JPH0273069A - エチレンジアミンモノアミド誘導体 - Google Patents

エチレンジアミンモノアミド誘導体

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JPH0273069A
JPH0273069A JP1192825A JP19282589A JPH0273069A JP H0273069 A JPH0273069 A JP H0273069A JP 1192825 A JP1192825 A JP 1192825A JP 19282589 A JP19282589 A JP 19282589A JP H0273069 A JPH0273069 A JP H0273069A
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butyl
carbamate
aminoethyl
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JP1192825A
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Walter Gassner
バルター・ガスナー
Rene Imhof
ルネ・イムホフ
Emilio Kyburz
エミリオ・キブルツ
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はエチレンジアミンモノアミド誘導体に関する。 特に本発明は一般式 ％式％） ［式中、Ｒは基 （ａ） ω） （ｃ） （ｄ） の１つを意味し、但しＲ１は随時ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ又は
アリール低級アルコキシでモノ置換されていてもよいフ
ェニル、ジハロフェニル、随時ハロゲンで七ノｉ換され
ていてもよいフリル又はチエニルを意味し、Ｒ２は水素
、ハロゲン又はアミノを意味し、Ｒ３Ｒ６及びＲ７はそ
れぞれ随時ハロゲンでモノ又はジ置換されていてもよい
フェニル、随時ハロゲンでモノ置換されていてもよいチ
エニル又はフリルを意味し　Ｒ４及びＲ″はそれぞれ水
素又はアミノを意味し、そしてＲａは水素又は低級アル
キルを意味する］ のエチレンジアミンモノアミド誘導体並びにその製薬学
的に使用しうる酸付加塩に関する。 要するに本発明によれば式 ％式％ ［式中、Ｒは上に定義したように芳香族５員環の複素環
族残基である］ のエチレンジアミンモノアミド並びにその製薬学的に使
用しうる酸付加塩は、興味あるモノアミンオキシダーゼ
禁止性を低毒性と共に有しており、従って抑圧状態や認
識変調の処置に使用することができる。それらは公知の
方法で製造することができる。 本発明の範囲において、驚くことに式Ｉの化合物は興味
ある且つ治療学的に有用な薬力学的性質を低毒性と共に
有していることが発見された。動物実験では、上記式Ｉ
の化合物並びにその製薬学的に使用しうる酸付加塩がモ
ノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）禁止性を有することを
示すことができた。 本発明の目的は、−軟式■の化合物並びに中でもその製
薬学的に使用しうる酸付加塩、及び製薬学的に活性な物
質としての一軟式■の化合物又はその製薬学的に使用し
うる酸付加塩を含有する薬剤、そのような薬剤の製造法
、及び−軟式■の化合物並びにその製薬学的に使用しう
る酸付加塩の、病気の抑制又は防止における或いは健康
の改善における、特に抑圧状態及び認識変調の、特に年
令に起因するそれの抑制又は防止における使用法に関す
る。最後に、式■の化合物及びその製薬学的に使用しう
る酸付加塩並びに本方法に用いる中間体の製造法も本発
明の目的である。 本記述に用いる「低級アルキル」は、炭素数１〜３の直
鎖及び分岐鎖炭化水素基、即ちメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル及びイングロビルに関するものである。「低級ア
ルコキシ」は、「低級アルキル」が上述の意味を有する
低級アルキルエーテル基に関するものである。「アリー
ル−低級アルコキシ」は１つの水素原子が随時ハロゲン
、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ又は
ヒドロキシで置換されたフェニル残基により置換されて
いてもよい低級アルキルエーテル基に関するものである
。「ハロゲン」は４つのハロゲン、弗素、塩素、臭素及
びヨウ素を包含する。「脱離基」は本発明の範囲の場合
、公知の基例えばハロゲン好ましくは塩素又は臭素、ア
リールスルホニロキシ例えばトシロキシ、アルキルスル
ホニロキシ例えばメシロキシなどを意味する。 ［製薬学的に使用しうる酸付加塩」は、無機及び有！！
ｌ！酸例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、ク
エン酸、ぎ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、
メタンスルホン酒、ｐ−１ルエンスルホン酸などとの塩
を含む。そのような塩は、技術的に考え且つ塩に転化す
べき化合物の性質を考慮して、同業者には容易に製造す
ることができる。 式Ｉの好適な化合物はＲが基（、）又は伽）を意味する
ものである。 即ちＲ１が随時ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、トリフルオルメチル又はシアノでモ／ＩＩ換さｎて
いてもよいフェニル、ジハロ７エ二ル、随時ハロゲンで
モノ置換されていても良いフリル又はチエニルを意味し
、そしてＲ２が水素又はアミノを意味する場合の化合物
、及びＲ３がハロゲンでモノ又はジ置換されたフェニル
、随時ハロゲンでモノ置換されていてもよ−パチェニル
又はフリルを意味し、そしてＲ′が水素を意味する化合
物は好適である。 Ｒ１がハロゲンでモノ置換されたフェニル又はジハロフ
ェニルを意味しそしてＲ２が水素を意味する化合物及び
Ｒゝがハロゲンでモノ又はジ置換されたフェニルを意味
し及びＲ１が水素を意味する化合物は特に好適である。 上述から式Ｉの化合物の中で、Ｒが基（ａ）又は（ｂ）
を意味し％Ｒ’はハロゲンでモノ置換されたフェニル又
はジハロフェニルを意味し且つＲ２が水素を意味する或
いはＲ３がハロゲンでモノ又はジ置換されたフェニルを
意味し且つＲ４が水素を意味するものは特に好適である
。 式■の特に好適な化合物は次の通りである二Ｎ−（２−
アミノエチル）−５−フェニル−４−チアゾールカルボ
キサミド Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２−フルオルフェニ
ル）−４−チアゾールカルボキサミドＮ−（２−アミノ
エチル）−５−（３−フルオルフェニル）−４−チアゾ
ールカルボキサミドＮ−（２−アミノエチル’）−５−
　（４−フルオルフェニル）−４−チアゾールカルボキ
サミドＮ−（２−アミノエチル）−５−　（４−クロル
フェニル）−４−オキサゾールカルボキサミドＮ−（２
−アミノエチル）−５−’（２−フリル）４−オキサゾ
ールカルボキサミド Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（３．５−ジクロルフ
ェニル）−４−チアゾールカルボキサミドＮ−（２−ア
ミノエチル）−５−　（２．４−ジフルオルフェニル）
−４−チアゾールカルボキサミド Ｎ−（２−アミノエチル）−５−　（３．５−ジフルオ
ルフユニル）−４−チアゾールカルボキサミド Ｎ−（２−アミノエチル）−５−　（４−フルオルフェ
ニル）−４−オキサゾールカルボキサミドＮ−（２−ア
ミノエチル）−５−　（４−ブロムフェニル）−４−オ
キサゾールカルボキサミドＮ−（２−アミノエチル）−
４−　（３−フルオルフェニル）−４−インキサゾール
カルボキサミドＮ−（２−アミノエチル）−４−　（３
−フルオルフェニル）−１−メチル−３−ピラゾールカ
ルボキサミ　ド。 式■の化合物及びその製薬学的に使用しうる酸付加塩は
、本発明によると、 ａ）−軟式 ％式％［） ［式中、Ｒは上記の意味を有する］ の化合物を遊離酸の形で又はその反応性官能基誘４体の
形−ｃエチレンジアミンと反応させる、或いは ｂ）−軟式 ％式％（） ［式中、Ｒは上記の意味を有し、そしてＲ９は脱離基を
意味する］ の化合物をアンモニアと反応させる、或いはＣ）−軟式 ％式％（） ［式中、Ｒは上記の意味を有し、モしてＲＩＧはアミノ
基に転化しうる残基を意味するｊの化合物の残基ＲＩＧ
をアミノ基に転化する、そして所望により得られた化合
物を製薬学的に使用しうる酸付加塩に転化する、 ことによって製造することができる。 式■の酸の反応性官能基誘導体としては、例えばハライ
ド例えばクロライド、対称又は混合酸無水物、エステル
例えばメチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステルス
はＮ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、アジド及び
アミド例えばイミダゾリド又はサクシンイミドが考慮で
きる。 上記方法の変化ａ）による式■の酸又はその反応性官能
基誘導体の、エチレンジアミンとの反応は常法に従って
行なうことができる。即ち例えば式■の遊離の酸は不活
性な溶媒中、縮合剤の存在下にエチレンジアミンと反応
させることができる。 １、１′−カルボニルジイミダゾール へキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドを縮合
剤として用いる場合、反応は便宜上刃ルカンカルポン酸
エステル例えば酢酸エチル、エーテル例えばテトラヒド
ロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素例えば塩化メ
チレン又はクロロホルム、芳香族炭化水素例えばベンゼ
ン、トルエン又はキシレン、アセ）・ニトリル、或いは
ジメチルホルムアミド中において約Ｏ〜約１００℃、好
ましくは６０℃の温度で行なわれる。三塩化燐を縮合剤
として用いるならば、反応は賀宴上ピリジンのような溶
媒中、０°Ｃないし反応混合物の還流温度の温度で行な
われる。変化ａ）の他の具体例では、エチレンジアミン
を上述した式■の酸の反応性官能基誘導体の１種と反応
させる。即ち式■の酸の例えばハライド、例えばクロラ
イドを、例えば塩化メチレン又はエーテルのような溶媒
中においてエチレンジアミンと約０℃で反応させること
ができる。 弐ｍの化合物は例えばＮ−（２−ハロエチル）カルボキ
サミド、例えばＮ−（２−クロルエチル）カルボキサミ
ｌ’、Ｎ−　（２−メチルスルホニルエチル）カルボキ
サミド又はＮ−（２−ｐ−トルエンスルホニルエチル）
カルボキサミドなどである。 変化ｂ）によれば、弐■の化合物は公知の方法に従い、
所望によってジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシドなどのような溶媒の存在下
に約−４０〜＋５０°Ｃの温度でアンモニアと反応させ
ることができる。反応は便宜上溶媒の存在下に凡そ室温
で行なわれる。 変化Ｃ）による残基ＲＩＧのアミンへの転化も、残基Ｒ
１°の性質に依存して公知の方法に従い行なうことがで
きる。残基がアミドであるならば、転化は酸性又は塩基
性加水分解によって簡便に行なわれる。酸性加水分解の
場合には、鉱酸例えば塩酸、水性臭化水素、硫酸、燐酸
などの、不活性な溶媒例えばアルコール例えばメタノー
ル又はエタノール、エーテル例えばテトラヒドロ７ラン
又はジオキサンなど中の溶液が有利に使用される。塩基
性加水分解の場合には、水酸化アルカリ金属の水溶液、
例えば水酸化カリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液が
使用できる。不活性な有機溶媒例えば酸性加水分解に関
して上述したものも可溶化剤として添加しうる。反応温
度は酸性及び塩基性加水分解に対して凡そ室温から還流
温度まで変えてもよいが、好ましくはこの反応は反応混
合物の沸とう温度で又はそれより僅かに低温で行なわれ
る。Ｒｌｏが７タルイミノであるならば、酸性及び塩基
性加水分解のほかに、低級アルキルアミン例えばメチル
アミン又はエチルアミンの水溶液を用いるアミノ分解も
行ないうる。低級アルカノール例えばエタノールは有機
溶媒として使用しうる。 反応は好ましくは室温で行なわれる。７タルイミドのア
ミノへの第３の転化法は式■の化合物をエタノール、エ
タノールとクロロホルムの混合物、テトラヒドロフラン
又は水性エタノール中においてヒドラジンと反応させる
ことを含んでなる。反応温度は凡そ室温から約１００°
Ｃまでの範囲で変えることができ、好ましくは反応は選
択した溶媒の沸点で行なわれる。得られる生成物は希鉱
酸で抽出し、続いて酸性溶液を塩基性にすることによっ
て得ることができる。（−ブトキシカルボニルアミノ残
基は塩化メチレンのような不活性な溶媒の存在下又は不
存在下にトリフルオル酢酸又はざ酸を凡そ室温で用いる
ことによってアミノ基に簡便に転化でき、一方トリクロ
ルエトキンカルポニルアミノ基の転化は酸性条件下に亜
鉛又はカドミウムを用いて行なわれる。この酸性条件は
酢酸中、更なる不活性な溶媒例えばアルコール、例えば
メタノールの存在又は不存在下に反応を行なうことによ
り簡便に達成される。ベンジロキシカルボニルアミノ残
基は、公知の方法で上述の如く酸性加水分解することに
より或いは水素化分解的にアミノ基に転化しうる。アジ
ド基は公知の方法に従い、例えばパラジウム／炭素、ラ
ネーニッケル、酸化白金などのような触媒の存在下に元
素状水素を用いてアミノ基に還元することができる。ヘ
キサメチレンテトラアンモニウム基は同様に公知の方法
による酸性加水分解でアミノ基に転化しうる。 変化ａ）において出発物質として使用される式■の化合
物及びその反応性官能基誘導体は新規であるが、公知の
物質種に属し、公知の化合物の製造と同様にして製造す
ることができる。それらも本発明の目的である。 それぞれＲが基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）を意
味する式■の化合物の１種の製造法を、次のスキームＩ
及び■に示す。但しこの場合Ｒ６は水素又は低級アルキ
ルを意味し、そしてＲ１１は水素、ハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ又
はアリール−低級アルコキシを意味し、Ｒ１２は低級ア
ルキルを意味し、Ｒ＋ｉは水素又はハロゲンを意味し、
そしてＸはハロゲンを意味する。特別な反応条件に関し
ては、実験の項を参照のこと。 変化ｂ）の出発物質として使用される弐■の化合物も新
規であるが、公知の化合物種に属し、公知の方法で製造
することができる。これらも本発明の目的を構成する。 例えば式■の化合物又はその反応性官能基誘導体は変化
ａ）に対して示した反応条件下にエタノールアミンと反
応させることができ、そして得られるＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）カルボキサミドは公知の方法で、例えばハ
ロゲン化剤例えば五塩化溝、三臭化燐、五塩化溝、オキ
シ塩化燐など、アリールスルホニルハライド例えばトシ
ルクロライド或いはアルキルスルホニルハライド例えば
メシルクロライドとの反応により弐■の所望の化合物に
転化できる。 変化Ｃ）において出発物質として使用される式■の化合
物は新規であり、これも本発明の目的である。これらは
公知の方法で、例えば式■の化合物又はその反応性官能
基誘導体を、変化ａ）に示した反応条件下に一般式 ％式％ ［式中、Ｒ”は前述と同義である１ の化合物と反応させることによって製造することができ
る。式Ｖの化合物は公知であり、又は公知の化合物の製
造と同様にして製造することができる。 Ｒｌｏが７タルイミド、アジド又はヘキサメチレンテト
ラアンモニウムを意味する式■の化合物は、別法に従い
、弐■の化合物をカリウムフタルイミド、アルカリ金属
アジド又はヘキサメチレンテトラミンと反応させること
によっても製造することができる。この反応は公知の方
法に従い、変化ｂ）に対して示した反応条件下に行なわ
れる。 上述したように、式Ｉの化合物及びその製薬学的に使用
しうる酸付加塩はモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＤ）禁
止活性を示す。この活性に基づくと１式Ｉの化合物及び
その製薬学的に使用しうる酸付加塩は抑制状態及び認識
変調の、特に年令に起因するそれらの処置に使用するこ
とができる。 そのような変調の例は年令、１次及び２次的減退痴はう
に基づくものであり、アルツハイマー（Ａｌｚｈｅｉｍ
ｅｒ）型の痴はう又は多緊縮に基づく癲はう及び脳血管
の変調及び脳損傷の影響である。 本発明による化合物のＭＡＯ禁止活性は標準的な方法を
用いて決定することができる。即ち試験すべき調製物を
Ｒ，Ｊ　、ブルトマン（Ｗｕｒｔｍａｎｎ）及びＪ、Ａ
、アクセルロッド（Ａ　ｘｅｌｒｏｄ）　　［バイオケ
ムーファーマク（旧ｏｃｈｅｍ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃ、
）上１１１４３９〜１４４１（１９６３）］の方法に従
う後述する試験管内試験に供した。 切除したラットの脳を、ｌ：４（重量／容量）の割合で
０．１Ｍ燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，４）中で均質化
した。次いでこの均質化物を同一の緩衝液で１＝４（容
量／容量）の割合で希釈し、２０°Ｃで貯蔵した。培養
には次の組成の混合物を用いた： １Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７，４）１００．ｕＱ試験スヘ
き物質の、水又はジメチルスルホキシド中の溶解物　１
００μＱ ラットの脳の均質化物２０μＱ、及び基質としてそれぞ
れの場合１００，０００崩壊／分の且つそれぞれの最終
濃度２Ｘ１０−’モル／Ｑ及び２Ｘ１０−’モル／Ｑに
相当する１０−セ”　ｌ−＝／　（５−ＨＴ）　又はｌ
４ｃｍフェニルエチルアミン（ＰＥＡ）８０μΩ。 基質の添加前に、３７°Ｃでの予備培養を３０分間行な
った。培養（基質の存在下）も３７°Ｃで行ない、１０
