−から、t−ブチル[2−[5−(2.5−ジク
ロルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド 収率90%、融点129〜130℃(酢酸エチル/ヘキ
サンから); −5−(3.4−ジフルオルフェニル)−4−チアゾー
ルカルボン酸及びE−ブチル(2−アミノエチル)カー
バメートから、t−ブチル[2−[5−(3.4−ジフ
ルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エ
チル1カーバメート、収率93%、融点115〜116
°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 出発物質として用いたエチル4−チアゾールカルボキシ
レートを以下に示す。これらは実施例1(C)に記述し
たものと同様の方法で、対応するチオエステルを水酸化
カリウムの存在下にエチルイソシアノアセテートと反応
させることにより製造した。 −0−メチル2−フルオルチオベンゾエートから、エチ
ル5− (2−フルオルフェニル)−4−チアゾールカ
ルボキシレート、収率67、3%、黄色の油として; 一〇ーメチル3ーフルオルチオベンゾエートから、エチ
ル5−(3−フルオルフェニル)−4チアゾール力ルポ
キシレ−1・、収率63.7%、淡黄色の油として; 一〇ーメチル4ーフルオルチオベンゾエートから、エチ
ル5−(4−フルオルフェニル)−4−チアゾールカル
ボキシレート、収率51%、融点65〜66°C(酢酸
エチル/ヘキサンから);−0−エチル2−クロルチオ
ベンゾエートから、エチル5−(2−クロルフェニル)
−4−チアゾールカルボキシレート、収率30%、黄色
の油として; −0−エチル3−クロルチオベンゾエートから、エチル
5− (310ルフエニル)−4−チアゾールカルボキ
シレート、収率41%、融点73〜75°C(酢酸エチ
ル/ヘキサンから);−〇ーエチル4ークロルチオベン
ゾエートから、エチル5−(4−クロルフェニル)−4
−チアゾルカルポキシレート、収率57%、融点99〜
100°C(酢酸エチル/ヘキサンから);0−メチル
3−ブロムチオベンゾエートから、j−+ル5−(3−
ブロムフェニル)−4−チアゾールカルボキシレート、
収率42%、融点66〜67℃(酢酸エチル/ヘキサン
から);−〇−メチル3.5−ジクロルチオベンゾエー
トかう、エチル5−(3,5−ジクロルフェニル)−4
−チアゾールカルボキシレート、収率54%、油として
; 一〇−メチル2−メチルチオベンゾエートから、エチル
5−(2−メチルフェニル)−4−チアゾールカルボキ
シレート、収率23%、融点72〜73°C(酢酸エチ
ル/ヘキサンから);−0−メチル3−メチルチオベン
ゾエートから、エチル5−(3−メチルフェニル)−4
−チアゾールカルボキシレート、収率37%、赤褐色の
油として; 一〇−メチル4−メチルチオベンゾエートから、エチル
5− (4−メチルフェニル)−4−チアゾールカルボ
キシレート、収率52%、融点78〜79°C(酢酸エ
チル/ヘキサンから);−〇−メチル2−メトキシチオ
ベンゾエートかう、エチル5−(2−メトキシフェニル
’)−4−チアゾールカルボキシレート、収率8.6%
、黄色の油として; 一〇−メチル3−メトキシチオベンゾエートから、エチ
ル5−(3−メトキシフェニル’)−4−チアゾールカ
ルボキシレート、収率25.6%、油として; 一〇−メチル4−メトキシチオベンゾエートから、エチ
ル5−(4−メトキシフェニル)−4−チアゾールカル
ボキシレート、収率48%、融点69〜70°C(酢酸
エチル/ヘキサンから)ニー〇−メチル3−(α、α、
α−トリフルオルメチル)チオベンゾエートから、エチ
ル5−(α。 α、a−トリプルオルー3−メチルフェニル)−4−チ
アゾールカルボキシレート、収率51%、油としてニ ー〇−メチル4−(、r、α、a−トリフルオルメチル
)チオベンゾエートから、エチル5−Ca。 α、α−トリフルオルー4−メチルフェニル)−4−チ
アゾールカルボキシレート、収率60%、融点124〜
125℃(酢酸エチル/ヘキサンから); 一〇−メチル3−シアノチオベンゾエートから、エチル
5−(3−シアノフェニル)−4−チアゾールカルボキ
シレート、収率63%、融点149℃(酢酸エチル/ヘ
キサンから); −〇−メチル4−シアノチオベンゾエートから、エチル
5−(4−シアノフェニル)−4−チアゾールカルボキ
シレート、収率37.6%、融点111−112℃(酢
酸エチル/ヘキサンから);−0−メチル2.4−ジク
ロルチオベンゾエートから、エチル5−(2,4−ジク
ロルフェニル)−4−チアゾールカルボキシレート、収
率66゜6%、融点79〜80℃(酢酸エチル/ヘキサ
ンから); −0−メチル3.4−ジクロルチオベンゾエートから、
エチル5−(3,4−ジクロルフェニル)−4−チアゾ
ールカルボキシレート、収率80゜6%、融点113℃
(酢酸エチル/ヘキサンから); −0−メチル2.4−ジフルオルチオベンゾエートから
、エチル5−(2,4−ジフルオル7工二ル)−4−チ
アゾールカルボキシレート、収率83%、融点73〜7
4°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 一〇−メチル2−チオ7エンチオカルポキシレートから
、エチル5−(2−チエニル)−4−チアゾールカルボ
キシレート、収率63%、融点37〜38°C(酢酸エ
チル/ヘキサンから);−〇−メチル3−チオ7エンチ
オカルポキシレートから、エチル5−(3−チエニル)
−4−チアゾールカルボキシレート、収率49%、融点
65〜67℃(酢酸エチル/ヘキサンから);−〇−メ
チル5−ブロムー2−チオフェンチオカルボキシレート
から、エチル5−(5−ブロム−2−チエニル)−4−
チアゾールカルボキシレート、収率48%、融点80〜
86℃(酢酸エチル/ヘキサンから): 0−メチル2−フランチオカルボキシレートから、エチ
ル5−(2−フリル)−4−チアゾールカルボキシレー
ト、収率70%、融点51〜52°C(酢酸エチル/ヘ
キサンから);−〇−メチル2.3−ジクロルチオベン
ゾエートから、エチル5−(2,3−ジクロルフェニル
)=4−チアゾールカルボキシレート、収率83%、融
点+31’c!(エタノールから);O−メチル2.5
−ジクロルチオベンゾエートから、エチル5−(2,5
−ジクロルフェニル)4−チアゾールカルボキシレート
、収率56%、融点89〜90°C(酢酸エチル/ヘキ
サンから);−0−メチル3.4−ジフルオルチオベン
ゾエトから、エチル5−(3,4−ジフルオルフェニル
)−4−チアソールカルボキシレート、収率73%、融
点75°C(酢酸エチル/ヘキサンから)。 出発物質として使用した4−チアゾールカルボン酸は、
対応するメチル4−チアゾールカルボキシレートから、
実施例1 (D)に記述したものと同様の方法により加
水分解して製造した:5−(2,4−ジクロルフェニル
)−4−チアゾールカルボン酸、収率78%、融点18
5〜186°C(酢酸エチル/ヘキサンから);5−(
3,4−ジクロルフェニル)−4−チアゾールカルボン
酸、収率95%、融点202〜203°C(水から); 5−(2,4−ジフルオルフェニル)−4−チアゾール
カルボン酸、収率95%、融点182〜183°C(水
から); 5−(2,3−ジクロルフェニル)−4−チアゾールカ
ルボン酸、収率97%、融点199〜201 ’C(水
から); 5−(2,5−ジクロルフェニル)−4−チアゾールカ
ルボン酸、収率95%、融点172〜173°C(水か
ら);及び 5−(3,4−ジフルオルフェニル)−4−チアゾール
カルボン酸、収率55%、融点195〜196°C(水
から)。 最後に出発物質として上に使用したチオエステルは、対
応するカルボン酸エステルから、実施例1 (B)に記
述したものと同様の方法においてロウソン試薬と反応さ
せることにより製造した二〇−メチル2−フルオルチオ
ベンゾエート、収率51%、黄色の油として; 0−メチル3−フルオルチオベンゾエート、収率53%
、黄色の油として; O−メチル4−フルオルチオベンゾエート、収率91%
、黄色の油として; 〇−エチル2−クロルチオベンゾエート、収率62%、
黄色の油として; 0−エチル3〜クロルチオベンゾエート、収率80%、
黄色の油として; 0−エチル4−クロルチオベンゾエート、収率70%、
橙色の油として; 〇−エチル3−ブロムチオベンゾエート、収率42%、
黄色の油として; 0−メチル3.5−ジクロルチオベンゾエート、収率4
1%、黄色の油として; 0−メチル2−メチルチオベンゾエート、収率74%、
黄色の油として; 0−メチル3−メチルチオベンゾエート、収率76%、
暗黄色の油として: 0−メチル4−メチルチオベンゾニー1− 、収率75
%、黄色の油として; 0−メチル2−メトキシチオベンゾニー1・、収率50
%、橙色の油として: 0−メチル3−メチルチオベンゾエート、収率72.5
%、橙色の油として; ○−メチル4−メトキシチオベンゾエート、収率52%
、橙色の油として: 0−メチル3−(α、α、α−トリフルオルメチル)チ
オベンゾエート、収率59%、黄色の油として; 0−メチル4−(α、α、α−トリフルオルメチル)チ
オベンゾエート、収率45%、黄色の油として; O−メチル3−シアノチオベンゾエート、収率43%、
黄色の油として; O−メチル4−シアノチオベンゾエート、収率88%、
融点53〜54°C: O−メチル2.S−ジクロルチオベンゾエート、収率2
0%、黄色の油として: 0−エチル3.4−ジクロルチオベンゾエート、収率5
0%、黄色の油として: 0−メチル2.4−ジフルオルチオベンゾエート、収率
69.4%、黄色の油として;0−メチル2−チオ7エ
ンチオカルポキシレート、収率93%、黄色の油として
; O−メチル3−チオフェンチオカルボキシレート、収率
81%、黄色の油として; O−メチル5−ブロム−2−チオフェンチオカルボキシ
レート、収率79%、黄色の油として:O−メチル2−
7ランチオカルポキシレート、収率72.4%、橙色の
油として; 0−メチル2.3−ジクロルチオベンゾエート、収率3
6%、黄色の油として; O−メチル2.5−ジクロルチオベンゾエート、収率2
6%、黄色の油として;及び 0−メチル3.4−ジフルオルチオベンゾエート、収率
67%、黄色の油として。 実施例3 実施例1 (A)に記述したものと同様の方法において
、t−ブチル[2−[5−[3−(ベンジロキシ)フェ
ニル]−4−チアゾールカルボキサミド] エチル]
カーバメート19.4 g (42,8ミリモル)から
、N−(2−アミノエチル)−5−[3−(ベンジロキ
シ)フェニル]−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩
14.7g(91%)を、融点230〜231 ’O(
メタノールから)のベージュ色の結晶として得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−[5−[3−(
ベンジロキシ)フェニル]−4−チアゾルカルボキサミ
ド の如く製造した: 実施例1 (B)に記述したものと同様の方法において
、メチル3−(ベンジロキシ)ベンゾエト40g(0.
165モル)をキシレン中ロウソン試薬33.4g (
0.0826モル)と共に還流温度に8時間加熱し、次
いでンルカゲルのクロマトグラフィーに供し、0−メチ
ル3−(ベンジロキシ)チオベンゾエート21.7g(
51%)を赤褐色の油として得た。これは放置時に徐々
に結晶化した。 実施例1 (C)に記述したものと同様の方法において
、0−メチル3−(ベンジロキシ)チオベンゾエート2
1.7 g (4 4.1 3ミリモル)をエチルイ
ソシアノアセテートと反応させ、エチル5−[3−(ベ
ンジロキシ)フェニル]ー4ーチアゾールカルボキシレ
ート2 6.5 g (9 2.9%)を橙色の油とし
て得た。 エチル5− [3− (ベンジロキシ)フェニル]−4
−チアゾールカルボキシレート26.5g(78、1モ
ル)から、t−ブチル(2−アミノエチル)カーバメー
トとの反応により、t−ブチル[2− t5− [3−
(ベンジロキシ)フェニル]ー4ーチアゾールカルボ
キサミドエチル1カーバメート1 9.4 g (5
4.8%)を油として得た。これを更に精製せずに使用
した。 実施例4 実施例1 (A)に記述したものと同様の方法において
、t−ブチル[2− [5− (3−クロルベンシル)
オキシIIフェニル]ー4ーチアゾールカルボキサミド
1エチル1カーバメート8.4g(17、2ミリモル)
から、N− (2−アミノエチル)−5− [(3−ク
ロルベンジル)オキシ1フェニル]−4−チアゾールカ
ルボキサミド塩酸塩6。 4gを、融点212〜213℃の白色の結晶として得た
(メタノール/エーテルから、収率:87。 6%)。 出発物質として用いたt−ブチル[2− [5−((3
−クロルベンジル)オキシ)フェニル]4ーチアゾール
カルボキサミド1エチル1カーバメートは次の如く製造
した: 実施例1 (B)に記述したものと同様の方法において
、メチル3−[(3−クロルベンジル)オキシ]ベンゾ
エート36.5g(131.9ミリモル)をキシレン中
ロウソン試薬26.7g(66ミリモル)と共に還流温
度に16時間加熱し、次いでシリカゲルのクロマトグラ
フィーに供した。 ヘキサン/トルエン(2%、5%及び10%)での流出
により、0−メチル3−[(3−クロルベンジル)オキ
シ]チオベンゾエート28.2g(73%)を橙色の結
晶化する油として得た。 実施例1 (C)に記述しt;ものと同様の方法におい
て、O−メチル3−[(3−クロルベンジル)オキシ1
チオベンゾエート28.2g (96,3ミリモル)を
エチルイソシアノアセテートと反応させ、統いてシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーに供した。塩化メチレンと
酢酸エチルの9:l、8:2及び1:l混合物並びに酢
酸エチル単独での流出により、エチル5− [3−[(
3−クロルベンジル)オキシ1−フェニル]−4−チア
ゾールカルボキシレート28g(77,8%)を橙色の
油として得た。 エチル5− I3− [(3−クロルベンジル)オキシ
]フェニル1−4−チアゾール力ルポキシレ−t−10
,0g (26,75ミリモル)から、t−ブチル(2
−アミノエチル)カーバメートとの反応により、結晶1
0.5gを得、これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶
した。このようにして、t−ブチル[2−[5−[3−
[(3−クロルベンジル)オキシ]フェニル]−4〜チ
アゾールカルボキサミド]エチル]カーバメート8−4
g(64,4%)を融点116〜117°Cの白色の結
晶として得た。 実施例5 実施例1 (A)に記述したものと同様の方法において
、(−ブチル[2−(5−3[(3−シアノベンジル)
オキシ1フェニル1−4−チアゾールカルボキサミド)
エチル]カーバメート2.9g(6,06ミリモル)か
ら、N−(2−アミノエチル)−5−(3−((3−シ
アノベンジル)オキシ1フエニル)−4−チアゾールカ
ルボキサミド塩酸塩を融点211〜215°C(メタノ
ール/エーテル)の白色の結晶として得た。 出発物質として使用した【−ブチル[2−(5−(3−
[(3−シアノベンジル)オキシ] フェニル]−4−
チアゾールカルボキサミド)エチル]カーバメートは次
の如く製造した: 実施例1 (B)に記述したものと同様の方法におい
て、メチル−3−[(3−シアノベンジル)オキシ]ベ
ンゾエート8.9g(33,3ミリモル)をキシレン中
ロウソン試薬13.5g(33,4ミリモル)と共に1
7時間還流するまで加熱し、次いでシリカゲルでのクロ
マトグラフィーに供した。 ヘキサンと塩化メチレンの8=2及び7:3の混合物で
の流出はO−メチル3−[(3−シアノベンジル)オキ
シ1チオベンゾエート7.6g(65,8%)を黄色の
油として得た。これは放置時に徐々に結晶化した。 0−メチル3−[(3−シアノベンジル)オキシ]チオ
ベンゾエート7.6 g (26,82ミリモル)をエ
チルイソシアノアセテート3.6g(32,1ミリモル
)と−緒にエタノール50−に溶解し、そしてエタノー
ル30mjt中水酸化カリウム0.4gの溶液に室温で
滴下した。添加の完了後、反応混合物を撹拌しながら更
に20時間還流下に加熱し、次いで蒸発させた。残渣を
エーテルと水の間に分配し、水性相をエーテルで更に2
回抽出し、−緒にした有機相を水及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。この残渣を、塩化メチレン及びそれ
ぞれ酢酸エチル5%及び10%を含有する塩化メチレン
を流出剤とするシリカゲル150gでのクロマトグラフ
ィーに供した。純粋な両分を一緒にし、蒸発させ、油4
.5gt−得た。 これを酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させた。 このようにしてエチル5− [3−[(3−シアノベン
ジル)オキシJフェニル]−4−チアゾールカルボキシ
レート3.5g(36%)を融点85℃のベージュ色の
結晶として得た。 エチル5− [3−[(3−シアノベンジル)オキ・ン
】フェニル1−4−チアゾールカルポキシレ−ト3.5
