JPH0272150A

JPH0272150A - スルホンアミド誘導体

Info

Publication number: JPH0272150A
Application number: JP22388088A
Authority: JP
Inventors: Kinji Hashimoto; 謹治橋本; Makoto Inoue; 誠井上; Kiyoto Goto; 清人後藤; Kenichi Kanai; 健一金井
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-09-06
Filing date: 1988-09-06
Publication date: 1990-03-12
Also published as: JPH0567619B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、薬理作用を有するスルホンアミド誘導体及び
その塩に関する。

従来の技術本発明に係わる化合物は、文献未載の新規化合物である
。

明が解決しようとする問題点本発明は、後記するように医薬品として有用な化合物を
提供することを目的とする。

間　点を解決するための手段本発明によれば、下記一般式（１）で表わされるスルホ
ンアミド誘導体及びその塩が提供される。

（式中Ｒ１は低級アルキル基又はフェニル基を示す。ｍ
及び０は同−又は異なってＯ〜６を示す。Ａは硫黄原子
、イミノ基、２個のベンゼン環を結ぶ炭素−炭素結合、
スルフィニル基、スルホニル基、低級アルキレン基、ホ
ルミルイミノ塁、酸素原子又はカルボニル基を示す。Ｘ
は水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｒ２は水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
ミノ基、ヒドロキシル基、低級アシルアミノ基、低級ア
ルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３
は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。

〕本明細書において、低級アルキル基としては、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示で
きる。

低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン
、トリメチレン、１−メチルメチレン、テトラメチレン
、２−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレ
ン基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を例示できる。

低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、５ｅｃ−ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシ基を例示できる。

低級アシルアミノ基としては、例えばアセチルアミノ、
プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルア
ミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイ
ルアミノ、ヘキサノイルアミノ基などの炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎮状アシルアミノ基を例示できる。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニルポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニルニルルコキシカルボニル基を例示できる。

上記−数式（１）で表わされる本発明化合物及びその塩
は、動物、特に哺乳動物に対して例えば抗炎症、抗リウ
マチ、抗喘息、抗アレルギー、解熱、鎮痛、血小板凝集
阻止、血管新生阻害作用等の薬理作用を示し、例えば抗
炎症剤、抗リウマチ剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、解
熱剤、鎮痛剤、抗血栓剤、血管新生阻害剤等の医薬品と
して有用である。尚、上記「血管新生阻害」とは、血管
の新生、即ち、例えば腫瘍増殖、網膜症、乾痘等の病態
時或いは創傷治癒過程において盛んに起こることの知ら
れている新しい血管の形成を阻害することを意味してお
り、従って血管新生阻害剤には、悪性腫瘍、網膜症、乾
宥等の疾患の治療剤が包含される。

本発明のスルホンアミド誘導体は、各種の方法により製
造することができる。その具体例を下記反応工程式に示
す。

く反応工程式−１〉（１ａ）〔式中Ｒ’、ｍ、ｎ、ｘ及びＲ３は前記に同じ。

Ｂは硫黄原子、２個のベンゼン環を結ぶ炭素−炭素結合
、低級アルキレン基、ホルミルイミノ基、酸素原子又は
カルボニル基を示す。Ｒ２ａは水素原子、ハロゲン原子
、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基
、低級アシルアミノ基又は低級アルコキシカルボニル基
を示す。〕上記反応工程式−１に示す方法によれば、アミン誘導体
（２）のＮ−スルホニル化反応により、本発明化合物（
１ａ）を製造できる。

上記において、原料化合物として使用するアミン誘導体
（２）の内アミンフェノール類は公知でおり、例えば特
開昭５８−１１３１５２＠公報、ＷＯ３５１０１２８９
号、特開昭６０−９４９７３号公報、特開昭６２−２０
１８６”１公報等に記載されている。また、アミノメチ
ルフェノール類は、例えばジャーナル　オブ　メデイシ
ナル　ケミストリー（Ｊ、　Ｈｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、
　２３　。