分間継続させた。 反応を２Ｎ塩酸２００μＱの添加によって停止した。 基質としての５−ＨＴ又はＰＥＡの使用に依存して、脱
アミノ化生成物をジエチルエーテル５＋ｍｉ２と又はｎ
−へブタン５ＩＬｌａとｌＯ分間振とうすることによっ
て抽出し、次いで混合物を遠心分離にかけ、水性相をド
ライアイス浴で凍結させ、有機相をカウンターグラス中
に注いだ。 対照均質化物（試験すべき基質なし）と比較してのＭＡ
Ｏの活性をβ−カウンター値に基づいて決定し、ＩＣ５
ｏを基質５−ＨＴ又はＰＥＡ中においてＭＡＯの活性を
５０％まで減少させる試験物質の濃度として決定した。 本発明によるいくつかの化合物のこのように決定した活
性は下表に示すＩＣ，。値から明白であろう： 化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＣｓ
。μモル／ＱＮ−（２−アミノエチル）・・・カルボキ
サミド　　　　５−ＨＴ　　　ＰＥＡ・・・５−フェニ
ル−４−チアゾール・・・　　　　　　　　０．０２　
　２０・・・５−（２−フルオルフェニル）−４−チア
ゾール・・・　　０．０４　　　＞１０・・・５−（３
−フルオルフェニル）−４−チアゾール・・・　　０．
０２　　　＞１０・・・５−（４−フルオルフェニル）
−４−チアゾール・・・　　０．０６　　１００・・・
５−（４−タロルフエニ）リー４−オキサゾール・・・
　＜０．０１　　＞１００・・・５−（２−フリル）−
４−オキサゾール・・・　　　　　　０．０２２　　２
．０・・・５−（３，５−ジクロルフェニル）−４−チ
アゾール・・・　０．００７　　０．３・・・５−（２
，４−ジフルオルフエニノｕ）−４−チアソール・・・
０．１２　　３．６式Ｉの化合物並びにその製薬学的に
使用しうる酸付加塩は薬剤として、例えば製薬学的調製
物の形で使用することができる。製薬学的調製物は経口
的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質の
ゼラチンカプセル、溶液、乳化液又は懸濁液の形で投与
することができる。しかしながら投与は直腸的に例えば
坐薬の形で、或いは非経口的に例えば注射溶液の形で行
なうこともできる。 錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルの製
造に対しては、弐■の化合物及びその製薬学的に使用し
うる酸付加塩を、製薬学的に不活性な無機又は有機賦形
剤と共に加工するとよい。 ラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク
、ステアリン酸又はその塩などは例えば錠剤、糖衣錠及
び硬質ゼラチンカプセルに対するその上うな賦形剤とし
て使用することができる。 軟質ゼラチンカプセルに適当な賦形剤は例えば植物油、
ワンクス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである
。 溶液及びシロップの製造に適当な賦形剤は例えは水、ポ
リオール、サッカローズ、転化糖、グルコースなどであ
る。 注射溶液に適当な賦形剤は例えば、水、アルコール、ポ
リオール、グリセリン、植物油などである。 坐薬に対する適当な賦形剤は例えば天然油、硬化油、ワ
ンクス、脂肪、半液体又は液体ポリオールなとである。 製薬学的調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤
、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、滲透圧を変えるた
めの塩、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化剤を含有し
てもよい。それらは他の治療学的に有用な物質も含有し
うる。 本発明によれば、−軟式Ｉの化合物並びにその製薬学的
に使用しうる酸付加塩は抑圧状態及び認識変調、特に年
令に起因するものの抑制と予防に使用することができる
。投薬量は広い範囲内で変えることができ、勿論特別な
事例における個々の必要条件に適合させることができる
。一般に経口投与の場合、−軟式■の化合物的５０〜５
００　ｍｇ。 好ましくは約１００〜３００ｍｇの１日投薬量が適当で
あるが、時によってはこの上限を越えてもよい。 次の実施例は本発明を例示するが、いずれの場合にも本
発明を限定するものと見なすべきでない。 すべての温度をセラ氏で示すものとする。 実施例１ （Ａ、）Ｌ−ブチル［２−（５−フェニル−４−チアゾ
ール力ルポキサミド）エチル］カーバメート４．３ｇ（
１２，３７ミリモル）を塩化メチレン１０ｍＱ中に溶解
し、トフルオル酢酸５．ＯｍＱで処理し、そして２０°
Ｃで１６時間及び６０°Ｃで１時間撹拌した。続いて混
合物を減圧下に濃縮した。 残渣をエタノールｌｏｍ（２に溶解し、１７．５％（Ｗ
／Ｖ）エタノール性塩酸で処理し、蒸発させた。 この残渣をメタノールから再結晶し、Ｎ−（２−アミノ
エチル）−５−フェニル−４−チアゾールカルボキサミ
ド塩酸塩３．３ｇ（９４％）を融点２４３〜２４５°Ｃ
の白色結晶として得た。 出発物質として使用したｔ−ブチル［２−（５−フェニ
ル−４−チアゾールカルボキサミド）エチル］　−カー
バメートは次の如く製造した：（Ｂ）　　安息香酸エチ
ル７０ｍＱ（０，４８７ミリモル）を、キノ１フ３５０ ｓｏｎ）試薬１　０　０ｇ（０．２　４　７モル）と共
に還流下に１２時間加熱した。２０°Ｃまで冷却後、反
応混合物をヘキサン５００ｍ＜１で希釈し、濾過した。 濾液をシリカゲル１ｋｇでのフラノシュクロマトグラフ
イーに供した。流出をヘキサンで行なった。 薄層クロマトグラム（展開剤：トルエン）に従って純粋
である画分を集め、減圧下に蒸発させた。 この結果〇−エチルチオベンゾエート７２ｇ（８９％）
を暗黄色の悪臭の油を得た。これらを更に精製しないで
使用した。 （Ｃ）　　シンセンス（’３　ｙｌＬｈｅｓｉｓ）皿、
６８１〜６８２　（＋９７６）に記述されている方法と
同様にして、０−エチルチオベンゾエートを、エタノー
ル９１〜５％粉末水酸化カリウムの存在下にエチルイソ
シアノアセテートを用いることにより、酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶した後に７９〜８０°Ｃで溶融するエ
チル５−フェニル−４−チアゾールカルボキシレートに
収率７０％で転化した。 （Ｄ）　　エチル５−フェニルチアゾール−ルポキシレ
ートを、公知の方法に従い、２Ｎ水酸化ナトリウムで７
０°Ｃ下に３０分間加水分解し、次いで酸性化後５ーフ
ェニルー４ーチアゾールカルボン酸を収率７２％で得た
。これはメタノール／ジエチルエーテルからの再結晶後
に１８９〜１９０°Ｃで溶融した。 （Ｅ）　　無水テトラヒドロフラン１００ｍ＋２中５−
フェニル−４−チアゾールカルボンｍ　５　、　Ｏ　ｇ
　（　２４、３６ミリモル）の溶液に、１．１’−カル
ボニルジイミダゾール４．０　３ｇ（２　４．８　３ミ
リモル）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し
た。 この結果ＣＯ２が発生した。続いてこれにｔ−ブチル（
２−アミノエチル）カーバメート４．１ｇ（２５、５９
ミリモル）を添加した。反応混合物を５０°Ｃで２時間
撹拌しつづけ、次いで減圧下に蒸発させた。油状残渣を
塩化メチレンに溶解し、シリカゲル５０ｇでのクロマト
グラフィーに供した。 流出は最初に塩化メチレンで、次いで塩化メチレンと酢
酸エチルの８＝２及び７：３混合物で、最後に酢酸エチ
ルで行なった。薄層クロマトグラムぐ塩化メチレン／酢
酸エチル７：３）に従って純粋である両分を一緒にし且
つ酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、これによってｔ
−ブチル［２−（５−フェニル−４−チアゾールカルボ
キサミド）エチル１カーバメート７−７ｇ（９１％）を
融点１３９〜１４０°Ｃの白色の結晶として得た。 （Ｅｌ）　　エチル５−フェニル−４−チアゾールカル
ボキシレート４．８ｇ（２　０．５　８ミリモル）及び
Ｌ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート４．０ｇ
（２５．０ミリモル）を減圧下に２１時間＋００°Ｃの
浴温に加熱した。この時生成するエタノールを連続的に
留去した。続いて混合物を冷却し、塩化メチレン５０ｍ
４に溶解し、シリカゲル１５０ｇでのクロマトグラフィ
ーに供した。流出は最初に塩化メチレンで、次いで塩化
メチレンと酢酸エチルの９：ｌ，８：２、そして最後に
７＝３の混合物で行なった。薄層クロマトグラフィーに
従って純粋である画分を一緒にし、そして酢酸エチル／
ヘキサンから再結晶した。このようにして、
【−ブチル
［２−（５−フェニル−４−チアゾールカルボキサミド ３ｇ（６０．１％）を融点１３９〜１４０°Ｃの白色の
結晶として得た。 （Ｅ２）　　５−フェニル−４−チアゾールカルボ７酸
２．０ｇ（９．７５ミリモル）をクロルぎ酸メチル０．
８ｇ（１０．４ミリモル）と共にクロロホルム２ＯｍＱ
中に入れ、０°Ｃまで冷却した。これにトリエチルアミ
ン１．５ｍ１２（１０．８ミリモル）を０〜５°Ｃで滴
下した。０〜５°Ｃで３０分間撹拌した後、この反応混
合物をクロロホルム２０ｍ１２中【ーブチル（２−アミ
ノエチル）カーバメー）１．６ｇ（ｌＯミリモル）の氷
冷した溶液に１．５時間以内に滴下した。反応混合物を
０〜５°Ｃで更に３０分間撹拌し、続いて塩化メチレン
１５０１で希釈し、それぞれ水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液並びに塩化すｌ−　ＩＪウム溶液１０ｍ１２で洗
浄した。水性相を塩化メチレンｌｏｏｍ１２で逆抽出し
た。結晶残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、乾
燥後にＬ−ブチル［２−（５−フェニル−４−チアゾー
ルカルボキサミド）エチル１カーバメート２。 ４ｇ（７０．９％）を、融点１３９〜１４０°Ｃの白色
結晶として得た。 実施例２ 実施例１（Ａ）に記述したものと同様の方法により、次
の化合物を製造した： −ｔ−ブチル［２−［５−（２−フルオルフェニル）−
４−チアゾールカルボキサミド］エチル］カーバメート
から、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２−フルオル
フェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収
率９５％、融点２３９〜２４０°Ｃ（メタノール／ジエ
チルエーテルかう）；−ｔ−ブチル［２−［５−（３−
フルオルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド１
エチル］カーバメートから、Ｎ−（２−アミノエチル”
）−５−（３−フルオルフェニル）−４−チアゾールカ
ルボキサミド塩酸塩、収率９０％、融点２４４〜２４６
℃（メタノール／ジエチルエーテルから）；−ｔ−ブチ
ル［２−［５−（４−フルオルフェニル）−４−チアゾ
ールカルボキサミド メートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−　５　−（４
　−フルオルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミ
ド塩酸塩、収率９０％、融点２５８〜２５９°Ｃ（メタ
ノール／ジエチルエーテルから）；−ｔ−ブチル［２　
−　［５−（２−クロルフェニル）−４−チアゾールカ
ルボキサミド］エチル１カーバメ−１・から、Ｎ−（２
−アミノエチル）−　５　−（２　−クロルフェニル）
−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率８５％、
融点２６４〜２６６℃（メタノール／ジエチルエーテル
から）； −ｔ−ブチル［２−［５−（３−クロルフェニル）−４
−チアゾールカルボキサミド１エチル］カーバメートか
ら、Ｎ−（２−アミノエチル）−　５　−（３　−クロ
ルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、
収率９２％、融点２５７〜２５８°Ｃ（メタノール／ジ
エチルエーテルから）； −ｔ−ブチル［２　−　［５−（４−クロルフェニル）
−４−チアゾールカルボキサミド］エチル］カーバメー
トから、Ｎ−（２−アミノエチル）−　５　−（４　−
クロルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸
塩、収率８６％、融点２７２〜２７４°Ｃ（メタノール
／ジエチルエーテルから）； −（−ブチル［２　−　［５−（３−ブロムフェニル）
−４−チアゾールカルボキサミド］エチル１カーバメー
トから、Ｎ−（２−アミノエチル）−　５　−（３　−
ブロムフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸
塩、収率９２％、融点２６０〜２６１℃（メタノール／
ジエチルエーテルから）； −ｔ−ブチル［２−［５−（３．５−ジクロルフェニル
）−４−チアゾールカルボキサミドカーバメートから、
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（３．５−ジクロルフ
ェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率
６７％、融点２９４〜２９５°Ｏ（メタノール／ジエチ
ルエーテルから）；−ｔ−ブチル［２−［５−（２−メ
チルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド］エチ
ル１カーバメートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−　
５　−（２　−メチルフェニル）−４−チアゾールカル
ボキサミド塩酸塩、収率８０％、融点２７８〜２７９°
Ｃ（メタノール／ジエチルエーテルかう）； −Ｌ−ブチル［２　−　［５−（３−メチルフェニル）
−４−チアゾールカルボキサミド］エチル］カーバメー
トから、Ｎ−（２−アミノエチル）−　５　−（３　−
メチルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸
塩、収率８９％、融点２６１〜２６２℃（メタノール／
ジエチルエーテルかう）； −（−ブチル［２−［５−（４−メチルフェニル）−４
−チアゾールカルボキサミド］エチル１カーバメートか
ら、Ｎ−（２−アミノエチル）−　５　−（４　−メチ
ルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、
収率９１％、融点２５９〜２６１’Ｃ（メタノール／ジ
エチルエーテルから）； −Ｌ−ブチル［２−［５−（２−メトキシフェニル）−
４−チアゾールカルボキサミド］エチル１カーバメート
から、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（４−メトキシ
フェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収
率８４％、融点２３０〜２３１℃（メタノール／ジエチ
ルエーテルから）；−ｔ−ブチル［２−［５−（３−メ
トキシフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド］エ
チル１カーバメートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−
５−（３−メトキシフェニル）−４−チアゾールカルボ
キサミド塩酸塩、収率８２％、融点２４２〜２４３°Ｃ
（メタノール／ジエチルエーテルから）；−ｔ−ブチル
［２　−　［５−（４−メトキシフェニル）−４−チア
ゾールカルボキサミド］エチル］カ−バメートから、Ｎ
−（２−アミノエチル）−５−（４−メトキシフェニル
）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率８２％
、融点２６３〜２６５℃（メタノール／ジエチルエーテ
ルから）；−【−ブチル［２−［５−Ｃａ、α、α−ト
リフルオルー３−メチル−フェニル）−４−チアゾール
カルボキサミド１エチル］カーバメートから、Ｎ−（２
−アミノエチル）−５−（α、α、ａ−トリフルオルー
３−メチル−フェニル）−４−チアゾールカルボキサミ
ド塩酸塩、収率８６％、融点２２６〜２２７℃（メタノ
ール／ジエチルエーテルから）；−【−ブチル［２−［
５−（ａ、α、ａ−トリフルオルー４−メチル−フェニ
ル）−４−チアゾールカルボキサミド］エチル］カーバ
メートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（α、σ
、ａ−トリフルオルー４−メチル−フェニル）−４−チ
アゾールカルボキサミド塩酸塩、収率８６％、融点２８
１〜２８４°Ｏ（メタノール／ジエチルエーテルから）
；−１−ブチル［２−［５−（３−シアノフェニル）−
４−チアゾールカルボキサミド１エチル］カーバメート
から、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（３−シアノフ
ェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率
７５％、融点２４４〜２４６℃（メタノール／ジエチル
エーテルかう）； −（−ブチル［２−［５−（４−シアノフェニル）−４
−チアゾールカルボキサミド］エチル］カーバメートか
ら、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（４−シアノフェ
ニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率７
３％、融点２５０〜２５２°Ｃ（メタノール／ジエチル
エーテルカラ）； −ｔ−ブチル［２−［５−（２，４−ジクロルフェニル
）−４−チアゾールカルボキサミド］エチル］カーバメ
ートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２，４−
ジクロルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩
酸塩、収率８６％、融点２７８〜２８０°Ｃ（メタノー
ル／ジエチルエーテルから）ニーｔ−ブチル［２−［５
−（３，４−ジクロルフェニル）−４−チアゾールカル
ボキサミド］エチル１カーバメートから、Ｎ−（２−ア
ミノエチル）−５−（３，４−ジクロルフェニル）−４
−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率９０％、融点
２４４〜２４７°Ｃ（メタノール／ジエチルエーテルか
ら）；−ｔ−ブチル［２−［５−（２，４−ジフルオル
フェニル）−４−チアゾールカルボキサミド］エチル］
カーバメートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（
２，４−ジフルオルフェニル）−４−チアゾールカルボ
キサミド塩酸塩、収率９４％、融点２６９〜２７１’（
！（メタノール／ジエチルエーテルから）；−ｔ−ブチ
ル［２−［５−（２−チエニル）−４−チアゾールカル
ボキサミド］エチル１カーバメートから、Ｎ−（２−ア
ミノエチル）−５−（２−チエニル）−４−チアゾール
カルボキサミド塩酸塩、収率９３％、融点２５１〜２５
４°Ｃ（メタノール／ジエチルエーテルから）； 一動−ブチル［２−［５−（３−チエニル）−４−チア
ゾールカルボキサミド】エチル］カーバメートから、Ｎ
−（２−アミノエチル）−５−（３−チエニル）−４−
チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率８９％、融点２
６５〜２６６℃（メタノール／ジエチルエーテルから）
； −（−ブチル［２−［５−（５−ブロム−２−チエニル
）−４−チアゾールカルボキサミド１エチル］カーバメ
ートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（５−ブロ
ム−２−チエニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩
酸塩、収率７７％、融点２６７〜２６９℃（メタノール
／ジエチルエーテルかう）；−
【−ブチル［２−［５−
（２−フリル）−４−チアゾールカルボキサミド］エチ
ル１カーバメートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５
−（２−フリル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸
塩、収率８０％、融点２５４℃（メタノール／ジエチル
エーテルから）； −ｔ−ブチル［２−［５−（２，３−ジクロルフェニル
）−４−チアゾールカルボキサミド１エチル］カーバメ
ートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２，３−
ジクロルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩
酸塩、収率９６％、融点２６３〜２６５°Ｃ（メタノー
ル／ジエチルエーテルから）ニー【−ブチル［２−（５
−（２，５−ジクロルフェニル）−４−チアゾールカル
ボキサミド］エチル１カーバメ−１・から、Ｎ−（２−
アミノエチル）−５−（２，５−ジクロルフェニル）−
４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩、収率８０％、融
点２５２〜２５３℃（メタノール／ジエチルエーテルか
う）；−ｔ−ブチル［２−［５−（３，４−ジフルオル
フェニル）−４−チアゾールカルボキサミド１エチル］
カーバメートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（
３，４−ジフルオルフェニル）−４−チアゾールカルボ
キサミド塩酸塩、収率９４％、融点２４２〜２４４°Ｃ
（メタノール／ジエチルエーテルから）。 上述の出発物質として用いたカーバメートは次の如く製
造した： 実施例１（Ｅｌ）に記述したものと同様の方法で次のカ
ーバメートを製造したニ ーエチル５−（２−フルオルフェニル）−４−チアゾー
ルカルボキシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチル
）カーバメートから、ｔ−ブチル［２−［５−（２−フ
ルオルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド］エ
チル１カーバメート、収率５９％、融点１４３°Ｃ（酢
酸エチル／ヘキサンから）ニ ーエチル５−（３−フルオルフェニル）−４−チアゾー
ルカルボキンレート及びｔ−ブチル（２アミ／エチル）
カーバメートから、と−ブチル［２−［５−（３−フル
オルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド１エチ
ルｊカバメート、収率６０％、融点１４２〜１４３°Ｃ
（酢酸エチル／ヘキサンから）； −エチル５−（４−フルオルフェニル）−４−チアゾー
ルカルボキシレート及びし−ブチル（２−アミノエチル
）カーバメートから、（−ブチル［２−［５−（４−フ
ルオルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド１エ
チルｊカバメート、収率４６％、融点１１０〜１．　ｌ
　ｌ″Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）： エチル５−（２−クロルフェニル）−４−４アゾールカ
ルボキシレート及びＬ−ブチル（２−アミノエチル）カ
ーバメートから、ｔ−ブチル［２−［５−（２−クロル
フェニル）−４−チアゾールカルボキサミド１エチル］
カーバメート、収率６８％、融点１６６〜１６７℃（酢
酸エチル／ヘキサンから）； 一エチル５−（３−クロルフェニル）−４−チアゾール
カルボキシレート及びＬ−ブチル（２アミノエチル）カ
ーバメートから、ｔ−ブチル［２−［５−（３−クロル
フェニル）−４−チアゾールカルボキサミド］エチル１
カーバメート、収率７２％、融点１２２〜１２３°Ｃ（
酢酸エチル／ヘキサンから）： エチル５−（４−１０ルフエニル）−４−４アノールカ
ルポキシレ−１・及び（−ブチル（２−アミノエチル）
カーバメートから、ｔ−ブチル［２−［５−（４−クロ
ルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド１エチル
］カーバメート、収率６３％、融点１４７〜１４８°Ｃ
（酢酸エチル／ヘキサンから）； 一エチル５−（３−ブロムフェニル）−４−チアゾール
カルボキシレート及び（−ブチル（２−アミノエチル）
カーバメートから、七−ブチル［２−［５−（３−ブロ
ムフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド 収率７９％、融点１２４〜１２５°Ｃ（酢酸エチル／ヘ
キサンから）ニ ーエチル５−（３．５−’；クロルフェニル）４−チア
ゾールカルボキシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエ
チル）カーバメートから、ｔ−ブチル［２−”　［５−
　（３．５−ジクロルフェニル）−４−チアゾールカル
ボキサミド１エチルｊカバメート、収率４２％、融点１
３０〜１３２℃（酢酸エチル／ヘキサンから）； エチル５−（２−メチルフェニル）−４１−アゾールカ
ルポギシレ−１・及びｔ−ブチル（２−アミノエチル）
カーバメートから、ｔ−ブチル［２−　［５−　（１−
メチルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド１エ
チルＪノＪ−バメート、収率４４％、融点１６３〜１６
４°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）ニ ーエチル５−（３−メチルフェニル）−４−チアゾール
カルボキシレート アミノエチル）カーバメートから、ｔ−プチル［２−［
５−（３−メチルフェニル）−４−チアゾールカルボキ
サミド］エチル］カーバメート、収率３５％、融点１１
２〜１１３°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）； 一エチル５−（４−メチルフェニル）−４−−Ｆ−アゾ
ールカルボキシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチ
ル）カーバメートから、ｔ−ブチル［２−［５−（４−
メチルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド］エ
チル］カーバメート、収率６０％、融点１３３〜１３４
°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）； −エチル５−（２−メトキシフェニル）−４−チアゾー
ルカルボキシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチル
）カーバメートから、ｔ−ブチル［２−［５−（２−メ
トキシフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド］エ
チル］カーバメート、収率１７．５％、融点１４２〜１
４３℃（酢酸エチル／ヘキサンから）； 一エチル５−（３−メトキシフェニル）−４−チアゾー
ルカルボキシレート −アミノエチル）カーバメートから、ｔ−メチル［２−
　［５−　（３−メトキシフェニル）−４−チアゾール
カルボキサミド１エチル１カーバメート、収率６６％、
融点９８〜１００°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）； 一エチル５−（４−メトキシフェニル）−４−チアゾー
ルカルボキシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチル
）カーバメートから、ｔ−ブチル［２−　［５−　（４
−メトキシフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド
１エチル］カーバメート、収率６１％、融点１０２°Ｃ
（酢酸エチル／ヘキサンから）； 一エチル５−（α，α，αートリフルオルー３ーメチル
フェニル）−４−チアゾールカルボキシレート及び（−
ブチル（２−アミノエチル）カーバメートから、ｔ−ブ
チル［２−　［５−　（、、α，αトリフルオルー３ー
メチルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド］エ
チル］カーバメート、収率２４％、融点１１９〜１２０
°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）： エチル５−（ａ．、、α−トリフルオル−４メチルフエ
ニル）−４−チアゾールカルボキシレート及びｔ−ブチ
ル（２−アミノエチル）カーバメートから、ｔ−ブチル
［２−［５−（α，ａ．αトリフルオルー４ーメチルフ
ェニル）−４−チアゾールカルボキサミド］エチル１カ
ーバメート、収率８２％、融点１５２〜１５３°Ｃ（酢
酸エチル／ヘキサンから）ニ ーエチル５−（３−シアノフェニル）°ー４ーチアゾー
ルカルボキシレート アミノエチル）カーバメートから、【−ブチル［２−　
［５−　（３−シアノフェニル）−４−チアゾールカル
ボキサミド１エチル１カーバメート、収率６８％、融点
１２７〜１２８°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）： エチル５−（４−シアノフェニル）−４−チアゾールカ
ルボキシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチル）カ
ーバメートから、ｔ−ブチル［２−　［５−　（４−シ
アノフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド］エチ
ル１カーバメート、収率６０％、融点１４９〜１４９．
５℃（酢酸エチル／ヘキサンから）； 一エチル５−（２−チエニル）−４−チアゾールカルボ
キシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバ
メートから、ｔ−ブチル［２−［５−（２−チエニル）
−４−チアゾールカルボキサミド１エチル］カーバメー
ト、収率６ｏ％、融点１００〜ｌ　Ｏ　ｌ　”Ｏ　（酢
酸エチル／ヘキサンから）； ーエチル５−（３−チエニル）−４−チアゾールカルボ
キシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバ
メートから、ｔ−ブチル［２−［５−（３−チエニル）
−４−チアゾールカルボキサミド１エチル］カーバメー
ト、収率４３％、融点８３°Ｃ（エーテルから）ニ ーエチル５−（５−ブロム−２−チエニル）−４−チア
ゾールカルボキシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエ
チル）カーバメートから、ｔ−ブチル［２−　［５−　
（５−ブロム−２−チエニル）−４−チアゾールカルボ
キサミド］エチル］カーバメート、収率５６％、融点１
４４〜１４５°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）； 一エチル５−（２−フリル）−４−チアゾールカルボキ
シレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメ
ートから、ｔ−ブチル［２−［５−（２−フリル）−４
−チアゾールカルボキサミド１エチル］カーバメート、
収率５６％、融点９３〜９４°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサ
ンから）；実施例１　（Ｅ）に記述したものと同様にし
て次のカーバメートを製造したニ ー５−（２，４−ジクロルフェニル）−４−チアゾール
カルボン酸及びｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバ
メートから、ｔ−ブチル［２−［５−（２，４−ジクロ
ルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド１エチル
］カーバメート、収率９２．２％、融点１４２℃（酢酸
エチル／ヘキサンから）ニ ー５−（３，４−ジクロルフェニル）−４−チアゾール
カルボン酸及びｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバ
メートから、ｔ−ブチル［２−［５−（３，４−ジクロ
ルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド 収率８２．１％、融点１２８°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサ
ンから）； ５−（２．４−ジフルオルフェニル）−４−チアゾール
カルボン酸及びｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバ
メートから、ｔ−ブチル［２−［５−（２．４−ジフル
オルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド 収率７３％、融点１０９〜１１０°Ｃ（酢酸エチル／ヘ
キサンから）； −５−（２．３−ジクロルフェニル）−４−チアゾール
カルボン酸及びｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバ
メートから、【−ブチル［２［５−（２．３−ジクロル
フェニル）−４−チアゾールカルボキサミド 収率９１％、融点１４４〜１４５°Ｃ（酢酸エチル／ヘ
キサンから）； −５−（２．５−ジクロルフェニル）−４−チアゾール
カルボン酸及びｔ−ブチル（２−アミンエチル）カーバ
メー１−から、ｔ−ブチル［２−［５−（２．５−ジク
ロルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド 収率９０％、融点１２９〜１３０℃（酢酸エチル／ヘキ
サンから）； −５−（３．４−ジフルオルフェニル）−４−チアゾー
ルカルボン酸及びＥ−ブチル（２−アミノエチル）カー
バメートから、ｔ−ブチル［２−［５−（３．４−ジフ
ルオルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド１エ
チル１カーバメート、収率９３％、融点１１５〜１１６
°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）； 出発物質として用いたエチル４−チアゾールカルボキシ
レートを以下に示す。これらは実施例１（Ｃ）に記述し
たものと同様の方法で、対応するチオエステルを水酸化
カリウムの存在下にエチルイソシアノアセテートと反応
させることにより製造した。 −０−メチル２−フルオルチオベンゾエートから、エチ
ル５−　（２−フルオルフェニル）−４−チアゾールカ
ルボキシレート、収率６７、３％、黄色の油として； 一〇ーメチル３ーフルオルチオベンゾエートから、エチ
ル５−（３−フルオルフェニル）−４チアゾール力ルポ
キシレ−１・、収率６３．７％、淡黄色の油として； 一〇ーメチル４ーフルオルチオベンゾエートから、エチ
ル５−（４−フルオルフェニル）−４−チアゾールカル
ボキシレート、収率５１％、融点６５〜６６°Ｃ（酢酸
エチル／ヘキサンから）；−０−エチル２−クロルチオ
ベンゾエートから、エチル５−（２−クロルフェニル）
−４−チアゾールカルボキシレート、収率３０％、黄色
の油として； −０−エチル３−クロルチオベンゾエートから、エチル
５−　（３１０ルフエニル）−４−チアゾールカルボキ
シレート、収率４１％、融点７３〜７５°Ｃ（酢酸エチ
ル／ヘキサンから）；−〇ーエチル４ークロルチオベン
ゾエートから、エチル５−（４−クロルフェニル）−４
−チアゾルカルポキシレート、収率５７％、融点９９〜
１００°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）；０−メチル
３−ブロムチオベンゾエートから、ｊ−＋ル５−（３−
ブロムフェニル）−４−チアゾールカルボキシレート、
収率４２％、融点６６〜６７℃（酢酸エチル／ヘキサン