g (9,6ミリモル)から、実施例1(E l)に
記述したものと同様の方法でt−ブチル(2−アミノエ
チル)カーバメートとの反応により、及び続いて塩化メ
チレン及び酢酸エチルの9:l及び8:2混合物を流出
剤とするシリカゲルでのクロマトグラフィーにより油3
.4gを得、これを酢酸エチル/ヘキサンから結晶化さ
せた。 このようにしてt−ブチル[2−(5−(3−[(3−
シアノベンジル)オキシ]フェニル1−4−チアゾール
カルボキサミド)エチル]カーバメート3.0g(65
,3%)を融点115℃の白色の結晶として得た。 実施例6 t−ブチル[2−(2−アミノ−5−フェニル−4−チ
アゾールカルボキサミド)エチル]カーバメート2.0
g(5,5ミリモル)を塩化メチレン15mAに溶解し
、トリフルオル酢酸2.1−(27,6ミリモル)と共
に還流下に3時間加熱した。次いで反応混合物を減圧下
に蒸発させ、モして残渣をメタノールに溶解し、〜2M
メタノール性塩酸で処理し、蒸発させた。残渣を少量の
ヘキサンを添加したメタシール/エーテルから再結晶す
ることにより、2−アミノ−N−(2−アミノエチル)
−5−フェニル−4−チアゾールカルポキサミドニ塩酸
塩1.65g(90%)を融点203〜205℃の白色
結晶として得た。 次の2つの化合物も上述と同様の方法で製造したニ ーt−ブチル[2−(2−アミノ−5−(4−クロルフ
ェニル)−4−チアゾールカルボキサミド)エチル]カ
ーバメー) 0.9 g (2,27ミリモル)から、
2−アミノ−N−(2−アミノエチル’)−5−(4−
クロルフェニル)−4−チアゾール力ルポキサミドニ塩
酸塩0.8g(95%)、白色の結晶、融点228〜2
30℃;及び−t−ブチル[2−(2−アミノ−5−(
3−フルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキサミ
ド)エチル]カーバメート2.1g (5,52ミリモ
ル)から、2−アミノ−N−(2−アミノエチル’)−
5−(3−フルオルフェニル)−4−チアゾール力ルポ
キサミドニ塩酸塩0.7g(86%)、白色の結晶、融
点296〜297℃。 出発物質として用いたt−ブチル[2−(2−アミノ−
5−フェニル−4−チアゾールカルボキサミド)エチル
]カーバメートは次のように製造した: メチル2−アミノ−5−フェニル−4−チアゾールカル
ボキシレート[J、ケム・ツク・パーク・トランス(C
hem、 Sec、 Perk、 Trans、) I
、159〜164 (1982)に記述されているよう
に製造] 5.Og (21,3ミリモル)及びt−
ブチル(2−アミノエチル)カーバメート6.84モル
(42,7ミリモル)を減圧下に2時間140℃の浴温
で加熱し、生成するメタノールを連続的溶解し、塩化メ
チレンとメタノールの9=1混合物を流出剤とするシリ
カゲル200gのクロマトグラフィーに供した。薄層ク
ロマトグラフィーに従って純粋である両分を一緒にし、
減圧下に蒸発させ、赤色の結晶化する油4.5gを得た
。メタノール及びエーテル/ヘキサン混合物からの結晶
化はt−ブチル[2−(2−アミノ−5−フェニル−4
−チアゾールカルボキサミド)エチル]カーバメー1−
3.48g(45%)をベージュ色の結晶として与えた
。これを更に精製することなしに使用した。 次の2つのカーバメートを上述と同様の方法で製造した
ニ ーメチル2−アミノ−5−(4−クロルフェニル)−4
−チアゾールカルボキシレート4.0g(14,89ミ
リモル)から、t−ブチル[2−(2−アミノ−5−(
4−クロルフェニル)−4チアゾールカルボキサミド)
エチル]カーバメート1.2g(20%)、殆んど白色
の結晶、融点156〜157°C;及び 一メチル2−アミノー5− (3−フルオルフェニル)
−4−チアゾールカルボキシレート5.0g(19,8
2ミリモル)から、t−ブチル[2−(2−アミノ−5
−(3−フルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキ
サミド)エチル]カーバメート2−1g(27,5%)
、白色の結晶、融点178〜179℃。 出発物質として用いた2つのメチルエステルは、J、ケ
ム・ツク・パーク・トランス、I、159〜164 (
1982)に記述された方法に従って製造した: −メチル2−アミノ−5−(4−クロルフェニル)−4
−チアゾールカルボキレート、収率95%、融点242
〜244°C(水から);及びメチル2−アミノ−5−
(3−フルオルフェニル)−4−チアゾールカルボキレ
ート、収率86.9%、融点224〜226°C8 実施例7 実施例6に記述したものと同様の方法において、L−ブ
チル[2−(2−クロル−5−フェニル−4−チアゾー
ルカルボキサミド)エチル1カーバメート1.55g
(4,1ミリモル)から、N−(2アミノエチル)−2
−クロル−5−フェニル4−チアゾールカルボキサミド
塩酸塩1.23g(94%)を融点186〜187°C
の白色の結晶として得た。 出発物質として使用したし一ブチル[2−(2−クロル
−5−フェニル−4−チアゾールカルボキサミド)エチ
ル]カーバメートは次のように製造した: メチル2−アミノ−5−フェニル−4−チアゾルカルボ
キンレート14.04g(60ミリモル)を、J、ケム
・ツク・パーク・トランス、I%159〜164 (1
982)に記述されているように反応させて黄色の油約
15gを得た。塩化メチレンを流出剤とするシリカゲル
でのクロマトグラフィー及び得られる粗生成物のエーテ
ル/ヘキサンからの結晶化によりメチル2−クロル−5
7・ユニルー4−チアゾールカルボキシレート10゜6
g(70%)を融点68〜69°Cの結晶として得た。 メチル2−クロル−5−フェニル−4−チアゾールカル
ボキシレート 及びt−ブチル(2−アミノエチル)−カーバメ− t
− 3.6 g (2 2.3ミリモル)を減圧下に2
2時間、浴温110°Cで撹拌した。この時生成するメ
タノールを連続的に留去した。反応混合物を冷却し、塩
化メチレンに溶解し、そして塩化メチレン及び塩化メチ
レンと酢酸エチルの4=1混合物を流出剤として用いる
シリカゲル150gでのクロマトグラフィーに供した。 薄層クロマトグラフィーlこより純粋な両分を一緒にし
、蒸発させた。 残渣の酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により、
【−
ブチル[2−(2−クロル−5−フェニル4−チアゾー
ルカルボキサミド)エチル1カ〜バメート1.83g(
27.5%)を融点114〜116°Cの白色の結晶と
して得た。 実施例8 実施例6に記述したものと同様の方法において、(−ブ
チル[2−(2−クロル−5−(3−フルオルフェニル
)−4−チアゾールカルボキサミド)エチル1カーバメ
ート1.2g(3.0ミリモル)から、N− (2−ア
ミノエチル)−2−クロル5−(3−フルオルフェニル
)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩0.75g(
76%)を融点206〜207℃の白色の結晶として得
た。 出発物質として使用した(−ブチル[2−(2クロル−
5−(3−フルオルフェニル)−4チアゾールカルボキ
サミド)エチル]カーバメートは次のように製造した: 実施例7に記述したものと同様の方法において、メチル
2−アミノ−5−(3−フルオルフェニル)4−チアゾ
ールカルボキシレート5.0g(19、82ミリモル)
からメチル2−クロル−5(3−フルオルフェニル)−
4−チアゾールカルボキンレート2.O g (3 7
.1%)を融点99〜100°C(酢酸エチル/ヘキサ
ンから)の白色の結晶として得た。 実施例7に記述したものと同様の方法において、メチル
2−クロル−5−(3−フルオルフェニル)−4−チア
ゾールカルボキンレート2−6g(9。 57ミリモル)から、t−ブチル[2−(2−クロル−
5−(3−フルオルフェニル)−4−チアゾールカルボ
キサミド)エチル1カーバメート1。 2g(32%)を白色の結晶として得、これを直接使用
した。 実施例9 t−ブチル[2−(2−ブロム−5−フェニル−4−チ
アゾールカルボキサミド)エチル]カーバメート0.5
g(1.2ミリモル)、トリフルオル酢酸2mQ,及び
塩化メチレンlO−を還流下に2時間加熱し、次いで蒸
発させた。残渣をメタツルに溶解し、木酢酸中臭化水素
酸(〜30%)1 +olで処理した。再び蒸発させ且
つ残渣をメタツル/エーテルから再結晶させることによ
り、N−(2−アミノエチル)−2−ブロム−5−フェ
ニル−4−チアゾールカルボキサミド臭化水素酸塩0.
45 g (94,2%)を融点214〜215℃(分
解)のベージュ色の結晶として得た。 出発物質として使用したt−ブチル[2−(2−ブロム
−5−フェニル−4−チアゾールカルボキサミド)エチ
ル]カーバメートは次のように製造した: メチル2−アミノ−5−フェニル−4−チアゾールカル
ボキシレート7.02g(30ミリモル)、硫酸銅15
.48g(62ミリモル)、臭化ナトリウム13.73
g(133ミリモル)、亜硝酸ナトリウム5.1 g
(73,9ミリモル)及び水225−中濃硫酸300g
から、実施例7に記述したものと同様の方法において、
メチル2−ブロム−5−フェニル−4−チアゾールカル
ボキシレート7.0g(78%)を、エーテル/ヘキサ
ンからの再結晶後86〜87℃で溶融する結晶として得
lこ 。 メチル2−7’ロム−5−フェニル−4−チアゾールカ
ルボキシレート2.0g (6,7ミリモル)及びt−
ブチル(2−アミノエチル)カーバメート1.61 g
(10,1ミリモル)を110℃の浴温で2.5時間
減圧下に撹拌し、生成するメタノールを連続的に留去し
た。塩化メチル及び塩化メチルと酢酸エチルの4=1混
合物を用いるシリカゲル100gでのクロマトグラフィ
ー後、t−ブチル[2−(2−ブロム−5−フェニル−
4−チアゾールカルボキサミド)エチル]カーバメート
0.58g(26%)を淡黄色の結晶化する油として得
た。これを直接使用した。 実施例10 5−フェニル−4−オキサソールカルボン93゜6g(
19,1ミリモル)を無水テトラヒドロフラン20−中
t、t’−カルボニルジイミダゾール3.1g (19
,1ミリモル)の懸濁液に一部ずつ添加した。20℃で
15分間反応させた後、無水テトラヒドロ7ラン1oU
aji中(−ブチル(2アミノエチル)カーバメート3
.05g(19,0ミリモル)を(僅かに暖めながら)
滴下し、反応混合物を更に30分間撹拌した。次いで反
応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び
0、I N塩酸間に分配した。飽和塩化ナトリウム溶液
で中和するまで洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させ、t−ブチル[2−(5フェニル−4−
オキサゾールカルボキサミド)エチル]カーバメート5
.8g(92%)を得、これをトリフルオル酢酸中で2
0℃下に20分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下
に蒸発させた。残渣をメタノール5−に溶解し、メタノ
ール中5.5N塩化水素lO−で処理した。分離した結
晶を濾過し、N−(2−アミノエチル)−5−フェニル
−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩2.4g(5
1%)を融点257℃(分解)の白色の結晶として得た
。 出発物質として用いた5−フェニル−4−オキサゾール
カルボン酸は次の如く製造した:テトラヘドロン・レタ
ーズ(Tetrahedron Letters)23
,235−236 (1982)に記述されている方法
と同様にして、ジメチルホルムアミド/水中エチルイソ
シアネート、安息香酸、燐酸ジフェニルエステルアジド
及び炭酸カリウムから、エチル5−フェニル−4−オキ
サゾールカルボキシレートを製造し、次いでこれを公知
の方法に従い、2N水酸化ナトリウム溶液で50℃、1
5分間加水分解することによって所望の酸に転化し t
こ 。 実施例11 実施例10に記述したものと同様の方法で次の化合物を
製造したニ ー(−ブチル[2−[5−(2−クロルフェニル)−4
−オキサゾールカルボキサミド1エチル]カーバメート
から、N−(2−アミノエチル)−5−(2−クロルフ
ェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩、収
率66.4%、融点247〜248℃(メタノール/ジ
エチルエーテルから)ニ ーt−ブチル[2−[5−(3−クロルフェニル)−4
−オキサゾールカルボキサミド]エチル1カーバメート
から、N−(2−アミノエチルし)−5−(2−クロル
フェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩、
収率86.5%、融点229〜231’0(メタノール
/ジエチルエーテルから); 【−ブチル[2−[5−(4−クロルフェニル)−4−
オキサゾールカルボキサミド]エチル1カーバメートか
ら、N−(2−アミノエチル)−5−(4−クロルフェ
ニル)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩、収率
73.4%、融点274〜275°C(メタノール/ジ
エチルエーテルから); −(−ブチル[2−[5−(2−フルオルフェニル)−
4−オキサゾールカルボキサミド]エチル]カーバメー
トから、N−(2−アミノエチル)−5−(2−フルオ
ルフェニル)−4−オキサゾルカルボキサミド塩酸塩、
収率65.4%、融点271〜272°C(メタノール
/ジエチルエーテルから); −t−ブチル[2−[5−(3−フルオルフェニル)−
4−オキサゾールカルボキサミド]エチル1カーバメー
トから、N−(2−アミノエチル)−5−(3−フルオ
ルフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩
、収率95%、融点258〜260℃(メタノール/ジ
エチルエーテルから); −(−ブチル[2−[5−(4−フルオルフェニル)−
4−オキサゾールカルボキサミド1エチル1カーバメー
トから、N−(2−アミノエチル)−5−(4−フルオ
ルフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩
、収率84%、融点287°C(メタノール/ジエチル
エーテルから);−t−ブチル[2−[5−(4−ブロ
ムフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド1エチ
ル1カーバメートから、N−(2−アミノエチル)−5
−(4−ブロムフェニル)−4−オキサゾールカルボキ
サミド塩酸塩、収率89%、融点254〜256°C(
メタノール/ジエチルエーテルがら): t−ブチル[2−[5−(3,4−ジクロルフェニル)
−4−オキサゾールカルボキサミド1エチル1カーバメ
ートから、N−(2−アミノエチル)−5−(3,4−
ジクロルフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド
塩酸塩、収率98%、融点275〜276°C(メタノ
ールから);−t−ブチル[2−[5−(2−7リル)
−4−オキサゾールカルボキサミド]エチル1カーバメ
ートから、N−(2−アミノエチル)−5−(2−フリ
ル)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩、収率9
5%、融点238〜239°C(メタノール/ジエチル
エーテルから);−t−ブチル[2−[5−(2−チエ
ニル)4−オキサゾールカルボキサミド1エチル1カー
バメートから、N−(2−アミノエチル)−5−(2−
チエニル)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩、
収率71%、融点263〜264℃(メタノール/ジエ
チルエーテルかう);t−ブチル[2−[5−(5−ブ
ロム−2フリル)−4−オキサゾールカルボキサミド1
エチル1カーバメートから、N−(2−アミノエチル)
−5−(5−ブロム−2−フリル)−4−オキサゾール
カルボキサミド塩酸塩、収率91%、融点231〜23
3℃(メタノール/ジエチルエーテルから): =t〜ブチル[2−[5−(2,4−ジフルオルフェニ
ル)−4−オキサゾールカルボキサミド]エチル]カー
バメートから、N−(2−アミノエチル)−5−(2,
4−ジフルオルフェニル)−4−オキサゾールカルボキ
サミド塩酸塩、収率91%、融点〉290°C(メタノ
ールから)ニーt−ブチル[2−[5−(2,6−ジフ
ルオルフエニル)−4−オキサゾールカルボキサミド]
エチル1カーバメートから、N−(2−アミノエチル>
−s−(2,6−ジフルオルフエニル)−4−オキサ
ゾールカルボキサミド塩酸塩、収率80%、融点266
〜267℃(メタノールから)。 出発物質として用いたカーバメートは実施例1(El)
に記述したものと同様の方法で製造したニーエチル5−
(2−クロルフェニル)−4−オキサゾールカルボキシ
レート及び【−ブチル(2−アミノエチル)カーバメー
トから、t−ブチル[2−[5−(2−クロルフェニル
)−4−オキサゾールカルボキサミド1エチル]カーバ
メート、収率38%(更に精製しないで使用)ニーエチ