１４１４　（１９８０））に記載のジー、イー、ストッ
カー（Ｇ、　Ｅ、５ｔｏｋｋｅｒ）らの方法に準じて製
造することができる。

上記反応工程式−１に示すＮ−スルホニル化反応は、ア
ミン誘導体（２）に、不活性有機溶媒中で、塩基性化合
物の存在下に適当なスルホニル化剤を反応させることに
より実施できる。ここで、不活性有機溶媒としては、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩基性
化合物を兼ねたピリジン等を有利に使用できる。

塩基性化合物としては、上記ピリジンの他、例えばトリ
エチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等を使用でき
る。またスルホニル化剤としては、例えば塩化メタンス
ルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化１−ブタンスル
ホニル、塩化１−ヘキサンスルホニル等のハロゲン化低
級アルカンスルホニル及び塩化ペンセンスルホニル等を
例示できる。２等スルホニル化剤の使用量は、通常化合
物（２）に対して１〜１．２倍モル量の範囲から選択さ
れるのが適当である。反応は、一般にＯ〜１００’Ｃ１
好ましくは０〜３０℃の温度範囲条件下に、約１〜２０
時間で良好に進行する。

また、原料化合物（２）においてアミノ基の反応性が低
く、且つＲ２ａ置換基に悪影響を与えない場合は、上記
スルホニル化剤を２〜１０倍モル量用いて、同様の反応
条件を採用することによって、原料化合物（２）のＮ、
Ｏ−ジスルホニル化反応を実施し、次いでアルカリ加水
分解により、脱Ｏ−スルホニル化反応を行なって、本発
明化合物（１ａ）を製造することもできる。

上記アルカリ加水分解反応は、通常の方法に従い、例え
ばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の
アルコール系溶媒中で、２〜１０倍モル最の水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を用
いて、０．１〜２０時間程度、室温〜溶媒の沸点温度で
加熱することにより行なうことができる。

〈反応工程式−２〉（１ｂ）（１ｄ）（１ｅ）　Ｈ０（式中Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ３及びＡは前記に
同じ。Ｒ２ｂは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基又は
低級アルコキシカルボニル基を示す。Ｒ４は低級アルキ
ル基を示す。〕上記反応工程式−２に示す方法によれば
、スルホンアミド誘導体（１ｂ）中のホルミルイミノ基
及び低級アシルアミノ基を酸加水分解反応させることに
よって、またスルホンアミド誘導体（１ｄ）中の低級ア
ルコキシカルボニル基のアルカリ加水分解反応による開
裂によって、それぞれ対応する基としてアミノ基及びカ
ルボキシル基を有する本発明化合物（１Ｃ）及び（１ｅ
）を製造することができる。

上記酸加水分解反応は、無溶媒又はメタノール、エタノ
ール、酢酸等の適当な不活性有機溶媒中で、化合物（１
ｂ）に塩酸、臭化水素酸等の適当な酸を、室温〜溶媒の
沸点温度範囲で作用させることにより実施できる。化合
物（１ｂ）に対する酸の使用割合は、とくに限定はない
が、通常触ＩＩ〜約５０倍モル量程度とするのがよい。

また上記アルカリ加水分解反応は、前記反応工程式−１
に示した方法と同様にして実施できる。

〈反応工程式−３〉（１ｈ）〔式中Ｒ’　、ｍ　ｓ　ｎ　ｓ　Ｘ　ｚ　Ｒ２及びＲ３
は前記に同じ。〕上記反応工程式−３に示す方法によれば、スルワイド誘
導体（１ｆ）の酸化反応によって、スルホキシド誘導体
（１ｇ）又はスルホニル誘導体（１ｈ）を製造すること
ができ、またスルホキシド誘導体（１ｑ）の酸化反応に
よってスルホニル誘導体（１ｈ）を製造することができ
る。