から）；−〇−メチル３．５−ジクロルチオベンゾエー
トかう、エチル５−（３，５−ジクロルフェニル）−４
−チアゾールカルボキシレート、収率５４％、油として
； 一〇−メチル２−メチルチオベンゾエートから、エチル
５−（２−メチルフェニル）−４−チアゾールカルボキ
シレート、収率２３％、融点７２〜７３°Ｃ（酢酸エチ
ル／ヘキサンから）；−０−メチル３−メチルチオベン
ゾエートから、エチル５−（３−メチルフェニル）−４
−チアゾールカルボキシレート、収率３７％、赤褐色の
油として； 一〇−メチル４−メチルチオベンゾエートから、エチル
５−　（４−メチルフェニル）−４−チアゾールカルボ
キシレート、収率５２％、融点７８〜７９°Ｃ（酢酸エ
チル／ヘキサンから）；−〇−メチル２−メトキシチオ
ベンゾエートかう、エチル５−（２−メトキシフェニル
’）−４−チアゾールカルボキシレート、収率８．６％
、黄色の油として； 一〇−メチル３−メトキシチオベンゾエートから、エチ
ル５−（３−メトキシフェニル’）−４−チアゾールカ
ルボキシレート、収率２５．６％、油として； 一〇−メチル４−メトキシチオベンゾエートから、エチ
ル５−（４−メトキシフェニル）−４−チアゾールカル
ボキシレート、収率４８％、融点６９〜７０°Ｃ（酢酸
エチル／ヘキサンから）ニー〇−メチル３−（α、α、
α−トリフルオルメチル）チオベンゾエートから、エチ
ル５−（α。 α、ａ−トリプルオルー３−メチルフェニル）−４−チ
アゾールカルボキシレート、収率５１％、油としてニ ー〇−メチル４−（、ｒ、α、ａ−トリフルオルメチル
）チオベンゾエートから、エチル５−Ｃａ。 α、α−トリフルオルー４−メチルフェニル）−４−チ
アゾールカルボキシレート、収率６０％、融点１２４〜
１２５℃（酢酸エチル／ヘキサンから）； 一〇−メチル３−シアノチオベンゾエートから、エチル
５−（３−シアノフェニル）−４−チアゾールカルボキ
シレート、収率６３％、融点１４９℃（酢酸エチル／ヘ
キサンから）； −〇−メチル４−シアノチオベンゾエートから、エチル
５−（４−シアノフェニル）−４−チアゾールカルボキ
シレート、収率３７．６％、融点１１１−１１２℃（酢
酸エチル／ヘキサンから）；−０−メチル２．４−ジク
ロルチオベンゾエートから、エチル５−（２，４−ジク
ロルフェニル）−４−チアゾールカルボキシレート、収
率６６゜６％、融点７９〜８０℃（酢酸エチル／ヘキサ
ンから）； −０−メチル３．４−ジクロルチオベンゾエートから、
エチル５−（３，４−ジクロルフェニル）−４−チアゾ
ールカルボキシレート、収率８０゜６％、融点１１３℃
（酢酸エチル／ヘキサンから）； −０−メチル２．４−ジフルオルチオベンゾエートから
、エチル５−（２，４−ジフルオル７工二ル）−４−チ
アゾールカルボキシレート、収率８３％、融点７３〜７
４°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）； 一〇−メチル２−チオ７エンチオカルポキシレートから
、エチル５−（２−チエニル）−４−チアゾールカルボ
キシレート、収率６３％、融点３７〜３８°Ｃ（酢酸エ
チル／ヘキサンから）；−〇−メチル３−チオ７エンチ
オカルポキシレートから、エチル５−（３−チエニル）
−４−チアゾールカルボキシレート、収率４９％、融点
６５〜６７℃（酢酸エチル／ヘキサンから）；−〇−メ
チル５−ブロムー２−チオフェンチオカルボキシレート
から、エチル５−（５−ブロム−２−チエニル）−４−
チアゾールカルボキシレート、収率４８％、融点８０〜
８６℃（酢酸エチル／ヘキサンから）： ０−メチル２−フランチオカルボキシレートから、エチ
ル５−（２−フリル）−４−チアゾールカルボキシレー
ト、収率７０％、融点５１〜５２°Ｃ（酢酸エチル／ヘ
キサンから）；−〇−メチル２．３−ジクロルチオベン
ゾエートから、エチル５−（２，３−ジクロルフェニル
）＝４−チアゾールカルボキシレート、収率８３％、融
点＋３１’ｃ！（エタノールから）；Ｏ−メチル２．５
−ジクロルチオベンゾエートから、エチル５−（２，５
−ジクロルフェニル）４−チアゾールカルボキシレート
、収率５６％、融点８９〜９０°Ｃ（酢酸エチル／ヘキ
サンから）；−０−メチル３．４−ジフルオルチオベン
ゾエトから、エチル５−（３，４−ジフルオルフェニル
）−４−チアソールカルボキシレート、収率７３％、融
点７５°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）。 出発物質として使用した４−チアゾールカルボン酸は、
対応するメチル４−チアゾールカルボキシレートから、
実施例１　（Ｄ）に記述したものと同様の方法により加
水分解して製造した：５−（２，４−ジクロルフェニル
）−４−チアゾールカルボン酸、収率７８％、融点１８
５〜１８６°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）；５−（
３，４−ジクロルフェニル）−４−チアゾールカルボン
酸、収率９５％、融点２０２〜２０３°Ｃ（水から）； ５−（２，４−ジフルオルフェニル）−４−チアゾール
カルボン酸、収率９５％、融点１８２〜１８３°Ｃ（水
から）； ５−（２，３−ジクロルフェニル）−４−チアゾールカ
ルボン酸、収率９７％、融点１９９〜２０１　’Ｃ（水
から）； ５−（２，５−ジクロルフェニル）−４−チアゾールカ
ルボン酸、収率９５％、融点１７２〜１７３°Ｃ（水か
ら）；及び ５−（３，４−ジフルオルフェニル）−４−チアゾール
カルボン酸、収率５５％、融点１９５〜１９６°Ｃ（水
から）。 最後に出発物質として上に使用したチオエステルは、対
応するカルボン酸エステルから、実施例１　（Ｂ）に記
述したものと同様の方法においてロウソン試薬と反応さ
せることにより製造した二〇−メチル２−フルオルチオ
ベンゾエート、収率５１％、黄色の油として； ０−メチル３−フルオルチオベンゾエート、収率５３％
、黄色の油として； Ｏ−メチル４−フルオルチオベンゾエート、収率９１％
、黄色の油として； 〇−エチル２−クロルチオベンゾエート、収率６２％、
黄色の油として； ０−エチル３〜クロルチオベンゾエート、収率８０％、
黄色の油として； ０−エチル４−クロルチオベンゾエート、収率７０％、
橙色の油として； 〇−エチル３−ブロムチオベンゾエート、収率４２％、
黄色の油として； ０−メチル３．５−ジクロルチオベンゾエート、収率４
１％、黄色の油として； ０−メチル２−メチルチオベンゾエート、収率７４％、
黄色の油として； ０−メチル３−メチルチオベンゾエート、収率７６％、
暗黄色の油として： ０−メチル４−メチルチオベンゾニー１−　、収率７５
％、黄色の油として； ０−メチル２−メトキシチオベンゾニー１・、収率５０
％、橙色の油として： ０−メチル３−メチルチオベンゾエート、収率７２．５
％、橙色の油として； ○−メチル４−メトキシチオベンゾエート、収率５２％
、橙色の油として： ０−メチル３−（α、α、α−トリフルオルメチル）チ
オベンゾエート、収率５９％、黄色の油として； ０−メチル４−（α、α、α−トリフルオルメチル）チ
オベンゾエート、収率４５％、黄色の油として； Ｏ−メチル３−シアノチオベンゾエート、収率４３％、
黄色の油として； Ｏ−メチル４−シアノチオベンゾエート、収率８８％、
融点５３〜５４°Ｃ： Ｏ−メチル２．Ｓ−ジクロルチオベンゾエート、収率２
０％、黄色の油として： ０−エチル３．４−ジクロルチオベンゾエート、収率５
０％、黄色の油として： ０−メチル２．４−ジフルオルチオベンゾエート、収率
６９．４％、黄色の油として；０−メチル２−チオ７エ
ンチオカルポキシレート、収率９３％、黄色の油として
； Ｏ−メチル３−チオフェンチオカルボキシレート、収率
８１％、黄色の油として； Ｏ−メチル５−ブロム−２−チオフェンチオカルボキシ
レート、収率７９％、黄色の油として：Ｏ−メチル２−
７ランチオカルポキシレート、収率７２．４％、橙色の
油として； ０−メチル２．３−ジクロルチオベンゾエート、収率３
６％、黄色の油として； Ｏ−メチル２．５−ジクロルチオベンゾエート、収率２
６％、黄色の油として；及び ０−メチル３．４−ジフルオルチオベンゾエート、収率
６７％、黄色の油として。 実施例３ 実施例１　（Ａ）に記述したものと同様の方法において
、ｔ−ブチル［２−［５−［３−（ベンジロキシ）フェ
ニル］−４−チアゾールカルボキサミド］　エチル］　
カーバメート１９．４　ｇ　（４２，８ミリモル）から
、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−［３−（ベンジロキ
シ）フェニル］−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩
１４．７ｇ（９１％）を、融点２３０〜２３１　’Ｏ（
メタノールから）のベージュ色の結晶として得た。 出発物質として用いたｔ−ブチル［２−［５−［３−（
ベンジロキシ）フェニル］−４−チアゾルカルボキサミ
ド の如く製造した： 実施例１　（Ｂ）に記述したものと同様の方法において
、メチル３−（ベンジロキシ）ベンゾエト４０ｇ（０．
１６５モル）をキシレン中ロウソン試薬３３．４ｇ　（
０．０８２６モル）と共に還流温度に８時間加熱し、次
いでンルカゲルのクロマトグラフィーに供し、０−メチ
ル３−（ベンジロキシ）チオベンゾエート２１．７ｇ（
５１％）を赤褐色の油として得た。これは放置時に徐々
に結晶化した。 実施例１　（Ｃ）に記述したものと同様の方法において
、０−メチル３−（ベンジロキシ）チオベンゾエート２
　１．７　ｇ　（４　４．１　３ミリモル）をエチルイ
ソシアノアセテートと反応させ、エチル５−［３−（ベ
ンジロキシ）フェニル］ー４ーチアゾールカルボキシレ
ート２　６．５　ｇ　（９　２．９％）を橙色の油とし
て得た。 エチル５−　［３−　（ベンジロキシ）フェニル］−４
−チアゾールカルボキシレート２６．５ｇ（７８、１モ
ル）から、ｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメー
トとの反応により、ｔ−ブチル［２−　ｔ５−　［３−
　（ベンジロキシ）フェニル］ー４ーチアゾールカルボ
キサミドエチル１カーバメート１　９．４　ｇ　（５　
４．８％）を油として得た。これを更に精製せずに使用
した。 実施例４ 実施例１　（Ａ）に記述したものと同様の方法において
、ｔ−ブチル［２−　［５−　（３−クロルベンシル）
オキシＩＩフェニル］ー４ーチアゾールカルボキサミド
１エチル１カーバメート８．４ｇ（１７、２ミリモル）
から、Ｎ−　（２−アミノエチル）−５−　［（３−ク
ロルベンジル）オキシ１フェニル］−４−チアゾールカ
ルボキサミド塩酸塩６。 ４ｇを、融点２１２〜２１３℃の白色の結晶として得た
（メタノール／エーテルから、収率：８７。 ６％）。 出発物質として用いたｔ−ブチル［２−　［５−（（３
−クロルベンジル）オキシ）フェニル］４ーチアゾール
カルボキサミド１エチル１カーバメートは次の如く製造
した： 実施例１　（Ｂ）に記述したものと同様の方法において
、メチル３−［（３−クロルベンジル）オキシ］ベンゾ
エート３６．５ｇ（１３１．９ミリモル）をキシレン中
ロウソン試薬２６．７ｇ（６６ミリモル）と共に還流温
度に１６時間加熱し、次いでシリカゲルのクロマトグラ
フィーに供した。 ヘキサン／トルエン（２％、５％及び１０％）での流出
により、０−メチル３−［（３−クロルベンジル）オキ
シ］チオベンゾエート２８．２ｇ（７３％）を橙色の結
晶化する油として得た。 実施例１　（Ｃ）に記述しｔ；ものと同様の方法におい
て、Ｏ−メチル３−［（３−クロルベンジル）オキシ１
チオベンゾエート２８．２ｇ　（９６，３ミリモル）を
エチルイソシアノアセテートと反応させ、統いてシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーに供した。塩化メチレンと
酢酸エチルの９：ｌ、８：２及び１：ｌ混合物並びに酢
酸エチル単独での流出により、エチル５−　［３−［（
３−クロルベンジル）オキシ１−フェニル］−４−チア
ゾールカルボキシレート２８ｇ（７７，８％）を橙色の
油として得た。 エチル５−　Ｉ３−　［（３−クロルベンジル）オキシ
］フェニル１−４−チアゾール力ルポキシレ−ｔ−１０
，０ｇ　（２６，７５ミリモル）から、ｔ−ブチル（２
−アミノエチル）カーバメートとの反応により、結晶１
０．５ｇを得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
した。このようにして、ｔ−ブチル［２−［５−［３−
［（３−クロルベンジル）オキシ］フェニル］−４〜チ
アゾールカルボキサミド］エチル］カーバメート８−４
ｇ（６４，４％）を融点１１６〜１１７°Ｃの白色の結
晶として得た。 実施例５ 実施例１　（Ａ）に記述したものと同様の方法において
、（−ブチル［２−（５−３［（３−シアノベンジル）
オキシ１フェニル１−４−チアゾールカルボキサミド）
エチル］カーバメート２．９ｇ（６，０６ミリモル）か
ら、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（３−（（３−シ
アノベンジル）オキシ１フエニル）−４−チアゾールカ
ルボキサミド塩酸塩を融点２１１〜２１５°Ｃ（メタノ
ール／エーテル）の白色の結晶として得た。 出発物質として使用した【−ブチル［２−（５−（３−
［（３−シアノベンジル）オキシ］　フェニル］−４−
チアゾールカルボキサミド）エチル］カーバメートは次
の如く製造した： 実施例１　　（Ｂ）に記述したものと同様の方法におい
て、メチル−３−［（３−シアノベンジル）オキシ］ベ
ンゾエート８．９ｇ（３３，３ミリモル）をキシレン中
ロウソン試薬１３．５ｇ（３３，４ミリモル）と共に１
７時間還流するまで加熱し、次いでシリカゲルでのクロ
マトグラフィーに供した。 ヘキサンと塩化メチレンの８＝２及び７：３の混合物で
の流出はＯ−メチル３−［（３−シアノベンジル）オキ
シ１チオベンゾエート７．６ｇ（６５，８％）を黄色の
油として得た。これは放置時に徐々に結晶化した。 ０−メチル３−［（３−シアノベンジル）オキシ］チオ
ベンゾエート７．６　ｇ　（２６，８２ミリモル）をエ
チルイソシアノアセテート３．６ｇ（３２，１ミリモル
）と−緒にエタノール５０−に溶解し、そしてエタノー
ル３０ｍｊｔ中水酸化カリウム０．４ｇの溶液に室温で
滴下した。添加の完了後、反応混合物を撹拌しながら更
に２０時間還流下に加熱し、次いで蒸発させた。残渣を
エーテルと水の間に分配し、水性相をエーテルで更に２
回抽出し、−緒にした有機相を水及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。この残渣を、塩化メチレン及びそれ
ぞれ酢酸エチル５％及び１０％を含有する塩化メチレン
を流出剤とするシリカゲル１５０ｇでのクロマトグラフ
ィーに供した。純粋な両分を一緒にし、蒸発させ、油４
．５ｇｔ−得た。 これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた。 このようにしてエチル５−　［３−［（３−シアノベン
ジル）オキシＪフェニル］−４−チアゾールカルボキシ
レート３．５ｇ（３６％）を融点８５℃のベージュ色の
結晶として得た。 エチル５−　［３−［（３−シアノベンジル）オキ・ン
】フェニル１−４−チアゾールカルポキシレ−ト３．５
　ｇ　（９，６ミリモル）から、実施例１（Ｅ　ｌ）に
記述したものと同様の方法でｔ−ブチル（２−アミノエ
チル）カーバメートとの反応により、及び続いて塩化メ
チレン及び酢酸エチルの９：ｌ及び８：２混合物を流出
剤とするシリカゲルでのクロマトグラフィーにより油３
．４ｇを得、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化さ
せた。 このようにしてｔ−ブチル［２−（５−（３−［（３−
シアノベンジル）オキシ］フェニル１−４−チアゾール
カルボキサミド）エチル］カーバメート３．０ｇ（６５
，３％）を融点１１５℃の白色の結晶として得た。 実施例６ ｔ−ブチル［２−（２−アミノ−５−フェニル−４−チ
アゾールカルボキサミド）エチル］カーバメート２．０
ｇ（５，５ミリモル）を塩化メチレン１５ｍＡに溶解し
、トリフルオル酢酸２．１−（２７，６ミリモル）と共
に還流下に３時間加熱した。次いで反応混合物を減圧下
に蒸発させ、モして残渣をメタノールに溶解し、〜２Ｍ
メタノール性塩酸で処理し、蒸発させた。残渣を少量の
ヘキサンを添加したメタシール／エーテルから再結晶す
ることにより、２−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）
−５−フェニル−４−チアゾールカルポキサミドニ塩酸
塩１．６５ｇ（９０％）を融点２０３〜２０５℃の白色
結晶として得た。 次の２つの化合物も上述と同様の方法で製造したニ ーｔ−ブチル［２−（２−アミノ−５−（４−クロルフ
ェニル）−４−チアゾールカルボキサミド）エチル］カ
ーバメー）　０．９　ｇ　（２，２７ミリモル）から、
２−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル’）−５−（４−
クロルフェニル）−４−チアゾール力ルポキサミドニ塩
酸塩０．８ｇ（９５％）、白色の結晶、融点２２８〜２
３０℃；及び−ｔ−ブチル［２−（２−アミノ−５−（
３−フルオルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミ
ド）エチル］カーバメート２．１ｇ　（５，５２ミリモ
ル）から、２−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル’）−
５−（３−フルオルフェニル）−４−チアゾール力ルポ
キサミドニ塩酸塩０．７ｇ（８６％）、白色の結晶、融
点２９６〜２９７℃。 出発物質として用いたｔ−ブチル［２−（２−アミノ−
５−フェニル−４−チアゾールカルボキサミド）エチル
］カーバメートは次のように製造した： メチル２−アミノ−５−フェニル−４−チアゾールカル
ボキシレート［Ｊ、ケム・ツク・パーク・トランス（Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｅｃ、　Ｐｅｒｋ、　Ｔｒａｎｓ、）　Ｉ