ル5−(3−クロルフェニル)−4−オキサゾールカル
ボキシレート及び(−ブチル(2アミノエチル)カーバ
メートから、【−ブチル[2−[5−(3−クロルフェ
ニル)−4=オキサゾールカルボキサミド1エチル]カ
ーバメート、収率38%、融点140〜l 41”O(
酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(4−クロルフェニル)−4−オキサゾー
ルカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル
)カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(4−ク
ロルフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド1エ
チル]カーバメート、収率43%、融点164℃(酢酸
エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(2−フルオルフェニル)−4オキサゾー
ルカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル
)カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(2−フ
ルオルフェニル)−4オキサゾールカルボキサミド]エ
チル]カーバメート、収率58%、融点130〜133
℃(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(3−フルオルフェニル)−4−オキサゾ
−ルカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチ
ル)カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(3−
フルオルフェニル)−4−オキサゾール力ルポキサミド
]エチル]カーバメート、収率69%、融点135〜1
36℃(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5− (4−フルオルフェニル)−4オキサゾ
ールカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチ
ル)カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(4−
フルオルフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド メート、収率24%、融点146〜148℃(酢酸エチ
ル/ヘキサンから); 一エチル5−(4−ブロムフェニル−4−オキサゾール
カルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル)
カーバメートから、t−ブチル[2− [5− (4−
ブロムフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド 収率32%、融点170〜l 7 1 ’O (酢酸エ
チル/ヘキサンから)ニ ーエチル5−(3.4−ジクロルフェニル)−4−オキ
サゾールカルボキシレート ル(2−アミノエチル)カーバメートから、1−ブチル
[2− [5− (3.4−ジクロルフェニル)−4−
オキサゾールカルボキサミド]エチル1カーバメート、
収率72%、融点126〜128℃(酢酸エチル/ヘキ
サンから); 一エチル5−(2−フリル)−4−オキサゾールカルボ
キシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、t−ブチル【2−[5−(2−フリル)−
4−オキサゾールカルボキサミド1エチル1カーバメー
ト、収率32%、融点86〜87°C(酢酸エチル/ヘ
キサンから);及び ーエチル5−(2−チエニル)−4−オキサゾールカル
ボキシレート及び(−ブチル(2−アミノエチル)カー
バメートから、L−ブチル【2[5−(2−チエニル)
−4−オキサゾールカルボキサミド 融点109〜110℃(酢酸エチル/ヘキサンから)。 次のカーバメートは実施例1 (E)に記述したものと
同様の方法で製造したニ ー5−(5−ブロム−2−フリル)−4−オキサゾール
カルボン酸及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、t−ブチル[2−[5−(5−ブロム−2
−フリル)−4−オキサゾールカルボキサミド]エチル
1カーバメート、収率97%、融点120〜121℃(
酢酸エチル/ヘキサン)ニ ー5−(2.4−ジフルオルフェニル)−4−オキサゾ
ールカルボン ミノエチル)カーバメートから、(−)゛チル[2[5
− (2.4−ジフルオルフェニル)−4オキサゾール
カルボキサミド]エチル]カーバメ− 1−、収率92
%、融点133°C(酢酸エチル/ヘキサン):及び −5−(2.6−ジフルオルフエニル)−4−オキサゾ
ールカルポン酸及びL−ブチル(2−アミノエチル)カ
ーバメートから、(−ブチル[2[5−(2.6−ジフ
ルオルフエニル)−4−オキサゾールカルボキサミド1
エチル]カーバメト、収率61%、融点166〜167
°C(酢酸エチル/ヘキサン)。 出発物質として用いたエチル力ルポキシレ〜ト1よ、テ
トラヘドロン・レターズ、λl、235〜236 (1
982)に記述されている方法と同様にして、エチルイ
ソシアノアセテート、対応する置換安息香酸又はフラン
カルボン酸又はチオ7エンカルポン酸、燐酸ジフェニル
エステルアジド及び炭酸カリウムから製造した: 2−クロル安息香酸及びエチルイソシアノアセテートか
ら、エチル5−(2−クロルフェニル)−4−オキサゾ
ールカルボキシレート、収率58%、黄色の油として(
更に精製せずに使用)3−クロル安息香酸及びエチルイ
ソシアノアセテートから、エチル5−(3−クロルフェ
ニル)−4−オキサゾールカルボキシレート、収率57
%、融点57〜58°C(酢酸エチル/ヘキサンから)
; =4−クロル安息香酸及びエチルイソシアノアセテート
から、エチル5−(4−クロルフェニル)−4−オキサ
ゾールカルボキシレート、収率76%、融点103〜1
05℃(酢酸エチル/ヘキサンから); 2−フルオル安息香酸及びエチルイソシアノアセテート
から、エチル5−(2−フルオルフェニル)−4−オキ
サゾールカルボキシレート、収率4I%、融点62〜6
3°C(酢酸エチル/ヘキサンから); −3−フルオル安息香酸及びエチルイソシアノアセテー
トから、エチル5−(3−フルオルフェニル)−4−オ
キサゾールカルボキシレート、収率84%、融点48〜
49°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 4−フルオル安息香酸及びエチルイソシアノアセテート
から、エチル5−(4−フルオルフェニル)−4−オキ
サゾールカルボキシレート、収率51%、融点53〜5
4°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 4−ブロム安息香酸及びエチルイソシアノアセテートか
ら、エチル5−(4−ブロムフェニル)−4−オキサゾ
ールカルボキシレート、収率62%、融点l18〜11
9°C(酢酸エチル/ヘキサンから); −3.4−ジクロル安息香酸及びエチルイソシアノアセ
テートから、エチル5−(3.4−ジクロルフェニル)
−4−オキサゾール力ルポキシレト、収率42%、融点
102〜103°C(酢酸エチル/ヘキサンから); −2−フランカルボン酸及びエチルイソシアノアセテー
トから、エチル5−(2−フリル)−4−オキサゾール
カルボキシレート、収率52%、融点97〜98°C(
酢酸エチル/ヘキサンから);2−チオフェンカルボン
酸及びエチルイソシアノアセテートから、エチル5−(
2−チエニル)4−オキサゾールカルボキシレート、収
率26%、[<41〜42°C(酢酸エチル/ヘキサン
から); −5−ブロム−2−フランカルボン酸及ヒエチルイソシ
アノアセテートから、エチル5−(5−ブロム−2−フ
リル)−4−オキサゾールカルボキシレート、収率32
%、融点93℃(酢酸エチル/ヘキサンから); −2.4−ジフルオル安息香酸及びエチルイソシアノア
セテートから、エチル5−(2.4−ジフルオルフェニ
ル)−4−オキサゾールカルボキシレート、収率13%
、融点76〜77℃(酢酸エチル/ヘキサンから); −2.6−ジフルオル安息香酸及びエチルイソシアノア
セテートから、エチル5−(2.6−ジフルオルフェニ
ル)−4−オキサゾールカルボキシレート、収率13%
、放置時に結晶化する黄色の油として。 次のカルボン酸は実施例1 (D)に記述したものと同
様の方法で製造したニ ーエチル5−(5−ブロム−2−フリル)−4−オキサ
ゾールカルボキシレートから、5−(5−ブロム−2−
フリル)カルボン酸、収率66%、融点226〜228
°C(酢酸エチル/ヘキサンから); エチル5−(2,4−ジフルオルフェニル)4−オキサ
ゾールカルボキシレートから、5−(2,4−ジフルオ
ルフェニル)−4−オキサゾールカルボン酸、収率72
%、融点180〜182°C(水から);及び エチル5 (2,6−ジフルオルフエニル)−4−オ
キサゾールカルボキシレートから、5−(2,6−ジフ
ルオルフエニル)−4−オキサゾールカルボン酸、収率
64%(更に精製しないで使用した)。 実施例12 t−ブチル[2−(2−アミノ−5−フェニル−4−オ
キサゾールカルボキサミド)エチル]カーバメート1.
46g(4,2ミリモル)を塩化メチレン50−に溶解
し、トリフルオル酢酸5−で処理した。この反応混合物
を撹拌しながら2.5時間還流下に加熱し、次いで減圧
下に蒸発させた。 この残渣をメタノールに溶解し、2Mメタノール性塩酸
5IIIJ2で処理し、そして蒸発させた。残渣をメタ
ノール/ジエチルエーテルから再結晶させることにより
、2−アミノ−N−(2−アミノエチル)−5−フェニ
ル−4−オキサゾール力ルポキサミドニ塩酸塩1.3g
(94%)を融点260°Cの白色の結晶として得た。 出発物質として用いたし一ブチル[2−(2アミノ−5
−フェニル−4−オキサゾールカルボキサミド)エチル
]カーバメートは次の如く製造した: メタノール50−中ナトリウム3g (0,13g原子
)の溶液を、ベンズアルデヒド16.1g(152ミリ
モル)及びメチルジクロルアセテート20.0g(14
0ミリモル)の、0°Cに冷却した溶液に、0〜5℃で
20分間以内に滴下した。 次いで反応混合物を0〜5℃で更に1.5時間撹拌し、
次いで酢酸エチルloOmj2で希釈し、飽和塩化ナト
リウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させた。この残渣をメタノール50−に溶解
し、尿素6.72g (l 12ミリモル)と共に還流
するまで14時間加熱した。反応混合物を減圧下にE発
させ、塩化メチレンと水量に分配させ、濃水酸化ナトリ
ウム溶液でpH9に調節し、蒸発させた。アルカリ性の
水性相を塩化メチレンで更に抽出した。有機相を一緒に
し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、乾燥し、蒸
発させた。この残渣をシリカゲルl kgの中圧クロマ
トグラフィーに供した。塩化メチレン並びに塩化メチレ
ン/メタノール9:1での流出により油8.4gを得た
。これを塩化メチレン、エーテル及びヘキサンの混合物
から結晶化させた。 このようにして、メチル2−アミノ−5−フェニル−4
−オキサゾールカルボキシレート4.7g(35%)を
明るい黄色がかった油として得た。 これを更に精製しないで使用した。 メチル2−アミノ−5−フェニル−4−オキサゾールカ
ルボキシレート2.0g(9,2ミリモル)を、t−ブ
チル(2−アミノエチル)カーバメ1−4.4g (2
7,5ミリモル)と共に減圧下120°Cで6時間撹拌
した。次いで反応混合物を、5%メタノールを添加した
酢酸エチルを用いるシリカゲル200gのクロマトグラ
フィーに供した。 薄層クロマトグラフィーにより純粋である両分を塩化メ
チレン/エーテル/ヘキサンから結晶化させ、t−ブチ
ル[2−(2−アミノ−5−フェニル−4−オキサゾー
ルカルボキサミド)エチル]カーバメート1.46g(
62%)を白色の結晶として得た。これを更に精製しな
いで処理した。 実施例13 塩化メチレン5−1中t−ブチル[2−(5−アミノ−
4−フェニル−3−イソキサゾールカルボキサミド)エ
チル]カーバメート1.5g(4,33ミリモル)をト
リフルオル酢酸1.7−と共に室温で16時間撹拌した
。次いで反応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣をエタノ
ールに溶解し、続いてこの溶液をエタノール性塩酸(1
7,5w/V%)2+nj!で処理し、再び蒸発させた
。この残渣をメタノール/エーテルから再結晶すること
により、5−アミノ−N−(2−アミノ−エチル)−4
−フェニル−3−インキサゾールカルボキサミド塩酸塩
0.9g(73,5%)を融点187〜189°Cの白
色の結晶として得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−(5アミノ−4
−フェニル−3−イソキサゾールカルボキサミド)エチ
ル1カーバメートは次のように製造した: オルグ・シント・コル(Org、5ynth、Co11
.) U、287 (1943)及びヘム・ベル(Ch
em、Ber、)+07.2794〜2795 (19
74)に記述されている方法に従い、ベンジルシアニド
、ナトリウムエチラート及びジエチルオキザレートをア
ルコール中で反応させ、濃(37%)塩酸でpH2まで
酸性gこし、続いて分離した沈殿をエタノールから再結
晶することにより、エチルフェニルシアノピルベートを
融点127〜128℃の黄色の結晶として収率90%で
得た。 エチルフェニルシアノピルベート5.og(23ミリモ
ル)を、ヘム・ベル、107.2794〜2795 (
1974)及びベル・ドイツチュ・ヘム・ゲス(Bar
、 DeuLsch、 Chem、 Ges、) 33
。 2592〜2595 (1900)に記述されている方
法に従って反応させて、エチル5−アミノ−4−フェニ
ル−3−インキサゾールカルホキシレートラ酢酸エチル
/ヘキサンからの再結晶後に119〜121 ’Cで溶
融するベージュ色の結晶として収率69.7%で得た。 エチル5−アミノ−4−フェニル−3−インキサゾール
カルボキシレート2.9g(12,5ミリモル)を、(
−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート5.0g(
31,2ミリモル)と共に減圧下に2時間110℃に加
熱し、生成したエタノールを連続的に留去した。冷却し
t;反応混合物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル1
00gのクロマトグラフィーに供した。それぞれ酢酸エ
チル5%、10%及び20%を含有する塩化メチレンで
流出させ、純粋な両分を一緒にし且つ蒸発させることに
より再結晶1.9gを得た。これを酢酸エチル/ヘキサ
ンから再結晶することにより、t−ブチル[2−(5−
アミノ−4−フェニル−3−インキサゾールカルボキサ
ミド)エチル]カーバメート1.5g(34,7%)を
融点144℃の白色の結晶として得た。 実施例14 実施例I3と同様にしてt−ブチル[2−(4−フェニ
ル−3−イソキサゾールカルボキサミド)エチル1カー
バメート5.0g(15,1ミリモル)大トリフルオル
酢酸と共に室温で16時間撹拌した。濃縮後に残渣を得
、これを塩酸塩に添加した。 粗生成物のメタノール/エーテルからの再結晶により、
N−(2−アミノエチル)−4−フェニル−3−インキ
サゾールカルボキサミド塩酸塩3゜8g(94,1%)
を融点211〜212℃の白色の結晶として得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−(4−フェニル
−3−インキサゾールカルボキサミド)エチル]カーバ
メートは次の如く製造した。 J、オルグ・ケム(Org、 Chew、) 50 (
13)、2372〜2375 (1985)に記述した
ものと同様の方法において、氷酢酸160−1水501
及びテトラヒドロフラン80m1+”エチル5−アミノ
−4−フェニル−3−インキサゾールカルボキシレート
7.6 g (32,72ミリモル)を、亜硝酸ナトリ
ウム22.6g全量と共に撹拌しながら15〜20°C
下に1時間処理した。次いで反応混合物を水ll中に注
ぎ、それぞれ塩化メチレン400−で3回抽出した。有
機相を一緒にし、最初にそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液12で2回、次いで水12で1回洗浄し、乾燥し
、濾過し、真空下に濃縮し、そしてシリカゲルのクロマ
トグラフィー及び塩化メチレンで流出後にエチル4−フ
ェニル−3−インキサゾール力ルポキシレ−)3−9g
(55%)の黄色の油として得、これを更に精製しない
で用いた。 エチル4−フェニル3−インキサゾールカルボキシレー
ト ープチル(2−アミノエチル)カーバメート5。 8g(36.2ミリモル)を−緒に且つ減圧下に2時間