上記酸化反応は、いずれも例えばジクロロメタン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸、水等及び之
等の混合溶媒等の適当な不活性溶媒中で実施できる。ス
ルフィド誘導体（１ｆ〉からのスルホキシド誘導体（１
ｑ）の製造反応は、より詳しくは、例えばｍ−クロロ過
安息香酸、過酢酸等の有機過酸又は過酸化水素、過ホウ
素酸ナトリウム等の無機過酸を、化合物（１ｆ）に対し
て等モル但程度用いて有利に行ない得る。またスルフィ
ド誘導体く１ｆ）又はスルホキシド誘導体（１ｑ）から
のスルホン誘導体（１ｈ）の製造反応は、上記と同様に
して、有機過酸又は過ホウ素酸ナトリウム等を原料化合
物に対して約２〜５倍モル量の範囲で用いることによっ
て実施できる。

上記各反応工程式に示す反応により得られる本発明化合
物は、慣用の分離手段により容易に単離精製できる。該
分離手段としては、例えば溶媒抽出法、再結晶法、カラ
ムクロマトグラフィー等を例示できる。

またかくして得られる本発明化合物は、これに常法に従
い適当な塩基性化合物を付加反応させることにより、容
易に医薬的に許容される塩とすることができ、該塩は遊
離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有しており、
本発明に包含される。

上記塩としては、例えばコリン塩、ジェタノールアミン
塩、エタレンジアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有
機塩類及びリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の
無機塩を例示できる。

更に、本発明化合物中には、これに常法に従い適当な酸
性化合物を付加反応させることにより、医薬的に許容さ
れる酸付加塩とすることができるものも存在し、核酸付
加塩も同様の薬理活性を有し、本発明に包含される。上
記酸付加塩を形成する酸性化合物としては、例えば塩酸
、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸
、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
、メタン°スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸
を例示できる。

実　　　施　　　例以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明化合物の
製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙げ、
次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。

参考例　１２−アミノメチル−４−（フェニルチオ）フェノール・
塩酸塩の製造工程−１４−（フェニルチオ）フェノール４．７４Ｃ］の酢Ｍ　
２　ｍＱ浴溶液Ｎ−（ヒドロキシメチル）クロロアセト
アミド２．８９ｇとを、水冷下に、酢酸−９７％Ｗｔ酸
（９：　１　）の溶液２３誰中に加え、空温で２７時間
撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、濃縮した。

得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒ニジエチルエーテル：ヘキサン＝２：３）
で精製し、更にヘキサンで洗浄して、Ｎ−［２−ヒドロ
キシ−５−（フェニルチオ）ベンジル］りロロアセトア
ミド２．５４ｇを淡赤色固体として得た。

融点：８７〜８８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）：δ ４．１１　（ｓ、２Ｈ）４．３８　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）６．９４　（
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ＞７．１−７．３　（ｍ、５
Ｈ）７．２８　　（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３５　
（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．３Ｈｚ、１Ｈ）８．９８　（ｓ、１Ｈ）工程−２Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（フェニルチオ）ベンジル
］りロロアセトアミド１．５０Ｃ］をエタノール１０戒
と３６％塩酸５ｍＱとの混合溶液に加え、３時間加熱還
流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して生成する
固体を枦取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的化合
物１．３５０を無色固体として得た。

融　点：２２８〜２２８．５°Ｃ（分解）’Ｈ−ＮＭＲ
［（ＣＤ３　）２　Ｓｏ］　：δ３．９−４．０　（ｍ
、２Ｈ＞７．０２　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）７．１−７．
４　（ｍ、５Ｈ）７．３６　（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．３Ｈｚ、ＩＨ
＞７．５３　（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）参考例　２〜
６参考例１の工程−１と同様にして、４−　（４−メチル
フェニルチオ）フェノール、４−フェニルフェノール、
４−ベンジルフェノール、４−フェノキシフェノール及
び４−ヒドロキシベンゾフェノンのいずれかと、Ｎ−（
ヒドロキシメチル）クロロアセトアミドとから、それぞ
れ下記のＮ−（２−ヒドロキシベンジル）クロロアセト
アミド誘導体を得た。