、１５９〜１６４　（１９８２）に記述されているよう
に製造］　　５．Ｏｇ　（２１，３ミリモル）及びｔ−
ブチル（２−アミノエチル）カーバメート６．８４モル
（４２，７ミリモル）を減圧下に２時間１４０℃の浴温
で加熱し、生成するメタノールを連続的溶解し、塩化メ
チレンとメタノールの９＝１混合物を流出剤とするシリ
カゲル２００ｇのクロマトグラフィーに供した。薄層ク
ロマトグラフィーに従って純粋である両分を一緒にし、
減圧下に蒸発させ、赤色の結晶化する油４．５ｇを得た
。メタノール及びエーテル／ヘキサン混合物からの結晶
化はｔ−ブチル［２−（２−アミノ−５−フェニル−４
−チアゾールカルボキサミド）エチル］カーバメー１−
３．４８ｇ（４５％）をベージュ色の結晶として与えた
。これを更に精製することなしに使用した。 次の２つのカーバメートを上述と同様の方法で製造した
ニ ーメチル２−アミノ−５−（４−クロルフェニル）−４
−チアゾールカルボキシレート４．０ｇ（１４，８９ミ
リモル）から、ｔ−ブチル［２−（２−アミノ−５−（
４−クロルフェニル）−４チアゾールカルボキサミド）
エチル］カーバメート１．２ｇ（２０％）、殆んど白色
の結晶、融点１５６〜１５７°Ｃ；及び 一メチル２−アミノー５−　（３−フルオルフェニル）
−４−チアゾールカルボキシレート５．０ｇ（１９，８
２ミリモル）から、ｔ−ブチル［２−（２−アミノ−５
−（３−フルオルフェニル）−４−チアゾールカルボキ
サミド）エチル］カーバメート２−１ｇ（２７，５％）
、白色の結晶、融点１７８〜１７９℃。 出発物質として用いた２つのメチルエステルは、Ｊ、ケ
ム・ツク・パーク・トランス、Ｉ、１５９〜１６４　（
１９８２）に記述された方法に従って製造した： −メチル２−アミノ−５−（４−クロルフェニル）−４
−チアゾールカルボキレート、収率９５％、融点２４２
〜２４４°Ｃ（水から）；及びメチル２−アミノ−５−
（３−フルオルフェニル）−４−チアゾールカルボキレ
ート、収率８６．９％、融点２２４〜２２６°Ｃ８ 実施例７ 実施例６に記述したものと同様の方法において、Ｌ−ブ
チル［２−（２−クロル−５−フェニル−４−チアゾー
ルカルボキサミド）エチル１カーバメート１．５５ｇ　
（４，１ミリモル）から、Ｎ−（２アミノエチル）−２
−クロル−５−フェニル４−チアゾールカルボキサミド
塩酸塩１．２３ｇ（９４％）を融点１８６〜１８７°Ｃ
の白色の結晶として得た。 出発物質として使用したし一ブチル［２−（２−クロル
−５−フェニル−４−チアゾールカルボキサミド）エチ
ル］カーバメートは次のように製造した： メチル２−アミノ−５−フェニル−４−チアゾルカルボ
キンレート１４．０４ｇ（６０ミリモル）を、Ｊ、ケム
・ツク・パーク・トランス、Ｉ％１５９〜１６４　（１
９８２）に記述されているように反応させて黄色の油約
１５ｇを得た。塩化メチレンを流出剤とするシリカゲル
でのクロマトグラフィー及び得られる粗生成物のエーテ
ル／ヘキサンからの結晶化によりメチル２−クロル−５
７・ユニルー４−チアゾールカルボキシレート１０゜６
ｇ（７０％）を融点６８〜６９°Ｃの結晶として得た。 メチル２−クロル−５−フェニル−４−チアゾールカル
ボキシレート 及びｔ−ブチル（２−アミノエチル）−カーバメ−　ｔ
−　３．６　ｇ　（２　２．３ミリモル）を減圧下に２
２時間、浴温１１０°Ｃで撹拌した。この時生成するメ
タノールを連続的に留去した。反応混合物を冷却し、塩
化メチレンに溶解し、そして塩化メチレン及び塩化メチ
レンと酢酸エチルの４＝１混合物を流出剤として用いる
シリカゲル１５０ｇでのクロマトグラフィーに供した。 薄層クロマトグラフィーｌこより純粋な両分を一緒にし
、蒸発させた。 残渣の酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、
【−
ブチル［２−（２−クロル−５−フェニル４−チアゾー
ルカルボキサミド）エチル１カ〜バメート１．８３ｇ（
２７．５％）を融点１１４〜１１６°Ｃの白色の結晶と
して得た。 実施例８ 実施例６に記述したものと同様の方法において、（−ブ
チル［２−（２−クロル−５−（３−フルオルフェニル
）−４−チアゾールカルボキサミド）エチル１カーバメ
ート１．２ｇ（３．０ミリモル）から、Ｎ−　（２−ア
ミノエチル）−２−クロル５−（３−フルオルフェニル
）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩０．７５ｇ（
７６％）を融点２０６〜２０７℃の白色の結晶として得
た。 出発物質として使用した（−ブチル［２−（２クロル−
５−（３−フルオルフェニル）−４チアゾールカルボキ
サミド）エチル］カーバメートは次のように製造した： 実施例７に記述したものと同様の方法において、メチル
２−アミノ−５−（３−フルオルフェニル）４−チアゾ
ールカルボキシレート５．０ｇ（１９、８２ミリモル）
からメチル２−クロル−５（３−フルオルフェニル）−
４−チアゾールカルボキンレート２．Ｏ　ｇ　（３　７
．１％）を融点９９〜１００°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサ
ンから）の白色の結晶として得た。 実施例７に記述したものと同様の方法において、メチル
２−クロル−５−（３−フルオルフェニル）−４−チア
ゾールカルボキンレート２−６ｇ（９。 ５７ミリモル）から、ｔ−ブチル［２−（２−クロル−
５−（３−フルオルフェニル）−４−チアゾールカルボ
キサミド）エチル１カーバメート１。 ２ｇ（３２％）を白色の結晶として得、これを直接使用
した。 実施例９ ｔ−ブチル［２−（２−ブロム−５−フェニル−４−チ
アゾールカルボキサミド）エチル］カーバメート０．５
ｇ（１．２ミリモル）、トリフルオル酢酸２ｍＱ，及び
塩化メチレンｌＯ−を還流下に２時間加熱し、次いで蒸
発させた。残渣をメタツルに溶解し、木酢酸中臭化水素
酸（〜３０％）１　＋ｏｌで処理した。再び蒸発させ且
つ残渣をメタツル／エーテルから再結晶させることによ
り、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ブロム−５−フェ
ニル−４−チアゾールカルボキサミド臭化水素酸塩０．
４５　ｇ　（９４，２％）を融点２１４〜２１５℃（分
解）のベージュ色の結晶として得た。 出発物質として使用したｔ−ブチル［２−（２−ブロム
−５−フェニル−４−チアゾールカルボキサミド）エチ
ル］カーバメートは次のように製造した： メチル２−アミノ−５−フェニル−４−チアゾールカル
ボキシレート７．０２ｇ（３０ミリモル）、硫酸銅１５
．４８ｇ（６２ミリモル）、臭化ナトリウム１３．７３
ｇ（１３３ミリモル）、亜硝酸ナトリウム５．１　ｇ　
（７３，９ミリモル）及び水２２５−中濃硫酸３００ｇ
から、実施例７に記述したものと同様の方法において、
メチル２−ブロム−５−フェニル−４−チアゾールカル
ボキシレート７．０ｇ（７８％）を、エーテル／ヘキサ
ンからの再結晶後８６〜８７℃で溶融する結晶として得
　ｌこ　。 メチル２−７’ロム−５−フェニル−４−チアゾールカ
ルボキシレート２．０ｇ　（６，７ミリモル）及びｔ−
ブチル（２−アミノエチル）カーバメート１．６１　ｇ
　（１０，１ミリモル）を１１０℃の浴温で２．５時間
減圧下に撹拌し、生成するメタノールを連続的に留去し
た。塩化メチル及び塩化メチルと酢酸エチルの４＝１混
合物を用いるシリカゲル１００ｇでのクロマトグラフィ
ー後、ｔ−ブチル［２−（２−ブロム−５−フェニル−
４−チアゾールカルボキサミド）エチル］カーバメート
０．５８ｇ（２６％）を淡黄色の結晶化する油として得
た。これを直接使用した。 実施例１０ ５−フェニル−４−オキサソールカルボン９３゜６ｇ（
１９，１ミリモル）を無水テトラヒドロフラン２０−中
ｔ、ｔ’−カルボニルジイミダゾール３．１ｇ　（１９
，１ミリモル）の懸濁液に一部ずつ添加した。２０℃で
１５分間反応させた後、無水テトラヒドロ７ラン１ｏＵ
ａｊｉ中（−ブチル（２アミノエチル）カーバメート３
．０５ｇ（１９，０ミリモル）を（僅かに暖めながら）
滴下し、反応混合物を更に３０分間撹拌した。次いで反
応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び
０、Ｉ　Ｎ塩酸間に分配した。飽和塩化ナトリウム溶液
で中和するまで洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させ、ｔ−ブチル［２−（５フェニル−４−
オキサゾールカルボキサミド）エチル］カーバメート５
．８ｇ（９２％）を得、これをトリフルオル酢酸中で２
０℃下に２０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下
に蒸発させた。残渣をメタノール５−に溶解し、メタノ
ール中５．５Ｎ塩化水素ｌＯ−で処理した。分離した結
晶を濾過し、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−フェニル
−４−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩２．４ｇ（５
１％）を融点２５７℃（分解）の白色の結晶として得た
。 出発物質として用いた５−フェニル−４−オキサゾール
カルボン酸は次の如く製造した：テトラヘドロン・レタ
ーズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）２３
，２３５−２３６　（１９８２）に記述されている方法
と同様にして、ジメチルホルムアミド／水中エチルイソ
シアネート、安息香酸、燐酸ジフェニルエステルアジド
及び炭酸カリウムから、エチル５−フェニル−４−オキ
サゾールカルボキシレートを製造し、次いでこれを公知
の方法に従い、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で５０℃、１
５分間加水分解することによって所望の酸に転化し　ｔ
こ　。 実施例１１ 実施例１０に記述したものと同様の方法で次の化合物を
製造したニ ー（−ブチル［２−［５−（２−クロルフェニル）−４
−オキサゾールカルボキサミド１エチル］カーバメート
から、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２−クロルフ
ェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩、収
率６６．４％、融点２４７〜２４８℃（メタノール／ジ
エチルエーテルから）ニ ーｔ−ブチル［２−［５−（３−クロルフェニル）−４
−オキサゾールカルボキサミド］エチル１カーバメート
から、Ｎ−（２−アミノエチルし）−５−（２−クロル
フェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩、
収率８６．５％、融点２２９〜２３１’０（メタノール
／ジエチルエーテルから）； 【−ブチル［２−［５−（４−クロルフェニル）−４−
オキサゾールカルボキサミド］エチル１カーバメートか
ら、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（４−クロルフェ
ニル）−４−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩、収率
７３．４％、融点２７４〜２７５°Ｃ（メタノール／ジ
エチルエーテルから）； −（−ブチル［２−［５−（２−フルオルフェニル）−
４−オキサゾールカルボキサミド］エチル］カーバメー
トから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２−フルオ
ルフェニル）−４−オキサゾルカルボキサミド塩酸塩、
収率６５．４％、融点２７１〜２７２°Ｃ（メタノール
／ジエチルエーテルから）； −ｔ−ブチル［２−［５−（３−フルオルフェニル）−
４−オキサゾールカルボキサミド］エチル１カーバメー
トから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（３−フルオ
ルフェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩
、収率９５％、融点２５８〜２６０℃（メタノール／ジ
エチルエーテルから）； −（−ブチル［２−［５−（４−フルオルフェニル）−
４−オキサゾールカルボキサミド１エチル１カーバメー
トから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（４−フルオ
ルフェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩
、収率８４％、融点２８７°Ｃ（メタノール／ジエチル
エーテルから）；−ｔ−ブチル［２−［５−（４−ブロ
ムフェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド１エチ
ル１カーバメートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５
−（４−ブロムフェニル）−４−オキサゾールカルボキ
サミド塩酸塩、収率８９％、融点２５４〜２５６°Ｃ（
メタノール／ジエチルエーテルがら）： ｔ−ブチル［２−［５−（３，４−ジクロルフェニル）
−４−オキサゾールカルボキサミド１エチル１カーバメ
ートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（３，４−
ジクロルフェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド
塩酸塩、収率９８％、融点２７５〜２７６°Ｃ（メタノ
ールから）；−ｔ−ブチル［２−［５−（２−７リル）
−４−オキサゾールカルボキサミド］エチル１カーバメ
ートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２−フリ
ル）−４−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩、収率９
５％、融点２３８〜２３９°Ｃ（メタノール／ジエチル
エーテルから）；−ｔ−ブチル［２−［５−（２−チエ
ニル）４−オキサゾールカルボキサミド１エチル１カー
バメートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２−
チエニル）−４−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩、
収率７１％、融点２６３〜２６４℃（メタノール／ジエ
チルエーテルかう）；ｔ−ブチル［２−［５−（５−ブ
ロム−２フリル）−４−オキサゾールカルボキサミド１
エチル１カーバメートから、Ｎ−（２−アミノエチル）
−５−（５−ブロム−２−フリル）−４−オキサゾール
カルボキサミド塩酸塩、収率９１％、融点２３１〜２３
３℃（メタノール／ジエチルエーテルから）： ＝ｔ〜ブチル［２−［５−（２，４−ジフルオルフェニ
ル）−４−オキサゾールカルボキサミド］エチル］カー
バメートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２，
４−ジフルオルフェニル）−４−オキサゾールカルボキ
サミド塩酸塩、収率９１％、融点〉２９０°Ｃ（メタノ
ールから）ニーｔ−ブチル［２−［５−（２，６−ジフ
ルオルフエニル）−４−オキサゾールカルボキサミド］
エチル１カーバメートから、Ｎ−（２−アミノエチル＞
　−ｓ−（２，６−ジフルオルフエニル）−４−オキサ
ゾールカルボキサミド塩酸塩、収率８０％、融点２６６
〜２６７℃（メタノールから）。 出発物質として用いたカーバメートは実施例１（Ｅｌ）
に記述したものと同様の方法で製造したニーエチル５−
（２−クロルフェニル）−４−オキサゾールカルボキシ
レート及び【−ブチル（２−アミノエチル）カーバメー
トから、ｔ−ブチル［２−［５−（２−クロルフェニル
）−４−オキサゾールカルボキサミド１エチル］カーバ
メート、収率３８％（更に精製しないで使用）ニーエチ
ル５−（３−クロルフェニル）−４−オキサゾールカル
ボキシレート及び（−ブチル（２アミノエチル）カーバ
メートから、【−ブチル［２−［５−（３−クロルフェ
ニル）−４＝オキサゾールカルボキサミド１エチル］カ
ーバメート、収率３８％、融点１４０〜ｌ　４１”Ｏ（
酢酸エチル／ヘキサンから）； 一エチル５−（４−クロルフェニル）−４−オキサゾー
ルカルボキシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチル
）カーバメートから、ｔ−ブチル［２−［５−（４−ク
ロルフェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド１エ
チル］カーバメート、収率４３％、融点１６４℃（酢酸
エチル／ヘキサンから）； 一エチル５−（２−フルオルフェニル）−４オキサゾー
ルカルボキシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチル
）カーバメートから、ｔ−ブチル［２−［５−（２−フ
ルオルフェニル）−４オキサゾールカルボキサミド］エ
チル］カーバメート、収率５８％、融点１３０〜１３３
℃（酢酸エチル／ヘキサンから）； 一エチル５−（３−フルオルフェニル）−４−オキサゾ
−ルカルボキシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチ
ル）カーバメートから、ｔ−ブチル［２−［５−（３−
フルオルフェニル）−４−オキサゾール力ルポキサミド
］エチル］カーバメート、収率６９％、融点１３５〜１
３６℃（酢酸エチル／ヘキサンから）； 一エチル５−　（４−フルオルフェニル）−４オキサゾ
ールカルボキシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチ
ル）カーバメートから、ｔ−ブチル［２−［５−（４−
フルオルフェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド メート、収率２４％、融点１４６〜１４８℃（酢酸エチ
ル／ヘキサンから）； 一エチル５−（４−ブロムフェニル−４−オキサゾール
カルボキシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチル）
カーバメートから、ｔ−ブチル［２−　［５−　（４−
ブロムフェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド 収率３２％、融点１７０〜ｌ　７　１　’Ｏ　（酢酸エ
チル／ヘキサンから）ニ ーエチル５−（３．４−ジクロルフェニル）−４−オキ
サゾールカルボキシレート ル（２−アミノエチル）カーバメートから、１−ブチル
［２−　［５−　（３．４−ジクロルフェニル）−４−
オキサゾールカルボキサミド］エチル１カーバメート、
収率７２％、融点１２６〜１２８℃（酢酸エチル／ヘキ
サンから）； 一エチル５−（２−フリル）−４−オキサゾールカルボ
キシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバ
メートから、ｔ−ブチル【２−［５−（２−フリル）−
４−オキサゾールカルボキサミド１エチル１カーバメー
ト、収率３２％、融点８６〜８７°Ｃ（酢酸エチル／ヘ
キサンから）；及び ーエチル５−（２−チエニル）−４−オキサゾールカル
ボキシレート及び（−ブチル（２−アミノエチル）カー
バメートから、Ｌ−ブチル【２［５−（２−チエニル）
−４−オキサゾールカルボキサミド 融点１０９〜１１０℃（酢酸エチル／ヘキサンから）。 次のカーバメートは実施例１　（Ｅ）に記述したものと
同様の方法で製造したニ ー５−（５−ブロム−２−フリル）−４−オキサゾール
カルボン酸及びｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバ
メートから、ｔ−ブチル［２−［５−（５−ブロム−２
−フリル）−４−オキサゾールカルボキサミド］エチル
１カーバメート、収率９７％、融点１２０〜１２１℃（
酢酸エチル／ヘキサン）ニ ー５−（２．４−ジフルオルフェニル）−４−オキサゾ
ールカルボン ミノエチル）カーバメートから、（−）゛チル［２［５
−　（２．４−ジフルオルフェニル）−４オキサゾール
カルボキサミド］エチル］カーバメ−　１−、収率９２
％、融点１３３°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサン）：及び −５−（２．６−ジフルオルフエニル）−４−オキサゾ
ールカルポン酸及びＬ−ブチル（２−アミノエチル）カ
ーバメートから、（−ブチル［２［５−（２．６−ジフ
ルオルフエニル）−４−オキサゾールカルボキサミド１
エチル］カーバメト、収率６１％、融点１６６〜１６７
°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサン）。 出発物質として用いたエチル力ルポキシレ〜ト１よ、テ
トラヘドロン・レターズ、λｌ、２３５〜２３６　（１
９８２）に記述されている方法と同様にして、エチルイ
ソシアノアセテート、対応する置換安息香酸又はフラン
カルボン酸又はチオ７エンカルポン酸、燐酸ジフェニル
エステルアジド及び炭酸カリウムから製造した： ２−クロル安息香酸及びエチルイソシアノアセテートか
ら、エチル５−（２−クロルフェニル）−４−オキサゾ
ールカルボキシレート、収率５８％、黄色の油として（
更に精製せずに使用）３−クロル安息香酸及びエチルイ
ソシアノアセテートから、エチル５−（３−クロルフェ
ニル）−４−オキサゾールカルボキシレート、収率５７
％、融点５７〜５８°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）
； ＝４−クロル安息香酸及びエチルイソシアノアセテート
から、エチル５−（４−クロルフェニル）−４−オキサ
ゾールカルボキシレート、収率７６％、融点１０３〜１
０５℃（酢酸エチル／ヘキサンから）； ２−フルオル安息香酸及びエチルイソシアノアセテート
から、エチル５−（２−フルオルフェニル）−４−オキ
サゾールカルボキシレート、収率４Ｉ％、融点６２〜６
３°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）； −３−フルオル安息香酸及びエチルイソシアノアセテー
トから、エチル５−（３−フルオルフェニル）−４−オ
キサゾールカルボキシレート、収率８４％、融点４８〜
４９°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）； ４−フルオル安息香酸及びエチルイソシアノアセテート
から、エチル５−（４−フルオルフェニル）−４−オキ
サゾールカルボキシレート、収率５１％、融点５３〜５
４°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）； ４−ブロム安息香酸及びエチルイソシアノアセテートか
ら、エチル５−（４−ブロムフェニル）−４−オキサゾ
ールカルボキシレート、収率６２％、融点ｌ１８〜１１
９°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）； −３．４−ジクロル安息香酸及びエチルイソシアノアセ
テートから、エチル５−（３．４−ジクロルフェニル）
−４−オキサゾール力ルポキシレト、収率４２％、融点
１０２〜１０３°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）； −２−フランカルボン酸及びエチルイソシアノアセテー
トから、エチル５−（２−フリル）−４−オキサゾール
カルボキシレート、収率５２％、融点９７〜９８°Ｃ（
酢酸エチル／ヘキサンから）；２−チオフェンカルボン
酸及びエチルイソシアノアセテートから、エチル５−（
２−チエニル）４−オキサゾールカルボキシレート、収
率２６％、［＜４１〜４２°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサン
から）； −５−ブロム−２−フランカルボン酸及ヒエチルイソシ
アノアセテートから、エチル５−（５−ブロム−２−フ
リル）−４−オキサゾールカルボキシレート、収率３２
％、融点９３℃（酢酸エチル／ヘキサンから）； −２．４−ジフルオル安息香酸及びエチルイソシアノア
セテートから、エチル５−（２．４−ジフルオルフェニ
ル）−４−オキサゾールカルボキシレート、収率１３％
、融点７６〜７７℃（酢酸エチル／ヘキサンから）； −２．６−ジフルオル安息香酸及びエチルイソシアノア
セテートから、エチル５−（２．６−ジフルオルフェニ
ル）−４−オキサゾールカルボキシレート、収率１３％
、放置時に結晶化する黄色の油として。 次のカルボン酸は実施例１　（Ｄ）に記述したものと同
様の方法で製造したニ ーエチル５−（５−ブロム−２−フリル）−４−オキサ
ゾールカルボキシレートから、５−（５−ブロム−２−
フリル）カルボン酸、収率６６％、融点２２６〜２２８
°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）； エチル５−（２，４−ジフルオルフェニル）４−オキサ
ゾールカルボキシレートから、５−（２，４−ジフルオ
ルフェニル）−４−オキサゾールカルボン酸、収率７２
％、融点１８０〜１８２°Ｃ（水から）；及び エチル５　　（２，６−ジフルオルフエニル）−４−オ
キサゾールカルボキシレートから、５−（２，６−ジフ
ルオルフエニル）−４−オキサゾールカルボン酸、収率
６４％（更に精製しないで使用した）。 実施例１２ ｔ−ブチル［２−（２−アミノ−５−フェニル−４−オ
キサゾールカルボキサミド）エチル］カーバメート１．
４６ｇ（４，２ミリモル）を塩化メチレン５０−に溶解
し、トリフルオル酢酸５−で処理した。この反応混合物
を撹拌しながら２．５時間還流下に加熱し、次いで減圧
下に蒸発させた。 この残渣をメタノールに溶解し、２Ｍメタノール性塩酸
５ＩＩＩＪ２で処理し、そして蒸発させた。残渣をメタ
ノール／ジエチルエーテルから再結晶させることにより
、２−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−５−フェニ
ル−４−オキサゾール力ルポキサミドニ塩酸塩１．３ｇ
（９４％）を融点２６０°Ｃの白色の結晶として得た。 出発物質として用いたし一ブチル［２−（２アミノ−５
−フェニル−４−オキサゾールカルボキサミド）エチル
］カーバメートは次の如く製造した： メタノール５０−中ナトリウム３ｇ　（０，１３ｇ原子
）の溶液を、ベンズアルデヒド１６．１ｇ（１５２ミリ
モル）及びメチルジクロルアセテート２０．０ｇ（１４
０ミリモル）の、０°Ｃに冷却した溶液に、０〜５℃で
２０分間以内に滴下した。 次いで反応混合物を０〜５℃で更に１．５時間撹拌し、
次いで酢酸エチルｌｏＯｍｊ２で希釈し、飽和塩化ナト
リウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させた。この残渣をメタノール５０−に溶解
し、尿素６．７２ｇ　（ｌ　１２ミリモル）と共に還流
するまで１４時間加熱した。反応混合物を減圧下にＥ発
させ、塩化メチレンと水量に分配させ、濃水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨ９に調節し、蒸発させた。アルカリ性の
水性相を塩化メチレンで更に抽出した。有機相を一緒に
し、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、蒸
発させた。この残渣をシリカゲルｌ　ｋｇの中圧クロマ
トグラフィーに供した。塩化メチレン並びに塩化メチレ
ン／メタノール９：１での流出により油８．４ｇを得た
。これを塩化メチレン、エーテル及びヘキサンの混合物
から結晶化させた。 このようにして、メチル２−アミノ−５−フェニル−４
−オキサゾールカルボキシレート４．７ｇ（３５％）を
明るい黄色がかった油として得た。 これを更に精製しないで使用した。 メチル２−アミノ−５−フェニル−４−オキサゾールカ
ルボキシレート２．０ｇ（９，２ミリモル）を、ｔ−ブ
チル（２−アミノエチル）カーバメ１−４．４ｇ　（２
７，５ミリモル）と共に減圧下１２０°Ｃで６時間撹拌
した。次いで反応混合物を、５％メタノールを添加した
酢酸エチルを用いるシリカゲル２００ｇのクロマトグラ
フィーに供した。 薄層クロマトグラフィーにより純粋である両分を塩化メ
チレン／エーテル／ヘキサンから結晶化させ、ｔ−ブチ
ル［２−（２−アミノ−５−フェニル−４−オキサゾー
ルカルボキサミド）エチル］カーバメート１．４６ｇ（
６２％）を白色の結晶として得た。これを更に精製しな
いで処理した。 実施例１３ 塩化メチレン５−１中ｔ−ブチル［２−（５−アミノ−
４−フェニル−３−イソキサゾールカルボキサミド）エ
チル］カーバメート１．５ｇ（４，３３ミリモル）をト
リフルオル酢酸１．７−と共に室温で１６時間撹拌した
。次いで反応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣をエタノ
ールに溶解し、続いてこの溶液をエタノール性塩酸（１
７，５ｗ／Ｖ％）２＋ｎｊ！で処理し、再び蒸発させた
。この残渣をメタノール／エーテルから再結晶すること
により、５−アミノ−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４
−フェニル−３−インキサゾールカルボキサミド塩酸塩
０．９ｇ（７３，５％）を融点１８７〜１８９°Ｃの白
色の結晶として得た。 出発物質として用いたｔ−ブチル［２−（５アミノ−４
−フェニル−３−イソキサゾールカルボキサミド）エチ
ル１カーバメートは次のように製造した： オルグ・シント・コル（Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ、Ｃｏ１１
．）　Ｕ、２８７　（１９４３）及びヘム・ベル（Ｃｈ
ｅｍ、Ｂｅｒ、）＋０７．２７９４〜２７９５　（１９
７４）に記述されている方法に従い、ベンジルシアニド
、ナトリウムエチラート及びジエチルオキザレートをア
ルコール中で反応させ、濃（３７％）塩酸でｐＨ２まで
酸性ｇこし、続いて分離した沈殿をエタノールから再結
晶することにより、エチルフェニルシアノピルベートを
融点１２７〜１２８℃の黄色の結晶として収率９０％で
得た。 エチルフェニルシアノピルベート５．ｏｇ（２３ミリモ
ル）を、ヘム・ベル、１０７．２７９４〜２７９５　（
１９７４）及びベル・ドイツチュ・ヘム・ゲス（Ｂａｒ
、　ＤｅｕＬｓｃｈ、　Ｃｈｅｍ、　Ｇｅｓ、）　３３
　。 ２５９２〜２５９５　（１９００）に記述されている方
法に従って反応させて、エチル５−アミノ−４−フェニ
ル−３−インキサゾールカルホキシレートラ酢酸エチル
／ヘキサンからの再結晶後に１１９〜１２１　’Ｃで溶
融するベージュ色の結晶として収率６９．７％で得た。 エチル５−アミノ−４−フェニル−３−インキサゾール
カルボキシレート２．９ｇ（１２，５ミリモル）を、（
−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート５．０ｇ（
３１，２ミリモル）と共に減圧下に２時間１１０℃に加
熱し、生成したエタノールを連続的に留去した。冷却し
ｔ；反応混合物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル１
００ｇのクロマトグラフィーに供した。それぞれ酢酸エ
チル５％、１０％及び２０％を含有する塩化メチレンで
流出させ、純粋な両分を一緒にし且つ蒸発させることに
より再結晶１．９ｇを得た。これを酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶することにより、ｔ−ブチル［２−（５−
アミノ−４−フェニル−３−インキサゾールカルボキサ
ミド）エチル］カーバメート１．５ｇ（３４，７％）を
融点１４４℃の白色の結晶として得た。 実施例１４ 実施例Ｉ３と同様にしてｔ−ブチル［２−（４−フェニ
ル−３−イソキサゾールカルボキサミド）エチル１カー
バメート５．０ｇ（１５，１ミリモル）大トリフルオル
酢酸と共に室温で１６時間撹拌した。濃縮後に残渣を得
、これを塩酸塩に添加した。 粗生成物のメタノール／エーテルからの再結晶により、
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−フェニル−３−インキ
サゾールカルボキサミド塩酸塩３゜８ｇ（９４，１％）
を融点２１１〜２１２℃の白色の結晶として得た。 出発物質として用いたｔ−ブチル［２−（４−フェニル
−３−インキサゾールカルボキサミド）エチル］カーバ
メートは次の如く製造した。 Ｊ、オルグ・ケム（Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）　５０　（
１３）、２３７２〜２３７５　（１９８５）に記述した
ものと同様の方法において、氷酢酸１６０−１水５０１
及びテトラヒドロフラン８０ｍ１＋”エチル５−アミノ
−４−フェニル−３−インキサゾールカルボキシレート
７．６　ｇ　（３２，７２ミリモル）を、亜硝酸ナトリ
ウム２２．６ｇ全量と共に撹拌しながら１５〜２０°Ｃ
下に１時間処理した。次いで反応混合物を水ｌｌ中に注
ぎ、それぞれ塩化メチレン４００−で３回抽出した。有
機相を一緒にし、最初にそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液１２で２回、次いで水１２で１回洗浄し、乾燥し
、濾過し、真空下に濃縮し、そしてシリカゲルのクロマ
トグラフィー及び塩化メチレンで流出後にエチル４−フ
ェニル−３−インキサゾール力ルポキシレ−）３−９ｇ
（５５％）の黄色の油として得、これを更に精製しない
で用いた。 エチル４−フェニル３−インキサゾールカルボキシレー
ト ープチル（２−アミノエチル）カーバメート５。 ８ｇ（３６．２ミリモル）を−緒に且つ減圧下に２時間
、１１０℃に加熱した。シリカゲルでのクロマトグラフ
ィー及びそれぞれ酢酸エチル５％及び１０％を含有する
塩化メチレンでの流出により、酢酸エチル／ヘキサンか
ら結晶化する油を得た。 この方法でｔ−ブチル［２−（４−フェニル−３−イン
キサゾールカルボキサミド）カーバメート５、０ｇ（８
４％）を融点１７０〜１７１’ｏの白色の結晶として得
た。 実施例１５ 実施例１３及び１４に記述したものと同様の方法で次の
化合物を製造した。 一ｔーブチル［２−　［４−　（２−クロルフェニル）
−３−インキサゾールカルボキサミド］エチル］カーバ
メートから、Ｎ−　（２−アミノエチル）−４−＜２−
クロルフェニル）−３−インキサゾールカルボキサミド
塩酸塩、収率３２．８％、融点２５５〜２５６℃（メタ
ノール／ジエチルエーテルから）； 一ｔーブチル［２−［４−　（３−クロルフェニル）−
３−インキサゾールカルボキサミド］エチル］カーバメ
ートから、Ｎ−　（２−アミノエチル）−４−（３−ク
ロルフェニル）−３−インキサゾールカルボキサミド塩
酸塩、収率９３％、融点１８１−１８３℃（メタノール
／ジエチルエーテルから）ニ ーｔ−ブチル［２−　［４−　（４−クロルフェニル）
−３−インキサゾールカルボキサミド］エチル］カーバ
メートから、Ｎ−　（２−アミノエチル）−４−（４−
クロルフェニル）−３−インキサゾールカルボキサミド
塩酸塩、収率７２％、融点２５４〜２５６℃（メタノー
ル／ジエチルエーテルから）； 一ｔーブチル［２−　［４−　（３−フルオルフェニル
）−３−インキサゾールカルボキサミド］エチル］カー
バメートから、Ｎ−　（２−アミノエチル）−４−（３
−フルオルフェニル）−３−インキサゾールカルボキサ
ミド塩酸塩、収率９１．７％、融点１８３〜１８６℃（
メタノール／ジエチルエーテルから）； 一ｔーブチル［２−　［４−　（４−フルオルフェニル
）−３−インキサゾールカルボキサミド］エチル１カー
バメートから、Ｎ−　（２−アミノエチル）−４−　（
４−フルオルフェニル）−３−インキサゾールカルボキ
サミド塩酸塩（５　：　６）・０。 ３　％　ｊＬ，　Ｈ　！　Ｏ　ｓ収率３０％、融点２３
７〜２３９℃（メタノールから）。 出発物質として用いたカーバメートは次のように製造し
たニ ーエチル４−（２−クロルフェニル）−３−インキサゾ
ールカルボキシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチ
ル）カーバメートから、ｔ−ブチル［２−　［４−　（