、110℃に加熱した。シリカゲルでのクロマトグラフ
ィー及びそれぞれ酢酸エチル5%及び10%を含有する
塩化メチレンでの流出により、酢酸エチル/ヘキサンか
ら結晶化する油を得た。 この方法でt−ブチル[2−(4−フェニル−3−イン
キサゾールカルボキサミド)カーバメート5、0g(8
4%)を融点170〜171’oの白色の結晶として得
た。 実施例15 実施例13及び14に記述したものと同様の方法で次の
化合物を製造した。 一tーブチル[2− [4− (2−クロルフェニル)
−3−インキサゾールカルボキサミド]エチル]カーバ
メートから、N− (2−アミノエチル)−4−<2−
クロルフェニル)−3−インキサゾールカルボキサミド
塩酸塩、収率32.8%、融点255〜256℃(メタ
ノール/ジエチルエーテルから); 一tーブチル[2−[4− (3−クロルフェニル)−
3−インキサゾールカルボキサミド]エチル]カーバメ
ートから、N− (2−アミノエチル)−4−(3−ク
ロルフェニル)−3−インキサゾールカルボキサミド塩
酸塩、収率93%、融点181−183℃(メタノール
/ジエチルエーテルから)ニ ーt−ブチル[2− [4− (4−クロルフェニル)
−3−インキサゾールカルボキサミド]エチル]カーバ
メートから、N− (2−アミノエチル)−4−(4−
クロルフェニル)−3−インキサゾールカルボキサミド
塩酸塩、収率72%、融点254〜256℃(メタノー
ル/ジエチルエーテルから); 一tーブチル[2− [4− (3−フルオルフェニル
)−3−インキサゾールカルボキサミド]エチル]カー
バメートから、N− (2−アミノエチル)−4−(3
−フルオルフェニル)−3−インキサゾールカルボキサ
ミド塩酸塩、収率91.7%、融点183〜186℃(
メタノール/ジエチルエーテルから); 一tーブチル[2− [4− (4−フルオルフェニル
)−3−インキサゾールカルボキサミド]エチル1カー
バメートから、N− (2−アミノエチル)−4− (
4−フルオルフェニル)−3−インキサゾールカルボキ
サミド塩酸塩(5 : 6)・0。 3 % jL, H ! O s収率30%、融点23
7〜239℃(メタノールから)。 出発物質として用いたカーバメートは次のように製造し
たニ ーエチル4−(2−クロルフェニル)−3−インキサゾ
ールカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチ
ル)カーバメートから、t−ブチル[2− [4− (
2−クロルフェニル)−3−インキサゾールカルボキサ
ミド]エチル]カーバメート、収率87%、融点132
〜133℃(酢酸エチル/ヘキサンから)ニ ーエチル4−(3−クロルフェニル)−3−インキサゾ
ールカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチ
ル)カーバメートから、t−ブチル[2− [4− (
3−クロルフェニル)−3−インキサゾールカルボキサ
ミド]エチル]カーバメート、収率78.6%、融点1
47〜148°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル4−(4−クロルフェニル)−31ソキサゾー
ル力ルポキシレート及び(−ブチル(2−アミノエチル
)カーバメートから、t−ブチル[2− [4− (4
−クロルフェニル)−3−インキサゾールカルボキサミ
ド】エチル]カーバメート、収率87%、融点135〜
137℃(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル4−(3−フルオルフェニル)−3インキサゾ
ールカルボキシレート (2−アミノエチル)カーバメートから、t−ブチル[
2−[4− (3−フルオルフェニル)−3−インキサ
ゾール力ルポキサミド1エチル]カーバメート、収率7
5%、融点162〜163°C(酢酸エチル/ヘキサン
から):及び −エチル4−(4−フルオルフェニル)−3−インキサ
ゾールカルボキンレート (2−アミノエチル)カーバメートから、t−ブチル[
2− [4− (4−フルオルフェニル)−3インキザ
ゾールカルボキサミド〕エチル1カバメート、収率95
.9%、融点140〜141°C(酢酸エチル/ヘキサ
ンから)。 出発物質として用いた置換エチル3−インキサゾール力
ルポキシレ−1・は、対応する置換5−アミノ−3−イ
ンキサゾールカルボン酸エステルから得た。後者は順次
対応するβ−シアノ−σーオキソージヒドロ桂皮酸エス
テルから得た:エチル4−(2−クロルフェニル)−3
−インキサゾールカルボキンレート、収率52%、赤色
の油として; エチルl−(3−クロルフェニル)−3−インキサゾー
ルカルボキシレート、収率73%、赤色の油として: エチル4−(4−クロルフェニル)−3−イソキサゾー
ルカルボキシレート、収率51%、橙色の油として; エチル4−(3−フルオルフェニル)−3−インキサゾ
ールカルボキシレート、収率65%、黄色の油として; エチル4−(4−フルオルフェニル)−3−インキサゾ
ールカルボキシレート、収率42%、融点57〜58°
C(酢酸エチル/ヘキサンから);エチル5−アミノ−
4−(2−クロルフェニル)3−イソキサゾールカルボ
キシレート、収率76%、融点141〜142°C(酢
酸エチル/ヘキサンから); エチル5−アミノ−4−(3−クロルフェニル)=3−
インキサゾールカルボキシレート、収率22%、融点1
51〜152°C(酢酸エチル/ヘキサンから); エチル5−アミノ−4−(4−クロルフェニル)−3−
インキサゾールカルボキシレート、収率52%、融点1
32〜133°C(酢酸エチル/ヘキサンから): エチル5−アミノ−4−(3−フルオルフェニル)−3
−インキサゾールカルボキシレート、収率75%、融点
++9°C(酢酸エチル/ヘキサンから);及び エチル5−アミノ−4−(4−フルオルフェニル)−3
−イソキサゾールカルボキシレート、収率75%、融点
137〜138°C(酢酸エチル/ヘキサンから)。 出発物質として用いたジヒドロ桂皮酸エステルは、オル
グ・シント・コル(org. Synth. C:o目
.)■、287 (1943)及びヘム・ベル107、
2794〜2795 (1974)に記述されている方
法に従って、対応するベンジルシアニド、ナトリウムエ
チレート及びジエチルオキザレートから製造した; エチル2−クロル−β−シアノ−α−オキソジヒドロシ
ンナメート、収率67%、融点133〜135°C(エ
タノール/水から);エチル3−クロル−β−シアノ−
a−オキソ−ジヒドロシンナメート、収率90%、融点
76〜77°C(エタノール/水から); エチル4−クロル−β−シアノ−α−オキソジヒドロシ
ンナメート、収率89.5%、融点137〜139°C
(エタノール/水から);エチル2−フルオル−β−シ
アノ−α−オキソジヒドロシンナメート、収率85%、
融点94〜95°C(エタノール/水から);及びエチ
ル4−フルオル−β−シアノ−α−オキソジヒドロシン
ナメート、収率90%、融点142〜144°C(エタ
ノール/水から)。 実施例16 【−ブチル[2−(4−フェニル−3−ピラゾールカル
ボキサミド)エチル1カーバメート5。 02 (15.1ミリモル)をトリプルオル酢酸6m
12(78.4ミリモル)及び塩化メチレン10mCと
共に室温で16時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させた
。残渣をエタノール性塩酸(17.5w/V%)7−で
処理し、蒸発させた。この残渣をメタノールから再結晶
した後、N−(2−アミノエチル)−4−フェニル−3
−ビロール力ルポキサミド塩酸塩を融点285〜286
°Cの白色の結晶として得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−(4フェニル−
3−ピラゾールカルボキサミドル]カーバメートは次の
ように製造した:(A) リーブ・アン・ケム(Li
eb. Ann. Chem.)7 0 3、37 〜
43 (1967)に記述された方法に従い、ベンズア
ルデヒド、N,N−ジメチルグリシンエチルエステル及
び水素化ナトリウムをエーテル中、触媒量のエーテルの
添加下に反応させてエチルミージメチルアミノシンナメ
ートを製造した。次いでテトラヘドロン・レターズ46
、4573〜4574 (1978)に記述されている
方法に従い、これをオキザリルクロライド及びヒドラジ
ンと反応させて、エタノール/ジエチルエーテルからの
再結晶後に164〜165℃テ溶融スルエチル4−フェ
ニル−3−ピラゾールカルボキシレートを収率60%で
得た。 次の3−ピラゾールカルボン酸エステルは上述と同様の
方法で製造した:lーメチル置換化合物の製造に対して
はN−メチルヒドラジンをヒドラジンの代りに用い、そ
れぞれの場合jこ得られるI−及び2−メチル誘導体の
混合物を、塩化メチレンを用いるシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにより分離した: エチル4−(3−フルオルフェニル)−3−ピラゾール
カルボキシレート、収率46%、融点161−162°
C(エタノール/ジエチルエーテル);エチル4−(4
−フルオルフェニル)−3−ピラゾールカルボキシレー
ト、収率33.7%、融点177〜179℃(エタノー
ル/ジエチルエーテル); エチルl−メチル−4−フェニル−3−ピラゾールカル
ボキシレート、収率27%、融点92℃(エタノール/
ジエチルエーテル); エチル4−(3−フルオルフェニル)−3−ピラゾール
カルボキシレート、収率20%、融点93〜94℃(エ
タノール/ジエチルエーテル);エチル4−(3−フル
オルフェニル)−1−メチル−3−ピラゾールカルボキ
シレート、収率20%、融点93〜794(ジエチルエ
ーテル/石油エーテル)。 (B)エチル4−フェニル−3−ピラゾールカルボキシ
レート5.Ol (23.12ミリモル)をtブチル(
2−アミノブチル)カーバメート7。 6て(4 6.1 9ミリモル)と共に減圧下に2時間
120°Cに加熱し、生成したエタノールを連続的に留
去した。次いで反応混合物を塩化メチレン中に入れ、塩
化メチレンと酢酸エチルの9:118:2及び7:3混
合物を流出剤とするシリカゲルl 5 01のクロマト
グラフィーに供した。薄層クロマトグラフィーで純粋な
両分を一緒にし、蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル/
ヘキサンから結晶化して、t−ブチル[2−(4−フェ
ニルピラゾール−3−カルボキサミド)エチル1カーバ
メート5.17 (66、8%)を融点71″O/1
62〜163℃の白色の結晶として得た(依然ヘキサン
0.05モルを含有)。 実施例17 実施例16と同様の方法において、(−ブチル[2−(
4− (3−フルオルフェニル)−3−ピラゾールカル
ボキサミド)エチル]カーバメート4、4.9 (1
2.63ミリモル)をトリフルオル酢酸と共に室温で1
6時間撹拌した。次いでこの反応混合物を蒸発させ、残
渣を塩酸塩に転化し、これをメタノール/ジエチルエー
テルから再結晶した。乾燥後N−(2−アミノエチル)
−4− (3−フルオルフェニル)−3−ピラゾール
カルボキサミド塩酸塩2.71 (75%)を融点2
84〜285°Cの白色の結晶として得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−(4−(3−フ
ルオルフェニル)−3−ピラゾールカルボキサミド 造した: エチル4− (3−フルオルフェニル)−3−ピラゾー
ルカルボキシレート リモル)を実施例16に記述したものと同様の方法でt
−ブチル(2−アミノエチル)カーバメートと反応させ
た。粗生成物をクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル
/ヘキサンから再結晶することにより、t−ブチル[2
−(4−(3−フルオルフェニル)−3−ピラゾールカ
ルボキサミド)エチル1カーバメート4.4.? (
64,6%)を融点175〜176°Cの白色の結晶と
して得た。 実施例18 実施例16及び17に記述したものと同様の方法におい
て、t−ブチル[2−(4−(4−フルオルフェニル)
−3−ピラゾールカルボキサミド)エチル]カーバメー
トから、【−ブトキシカルボニル基の、トリプルオル酢
酸での脱離及び処理後に、所望の塩酸塩6,29を粗生
成物として得た。 次いでメタノール/エーテルからの再結晶により、N−
(2−アミノエチル)−4−(4−フルオルフェニル)
−3−ピラゾールカルボキサミド塩酸塩4.2.9
(80%)を融点271〜273°Cの白色の結晶とし
て得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−(4−(4−フ
ルオルフェニル)−3−ピラゾールカルボキサミド)エ
チル1カーバメートを次のように製造した: 実施例16及び17に記述したものと同様の方法におい
て、エチル4−(4−フルオルフェニル)=3−ピラゾ
ールカルボキシレート6.1.9 (26ミリモル)
から、t−ブチル[2−(4−(4フルオルフエニル)
−3−ピラゾールカルボキサミド)エチル]カーバメー
トを酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶後に162〜1
63℃で溶融する白色の結晶として得た。 実施例19 実施例16及び17に記述したものと同様の方法におい
て、【−ブチル[2−(1−メチル−4−フェニル)−
3−ピラゾールカルボキサミド)エチル1カーバメート
から、し−ブトキシカルボニル基の、トリフルオル酢酸
での脱離及び処理後に、粗塩酸塩6.22を得た。次い
でエタノール/エーテルからの再結晶により、N−(2
−アミノエチル)−1−メチル−4−フェニル)−3=
ピラゾールカルボキサミド塩酸塩3.1 (90%)
を融点182°Cの白色の結晶として得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−(1−メチル−
4−フェニル)−3−ピラゾールカルボキサミド)エチ
ル1カーバメートを次のように製造した: 実施例16及び17に記述したものと同様の方法におい
て、エチルl−メチル−4−フェニル3−ピラゾールカ
ルボキシレート6、L? (28゜7ミリモル)から
、t−ブチル[2−(1−メチル−4−フェニル)−3
−ピラゾールカルボキサミド)エチル]カーバメートを
、酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶後に145℃で溶
融する白色の結晶として得た。 実施例20 実施例16に記述したものと同様の方法において、(−
ブチル[2−(4−(3−フルオルフェニル)−1−メ
チル−3−ピラゾールカルボキサミド)エチル1カーバ
メート3.42 (9,38ミリモル)をトリフルオ
ル酢酸と共に室温で16時間撹拌した。次いで反応混合
物を蒸発させ、残渣を塩酸塩に転化した。エタノール/
ジエチルエーテルからの再結晶後、N−(2−アミノエ
チル)−4−(3−フルオルフェニル)−1−メチル3
−ピラゾールカルボキサミド塩酸塩2.6.?(92,
8%)を融点160〜161’(!の白色の結晶として
得た。 出発物質として用いたし一ブチル[2−(4−(3−フ
ルオルフェニル)−1−メチル−3−ピラゾールカルボ
キサミド)エチル1カーバメートは次のように製造した
。 エチル4−(3−フルオルフェニル)−1−メチル−3
−ピラゾールカルボキシレート3.42(13,7ミリ
モル)及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバメー
ト5.5jl (34,32ミリモル)を減圧下に1
30℃で18時間撹拌し、次いでシリカゲル1OOIで
のクロマトグラフィーにかけた。塩化メチレンと酢酸エ
チルの9:118:2及び7:3の混合物での流出後に
結晶3゜99を得、これを酢酸エチル/ヘキサンから再
結晶した。このようにしてt−ブチル[2−[4−(3
−フルオルフェニル)−1−メチル−3−ピラゾールカ
ルボキサミド 3.42 (68,5%)を融点124℃の白色結晶と
して得た。 実施例21 実施例I6に記述したものと同様の方法において、L−
ブチル[2−(4−(4−フルオルフェニル)−1−メ
チル−3−ピラゾールカルボキサミド1エチル1カーバ
メート9.87 (27,0ミリモル)をトリフルオ
ル酢酸と共に室温で16時間撹拌した。次いで反応混合
物を蒸発させ、残渣を塩酸塩に転化した。エタノール/
ジエチルエーテルからの再結晶後、N−(2−アミノエ
チル)−4−(4−フルオルフェニル)−1−メチル−
3−ピラゾールカルボキサミド塩酸塩7.5192.8
%)を融点195〜196°Cの白色の結晶として得た
。 出発物質として用いた(−ブチル[2−[4−(4−フ
ルオルフェニル)−1−メチル−3−ピラゾールカルボ
キサミド は次のように製造した。 エチル4−(4−フルオルフェニル)−1−メチル−3
−ピラゾールカルボキシレート8.69(34.6ミリ
モル)を2N水酸化ナトリウム溶液90m(l及び水5
0−と共に70°Cに60分間加熱した。酸形への添加
及び粗生成物の酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶によ
り、4−(4−フルオルフェニル)−1−メチル−3−