２−クロルフェニル）−３−インキサゾールカルボキサ
ミド］エチル］カーバメート、収率８７％、融点１３２
〜１３３℃（酢酸エチル／ヘキサンから）ニ ーエチル４−（３−クロルフェニル）−３−インキサゾ
ールカルボキシレート及びｔ−ブチル（２−アミノエチ
ル）カーバメートから、ｔ−ブチル［２−　［４−　（
３−クロルフェニル）−３−インキサゾールカルボキサ
ミド］エチル］カーバメート、収率７８．６％、融点１
４７〜１４８°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）； 一エチル４−（４−クロルフェニル）−３１ソキサゾー
ル力ルポキシレート及び（−ブチル（２−アミノエチル
）カーバメートから、ｔ−ブチル［２−　［４−　（４
−クロルフェニル）−３−インキサゾールカルボキサミ
ド】エチル］カーバメート、収率８７％、融点１３５〜
１３７℃（酢酸エチル／ヘキサンから）； 一エチル４−（３−フルオルフェニル）−３インキサゾ
ールカルボキシレート （２−アミノエチル）カーバメートから、ｔ−ブチル［
２−［４−　（３−フルオルフェニル）−３−インキサ
ゾール力ルポキサミド１エチル］カーバメート、収率７
５％、融点１６２〜１６３°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサン
から）：及び −エチル４−（４−フルオルフェニル）−３−インキサ
ゾールカルボキンレート （２−アミノエチル）カーバメートから、ｔ−ブチル［
２−　［４−　（４−フルオルフェニル）−３インキザ
ゾールカルボキサミド〕エチル１カバメート、収率９５
．９％、融点１４０〜１４１°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサ
ンから）。 出発物質として用いた置換エチル３−インキサゾール力
ルポキシレ−１・は、対応する置換５−アミノ−３−イ
ンキサゾールカルボン酸エステルから得た。後者は順次
対応するβ−シアノ−σーオキソージヒドロ桂皮酸エス
テルから得た：エチル４−（２−クロルフェニル）−３
−インキサゾールカルボキンレート、収率５２％、赤色
の油として； エチルｌ−（３−クロルフェニル）−３−インキサゾー
ルカルボキシレート、収率７３％、赤色の油として： エチル４−（４−クロルフェニル）−３−イソキサゾー
ルカルボキシレート、収率５１％、橙色の油として； エチル４−（３−フルオルフェニル）−３−インキサゾ
ールカルボキシレート、収率６５％、黄色の油として； エチル４−（４−フルオルフェニル）−３−インキサゾ
ールカルボキシレート、収率４２％、融点５７〜５８°
Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）；エチル５−アミノ−
４−（２−クロルフェニル）３−イソキサゾールカルボ
キシレート、収率７６％、融点１４１〜１４２°Ｃ（酢
酸エチル／ヘキサンから）； エチル５−アミノ−４−（３−クロルフェニル）＝３−
インキサゾールカルボキシレート、収率２２％、融点１
５１〜１５２°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）； エチル５−アミノ−４−（４−クロルフェニル）−３−
インキサゾールカルボキシレート、収率５２％、融点１
３２〜１３３°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）： エチル５−アミノ−４−（３−フルオルフェニル）−３
−インキサゾールカルボキシレート、収率７５％、融点
＋＋９°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）；及び エチル５−アミノ−４−（４−フルオルフェニル）−３
−イソキサゾールカルボキシレート、収率７５％、融点
１３７〜１３８°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから）。 出発物質として用いたジヒドロ桂皮酸エステルは、オル
グ・シント・コル（ｏｒｇ．　Ｓｙｎｔｈ．　Ｃ：ｏ目
．）■、２８７　（１９４３）及びヘム・ベル１０７、
２７９４〜２７９５　（１９７４）に記述されている方
法に従って、対応するベンジルシアニド、ナトリウムエ
チレート及びジエチルオキザレートから製造した； エチル２−クロル−β−シアノ−α−オキソジヒドロシ
ンナメート、収率６７％、融点１３３〜１３５°Ｃ（エ
タノール／水から）；エチル３−クロル−β−シアノ−
ａ−オキソ−ジヒドロシンナメート、収率９０％、融点
７６〜７７°Ｃ（エタノール／水から）； エチル４−クロル−β−シアノ−α−オキソジヒドロシ
ンナメート、収率８９．５％、融点１３７〜１３９°Ｃ
（エタノール／水から）；エチル２−フルオル−β−シ
アノ−α−オキソジヒドロシンナメート、収率８５％、
融点９４〜９５°Ｃ（エタノール／水から）；及びエチ
ル４−フルオル−β−シアノ−α−オキソジヒドロシン
ナメート、収率９０％、融点１４２〜１４４°Ｃ（エタ
ノール／水から）。 実施例１６ 【−ブチル［２−（４−フェニル−３−ピラゾールカル
ボキサミド）エチル１カーバメート５。 ０２　　（１５．１ミリモル）をトリプルオル酢酸６ｍ
１２（７８．４ミリモル）及び塩化メチレン１０ｍＣと
共に室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させた
。残渣をエタノール性塩酸（１７．５ｗ／Ｖ％）７−で
処理し、蒸発させた。この残渣をメタノールから再結晶
した後、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−フェニル−３
−ビロール力ルポキサミド塩酸塩を融点２８５〜２８６
°Ｃの白色の結晶として得た。 出発物質として用いたｔ−ブチル［２−（４フェニル−
３−ピラゾールカルボキサミドル］カーバメートは次の
ように製造した：（Ａ）　　リーブ・アン・ケム（Ｌｉ
ｅｂ．　Ａｎｎ．　Ｃｈｅｍ．）７　０　３、３７　〜
４３　（１９６７）に記述された方法に従い、ベンズア
ルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンエチルエステル及
び水素化ナトリウムをエーテル中、触媒量のエーテルの
添加下に反応させてエチルミージメチルアミノシンナメ
ートを製造した。次いでテトラヘドロン・レターズ４６
、４５７３〜４５７４　（１９７８）に記述されている
方法に従い、これをオキザリルクロライド及びヒドラジ
ンと反応させて、エタノール／ジエチルエーテルからの
再結晶後に１６４〜１６５℃テ溶融スルエチル４−フェ
ニル−３−ピラゾールカルボキシレートを収率６０％で
得た。 次の３−ピラゾールカルボン酸エステルは上述と同様の
方法で製造した：ｌーメチル置換化合物の製造に対して
はＮ−メチルヒドラジンをヒドラジンの代りに用い、そ
れぞれの場合ｊこ得られるＩ−及び２−メチル誘導体の
混合物を、塩化メチレンを用いるシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにより分離した： エチル４−（３−フルオルフェニル）−３−ピラゾール
カルボキシレート、収率４６％、融点１６１−１６２°
Ｃ（エタノール／ジエチルエーテル）；エチル４−（４
−フルオルフェニル）−３−ピラゾールカルボキシレー
ト、収率３３．７％、融点１７７〜１７９℃（エタノー
ル／ジエチルエーテル）； エチルｌ−メチル−４−フェニル−３−ピラゾールカル
ボキシレート、収率２７％、融点９２℃（エタノール／
ジエチルエーテル）； エチル４−（３−フルオルフェニル）−３−ピラゾール
カルボキシレート、収率２０％、融点９３〜９４℃（エ
タノール／ジエチルエーテル）；エチル４−（３−フル
オルフェニル）−１−メチル−３−ピラゾールカルボキ
シレート、収率２０％、融点９３〜７９４（ジエチルエ
ーテル／石油エーテル）。 （Ｂ）エチル４−フェニル−３−ピラゾールカルボキシ
レート５．Ｏｌ　（２３．１２ミリモル）をｔブチル（
２−アミノブチル）カーバメート７。 ６て（４　６．１　９ミリモル）と共に減圧下に２時間
１２０°Ｃに加熱し、生成したエタノールを連続的に留
去した。次いで反応混合物を塩化メチレン中に入れ、塩
化メチレンと酢酸エチルの９：１１８：２及び７：３混
合物を流出剤とするシリカゲルｌ　５　０１のクロマト
グラフィーに供した。薄層クロマトグラフィーで純粋な
両分を一緒にし、蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル／
ヘキサンから結晶化して、ｔ−ブチル［２−（４−フェ
ニルピラゾール−３−カルボキサミド）エチル１カーバ
メート５．１７　　（６６、８％）を融点７１″Ｏ／１
６２〜１６３℃の白色の結晶として得た（依然ヘキサン
０．０５モルを含有）。 実施例１７ 実施例１６と同様の方法において、（−ブチル［２−（
４−　（３−フルオルフェニル）−３−ピラゾールカル
ボキサミド）エチル］カーバメート４、４．９　　（１
２．６３ミリモル）をトリフルオル酢酸と共に室温で１
６時間撹拌した。次いでこの反応混合物を蒸発させ、残
渣を塩酸塩に転化し、これをメタノール／ジエチルエー
テルから再結晶した。乾燥後Ｎ−（２−アミノエチル）
　−４−　（３−フルオルフェニル）−３−ピラゾール
カルボキサミド塩酸塩２．７１　　（７５％）を融点２
８４〜２８５°Ｃの白色の結晶として得た。 出発物質として用いたｔ−ブチル［２−（４−（３−フ
ルオルフェニル）−３−ピラゾールカルボキサミド 造した： エチル４−　（３−フルオルフェニル）−３−ピラゾー
ルカルボキシレート リモル）を実施例１６に記述したものと同様の方法でｔ
−ブチル（２−アミノエチル）カーバメートと反応させ
た。粗生成物をクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶することにより、ｔ−ブチル［２
−（４−（３−フルオルフェニル）−３−ピラゾールカ
ルボキサミド）エチル１カーバメート４．４．？　　（
６４，６％）を融点１７５〜１７６°Ｃの白色の結晶と
して得た。 実施例１８ 実施例１６及び１７に記述したものと同様の方法におい
て、ｔ−ブチル［２−（４−（４−フルオルフェニル）
−３−ピラゾールカルボキサミド）エチル］カーバメー
トから、【−ブトキシカルボニル基の、トリプルオル酢
酸での脱離及び処理後に、所望の塩酸塩６，２９を粗生
成物として得た。 次いでメタノール／エーテルからの再結晶により、Ｎ−
（２−アミノエチル）−４−（４−フルオルフェニル）
−３−ピラゾールカルボキサミド塩酸塩４．２．９　　
（８０％）を融点２７１〜２７３°Ｃの白色の結晶とし
て得た。 出発物質として用いたｔ−ブチル［２−（４−（４−フ
ルオルフェニル）−３−ピラゾールカルボキサミド）エ
チル１カーバメートを次のように製造した： 実施例１６及び１７に記述したものと同様の方法におい
て、エチル４−（４−フルオルフェニル）＝３−ピラゾ
ールカルボキシレート６．１．９　　（２６ミリモル）
から、ｔ−ブチル［２−（４−（４フルオルフエニル）
−３−ピラゾールカルボキサミド）エチル］カーバメー
トを酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶後に１６２〜１
６３℃で溶融する白色の結晶として得た。 実施例１９ 実施例１６及び１７に記述したものと同様の方法におい
て、【−ブチル［２−（１−メチル−４−フェニル）−
３−ピラゾールカルボキサミド）エチル１カーバメート
から、し−ブトキシカルボニル基の、トリフルオル酢酸
での脱離及び処理後に、粗塩酸塩６．２２を得た。次い
でエタノール／エーテルからの再結晶により、Ｎ−（２
−アミノエチル）−１−メチル−４−フェニル）−３＝
ピラゾールカルボキサミド塩酸塩３．１　　（９０％）
を融点１８２°Ｃの白色の結晶として得た。 出発物質として用いたｔ−ブチル［２−（１−メチル−
４−フェニル）−３−ピラゾールカルボキサミド）エチ
ル１カーバメートを次のように製造した： 実施例１６及び１７に記述したものと同様の方法におい
て、エチルｌ−メチル−４−フェニル３−ピラゾールカ
ルボキシレート６、Ｌ？　　（２８゜７ミリモル）から
、ｔ−ブチル［２−（１−メチル−４−フェニル）−３
−ピラゾールカルボキサミド）エチル］カーバメートを
、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶後に１４５℃で溶
融する白色の結晶として得た。 実施例２０ 実施例１６に記述したものと同様の方法において、（−
ブチル［２−（４−（３−フルオルフェニル）−１−メ
チル−３−ピラゾールカルボキサミド）エチル１カーバ
メート３．４２　　（９，３８ミリモル）をトリフルオ
ル酢酸と共に室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合
物を蒸発させ、残渣を塩酸塩に転化した。エタノール／
ジエチルエーテルからの再結晶後、Ｎ−（２−アミノエ
チル）−４−（３−フルオルフェニル）−１−メチル３
−ピラゾールカルボキサミド塩酸塩２．６．？（９２，
８％）を融点１６０〜１６１’（！の白色の結晶として
得た。 出発物質として用いたし一ブチル［２−（４−（３−フ
ルオルフェニル）−１−メチル−３−ピラゾールカルボ
キサミド）エチル１カーバメートは次のように製造した
。 エチル４−（３−フルオルフェニル）−１−メチル−３
−ピラゾールカルボキシレート３．４２（１３，７ミリ
モル）及びｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメー
ト５．５ｊｌ　　（３４，３２ミリモル）を減圧下に１
３０℃で１８時間撹拌し、次いでシリカゲル１ＯＯＩで
のクロマトグラフィーにかけた。塩化メチレンと酢酸エ
チルの９：１１８：２及び７：３の混合物での流出後に
結晶３゜９９を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶した。このようにしてｔ−ブチル［２−［４−（３
−フルオルフェニル）−１−メチル−３−ピラゾールカ
ルボキサミド ３．４２　（６８，５％）を融点１２４℃の白色結晶と
して得た。 実施例２１ 実施例Ｉ６に記述したものと同様の方法において、Ｌ−
ブチル［２−（４−（４−フルオルフェニル）−１−メ
チル−３−ピラゾールカルボキサミド１エチル１カーバ
メート９．８７　　（２７，０ミリモル）をトリフルオ
ル酢酸と共に室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合
物を蒸発させ、残渣を塩酸塩に転化した。エタノール／
ジエチルエーテルからの再結晶後、Ｎ−（２−アミノエ
チル）−４−（４−フルオルフェニル）−１−メチル−
３−ピラゾールカルボキサミド塩酸塩７．５１９２．８
％）を融点１９５〜１９６°Ｃの白色の結晶として得た
。 出発物質として用いた（−ブチル［２−［４−（４−フ
ルオルフェニル）−１−メチル−３−ピラゾールカルボ
キサミド は次のように製造した。 エチル４−（４−フルオルフェニル）−１−メチル−３
−ピラゾールカルボキシレート８．６９（３４．６ミリ
モル）を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液９０ｍ（ｌ及び水５
０−と共に７０°Ｃに６０分間加熱した。酸形への添加
及び粗生成物の酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によ
り、４−（４−フルオルフェニル）−１−メチル−３−
ピラゾールカルボン酸６．９２　（９０．４％）を融点
１４６〜１４７℃の白色の結晶として得た。 ４−（４−フルオルフェニル）−１−メチル−３−ピラ
ゾールカルボン酸６．９１　　（３１．３４ミリモル）
をテトラヒドロフラン４００ｍ１２及びｌ。 １′−カルボニルジイミダゾール５．２，？　　（３２
ミリモル）と共に還流下に２時間加熱した。次いでｔ−
ブチル（２−アミノエチル）カーバメート５。 ３２（３３ミリモル）を添加した。反応混合物を更に２
時間還流するまで加熱し、次いで蒸発させた。この残渣
を酢酸エチル及び水量に分配させ、有機相を数回水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。結晶残渣を
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより、ｔ−
ブチル［２−［４（４−フルオルフェニル）−１−メチ
ル−３ピラゾールカルボキサミド］エチル］カーバメー
ト９．８９　　（８６．３％）を融点１４４℃の白色の
結晶として得た。 実施例２２ 実施例１に記述したものと同様の方法において、ｔ−ブ
チル［２−　　［５−　（３．５−ジフルオルフェニル
）−４−チアゾールカルボキサミド〕エチル］カーバメ
ートから、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（３．５−
ジフルオルフェニル）−４−チアゾール力ルポキシサミ
ド塩酸塩を融点２６６〜２６７°Ｃ（メタノールから）
の白色の結晶として得た。 出発物質として用いたｔ−ブチル［２−［５−（３．５
−ジフルオルフェニル）−４−チア／−ルカルボキシサ
ミド］エチル］カーバメートは次の如く製造した： ３、５−ジフルオルペンゾニトリル２５．０ｇ（１７９
、７ミリモル）をエタノール２５０ｍｆｆに溶解し．−
１０℃まで冷却した。次いで塩化水素ガスで２０分間に
わたって処理した。この時内部温度が３０℃まで上昇し
た。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして過剰な塩
化水素を除去するために３０分間にわたって窒素を反応
混合物中に通じた。混合物を０℃まで冷却し、これによ
ってエーテル２００ｍｆｆを添加した。濁った溶液をＯ
ｏＣで５日間放置させ、次いで結晶を虐別した。５０°
Ｃ１真空下に乾燥した後、３．５−ジフルオルベンズイ
ミノエチルエーテル塩酸塩２７．８ｇ（７０％）を融点
１３３〜１３４℃の白色の結晶として得た。 ピリジン３００ｍｆｆを０〜５℃に冷却し、硫化水素５
〜ｌＯｇを導入し、次いで３．５−ジフルオルベンズイ
ミノエチルエーテル塩酸塩２７．５ｇ（１２４ミリモル
）を添加し、反応混合物を室温付近で約４８時間放置ま