ピラゾールカルボン酸6.92 (90.4%)を融点
146〜147℃の白色の結晶として得た。 4−(4−フルオルフェニル)−1−メチル−3−ピラ
ゾールカルボン酸6.91 (31.34ミリモル)
をテトラヒドロフラン400m12及びl。 1′−カルボニルジイミダゾール5.2,? (32
ミリモル)と共に還流下に2時間加熱した。次いでt−
ブチル(2−アミノエチル)カーバメート5。 32(33ミリモル)を添加した。反応混合物を更に2
時間還流するまで加熱し、次いで蒸発させた。この残渣
を酢酸エチル及び水量に分配させ、有機相を数回水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。結晶残渣を
酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することにより、t−
ブチル[2−[4(4−フルオルフェニル)−1−メチ
ル−3ピラゾールカルボキサミド]エチル]カーバメー
ト9.89 (86.3%)を融点144℃の白色の
結晶として得た。 実施例22 実施例1に記述したものと同様の方法において、t−ブ
チル[2− [5− (3.5−ジフルオルフェニル
)−4−チアゾールカルボキサミド〕エチル]カーバメ
ートから、N−(2−アミノエチル)−5−(3.5−
ジフルオルフェニル)−4−チアゾール力ルポキシサミ
ド塩酸塩を融点266〜267°C(メタノールから)
の白色の結晶として得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−[5−(3.5
−ジフルオルフェニル)−4−チア/−ルカルボキシサ
ミド]エチル]カーバメートは次の如く製造した: 3、5−ジフルオルペンゾニトリル25.0g(179
、7ミリモル)をエタノール250mffに溶解し.−
10℃まで冷却した。次いで塩化水素ガスで20分間に
わたって処理した。この時内部温度が30℃まで上昇し
た。この混合物を室温で1時間撹拌し、そして過剰な塩
化水素を除去するために30分間にわたって窒素を反応
混合物中に通じた。混合物を0℃まで冷却し、これによ
ってエーテル200mffを添加した。濁った溶液をO
oCで5日間放置させ、次いで結晶を虐別した。50°
C1真空下に乾燥した後、3.5−ジフルオルベンズイ
ミノエチルエーテル塩酸塩27.8g(70%)を融点
133〜134℃の白色の結晶として得た。 ピリジン300mffを0〜5℃に冷却し、硫化水素5
〜lOgを導入し、次いで3.5−ジフルオルベンズイ
ミノエチルエーテル塩酸塩27.5g(124ミリモル
)を添加し、反応混合物を室温付近で約48時間放置ま
た。過剰な硫化水素を窒素で7ラツシユすることにより
除去し、反応混合物を真空下に濃縮した。残渣を撹拌し
なからヘキサン500mQで処理し、次いで混合物を5
℃まで冷却した。30分後に不溶性成分を吸引濾別した
。黄色な透明溶液を真空下に濃縮した。0−エチル3。 5−ジフルオルチオペンゾエート23.8g(95%)
を橙色で悪臭の油の残渣として得た。 実施例1 (C)に記述したように、0−エチル−3,
5−ジフルオルチオベンゾエートから、酢酸エチル/ヘ
キサンからの再結晶後に112〜113℃で溶融するエ
チル5−(3,5−ジフルオルフェニル)−4−チアゾ
ールカルホキシレートラ82%の収率で得た。 エチル5−(3,5−ジフルオルフエノキン)−4−チ
アゾールカルボキシレートを実施例1 (D)に記述し
たものと同様の方法でけん化し、次いで酸性にした後融
点200°C(水から)の5−(35−ジフルオルフェ
ニル)−4−チアゾールカルボン酸を97%の収率で得
た。 実施例1 (E)に記述したものと同様の方法において
、5− (3,5−ジフルオルフェニル)−4−チアゾ
ールカルボン [5−(3.5−ジフルオルフェニル)−4−チアゾー
ルカルボキサミド]エチル1カーバメートを融点141
−142°Cの白色の結晶として収率88%で製造した
。 実施例23 (A) t−ブチル[2− [5− (3−ヨード
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1カーバメ
ート6、3g(13.1ミリモル)を塩化メチレン70
mQに溶解し、トリプルオル酢酸5 − 1 maで処
理し、還流下に2時間撹拌した。続いて混合物を減圧下
に濃縮した。この残渣をメタノール50mQに溶解し、
2.7Nエタノール性塩rt15.2m12で処理し、
これによってN−(2−アミノエチル)−5−(3−ヨ
ードフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩
4.8g(88%)を融点272〜273°Cの白色の
結晶として得た。 出発物質として使用したL−ブチル[2−[5−(3−
ヨードフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エ
チル]カーバメ−1・は次のように製造した: (B) メチル3−ヨードベンゾエート52.5g(
0.2モル)を、キシレン330mQ中ロウソン試薬8
1g(0.2モル)と共に還流下に18時間加熱した。 次いで実施例1 (B)に記述したものと同様に処理
することにより、0−メチル3−ヨードチオベンゾエー
ト47g(84.8%)を黄色で悪臭の油として得た。 これを更に精製しないで使用した。 (C) シンセシス(Syrthesis)上0,6
81〜682 (1976)に記述されている方法と同
様にして、0−メチル3−ヨードチオベンゾニー1−4
7g(169ミリモル)をエタノール中1〜5%粉末水
酸化カリウムの存在下にエチルイソシアノアセテートと
反応させた。エーテルからの再結晶により、エチル5−
(3−ヨードフェニル)−4−チアゾールカルボキシレ
ート45.8g(75。 4%)を融点77−78℃の黄色の結晶として得tこ。 (D) エチル5−(3−ヨードフェニル)−4−チ
アゾールカルボキシレート20g(55.68ミリモル
)を実施例1 (D)に記述したものと同様の方法で加
水分解し、5−(3−ヨードフェニル)=4−チアゾー
ルカルボン酸1 7.6g(9 5.5%)を融点18
6℃の黄色の結晶として得た。 (E) 実施例1 (E)に記述したものと同様の
方法において、5−(3−ヨードフェニル)−4−チア
ゾールカルボン酸5.0g(15.1ミリモル)をし−
ブチル(2−アミノエチル)カーバメート2−6g(1
6.2ミリモル)と反応させることにより、t−ブチル
[2− [5− (3−ヨードフェニル)−4−チア
ゾールカルボキサミド]エチル1カーバメート6、3g
(88.1モル)を融点+11〜112℃の白色の結晶
として製造した。 実施例A 次の組成の被覆錠剤を、同業者の熟知する公知の方法で
製造した: 倍 粉末ラクトース148.00mg トウモロコシ澱粉 120.00m
gポリビニルピロリドン 20.00
mgナトリウムカルボキシメチル澱粉 10.oO
mgステアリン酸マグネシウム 2.00
mg核重量 400.00mg 被覆層 ヒドロキシメチルセルロース 5.00mg
タルク 3.76m
g二酸化チタン 1.oOm
g黄色酸化鉄 0.20m
gシエンナ酸化鉄 0.04m
g被覆錠剤の全重量 410.00mg 実施例B 次の組成の被覆錠剤を、同業者の熟知する公知の方法で
製造した: 核 粉末ラクトース トウモロコシ澱粉 ポリビニルピロリドン ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ステアリン酸マグネシウム 核重量 148.00mg 60.00mg 25.00mg 15.00mg 2.50mg 400.00mg 被覆層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.50mgエ
チルセルロース 1.50mgポ
リエチレングリコール6000 0.60mg
タル2 2.40mg
二酸化チタン 2.90mg
黄色酸化鉄 0.10mg
被覆錠剤の全重量 412.00mg 実施例C 実施例A及びBと同様にして、次の同様の好適な化合物
から被覆錠剤を製造した: N−(2−アミノエチル)−5−(2−フルオルフェニ
ル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩; N−(2−アミノエチル)−5−(3−フルオルフェニ
ル)−4−チアゾール力ルポポキサミド塩酸塩; N−(2−アミノエチル’)−5−(4−フルオルフェ
ニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩; N−(2−アミノエチル)−5−(4−クロルフェニル
)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩; N−(2−アミノエチル)−5−(2−フリル)−4−
オキサゾールカルボキサミド塩酸塩;N−(2−アミノ
エチル)−5−(3,5−ジクロルフェニル)−4−チ
アゾールカルボキサミド塩酸塩; N−(2−アミノエチル)−5−(2,4−ジフルオル
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩:及
び N−(2−アミノエチル) −5−(3,5−ジフルオ
ルフエニル)−4−チアゾールカルボキサミド 本発明の特徴及び態様は以下の通りである:1、−軟式 %式% [式中、Rは基 (a) ω) (C) (d) の1つを意味し、但しR1は随時ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ又は
アリール低級アルコキシでモノ置換されていてもよいフ
ェニル、ジハロフェニル、随時ハロゲンでモノ置換され
ティてもよいフリル又はチエニルを意味し、R2は水素
、ハロゲン又はアミノを意味し、R3、RS及びR?は
それぞれ随時ハロゲンでモノ又はジ置換されていてもよ
いフェニル、随時ハロゲンでモノ置換されていてもよい
チエニル又はフリルを意味し、R4及びR1はそれぞれ
水素又はアミノを意味し、そしてRaは水素又は低級ア
ルキルを意味する1 のエチレンジアミンモノアミド誘導体並びにその製薬学
的に使用しうる酸付加塩。 2、Rが基(a)又は(b)を意味する上記lの化合物
。 3、R’が随時ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、トリフルオルメチル又はシアノでモノ置換さnてい
てもよいフェニル、ジハロフェニル、随時ハロゲンでモ
ノ置換されていてもよいフリル又はチエニルを意味しモ
してR2が水素又はアミノを意味し或いはR1がハロゲ
ンでモノ又はジ置換されていてもよいフェニル、随時ハ
ロゲンでモノ置換されていてもよいチエニル又はフリル
を意味しそしてR4が水素を意味する上記2の化合物。 4、R′がハロゲンでモノ置換され/;フェニル、又は
ジハロフェニルを意味しモしてR2が水素を意味し或い
はR3がハロゲンでモノ又はジ置換されたフェニルを意
味しモしてR6が水素を意味する上記3の化合物。 5、N−(2−アミノエチル)−5−フェニル−4−チ
アゾールカルボキサミド。 6、N−(2−アミノエチル)−5−(3−フルオルフ
ェニル)−4−チアゾールカルボキサミド。 7、N−(2−アミノエチル)−5−(3,5=ジフル
オルフエニル)−4−チアゾールカルボキサミド。 8、N−(2−アミノエチル)−5−(2−フルオルフ
ェニル)−4−チアゾールカルボキサミド、N−(2−
アミノエチル)−5−(4−フルオルフェニル)−4−
チアゾールカルボキサミド、N−(2−アミノエチル)
−5−(4−クロルフェニル)−4−オキサゾールカル
ボキサミド、N−(2−アミノエチル)−5−(2−7
リル)−4−オキサゾールカルボキサミド、N−(2−
アミノエチル’)−5−(3,5−ジクロルフェニル)
4−チアゾールカルボキサミド、N−(2−アミノエチ
ル)−5−(2,4−ジフルオルフェニル)−4−チア
ゾールカルボキサミド、 N−(2−アミノエチル)−
5−(4−フルオルフェニル)−4−オキサゾールカル
ボキサミド、N−(2アミノエチル)−5−(4−ブロ
ムフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド、N−
(2−アミノエチル)−4−(3−フルオルフェニル)
=3−インキサゾールカルボキサミド及びN−(2−ア
ミノエチル)−4−(3−フルオルフェニル)L−メチ
ル−3−ピラゾールカルボキサミド。 9、−軟式 %式% 〔式中、Rは基 (a) 山) (c) (d) の1つを意味し、モしてYはヒドロキシ又は基−NH−
CH,−CH!−R目を意味し、但しR1は随時ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチ
ル、シアノ又はアリール低級アルコキシでモノ置換され
ていてもよいフェニル、ジハロフェニル、1aff時ハ
ロゲンでモノ置換されていてもよいフリル又はチエニル
を意味し、R2は水素、ハロゲン又はアミンを意味し、
R3R6及びR7はそれぞれ随時ハロゲンでモノ又はジ
置換されていてもよいフェニル、随時ハロゲンでモノ置
換されていてもよいチエニル又は7リルを意味し R4
及びR’LJそれぞれ水素又はアミンを意味し、モして
Raは水素又は低級アルキルを意味し、そしてR1″は
脱離基又はアミノ基に転化しうる残基を意味する1 の化合物。 lO1治療学的活性物質として使用するための上記1〜
8のいずれか1つの化合物並びにその製薬学的に使用し
うる酸付加塩。 11、認識変調の処置又は予防に対する抗抑圧剤として
用いるための上記1〜8のいずれか1つの化合物並びに
その製薬学的に使用しうる酸付加塩。 12、a)一般式 %式%) 1式中、Rは上記lの意味を有する] の化合物を遊離酸の形で又はその反応性官能基誘導体の
形でエチレンジアミンと反応させる、或いは b)一般式 %式%() [式中、Rは上記lの意味を有し、そしてR9は脱離基
を意味する] の化合物をアンモニアと反応させる、或いはC)一般式 %式%() [式中、Rは上記lの意味を有し、そしてRIOはアミ
ノ基に転化しうる残基を意味する]の化合物の残基R1
l+をアミノ基に転化する、そして所望により得られた
化合物を製薬学的に使用しうる酸付加塩に転化すること
を含んでなる上記1〜8のいずれか1つによる化合物並
びにその製薬学的に使用しうる酸付加塩の製造法。 13、上記1〜8のいずれか1つによる化合物及び治療
学的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。 14、上記1〜8のいずれか1つによる化合物及び治療
学的に不活性な賦形剤を含有する認識変調の処置又は予
防のための抗抑圧剤又は薬剤。 15、上記l〜8のいずれか1つによる化合物を病気の
処置に使用すること。 16、上記1〜8のいずれか1つによる化合物を抑圧状
態及び認識変調の処置又は予防に使用すること。 +7.上記1〜8のいずれか1つによる化合物を、抗抑
圧剤又は認識変調の処置又は予防のための薬剤の製造に
使用すること。 18、上記12の方法又は明らかにこれと化学的に同等
の方法によって製造した上記1〜8のいずれか1つによ
る化合物。
ブチル[2−(2−クロル−5−フェニル4−チアゾー
ルカルボキサミド)エチル1カ〜バメート1.83g(
27.5%)を融点114〜116°Cの白色の結晶と
して得た。 実施例8 実施例6に記述したものと同様の方法において、(−ブ
チル[2−(2−クロル−5−(3−フルオルフェニル
)−4−チアゾールカルボキサミド)エチル1カーバメ
ート1.2g(3.0ミリモル)から、N− (2−ア
ミノエチル)−2−クロル5−(3−フルオルフェニル
)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩0.75g(
76%)を融点206〜207℃の白色の結晶として得
た。 出発物質として使用した(−ブチル[2−(2クロル−
5−(3−フルオルフェニル)−4チアゾールカルボキ
サミド)エチル]カーバメートは次のように製造した: 実施例7に記述したものと同様の方法において、メチル
2−アミノ−5−(3−フルオルフェニル)4−チアゾ
ールカルボキシレート5.0g(19、82ミリモル)
からメチル2−クロル−5(3−フルオルフェニル)−
4−チアゾールカルボキンレート2.O g (3 7
.1%)を融点99〜100°C(酢酸エチル/ヘキサ
ンから)の白色の結晶として得た。 実施例7に記述したものと同様の方法において、メチル
2−クロル−5−(3−フルオルフェニル)−4−チア
ゾールカルボキンレート2−6g(9。 57ミリモル)から、t−ブチル[2−(2−クロル−
5−(3−フルオルフェニル)−4−チアゾールカルボ
キサミド)エチル1カーバメート1。 2g(32%)を白色の結晶として得、これを直接使用
した。 実施例9 t−ブチル[2−(2−ブロム−5−フェニル−4−チ
アゾールカルボキサミド)エチル]カーバメート0.5
g(1.2ミリモル)、トリフルオル酢酸2mQ,及び
塩化メチレンlO−を還流下に2時間加熱し、次いで蒸
発させた。残渣をメタツルに溶解し、木酢酸中臭化水素
酸(〜30%)1 +olで処理した。再び蒸発させ且
つ残渣をメタツル/エーテルから再結晶させることによ
り、N−(2−アミノエチル)−2−ブロム−5−フェ
ニル−4−チアゾールカルボキサミド臭化水素酸塩0.