た。過剰な硫化水素を窒素で７ラツシユすることにより
除去し、反応混合物を真空下に濃縮した。残渣を撹拌し
なからヘキサン５００ｍＱで処理し、次いで混合物を５
℃まで冷却した。３０分後に不溶性成分を吸引濾別した
。黄色な透明溶液を真空下に濃縮した。０−エチル３。 ５−ジフルオルチオペンゾエート２３．８ｇ（９５％）
を橙色で悪臭の油の残渣として得た。 実施例１　（Ｃ）に記述したように、０−エチル−３，
５−ジフルオルチオベンゾエートから、酢酸エチル／ヘ
キサンからの再結晶後に１１２〜１１３℃で溶融するエ
チル５−（３，５−ジフルオルフェニル）−４−チアゾ
ールカルホキシレートラ８２％の収率で得た。 エチル５−（３，５−ジフルオルフエノキン）−４−チ
アゾールカルボキシレートを実施例１　（Ｄ）に記述し
たものと同様の方法でけん化し、次いで酸性にした後融
点２００°Ｃ（水から）の５−（３５−ジフルオルフェ
ニル）−４−チアゾールカルボン酸を９７％の収率で得
た。 実施例１　（Ｅ）に記述したものと同様の方法において
、５−　（３，５−ジフルオルフェニル）−４−チアゾ
ールカルボン ［５−（３．５−ジフルオルフェニル）−４−チアゾー
ルカルボキサミド］エチル１カーバメートを融点１４１
−１４２°Ｃの白色の結晶として収率８８％で製造した
。 実施例２３ （Ａ）　　ｔ−ブチル［２−　　［５−　（３−ヨード
フェニル）−４−チアゾールカルボキサミド１カーバメ
ート６、３ｇ（１３．１ミリモル）を塩化メチレン７０
ｍＱに溶解し、トリプルオル酢酸５　−　１　ｍａで処
理し、還流下に２時間撹拌した。続いて混合物を減圧下
に濃縮した。この残渣をメタノール５０ｍＱに溶解し、
２．７Ｎエタノール性塩ｒｔ１５．２ｍ１２で処理し、
これによってＮ−（２−アミノエチル）−５−（３−ヨ
ードフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩
４．８ｇ（８８％）を融点２７２〜２７３°Ｃの白色の
結晶として得た。 出発物質として使用したＬ−ブチル［２−［５−（３−
ヨードフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド１エ
チル］カーバメ−１・は次のように製造した： （Ｂ）　　メチル３−ヨードベンゾエート５２．５ｇ（
０．２モル）を、キシレン３３０ｍＱ中ロウソン試薬８
１ｇ（０．２モル）と共に還流下に１８時間加熱した。 次いで実施例１　　（Ｂ）に記述したものと同様に処理
することにより、０−メチル３−ヨードチオベンゾエー
ト４７ｇ（８４．８％）を黄色で悪臭の油として得た。 これを更に精製しないで使用した。 （Ｃ）　　シンセシス（Ｓｙｒｔｈｅｓｉｓ）上０，６
８１〜６８２　（１９７６）に記述されている方法と同
様にして、０−メチル３−ヨードチオベンゾニー１−４
７ｇ（１６９ミリモル）をエタノール中１〜５％粉末水
酸化カリウムの存在下にエチルイソシアノアセテートと
反応させた。エーテルからの再結晶により、エチル５−
（３−ヨードフェニル）−４−チアゾールカルボキシレ
ート４５．８ｇ（７５。 ４％）を融点７７−７８℃の黄色の結晶として得ｔこ。 （Ｄ）　　エチル５−（３−ヨードフェニル）−４−チ
アゾールカルボキシレート２０ｇ（５５．６８ミリモル
）を実施例１　（Ｄ）に記述したものと同様の方法で加
水分解し、５−（３−ヨードフェニル）＝４−チアゾー
ルカルボン酸１　７．６ｇ（９　５．５％）を融点１８
６℃の黄色の結晶として得た。 （Ｅ）　　実施例１　　（Ｅ）に記述したものと同様の
方法において、５−（３−ヨードフェニル）−４−チア
ゾールカルボン酸５．０ｇ（１５．１ミリモル）をし−
ブチル（２−アミノエチル）カーバメート２−６ｇ（１
６．２ミリモル）と反応させることにより、ｔ−ブチル
［２−　　［５−　（３−ヨードフェニル）−４−チア
ゾールカルボキサミド］エチル１カーバメート６、３ｇ
（８８．１モル）を融点＋１１〜１１２℃の白色の結晶
として製造した。 実施例Ａ 次の組成の被覆錠剤を、同業者の熟知する公知の方法で
製造した： 倍 粉末ラクトース１４８．００ｍｇ トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　１２０．００ｍ
ｇポリビニルピロリドン　　　　　　　　　２０．００
ｍｇナトリウムカルボキシメチル澱粉　　　１０．ｏＯ
ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２．００
ｍｇ核重量　４００．００ｍｇ 被覆層 ヒドロキシメチルセルロース　　　　　　５．００ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　３．７６ｍ
ｇ二酸化チタン　　　　　　　　　　　　　１．ｏＯｍ
ｇ黄色酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　０．２０ｍ
ｇシエンナ酸化鉄　　　　　　　　　　　　０．０４ｍ
ｇ被覆錠剤の全重量　４１０．００ｍｇ 実施例Ｂ 次の組成の被覆錠剤を、同業者の熟知する公知の方法で
製造した： 核 粉末ラクトース トウモロコシ澱粉 ポリビニルピロリドン ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ステアリン酸マグネシウム 核重量 １４８．００ｍｇ ６０．００ｍｇ ２５．００ｍｇ １５．００ｍｇ ２．５０ｍｇ ４００．００ｍｇ 被覆層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース　４．５０ｍｇエ
チルセルロース　　　　　　　　　　　１．５０ｍｇポ
リエチレングリコール６０００　　　　　０．６０ｍｇ
タル２　　　　　　　　　　　　　　　　２．４０ｍｇ
二酸化チタン　　　　　　　　　　　　　２．９０ｍｇ
黄色酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　０．１０ｍｇ
被覆錠剤の全重量　４１２．００ｍｇ 実施例Ｃ 実施例Ａ及びＢと同様にして、次の同様の好適な化合物
から被覆錠剤を製造した： Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２−フルオルフェニ
ル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩； Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（３−フルオルフェニ
ル）−４−チアゾール力ルポポキサミド塩酸塩； Ｎ−（２−アミノエチル’）−５−（４−フルオルフェ
ニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩； Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（４−クロルフェニル
）−４−オキサゾールカルボキサミド塩酸塩； Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２−フリル）−４−
オキサゾールカルボキサミド塩酸塩；Ｎ−（２−アミノ
エチル）−５−（３，５−ジクロルフェニル）−４−チ
アゾールカルボキサミド塩酸塩； Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２，４−ジフルオル
フェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩：及
び Ｎ−（２−アミノエチル）　−５−（３，５−ジフルオ
ルフエニル）−４−チアゾールカルボキサミド 本発明の特徴及び態様は以下の通りである：１、−軟式 ％式％ ［式中、Ｒは基 （ａ） ω） （Ｃ） （ｄ） の１つを意味し、但しＲ１は随時ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ又は
アリール低級アルコキシでモノ置換されていてもよいフ
ェニル、ジハロフェニル、随時ハロゲンでモノ置換され
ティてもよいフリル又はチエニルを意味し、Ｒ２は水素
、ハロゲン又はアミノを意味し、Ｒ３、ＲＳ及びＲ？は
それぞれ随時ハロゲンでモノ又はジ置換されていてもよ
いフェニル、随時ハロゲンでモノ置換されていてもよい
チエニル又はフリルを意味し、Ｒ４及びＲ１はそれぞれ
水素又はアミノを意味し、そしてＲａは水素又は低級ア
ルキルを意味する１ のエチレンジアミンモノアミド誘導体並びにその製薬学
的に使用しうる酸付加塩。 ２、Ｒが基（ａ）又は（ｂ）を意味する上記ｌの化合物
。 ３、Ｒ’が随時ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、トリフルオルメチル又はシアノでモノ置換さｎてい
てもよいフェニル、ジハロフェニル、随時ハロゲンでモ
ノ置換されていてもよいフリル又はチエニルを意味しモ
してＲ２が水素又はアミノを意味し或いはＲ１がハロゲ
ンでモノ又はジ置換されていてもよいフェニル、随時ハ
ロゲンでモノ置換されていてもよいチエニル又はフリル
を意味しそしてＲ４が水素を意味する上記２の化合物。 ４、Ｒ′がハロゲンでモノ置換され／；フェニル、又は
ジハロフェニルを意味しモしてＲ２が水素を意味し或い
はＲ３がハロゲンでモノ又はジ置換されたフェニルを意
味しモしてＲ６が水素を意味する上記３の化合物。 ５、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−フェニル−４−チ
アゾールカルボキサミド。 ６、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（３−フルオルフ
ェニル）−４−チアゾールカルボキサミド。 ７、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（３，５＝ジフル
オルフエニル）−４−チアゾールカルボキサミド。 ８、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２−フルオルフ
ェニル）−４−チアゾールカルボキサミド、Ｎ−（２−
アミノエチル）−５−（４−フルオルフェニル）−４−
チアゾールカルボキサミド、Ｎ−（２−アミノエチル）
−５−（４−クロルフェニル）−４−オキサゾールカル
ボキサミド、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２−７
リル）−４−オキサゾールカルボキサミド、Ｎ−（２−
アミノエチル’）−５−（３，５−ジクロルフェニル）
４−チアゾールカルボキサミド、Ｎ−（２−アミノエチ
ル）−５−（２，４−ジフルオルフェニル）−４−チア
ゾールカルボキサミド、　Ｎ−（２−アミノエチル）−
５−（４−フルオルフェニル）−４−オキサゾールカル
ボキサミド、Ｎ−（２アミノエチル）−５−（４−ブロ
ムフェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド、Ｎ−
（２−アミノエチル）−４−（３−フルオルフェニル）
＝３−インキサゾールカルボキサミド及びＮ−（２−ア
ミノエチル）−４−（３−フルオルフェニル）Ｌ−メチ
ル−３−ピラゾールカルボキサミド。 ９、−軟式 ％式％ 〔式中、Ｒは基 （ａ） 山） （ｃ） （ｄ） の１つを意味し、モしてＹはヒドロキシ又は基−ＮＨ−
ＣＨ，−ＣＨ！−Ｒ目を意味し、但しＲ１は随時ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオルメチ
ル、シアノ又はアリール低級アルコキシでモノ置換され
ていてもよいフェニル、ジハロフェニル、１ａｆｆ時ハ
ロゲンでモノ置換されていてもよいフリル又はチエニル
を意味し、Ｒ２は水素、ハロゲン又はアミンを意味し、
Ｒ３Ｒ６及びＲ７はそれぞれ随時ハロゲンでモノ又はジ
置換されていてもよいフェニル、随時ハロゲンでモノ置
換されていてもよいチエニル又は７リルを意味し　Ｒ４
及びＲ’ＬＪそれぞれ水素又はアミンを意味し、モして
Ｒａは水素又は低級アルキルを意味し、そしてＲ１″は
脱離基又はアミノ基に転化しうる残基を意味する１ の化合物。 ｌＯ１治療学的活性物質として使用するための上記１〜
８のいずれか１つの化合物並びにその製薬学的に使用し
うる酸付加塩。 １１、認識変調の処置又は予防に対する抗抑圧剤として
用いるための上記１〜８のいずれか１つの化合物並びに
その製薬学的に使用しうる酸付加塩。 １２、ａ）一般式 ％式％） １式中、Ｒは上記ｌの意味を有する］ の化合物を遊離酸の形で又はその反応性官能基誘導体の
形でエチレンジアミンと反応させる、或いは ｂ）一般式 ％式％（） ［式中、Ｒは上記ｌの意味を有し、そしてＲ９は脱離基
を意味する］ の化合物をアンモニアと反応させる、或いはＣ）一般式 ％式％（） ［式中、Ｒは上記ｌの意味を有し、そしてＲＩＯはアミ
ノ基に転化しうる残基を意味する］の化合物の残基Ｒ１
ｌ＋をアミノ基に転化する、そして所望により得られた
化合物を製薬学的に使用しうる酸付加塩に転化すること
を含んでなる上記１〜８のいずれか１つによる化合物並
びにその製薬学的に使用しうる酸付加塩の製造法。 １３、上記１〜８のいずれか１つによる化合物及び治療
学的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。 １４、上記１〜８のいずれか１つによる化合物及び治療
学的に不活性な賦形剤を含有する認識変調の処置又は予
防のための抗抑圧剤又は薬剤。 １５、上記ｌ〜８のいずれか１つによる化合物を病気の
処置に使用すること。 １６、上記１〜８のいずれか１つによる化合物を抑圧状
態及び認識変調の処置又は予防に使用すること。 ＋７．上記１〜８のいずれか１つによる化合物を、抗抑
圧剤又は認識変調の処置又は予防のための薬剤の製造に
使用すること。 １８、上記１２の方法又は明らかにこれと化学的に同等
の方法によって製造した上記１〜８のいずれか１つによ
る化合物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＮＨ＿２ I ［式中、Ｒは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） の１つを意味し、但しＲ＾１は随時ハロゲン、低級アル
    キル、低級アルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ又
    はアリール低級アルコキシでモノ置換されていてもよい
    フェニル、ジハロフエニル、随時ハロゲンでモノ置換さ
    れていてもよいフリル又はチエニルを意味し、Ｒ＾２は
    水素、ハロゲン又はアミノを意味し、Ｒ＾３、Ｒ＾５及
    びＲ＾７はそれぞれ随時ハロゲンでモノ又はジ置換され
    ていてもよいフェニル、随時ハロゲンでモノ置換されて
    いてもよいチエニル又はフリルを意味し、Ｒ＾４及びＲ
    ＾６はそれぞれ水素又はアミノを意味し、そしてＲ＾８
    は水素又は低級アルキルを意味する］ のエチレンジアミンモノアミド誘導体並びにその製薬学
    的に使用しうる酸付加塩。 ２、一般式 Ｒ−ＣＯ−Ｙ ［式中、Ｒは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） の１つを意味し、そしてＹはヒドロキシ又は基−ＮＨ−
    ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｒ＾１＾４を意味し、但しＲ＾１
    は随時ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリ
    フルオルメチル、シアノ又はアリール低級アルコキシで
    モノ置換されていてもよいフエニル、ジハロフエニル、
    随時ハロゲンでモノ置換されていてもよいフリル又はチ
    エニルを意味し、Ｒ＾２は水素、ハロゲン又はアミノを
    意味し、Ｒ＾３、Ｒ＾５及びＲ＾７はそれぞれ随時ハロ
    ゲンでモノ又はジ置換されていてもよいフェニル、随時
    ハロゲンでモノ置換されていてもよいチエニル又はフリ
    ルを意味し、Ｒ＾４及びＲ＾６はそれぞれ水素又はアミ
    ノを意味し、そしてＲ＾８は水素又は低級アルキルを意
    味し、そしてＲ＾１＾４は脱離基又はアミノ基に転化し
    うる残基を意味する］ の化合物。 ３、ａ）一般式 Ｒ−ＣＯ−ＯＨ（II） ［式中、Ｒは特許請求の範囲第１項記載の意味を有する
    ］ の化合物を遊離酸の形で又はその反応性官能基誘導体の
    形でエチレンジアミンと反応させる、或いは ｂ）一般式 Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｒ＾９（III）
    ［式中、Ｒは特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、
    そしてＲ＾９は脱離基を意味する］の化合物をアンモニ
    アと反応させる、或いはｃ）一般式 Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｒ＾１＾０（I
    V）［式中、Ｒは特許請求の範囲第１項記載の意味を有
    し、そしてＲ＾１＾０はアミノ基に転化しうる残基を意
    味する］ の化合物の残基Ｒ＾１＾０をアミノ基に転化する、そし
    て所望により得られた化合物を製薬学的に使用しうる酸
    付加塩に転化することを含んでなる特許請求の範囲第１
    又は２項記載のいずれか１つによる化合物並びにその製
    薬学的に使用しうる酸付加塩の製造法。 ４、特許請求の範囲第１又は２項記載のいずれか１つに
    よる化合物及び治療学的に不活性な賦形剤を含有する認
    識変調の処置又は予防のための抗抑圧剤又は薬剤。
JP1192825A 1988-07-28 1989-07-27 エチレンジアミンモノアミド誘導体 Pending JPH0273069A (ja)

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CH287188 1988-07-28
CH02871/88-5 1988-07-28

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