45 g (94,2%)を融点214〜215℃(分
解)のベージュ色の結晶として得た。 出発物質として使用したt−ブチル[2−(2−ブロム
−5−フェニル−4−チアゾールカルボキサミド)エチ
ル]カーバメートは次のように製造した: メチル2−アミノ−5−フェニル−4−チアゾールカル
ボキシレート7.02g(30ミリモル)、硫酸銅15
.48g(62ミリモル)、臭化ナトリウム13.73
g(133ミリモル)、亜硝酸ナトリウム5.1 g
(73,9ミリモル)及び水225−中濃硫酸300g
から、実施例7に記述したものと同様の方法において、
メチル2−ブロム−5−フェニル−4−チアゾールカル
ボキシレート7.0g(78%)を、エーテル/ヘキサ
ンからの再結晶後86〜87℃で溶融する結晶として得
lこ 。 メチル2−7’ロム−5−フェニル−4−チアゾールカ
ルボキシレート2.0g (6,7ミリモル)及びt−
ブチル(2−アミノエチル)カーバメート1.61 g
(10,1ミリモル)を110℃の浴温で2.5時間
減圧下に撹拌し、生成するメタノールを連続的に留去し
た。塩化メチル及び塩化メチルと酢酸エチルの4=1混
合物を用いるシリカゲル100gでのクロマトグラフィ
ー後、t−ブチル[2−(2−ブロム−5−フェニル−
4−チアゾールカルボキサミド)エチル]カーバメート
0.58g(26%)を淡黄色の結晶化する油として得
た。これを直接使用した。 実施例10 5−フェニル−4−オキサソールカルボン93゜6g(
19,1ミリモル)を無水テトラヒドロフラン20−中
t、t’−カルボニルジイミダゾール3.1g (19
,1ミリモル)の懸濁液に一部ずつ添加した。20℃で
15分間反応させた後、無水テトラヒドロ7ラン1oU
aji中(−ブチル(2アミノエチル)カーバメート3
.05g(19,0ミリモル)を(僅かに暖めながら)
滴下し、反応混合物を更に30分間撹拌した。次いで反
応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び
0、I N塩酸間に分配した。飽和塩化ナトリウム溶液
で中和するまで洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させ、t−ブチル[2−(5フェニル−4−
オキサゾールカルボキサミド)エチル]カーバメート5
.8g(92%)を得、これをトリフルオル酢酸中で2
0℃下に20分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下
に蒸発させた。残渣をメタノール5−に溶解し、メタノ
ール中5.5N塩化水素lO−で処理した。分離した結
晶を濾過し、N−(2−アミノエチル)−5−フェニル
−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩2.4g(5
1%)を融点257℃(分解)の白色の結晶として得た
。 出発物質として用いた5−フェニル−4−オキサゾール
カルボン酸は次の如く製造した:テトラヘドロン・レタ
ーズ(Tetrahedron Letters)23
,235−236 (1982)に記述されている方法
と同様にして、ジメチルホルムアミド/水中エチルイソ
シアネート、安息香酸、燐酸ジフェニルエステルアジド
及び炭酸カリウムから、エチル5−フェニル−4−オキ
サゾールカルボキシレートを製造し、次いでこれを公知
の方法に従い、2N水酸化ナトリウム溶液で50℃、1
5分間加水分解することによって所望の酸に転化し t
こ 。 実施例11 実施例10に記述したものと同様の方法で次の化合物を
製造したニ ー(−ブチル[2−[5−(2−クロルフェニル)−4
−オキサゾールカルボキサミド1エチル]カーバメート
から、N−(2−アミノエチル)−5−(2−クロルフ
ェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩、収
率66.4%、融点247〜248℃(メタノール/ジ
エチルエーテルから)ニ ーt−ブチル[2−[5−(3−クロルフェニル)−4
−オキサゾールカルボキサミド]エチル1カーバメート
から、N−(2−アミノエチルし)−5−(2−クロル
フェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩、
収率86.5%、融点229〜231’0(メタノール
/ジエチルエーテルから); 【−ブチル[2−[5−(4−クロルフェニル)−4−
オキサゾールカルボキサミド]エチル1カーバメートか
ら、N−(2−アミノエチル)−5−(4−クロルフェ
ニル)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩、収率
73.4%、融点274〜275°C(メタノール/ジ
エチルエーテルから); −(−ブチル[2−[5−(2−フルオルフェニル)−
4−オキサゾールカルボキサミド]エチル]カーバメー
トから、N−(2−アミノエチル)−5−(2−フルオ
ルフェニル)−4−オキサゾルカルボキサミド塩酸塩、
収率65.4%、融点271〜272°C(メタノール
/ジエチルエーテルから); −t−ブチル[2−[5−(3−フルオルフェニル)−
4−オキサゾールカルボキサミド]エチル1カーバメー
トから、N−(2−アミノエチル)−5−(3−フルオ
ルフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩
、収率95%、融点258〜260℃(メタノール/ジ
エチルエーテルから); −(−ブチル[2−[5−(4−フルオルフェニル)−
4−オキサゾールカルボキサミド1エチル1カーバメー
トから、N−(2−アミノエチル)−5−(4−フルオ
ルフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩
、収率84%、融点287°C(メタノール/ジエチル
エーテルから);−t−ブチル[2−[5−(4−ブロ
ムフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド1エチ
ル1カーバメートから、N−(2−アミノエチル)−5
−(4−ブロムフェニル)−4−オキサゾールカルボキ
サミド塩酸塩、収率89%、融点254〜256°C(
メタノール/ジエチルエーテルがら): t−ブチル[2−[5−(3,4−ジクロルフェニル)
−4−オキサゾールカルボキサミド1エチル1カーバメ
ートから、N−(2−アミノエチル)−5−(3,4−
ジクロルフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド
塩酸塩、収率98%、融点275〜276°C(メタノ
ールから);−t−ブチル[2−[5−(2−7リル)
−4−オキサゾールカルボキサミド]エチル1カーバメ
ートから、N−(2−アミノエチル)−5−(2−フリ
ル)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩、収率9
5%、融点238〜239°C(メタノール/ジエチル
エーテルから);−t−ブチル[2−[5−(2−チエ
ニル)4−オキサゾールカルボキサミド1エチル1カー
バメートから、N−(2−アミノエチル)−5−(2−
チエニル)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩、
収率71%、融点263〜264℃(メタノール/ジエ
チルエーテルかう);t−ブチル[2−[5−(5−ブ
ロム−2フリル)−4−オキサゾールカルボキサミド1
エチル1カーバメートから、N−(2−アミノエチル)
−5−(5−ブロム−2−フリル)−4−オキサゾール
カルボキサミド塩酸塩、収率91%、融点231〜23
3℃(メタノール/ジエチルエーテルから): =t〜ブチル[2−[5−(2,4−ジフルオルフェニ
ル)−4−オキサゾールカルボキサミド]エチル]カー
バメートから、N−(2−アミノエチル)−5−(2,
4−ジフルオルフェニル)−4−オキサゾールカルボキ
サミド塩酸塩、収率91%、融点〉290°C(メタノ
ールから)ニーt−ブチル[2−[5−(2,6−ジフ
ルオルフエニル)−4−オキサゾールカルボキサミド]
エチル1カーバメートから、N−(2−アミノエチル>
−s−(2,6−ジフルオルフエニル)−4−オキサ
ゾールカルボキサミド塩酸塩、収率80%、融点266
〜267℃(メタノールから)。 出発物質として用いたカーバメートは実施例1(El)
に記述したものと同様の方法で製造したニーエチル5−
(2−クロルフェニル)−4−オキサゾールカルボキシ
レート及び【−ブチル(2−アミノエチル)カーバメー
トから、t−ブチル[2−[5−(2−クロルフェニル
)−4−オキサゾールカルボキサミド1エチル]カーバ
メート、収率38%(更に精製しないで使用)ニーエチ
ル5−(3−クロルフェニル)−4−オキサゾールカル
ボキシレート及び(−ブチル(2アミノエチル)カーバ
メートから、【−ブチル[2−[5−(3−クロルフェ
ニル)−4=オキサゾールカルボキサミド1エチル]カ
ーバメート、収率38%、融点140〜l 41”O(
酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(4−クロルフェニル)−4−オキサゾー
ルカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル
)カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(4−ク
ロルフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド1エ
チル]カーバメート、収率43%、融点164℃(酢酸
エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(2−フルオルフェニル)−4オキサゾー
ルカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル
)カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(2−フ
ルオルフェニル)−4オキサゾールカルボキサミド]エ
チル]カーバメート、収率58%、融点130〜133
℃(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5−(3−フルオルフェニル)−4−オキサゾ
−ルカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチ
ル)カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(3−
フルオルフェニル)−4−オキサゾール力ルポキサミド
]エチル]カーバメート、収率69%、融点135〜1
36℃(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル5− (4−フルオルフェニル)−4オキサゾ
ールカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチ
ル)カーバメートから、t−ブチル[2−[5−(4−
フルオルフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド メート、収率24%、融点146〜148℃(酢酸エチ
ル/ヘキサンから); 一エチル5−(4−ブロムフェニル−4−オキサゾール
カルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル)
カーバメートから、t−ブチル[2− [5− (4−
ブロムフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド 収率32%、融点170〜l 7 1 ’O (酢酸エ
チル/ヘキサンから)ニ ーエチル5−(3.4−ジクロルフェニル)−4−オキ
サゾールカルボキシレート ル(2−アミノエチル)カーバメートから、1−ブチル
[2− [5− (3.4−ジクロルフェニル)−4−
オキサゾールカルボキサミド]エチル1カーバメート、
収率72%、融点126〜128℃(酢酸エチル/ヘキ
サンから); 一エチル5−(2−フリル)−4−オキサゾールカルボ
キシレート及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、t−ブチル【2−[5−(2−フリル)−
4−オキサゾールカルボキサミド1エチル1カーバメー
ト、収率32%、融点86〜87°C(酢酸エチル/ヘ
キサンから);及び ーエチル5−(2−チエニル)−4−オキサゾールカル
ボキシレート及び(−ブチル(2−アミノエチル)カー
バメートから、L−ブチル【2[5−(2−チエニル)
−4−オキサゾールカルボキサミド 融点109〜110℃(酢酸エチル/ヘキサンから)。 次のカーバメートは実施例1 (E)に記述したものと
同様の方法で製造したニ ー5−(5−ブロム−2−フリル)−4−オキサゾール
カルボン酸及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバ
メートから、t−ブチル[2−[5−(5−ブロム−2
−フリル)−4−オキサゾールカルボキサミド]エチル
1カーバメート、収率97%、融点120〜121℃(
酢酸エチル/ヘキサン)ニ ー5−(2.4−ジフルオルフェニル)−4−オキサゾ
ールカルボン ミノエチル)カーバメートから、(−)゛チル[2[5
− (2.4−ジフルオルフェニル)−4オキサゾール
カルボキサミド]エチル]カーバメ− 1−、収率92
%、融点133°C(酢酸エチル/ヘキサン):及び −5−(2.6−ジフルオルフエニル)−4−オキサゾ
ールカルポン酸及びL−ブチル(2−アミノエチル)カ
ーバメートから、(−ブチル[2[5−(2.6−ジフ
ルオルフエニル)−4−オキサゾールカルボキサミド1
エチル]カーバメト、収率61%、融点166〜167
°C(酢酸エチル/ヘキサン)。 出発物質として用いたエチル力ルポキシレ〜ト1よ、テ
トラヘドロン・レターズ、λl、235〜236 (1
982)に記述されている方法と同様にして、エチルイ
ソシアノアセテート、対応する置換安息香酸又はフラン
カルボン酸又はチオ7エンカルポン酸、燐酸ジフェニル
エステルアジド及び炭酸カリウムから製造した: 2−クロル安息香酸及びエチルイソシアノアセテートか
ら、エチル5−(2−クロルフェニル)−4−オキサゾ
ールカルボキシレート、収率58%、黄色の油として(
更に精製せずに使用)3−クロル安息香酸及びエチルイ
ソシアノアセテートから、エチル5−(3−クロルフェ
ニル)−4−オキサゾールカルボキシレート、収率57
%、融点57〜58°C(酢酸エチル/ヘキサンから)
; =4−クロル安息香酸及びエチルイソシアノアセテート
から、エチル5−(4−クロルフェニル)−4−オキサ
ゾールカルボキシレート、収率76%、融点103〜1
05℃(酢酸エチル/ヘキサンから); 2−フルオル安息香酸及びエチルイソシアノアセテート
から、エチル5−(2−フルオルフェニル)−4−オキ
サゾールカルボキシレート、収率4I%、融点62〜6
3°C(酢酸エチル/ヘキサンから); −3−フルオル安息香酸及びエチルイソシアノアセテー
トから、エチル5−(3−フルオルフェニル)−4−オ
キサゾールカルボキシレート、収率84%、融点48〜
49°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 4−フルオル安息香酸及びエチルイソシアノアセテート
から、エチル5−(4−フルオルフェニル)−4−オキ
サゾールカルボキシレート、収率51%、融点53〜5
4°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 4−ブロム安息香酸及びエチルイソシアノアセテートか
ら、エチル5−(4−ブロムフェニル)−4−オキサゾ
ールカルボキシレート、収率62%、融点l18〜11
9°C(酢酸エチル/ヘキサンから); −3.4−ジクロル安息香酸及びエチルイソシアノアセ
テートから、エチル5−(3.4−ジクロルフェニル)
−4−オキサゾール力ルポキシレト、収率42%、融点
102〜103°C(酢酸エチル/ヘキサンから); −2−フランカルボン酸及びエチルイソシアノアセテー
トから、エチル5−(2−フリル)−4−オキサゾール
カルボキシレート、収率52%、融点97〜98°C(
酢酸エチル/ヘキサンから);2−チオフェンカルボン
酸及びエチルイソシアノアセテートから、エチル5−(
2−チエニル)4−オキサゾールカルボキシレート、収
率26%、[<41〜42°C(酢酸エチル/ヘキサン
から); −5−ブロム−2−フランカルボン酸及ヒエチルイソシ
アノアセテートから、エチル5−(5−ブロム−2−フ
リル)−4−オキサゾールカルボキシレート、収率32
%、融点93℃(酢酸エチル/ヘキサンから); −2.4−ジフルオル安息香酸及びエチルイソシアノア
セテートから、エチル5−(2.4−ジフルオルフェニ
ル)−4−オキサゾールカルボキシレート、収率13%
、融点76〜77℃(酢酸エチル/ヘキサンから); −2.6−ジフルオル安息香酸及びエチルイソシアノア
セテートから、エチル5−(2.6−ジフルオルフェニ
ル)−4−オキサゾールカルボキシレート、収率13%
、放置時に結晶化する黄色の油として。 次のカルボン酸は実施例1 (D)に記述したものと同
様の方法で製造したニ ーエチル5−(5−ブロム−2−フリル)−4−オキサ
ゾールカルボキシレートから、5−(5−ブロム−2−
フリル)カルボン酸、収率66%、融点226〜228
°C(酢酸エチル/ヘキサンから); エチル5−(2,4−ジフルオルフェニル)4−オキサ
ゾールカルボキシレートから、5−(2,4−ジフルオ
ルフェニル)−4−オキサゾールカルボン酸、収率72
%、融点180〜182°C(水から);及び エチル5 (2,6−ジフルオルフエニル)−4−オ
キサゾールカルボキシレートから、5−(2,6−ジフ
ルオルフエニル)−4−オキサゾールカルボン酸、収率
64%(更に精製しないで使用した)。 実施例12 t−ブチル[2−(2−アミノ−5−フェニル−4−オ
キサゾールカルボキサミド)エチル]カーバメート1.
46g(4,2ミリモル)を塩化メチレン50−に溶解
し、トリフルオル酢酸5−で処理した。この反応混合物
を撹拌しながら2.5時間還流下に加熱し、次いで減圧
下に蒸発させた。 この残渣をメタノールに溶解し、2Mメタノール性塩酸
5IIIJ2で処理し、そして蒸発させた。残渣をメタ
ノール/ジエチルエーテルから再結晶させることにより
、2−アミノ−N−(2−アミノエチル)−5−フェニ
ル−4−オキサゾール力ルポキサミドニ塩酸塩1.3g
(94%)を融点260°Cの白色の結晶として得た。 出発物質として用いたし一ブチル[2−(2アミノ−5
−フェニル−4−オキサゾールカルボキサミド)エチル
]カーバメートは次の如く製造した: メタノール50−中ナトリウム3g (0,13g原子
)の溶液を、ベンズアルデヒド16.1g(152ミリ
モル)及びメチルジクロルアセテート20.0g(14
0ミリモル)の、0°Cに冷却した溶液に、0〜5℃で
20分間以内に滴下した。 次いで反応混合物を0〜5℃で更に1.5時間撹拌し、
次いで酢酸エチルloOmj2で希釈し、飽和塩化ナト
リウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させた。この残渣をメタノール50−に溶解
し、尿素6.72g (l 12ミリモル)と共に還流
するまで14時間加熱した。反応混合物を減圧下にE発
させ、塩化メチレンと水量に分配させ、濃水酸化ナトリ
ウム溶液でpH9に調節し、蒸発させた。アルカリ性の
水性相を塩化メチレンで更に抽出した。有機相を一緒に
し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、乾燥し、蒸
発させた。この残渣をシリカゲルl kgの中圧クロマ
トグラフィーに供した。塩化メチレン並びに塩化メチレ
ン/メタノール9:1での流出により油8.4gを得た
。これを塩化メチレン、エーテル及びヘキサンの混合物
から結晶化させた。 このようにして、メチル2−アミノ−5−フェニル−4
−オキサゾールカルボキシレート4.7g(35%)を
明るい黄色がかった油として得た。 これを更に精製しないで使用した。 メチル2−アミノ−5−フェニル−4−オキサゾールカ
ルボキシレート2.0g(9,2ミリモル)を、t−ブ
チル(2−アミノエチル)カーバメ1−4.4g (2
7,5ミリモル)と共に減圧下120°Cで6時間撹拌
した。次いで反応混合物を、5%メタノールを添加した
酢酸エチルを用いるシリカゲル200gのクロマトグラ
フィーに供した。 薄層クロマトグラフィーにより純粋である両分を塩化メ
チレン/エーテル/ヘキサンから結晶化させ、t−ブチ
ル[2−(2−アミノ−5−フェニル−4−オキサゾー
ルカルボキサミド)エチル]カーバメート1.46g(
62%)を白色の結晶として得た。これを更に精製しな
いで処理した。 実施例13 塩化メチレン5−1中t−ブチル[2−(5−アミノ−
4−フェニル−3−イソキサゾールカルボキサミド)エ
チル]カーバメート1.5g(4,33ミリモル)をト
リフルオル酢酸1.7−と共に室温で16時間撹拌した
。次いで反応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣をエタノ
ールに溶解し、続いてこの溶液をエタノール性塩酸(1
7,5w/V%)2+nj!で処理し、再び蒸発させた
。この残渣をメタノール/エーテルから再結晶すること
により、5−アミノ−N−(2−アミノ−エチル)−4
−フェニル−3−インキサゾールカルボキサミド塩酸塩
0.9g(73,5%)を融点187〜189°Cの白
色の結晶として得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−(5アミノ−4
−フェニル−3−イソキサゾールカルボキサミド)エチ
ル1カーバメートは次のように製造した: オルグ・シント・コル(Org、5ynth、Co11
.) U、287 (1943)及びヘム・ベル(Ch
em、Ber、)+07.2794〜2795 (19
74)に記述されている方法に従い、ベンジルシアニド
、ナトリウムエチラート及びジエチルオキザレートをア
ルコール中で反応させ、濃(37%)塩酸でpH2まで
酸性gこし、続いて分離した沈殿をエタノールから再結
晶することにより、エチルフェニルシアノピルベートを
融点127〜128℃の黄色の結晶として収率90%で
得た。 エチルフェニルシアノピルベート5.og(23ミリモ
ル)を、ヘム・ベル、107.2794〜2795 (
1974)及びベル・ドイツチュ・ヘム・ゲス(Bar
、 DeuLsch、 Chem、 Ges、) 33
。 2592〜2595 (1900)に記述されている方
法に従って反応させて、エチル5−アミノ−4−フェニ
ル−3−インキサゾールカルホキシレートラ酢酸エチル
/ヘキサンからの再結晶後に119〜121 ’Cで溶
融するベージュ色の結晶として収率69.7%で得た。 エチル5−アミノ−4−フェニル−3−インキサゾール
カルボキシレート2.9g(12,5ミリモル)を、(
−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート5.0g(
31,2ミリモル)と共に減圧下に2時間110℃に加
熱し、生成したエタノールを連続的に留去した。冷却し
t;反応混合物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル1
00gのクロマトグラフィーに供した。それぞれ酢酸エ
チル5%、10%及び20%を含有する塩化メチレンで
流出させ、純粋な両分を一緒にし且つ蒸発させることに
より再結晶1.9gを得た。これを酢酸エチル/ヘキサ
ンから再結晶することにより、t−ブチル[2−(5−
アミノ−4−フェニル−3−インキサゾールカルボキサ
ミド)エチル]カーバメート1.5g(34,7%)を
融点144℃の白色の結晶として得た。 実施例14 実施例I3と同様にしてt−ブチル[2−(4−フェニ
ル−3−イソキサゾールカルボキサミド)エチル1カー
バメート5.0g(15,1ミリモル)大トリフルオル
酢酸と共に室温で16時間撹拌した。濃縮後に残渣を得
、これを塩酸塩に添加した。 粗生成物のメタノール/エーテルからの再結晶により、
N−(2−アミノエチル)−4−フェニル−3−インキ
サゾールカルボキサミド塩酸塩3゜8g(94,1%)
を融点211〜212℃の白色の結晶として得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−(4−フェニル
−3−インキサゾールカルボキサミド)エチル]カーバ
メートは次の如く製造した。 J、オルグ・ケム(Org、 Chew、) 50 (
13)、2372〜2375 (1985)に記述した
ものと同様の方法において、氷酢酸160−1水501
及びテトラヒドロフラン80m1+”エチル5−アミノ
−4−フェニル−3−インキサゾールカルボキシレート
7.6 g (32,72ミリモル)を、亜硝酸ナトリ
ウム22.6g全量と共に撹拌しながら15〜20°C
下に1時間処理した。次いで反応混合物を水ll中に注
ぎ、それぞれ塩化メチレン400−で3回抽出した。有
機相を一緒にし、最初にそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液12で2回、次いで水12で1回洗浄し、乾燥し
、濾過し、真空下に濃縮し、そしてシリカゲルのクロマ
トグラフィー及び塩化メチレンで流出後にエチル4−フ
ェニル−3−インキサゾール力ルポキシレ−)3−9g
(55%)の黄色の油として得、これを更に精製しない
で用いた。 エチル4−フェニル3−インキサゾールカルボキシレー
ト ープチル(2−アミノエチル)カーバメート5。 8g(36.2ミリモル)を−緒に且つ減圧下に2時間
、110℃に加熱した。シリカゲルでのクロマトグラフ
ィー及びそれぞれ酢酸エチル5%及び10%を含有する
塩化メチレンでの流出により、酢酸エチル/ヘキサンか
ら結晶化する油を得た。 この方法でt−ブチル[2−(4−フェニル−3−イン
キサゾールカルボキサミド)カーバメート5、0g(8
4%)を融点170〜171’oの白色の結晶として得
た。 実施例15 実施例13及び14に記述したものと同様の方法で次の
化合物を製造した。 一tーブチル[2− [4− (2−クロルフェニル)
−3−インキサゾールカルボキサミド]エチル]カーバ
メートから、N− (2−アミノエチル)−4−<2−
クロルフェニル)−3−インキサゾールカルボキサミド
塩酸塩、収率32.8%、融点255〜256℃(メタ
ノール/ジエチルエーテルから); 一tーブチル[2−[4− (3−クロルフェニル)−
3−インキサゾールカルボキサミド]エチル]カーバメ
ートから、N− (2−アミノエチル)−4−(3−ク
ロルフェニル)−3−インキサゾールカルボキサミド塩
酸塩、収率93%、融点181−183℃(メタノール
/ジエチルエーテルから)ニ ーt−ブチル[2− [4− (4−クロルフェニル)
−3−インキサゾールカルボキサミド]エチル]カーバ
メートから、N− (2−アミノエチル)−4−(4−
クロルフェニル)−3−インキサゾールカルボキサミド
塩酸塩、収率72%、融点254〜256℃(メタノー
ル/ジエチルエーテルから); 一tーブチル[2− [4− (3−フルオルフェニル
)−3−インキサゾールカルボキサミド]エチル]カー
バメートから、N− (2−アミノエチル)−4−(3
−フルオルフェニル)−3−インキサゾールカルボキサ
ミド塩酸塩、収率91.7%、融点183〜186℃(
メタノール/ジエチルエーテルから); 一tーブチル[2− [4− (4−フルオルフェニル
)−3−インキサゾールカルボキサミド]エチル1カー
バメートから、N− (2−アミノエチル)−4− (
4−フルオルフェニル)−3−インキサゾールカルボキ
サミド塩酸塩(5 : 6)・0。 3 % jL, H ! O s収率30%、融点23
7〜239℃(メタノールから)。 出発物質として用いたカーバメートは次のように製造し
たニ ーエチル4−(2−クロルフェニル)−3−インキサゾ
ールカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチ
ル)カーバメートから、t−ブチル[2− [4− (
2−クロルフェニル)−3−インキサゾールカルボキサ
ミド]エチル]カーバメート、収率87%、融点132
〜133℃(酢酸エチル/ヘキサンから)ニ ーエチル4−(3−クロルフェニル)−3−インキサゾ
ールカルボキシレート及びt−ブチル(2−アミノエチ
ル)カーバメートから、t−ブチル[2− [4− (
3−クロルフェニル)−3−インキサゾールカルボキサ
ミド]エチル]カーバメート、収率78.6%、融点1
47〜148°C(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル4−(4−クロルフェニル)−31ソキサゾー
ル力ルポキシレート及び(−ブチル(2−アミノエチル
)カーバメートから、t−ブチル[2− [4− (4
−クロルフェニル)−3−インキサゾールカルボキサミ
ド】エチル]カーバメート、収率87%、融点135〜
137℃(酢酸エチル/ヘキサンから); 一エチル4−(3−フルオルフェニル)−3インキサゾ
ールカルボキシレート (2−アミノエチル)カーバメートから、t−ブチル[
2−[4− (3−フルオルフェニル)−3−インキサ
ゾール力ルポキサミド1エチル]カーバメート、収率7
5%、融点162〜163°C(酢酸エチル/ヘキサン
から):及び −エチル4−(4−フルオルフェニル)−3−インキサ
ゾールカルボキンレート (2−アミノエチル)カーバメートから、t−ブチル[
2− [4− (4−フルオルフェニル)−3インキザ
ゾールカルボキサミド〕エチル1カバメート、収率95
.9%、融点140〜141°C(酢酸エチル/ヘキサ
ンから)。 出発物質として用いた置換エチル3−インキサゾール力
ルポキシレ−1・は、対応する置換5−アミノ−3−イ
ンキサゾールカルボン酸エステルから得た。後者は順次
対応するβ−シアノ−σーオキソージヒドロ桂皮酸エス
テルから得た:エチル4−(2−クロルフェニル)−3
−インキサゾールカルボキンレート、収率52%、赤色
の油として; エチルl−(3−クロルフェニル)−3−インキサゾー
ルカルボキシレート、収率73%、赤色の油として: エチル4−(4−クロルフェニル)−3−イソキサゾー
ルカルボキシレート、収率51%、橙色の油として; エチル4−(3−フルオルフェニル)−3−インキサゾ
ールカルボキシレート、収率65%、黄色の油として; エチル4−(4−フルオルフェニル)−3−インキサゾ
ールカルボキシレート、収率42%、融点57〜58°
C(酢酸エチル/ヘキサンから);エチル5−アミノ−
4−(2−クロルフェニル)3−イソキサゾールカルボ
キシレート、収率76%、融点141〜142°C(酢
酸エチル/ヘキサンから); エチル5−アミノ−4−(3−クロルフェニル)=3−
インキサゾールカルボキシレート、収率22%、融点1
51〜152°C(酢酸エチル/ヘキサンから); エチル5−アミノ−4−(4−クロルフェニル)−3−
インキサゾールカルボキシレート、収率52%、融点1
32〜133°C(酢酸エチル/ヘキサンから): エチル5−アミノ−4−(3−フルオルフェニル)−3
−インキサゾールカルボキシレート、収率75%、融点
++9°C(酢酸エチル/ヘキサンから);及び エチル5−アミノ−4−(4−フルオルフェニル)−3
−イソキサゾールカルボキシレート、収率75%、融点
137〜138°C(酢酸エチル/ヘキサンから)。 出発物質として用いたジヒドロ桂皮酸エステルは、オル
グ・シント・コル(org. Synth. C:o目
.)■、287 (1943)及びヘム・ベル107、
2794〜2795 (1974)に記述されている方
法に従って、対応するベンジルシアニド、ナトリウムエ
チレート及びジエチルオキザレートから製造した; エチル2−クロル−β−シアノ−α−オキソジヒドロシ
ンナメート、収率67%、融点133〜135°C(エ
タノール/水から);エチル3−クロル−β−シアノ−
a−オキソ−ジヒドロシンナメート、収率90%、融点
76〜77°C(エタノール/水から); エチル4−クロル−β−シアノ−α−オキソジヒドロシ
ンナメート、収率89.5%、融点137〜139°C
(エタノール/水から);エチル2−フルオル−β−シ
アノ−α−オキソジヒドロシンナメート、収率85%、
融点94〜95°C(エタノール/水から);及びエチ
ル4−フルオル−β−シアノ−α−オキソジヒドロシン
ナメート、収率90%、融点142〜144°C(エタ
ノール/水から)。 実施例16 【−ブチル[2−(4−フェニル−3−ピラゾールカル
ボキサミド)エチル1カーバメート5。 02 (15.1ミリモル)をトリプルオル酢酸6m
12(78.4ミリモル)及び塩化メチレン10mCと
共に室温で16時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させた
。残渣をエタノール性塩酸(17.5w/V%)7−で
処理し、蒸発させた。この残渣をメタノールから再結晶
した後、N−(2−アミノエチル)−4−フェニル−3
−ビロール力ルポキサミド塩酸塩を融点285〜286
°Cの白色の結晶として得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−(4フェニル−
3−ピラゾールカルボキサミドル]カーバメートは次の
ように製造した:(A) リーブ・アン・ケム(Li
eb. Ann. Chem.)7 0 3、37 〜
43 (1967)に記述された方法に従い、ベンズア
ルデヒド、N,N−ジメチルグリシンエチルエステル及
び水素化ナトリウムをエーテル中、触媒量のエーテルの
添加下に反応させてエチルミージメチルアミノシンナメ
ートを製造した。次いでテトラヘドロン・レターズ46
、4573〜4574 (1978)に記述されている
方法に従い、これをオキザリルクロライド及びヒドラジ
ンと反応させて、エタノール/ジエチルエーテルからの
再結晶後に164〜165℃テ溶融スルエチル4−フェ
ニル−3−ピラゾールカルボキシレートを収率60%で
得た。 次の3−ピラゾールカルボン酸エステルは上述と同様の
方法で製造した:lーメチル置換化合物の製造に対して
はN−メチルヒドラジンをヒドラジンの代りに用い、そ
れぞれの場合jこ得られるI−及び2−メチル誘導体の
混合物を、塩化メチレンを用いるシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにより分離した: エチル4−(3−フルオルフェニル)−3−ピラゾール
カルボキシレート、収率46%、融点161−162°
C(エタノール/ジエチルエーテル);エチル4−(4
−フルオルフェニル)−3−ピラゾールカルボキシレー
ト、収率33.7%、融点177〜179℃(エタノー
ル/ジエチルエーテル); エチルl−メチル−4−フェニル−3−ピラゾールカル
ボキシレート、収率27%、融点92℃(エタノール/
ジエチルエーテル); エチル4−(3−フルオルフェニル)−3−ピラゾール
カルボキシレート、収率20%、融点93〜94℃(エ
タノール/ジエチルエーテル);エチル4−(3−フル
オルフェニル)−1−メチル−3−ピラゾールカルボキ
シレート、収率20%、融点93〜794(ジエチルエ
ーテル/石油エーテル)。 (B)エチル4−フェニル−3−ピラゾールカルボキシ
レート5.Ol (23.12ミリモル)をtブチル(
2−アミノブチル)カーバメート7。 6て(4 6.1 9ミリモル)と共に減圧下に2時間
120°Cに加熱し、生成したエタノールを連続的に留
去した。次いで反応混合物を塩化メチレン中に入れ、塩
化メチレンと酢酸エチルの9:118:2及び7:3混
合物を流出剤とするシリカゲルl 5 01のクロマト
グラフィーに供した。薄層クロマトグラフィーで純粋な
両分を一緒にし、蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル/
ヘキサンから結晶化して、t−ブチル[2−(4−フェ
ニルピラゾール−3−カルボキサミド)エチル1カーバ
メート5.17 (66、8%)を融点71″O/1
62〜163℃の白色の結晶として得た(依然ヘキサン
0.05モルを含有)。 実施例17 実施例16と同様の方法において、(−ブチル[2−(
4− (3−フルオルフェニル)−3−ピラゾールカル
ボキサミド)エチル]カーバメート4、4.9 (1
2.63ミリモル)をトリフルオル酢酸と共に室温で1
6時間撹拌した。次いでこの反応混合物を蒸発させ、残
渣を塩酸塩に転化し、これをメタノール/ジエチルエー
テルから再結晶した。乾燥後N−(2−アミノエチル)
−4− (3−フルオルフェニル)−3−ピラゾール
カルボキサミド塩酸塩2.71 (75%)を融点2
84〜285°Cの白色の結晶として得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−(4−(3−フ
ルオルフェニル)−3−ピラゾールカルボキサミド 造した: エチル4− (3−フルオルフェニル)−3−ピラゾー
ルカルボキシレート リモル)を実施例16に記述したものと同様の方法でt
−ブチル(2−アミノエチル)カーバメートと反応させ
た。粗生成物をクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル
/ヘキサンから再結晶することにより、t−ブチル[2
−(4−(3−フルオルフェニル)−3−ピラゾールカ
ルボキサミド)エチル1カーバメート4.4.? (
64,6%)を融点175〜176°Cの白色の結晶と
して得た。 実施例18 実施例16及び17に記述したものと同様の方法におい
て、t−ブチル[2−(4−(4−フルオルフェニル)
−3−ピラゾールカルボキサミド)エチル]カーバメー
トから、【−ブトキシカルボニル基の、トリプルオル酢
酸での脱離及び処理後に、所望の塩酸塩6,29を粗生
成物として得た。 次いでメタノール/エーテルからの再結晶により、N−
(2−アミノエチル)−4−(4−フルオルフェニル)
−3−ピラゾールカルボキサミド塩酸塩4.2.9
(80%)を融点271〜273°Cの白色の結晶とし
て得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−(4−(4−フ
ルオルフェニル)−3−ピラゾールカルボキサミド)エ
チル1カーバメートを次のように製造した: 実施例16及び17に記述したものと同様の方法におい
て、エチル4−(4−フルオルフェニル)=3−ピラゾ
ールカルボキシレート6.1.9 (26ミリモル)
から、t−ブチル[2−(4−(4フルオルフエニル)
−3−ピラゾールカルボキサミド)エチル]カーバメー
トを酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶後に162〜1
63℃で溶融する白色の結晶として得た。 実施例19 実施例16及び17に記述したものと同様の方法におい
て、【−ブチル[2−(1−メチル−4−フェニル)−
3−ピラゾールカルボキサミド)エチル1カーバメート
から、し−ブトキシカルボニル基の、トリフルオル酢酸
での脱離及び処理後に、粗塩酸塩6.22を得た。次い
でエタノール/エーテルからの再結晶により、N−(2
−アミノエチル)−1−メチル−4−フェニル)−3=
ピラゾールカルボキサミド塩酸塩3.1 (90%)
を融点182°Cの白色の結晶として得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−(1−メチル−
4−フェニル)−3−ピラゾールカルボキサミド)エチ
ル1カーバメートを次のように製造した: 実施例16及び17に記述したものと同様の方法におい
て、エチルl−メチル−4−フェニル3−ピラゾールカ
ルボキシレート6、L? (28゜7ミリモル)から
、t−ブチル[2−(1−メチル−4−フェニル)−3
−ピラゾールカルボキサミド)エチル]カーバメートを
、酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶後に145℃で溶
融する白色の結晶として得た。 実施例20 実施例16に記述したものと同様の方法において、(−
ブチル[2−(4−(3−フルオルフェニル)−1−メ
チル−3−ピラゾールカルボキサミド)エチル1カーバ
メート3.42 (9,38ミリモル)をトリフルオ
ル酢酸と共に室温で16時間撹拌した。次いで反応混合
物を蒸発させ、残渣を塩酸塩に転化した。エタノール/
ジエチルエーテルからの再結晶後、N−(2−アミノエ
チル)−4−(3−フルオルフェニル)−1−メチル3
−ピラゾールカルボキサミド塩酸塩2.6.?(92,
8%)を融点160〜161’(!の白色の結晶として
得た。 出発物質として用いたし一ブチル[2−(4−(3−フ
ルオルフェニル)−1−メチル−3−ピラゾールカルボ
キサミド)エチル1カーバメートは次のように製造した
。 エチル4−(3−フルオルフェニル)−1−メチル−3
−ピラゾールカルボキシレート3.42(13,7ミリ
モル)及びt−ブチル(2−アミノエチル)カーバメー
ト5.5jl (34,32ミリモル)を減圧下に1
30℃で18時間撹拌し、次いでシリカゲル1OOIで
のクロマトグラフィーにかけた。塩化メチレンと酢酸エ
チルの9:118:2及び7:3の混合物での流出後に
結晶3゜99を得、これを酢酸エチル/ヘキサンから再
結晶した。このようにしてt−ブチル[2−[4−(3
−フルオルフェニル)−1−メチル−3−ピラゾールカ
ルボキサミド 3.42 (68,5%)を融点124℃の白色結晶と
して得た。 実施例21 実施例I6に記述したものと同様の方法において、L−
ブチル[2−(4−(4−フルオルフェニル)−1−メ
チル−3−ピラゾールカルボキサミド1エチル1カーバ
メート9.87 (27,0ミリモル)をトリフルオ
ル酢酸と共に室温で16時間撹拌した。次いで反応混合
物を蒸発させ、残渣を塩酸塩に転化した。エタノール/
ジエチルエーテルからの再結晶後、N−(2−アミノエ
チル)−4−(4−フルオルフェニル)−1−メチル−
3−ピラゾールカルボキサミド塩酸塩7.5192.8
%)を融点195〜196°Cの白色の結晶として得た
。 出発物質として用いた(−ブチル[2−[4−(4−フ
ルオルフェニル)−1−メチル−3−ピラゾールカルボ
キサミド は次のように製造した。 エチル4−(4−フルオルフェニル)−1−メチル−3
−ピラゾールカルボキシレート8.69(34.6ミリ
モル)を2N水酸化ナトリウム溶液90m(l及び水5
0−と共に70°Cに60分間加熱した。酸形への添加
及び粗生成物の酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶によ
り、4−(4−フルオルフェニル)−1−メチル−3−
ピラゾールカルボン酸6.92 (90.4%)を融点
146〜147℃の白色の結晶として得た。 4−(4−フルオルフェニル)−1−メチル−3−ピラ
ゾールカルボン酸6.91 (31.34ミリモル)
をテトラヒドロフラン400m12及びl。 1′−カルボニルジイミダゾール5.2,? (32
ミリモル)と共に還流下に2時間加熱した。次いでt−
ブチル(2−アミノエチル)カーバメート5。 32(33ミリモル)を添加した。反応混合物を更に2
時間還流するまで加熱し、次いで蒸発させた。この残渣
を酢酸エチル及び水量に分配させ、有機相を数回水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。結晶残渣を
酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することにより、t−
ブチル[2−[4(4−フルオルフェニル)−1−メチ
ル−3ピラゾールカルボキサミド]エチル]カーバメー
ト9.89 (86.3%)を融点144℃の白色の
結晶として得た。 実施例22 実施例1に記述したものと同様の方法において、t−ブ
チル[2− [5− (3.5−ジフルオルフェニル
)−4−チアゾールカルボキサミド〕エチル]カーバメ
ートから、N−(2−アミノエチル)−5−(3.5−
ジフルオルフェニル)−4−チアゾール力ルポキシサミ
ド塩酸塩を融点266〜267°C(メタノールから)
の白色の結晶として得た。 出発物質として用いたt−ブチル[2−[5−(3.5
−ジフルオルフェニル)−4−チア/−ルカルボキシサ
ミド]エチル]カーバメートは次の如く製造した: 3、5−ジフルオルペンゾニトリル25.0g(179
、7ミリモル)をエタノール250mffに溶解し.−
10℃まで冷却した。次いで塩化水素ガスで20分間に
わたって処理した。この時内部温度が30℃まで上昇し
た。この混合物を室温で1時間撹拌し、そして過剰な塩
化水素を除去するために30分間にわたって窒素を反応
混合物中に通じた。混合物を0℃まで冷却し、これによ
ってエーテル200mffを添加した。濁った溶液をO
oCで5日間放置させ、次いで結晶を虐別した。50°
C1真空下に乾燥した後、3.5−ジフルオルベンズイ
ミノエチルエーテル塩酸塩27.8g(70%)を融点
133〜134℃の白色の結晶として得た。 ピリジン300mffを0〜5℃に冷却し、硫化水素5
〜lOgを導入し、次いで3.5−ジフルオルベンズイ
ミノエチルエーテル塩酸塩27.5g(124ミリモル
)を添加し、反応混合物を室温付近で約48時間放置ま
た。過剰な硫化水素を窒素で7ラツシユすることにより
除去し、反応混合物を真空下に濃縮した。残渣を撹拌し
なからヘキサン500mQで処理し、次いで混合物を5
℃まで冷却した。30分後に不溶性成分を吸引濾別した
。黄色な透明溶液を真空下に濃縮した。0−エチル3。 5−ジフルオルチオペンゾエート23.8g(95%)
を橙色で悪臭の油の残渣として得た。 実施例1 (C)に記述したように、0−エチル−3,
5−ジフルオルチオベンゾエートから、酢酸エチル/ヘ
キサンからの再結晶後に112〜113℃で溶融するエ
チル5−(3,5−ジフルオルフェニル)−4−チアゾ
ールカルホキシレートラ82%の収率で得た。 エチル5−(3,5−ジフルオルフエノキン)−4−チ
アゾールカルボキシレートを実施例1 (D)に記述し
たものと同様の方法でけん化し、次いで酸性にした後融
点200°C(水から)の5−(35−ジフルオルフェ
ニル)−4−チアゾールカルボン酸を97%の収率で得
た。 実施例1 (E)に記述したものと同様の方法において
、5− (3,5−ジフルオルフェニル)−4−チアゾ
ールカルボン [5−(3.5−ジフルオルフェニル)−4−チアゾー
ルカルボキサミド]エチル1カーバメートを融点141
−142°Cの白色の結晶として収率88%で製造した
。 実施例23 (A) t−ブチル[2− [5− (3−ヨード
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1カーバメ
ート6、3g(13.1ミリモル)を塩化メチレン70
mQに溶解し、トリプルオル酢酸5 − 1 maで処
理し、還流下に2時間撹拌した。続いて混合物を減圧下
に濃縮した。この残渣をメタノール50mQに溶解し、
2.7Nエタノール性塩rt15.2m12で処理し、
これによってN−(2−アミノエチル)−5−(3−ヨ
ードフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩
4.8g(88%)を融点272〜273°Cの白色の
結晶として得た。 出発物質として使用したL−ブチル[2−[5−(3−
ヨードフェニル)−4−チアゾールカルボキサミド1エ
チル]カーバメ−1・は次のように製造した: (B) メチル3−ヨードベンゾエート52.5g(
0.2モル)を、キシレン330mQ中ロウソン試薬8
1g(0.2モル)と共に還流下に18時間加熱した。 次いで実施例1 (B)に記述したものと同様に処理
することにより、0−メチル3−ヨードチオベンゾエー
ト47g(84.8%)を黄色で悪臭の油として得た。 これを更に精製しないで使用した。 (C) シンセシス(Syrthesis)上0,6
81〜682 (1976)に記述されている方法と同
様にして、0−メチル3−ヨードチオベンゾニー1−4
7g(169ミリモル)をエタノール中1〜5%粉末水
酸化カリウムの存在下にエチルイソシアノアセテートと
反応させた。エーテルからの再結晶により、エチル5−
(3−ヨードフェニル)−4−チアゾールカルボキシレ
ート45.8g(75。 4%)を融点77−78℃の黄色の結晶として得tこ。 (D) エチル5−(3−ヨードフェニル)−4−チ
アゾールカルボキシレート20g(55.68ミリモル
)を実施例1 (D)に記述したものと同様の方法で加
水分解し、5−(3−ヨードフェニル)=4−チアゾー
ルカルボン酸1 7.6g(9 5.5%)を融点18
6℃の黄色の結晶として得た。 (E) 実施例1 (E)に記述したものと同様の
方法において、5−(3−ヨードフェニル)−4−チア
ゾールカルボン酸5.0g(15.1ミリモル)をし−
ブチル(2−アミノエチル)カーバメート2−6g(1
6.2ミリモル)と反応させることにより、t−ブチル
[2− [5− (3−ヨードフェニル)−4−チア
ゾールカルボキサミド]エチル1カーバメート6、3g
(88.1モル)を融点+11〜112℃の白色の結晶
として製造した。 実施例A 次の組成の被覆錠剤を、同業者の熟知する公知の方法で
製造した: 倍 粉末ラクトース148.00mg トウモロコシ澱粉 120.00m
gポリビニルピロリドン 20.00
mgナトリウムカルボキシメチル澱粉 10.oO
mgステアリン酸マグネシウム 2.00
mg核重量 400.00mg 被覆層 ヒドロキシメチルセルロース 5.00mg
タルク 3.76m
g二酸化チタン 1.oOm
g黄色酸化鉄 0.20m
gシエンナ酸化鉄 0.04m
g被覆錠剤の全重量 410.00mg 実施例B 次の組成の被覆錠剤を、同業者の熟知する公知の方法で
製造した: 核 粉末ラクトース トウモロコシ澱粉 ポリビニルピロリドン ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ステアリン酸マグネシウム 核重量 148.00mg 60.00mg 25.00mg 15.00mg 2.50mg 400.00mg 被覆層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.50mgエ
チルセルロース 1.50mgポ
リエチレングリコール6000 0.60mg
タル2 2.40mg
二酸化チタン 2.90mg
黄色酸化鉄 0.10mg
被覆錠剤の全重量 412.00mg 実施例C 実施例A及びBと同様にして、次の同様の好適な化合物
から被覆錠剤を製造した: N−(2−アミノエチル)−5−(2−フルオルフェニ
ル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩; N−(2−アミノエチル)−5−(3−フルオルフェニ
ル)−4−チアゾール力ルポポキサミド塩酸塩; N−(2−アミノエチル’)−5−(4−フルオルフェ
ニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩; N−(2−アミノエチル)−5−(4−クロルフェニル
)−4−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩; N−(2−アミノエチル)−5−(2−フリル)−4−
オキサゾールカルボキサミド塩酸塩;N−(2−アミノ
エチル)−5−(3,5−ジクロルフェニル)−4−チ
アゾールカルボキサミド塩酸塩; N−(2−アミノエチル)−5−(2,4−ジフルオル
フェニル)−4−チアゾールカルボキサミド塩酸塩:及
び N−(2−アミノエチル) −5−(3,5−ジフルオ
ルフエニル)−4−チアゾールカルボキサミド 本発明の特徴及び態様は以下の通りである:1、−軟式 %式% [式中、Rは基 (a) ω) (C) (d) の1つを意味し、但しR1は随時ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ又は
アリール低級アルコキシでモノ置換されていてもよいフ
ェニル、ジハロフェニル、随時ハロゲンでモノ置換され
ティてもよいフリル又はチエニルを意味し、R2は水素
、ハロゲン又はアミノを意味し、R3、RS及びR?は
それぞれ随時ハロゲンでモノ又はジ置換されていてもよ
いフェニル、随時ハロゲンでモノ置換されていてもよい
チエニル又はフリルを意味し、R4及びR1はそれぞれ
水素又はアミノを意味し、そしてRaは水素又は低級ア
ルキルを意味する1 のエチレンジアミンモノアミド誘導体並びにその製薬学
的に使用しうる酸付加塩。 2、Rが基(a)又は(b)を意味する上記lの化合物
。 3、R’が随時ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、トリフルオルメチル又はシアノでモノ置換さnてい
てもよいフェニル、ジハロフェニル、随時ハロゲンでモ
ノ置換されていてもよいフリル又はチエニルを意味しモ
してR2が水素又はアミノを意味し或いはR1がハロゲ
ンでモノ又はジ置換されていてもよいフェニル、随時ハ
ロゲンでモノ置換されていてもよいチエニル又はフリル
を意味しそしてR4が水素を意味する上記2の化合物。 4、R′がハロゲンでモノ置換され/;フェニル、又は
ジハロフェニルを意味しモしてR2が水素を意味し或い
はR3がハロゲンでモノ又はジ置換されたフェニルを意
味しモしてR6が水素を意味する上記3の化合物。 5、N−(2−アミノエチル)−5−フェニル−4−チ
アゾールカルボキサミド。 6、N−(2−アミノエチル)−5−(3−フルオルフ
ェニル)−4−チアゾールカルボキサミド。 7、N−(2−アミノエチル)−5−(3,5=ジフル
オルフエニル)−4−チアゾールカルボキサミド。 8、N−(2−アミノエチル)−5−(2−フルオルフ
ェニル)−4−チアゾールカルボキサミド、N−(2−
アミノエチル)−5−(4−フルオルフェニル)−4−
チアゾールカルボキサミド、N−(2−アミノエチル)
−5−(4−クロルフェニル)−4−オキサゾールカル
ボキサミド、N−(2−アミノエチル)−5−(2−7
リル)−4−オキサゾールカルボキサミド、N−(2−
アミノエチル’)−5−(3,5−ジクロルフェニル)
4−チアゾールカルボキサミド、N−(2−アミノエチ
ル)−5−(2,4−ジフルオルフェニル)−4−チア
ゾールカルボキサミド、 N−(2−アミノエチル)−
5−(4−フルオルフェニル)−4−オキサゾールカル
ボキサミド、N−(2アミノエチル)−5−(4−ブロ
ムフェニル)−4−オキサゾールカルボキサミド、N−
(2−アミノエチル)−4−(3−フルオルフェニル)
=3−インキサゾールカルボキサミド及びN−(2−ア
ミノエチル)−4−(3−フルオルフェニル)L−メチ
ル−3−ピラゾールカルボキサミド。 9、−軟式 %式% 〔式中、Rは基 (a) 山) (c) (d) の1つを意味し、モしてYはヒドロキシ又は基−NH−
CH,−CH!−R目を意味し、但しR1は随時ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチ
ル、シアノ又はアリール低級アルコキシでモノ置換され
ていてもよいフェニル、ジハロフェニル、1aff時ハ
ロゲンでモノ置換されていてもよいフリル又はチエニル
を意味し、R2は水素、ハロゲン又はアミンを意味し、
R3R6及びR7はそれぞれ随時ハロゲンでモノ又はジ
置換されていてもよいフェニル、随時ハロゲンでモノ置
換されていてもよいチエニル又は7リルを意味し R4
及びR’LJそれぞれ水素又はアミンを意味し、モして
Raは水素又は低級アルキルを意味し、そしてR1″は
脱離基又はアミノ基に転化しうる残基を意味する1 の化合物。 lO1治療学的活性物質として使用するための上記1〜
8のいずれか1つの化合物並びにその製薬学的に使用し
うる酸付加塩。 11、認識変調の処置又は予防に対する抗抑圧剤として
用いるための上記1〜8のいずれか1つの化合物並びに
その製薬学的に使用しうる酸付加塩。 12、a)一般式 %式%) 1式中、Rは上記lの意味を有する] の化合物を遊離酸の形で又はその反応性官能基誘導体の
形でエチレンジアミンと反応させる、或いは b)一般式 %式%() [式中、Rは上記lの意味を有し、そしてR9は脱離基
を意味する] の化合物をアンモニアと反応させる、或いはC)一般式 %式%() [式中、Rは上記lの意味を有し、そしてRIOはアミ
ノ基に転化しうる残基を意味する]の化合物の残基R1
l+をアミノ基に転化する、そして所望により得られた
化合物を製薬学的に使用しうる酸付加塩に転化すること
を含んでなる上記1〜8のいずれか1つによる化合物並
びにその製薬学的に使用しうる酸付加塩の製造法。 13、上記1〜8のいずれか1つによる化合物及び治療
学的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。 14、上記1〜8のいずれか1つによる化合物及び治療
学的に不活性な賦形剤を含有する認識変調の処置又は予
防のための抗抑圧剤又は薬剤。 15、上記l〜8のいずれか1つによる化合物を病気の
処置に使用すること。 16、上記1〜8のいずれか1つによる化合物を抑圧状
態及び認識変調の処置又は予防に使用すること。 +7.上記1〜8のいずれか1つによる化合物を、抗抑
圧剤又は認識変調の処置又は予防のための薬剤の製造に
使用すること。 18、上記12の方法又は明らかにこれと化学的に同等
の方法によって製造した上記1〜8のいずれか1つによ
る化合物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 R−CO−NH−CH_2−CH_2−NH_2 I [式中、Rは基 ▲数式、化学式、表等があります▼(a) ▲数式、化学式、表等があります▼(b) ▲数式、化学式、表等があります▼(c)及び ▲数式、化学式、表等があります▼(d) の1つを意味し、但しR^1は随時ハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ又
はアリール低級アルコキシでモノ置換されていてもよい
フェニル、ジハロフエニル、随時ハロゲンでモノ置換さ
れていてもよいフリル又はチエニルを意味し、R^2は
水素、ハロゲン又はアミノを意味し、R^3、R^5及
びR^7はそれぞれ随時ハロゲンでモノ又はジ置換され
ていてもよいフェニル、随時ハロゲンでモノ置換されて
いてもよいチエニル又はフリルを意味し、R^4及びR
^6はそれぞれ水素又はアミノを意味し、そしてR^8
は水素又は低級アルキルを意味する] のエチレンジアミンモノアミド誘導体並びにその製薬学
的に使用しうる酸付加塩。 2、一般式 R−CO−Y [式中、Rは基 ▲数式、化学式、表等があります▼(a) ▲数式、化学式、表等があります▼(b) ▲数式、化学式、表等があります▼(c)及び ▲数式、化学式、表等があります▼(d) の1つを意味し、そしてYはヒドロキシ又は基−NH−
CH_2−CH_2−R^1^4を意味し、但しR^1
は随時ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリ
フルオルメチル、シアノ又はアリール低級アルコキシで
モノ置換されていてもよいフエニル、ジハロフエニル、
随時ハロゲンでモノ置換されていてもよいフリル又はチ
エニルを意味し、R^2は水素、ハロゲン又はアミノを
意味し、R^3、R^5及びR^7はそれぞれ随時ハロ
ゲンでモノ又はジ置換されていてもよいフェニル、随時
ハロゲンでモノ置換されていてもよいチエニル又はフリ
ルを意味し、R^4及びR^6はそれぞれ水素又はアミ
ノを意味し、そしてR^8は水素又は低級アルキルを意
味し、そしてR^1^4は脱離基又はアミノ基に転化し
うる残基を意味する] の化合物。 3、a)一般式 R−CO−OH(II) [式中、Rは特許請求の範囲第1項記載の意味を有する
] の化合物を遊離酸の形で又はその反応性官能基誘導体の
形でエチレンジアミンと反応させる、或いは b)一般式 R−CO−NH−CH_2−CH_2−R^9(III)
[式中、Rは特許請求の範囲第1項記載の意味を有し、
そしてR^9は脱離基を意味する]の化合物をアンモニ
アと反応させる、或いはc)一般式 R−CO−NH−CH_2−CH_2−R^1^0(I
V)[式中、Rは特許請求の範囲第1項記載の意味を有
し、そしてR^1^0はアミノ基に転化しうる残基を意
味する] の化合物の残基R^1^0をアミノ基に転化する、そし
て所望により得られた化合物を製薬学的に使用しうる酸
付加塩に転化することを含んでなる特許請求の範囲第1
又は2項記載のいずれか1つによる化合物並びにその製
薬学的に使用しうる酸付加塩の製造法。 4、特許請求の範囲第1又は2項記載のいずれか1つに
よる化合物及び治療学的に不活性な賦形剤を含有する認
識変調の処置又は予防のための抗抑圧剤又は薬剤。
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