次いで、之等各化合物をそれぞれ参考例１の工程−２と
同様に加水分解反応させて、下記参考例２〜６の各化合
物を得た。

参考例　２０２−アミノメチル−４−（４−メチルフェニルチオ）
フェノール・塩酸塩融点＝２３１〜２３３℃（分解） ”ＨＮＭＲＣＤＣＧ！３　　　ＣＤ３０Ｄ］　　：δ２
．３０　　ｓ、３Ｈ）　、４．０３　　（ｓ、２Ｈ）６
．９１　　　ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、ＩＨ）７．０７　　
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ＞７．１３　　ｄ、Ｊ＝８．
４Ｈｚ、２Ｈ＞７．３−７．４　（ｍ、２Ｈ＞ＯＮ−［２−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニルチ
オ）ベンジル］りロロアセトアミド融点ニア３〜７８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　］　：δ ２．３１　　ｓ、３Ｈ）、４．１０　（ｓ、２Ｈ＞４．
３７　　ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）６．９１　　ｄ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．０７　　ｄ、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ）７．１４　　ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ＞７
．２２　　ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．２９　　ｄ
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．３Ｈｚ、ＩＨ）７、　３６　（ｂｒｏａｄ　ｓ　、　　１　Ｈ＞８．８
８　（ｓ、１Ｈ）参考例　３０２−７ミノメチルー４−フェニルフェノール・塩酸塩融　点：２３７〜２３８℃（分解） ’ＨＮＭＲ［（ＣＤ３　　）２　　Ｓｏコ　：　δ４．
０１　（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）７．０３　（ｄ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ＞７．２−７．５　（３Ｈ＞７．５３　（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．３Ｈｚ、１Ｈ
）７．５−７．７　（ｍ、２Ｈ）７．６９　（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、ＩＨ＞ＯＮ−（２−
ヒドロキシ−５−フェニルベンジル〉クロロアセトアミ
ド融点：１５３〜１５４℃ ’ＨＮＭＲ［ＣＤＣ９３］　：δ ４．１２　（ｓ、２Ｈ）４．４９　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）７、　　０２
　　（ｄ、　　　Ｊ＝８．　　４Ｈｚ、　　　１　　ト
１　）７．２−７．６　（ｍ、８Ｈ）８．７０　（ｓ、１Ｈ）参考例　４０２−アミノメチル−４−ベンジルフェノール・塩酸塩融点：２２４〜２２５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３　）２　ＳＯ３：δ３．８２　
（ｓ、２ｔ−１＞　、３．８８　（ｓ、２Ｈ）６．８６
　（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．０５　（ｄｄ、Ｊ
＝８．２Ｈｚ、２．１Ｈｚ、ＩＨ＞７．１−７．３　（ｍ、６Ｈ＞ＯＮ−（２−ヒドロキシ−５−ベンジルベンジル）クロ
ロアセトアミド融点ニア５〜７６℃ ’ＨＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　］　　：δ ３．８９　　ｓ、２Ｈ）　、４．０８　（ｓ、２Ｈ）４
．３６　　ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）６．８７　　ｄ
、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）６．９２　６．Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ、１Ｈ＞７．０７　　ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２．３
Ｈｚ、１Ｈ）７．１−７．４　（ｍ、６Ｈ）８．４７　　（ｓ、１Ｈ＞参考例　５０２−アミノメチル−４−フェノキシフェノール・塩酸
塩融点：１９０〜１９２°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣＱ３−ＣＤ３０Ｄ］　：δ４．０
５　（ｓ、２Ｈ＞６．８−７．４　（ｍ、８Ｈ）ＯＮ−（２−ヒドロキシ−５−フェノキシベンジル）ク
ロロアセトアミド融点：１２Ｂ〜１３１℃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ２３　　　ＣＤ３０Ｄ］　　：
δ４．０５　（ｓ、２Ｈ）　、４．３９　（ｓ、２Ｈ＞
６．８−７．４　（ｍ、８Ｈ）参考例　６０３−アミノメチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン・
塩酸塩融点：２０５〜２０８℃ ’ＨＮＭＲ［ＣＤＣｌ２３　　ＣＤ３０ＤＥ　：δ４．
１４　（Ｓ、２Ｈ）７．０４　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．４−７．
９　（ｍ、７Ｈ）ＯＮ−（５−ベンゾイル−２−ヒドロキシベンジル）ク
ロロアセトアミド融点：１６５〜１７１℃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣ９３ＣＤ３０Ｄ］　：δ４．０６
　（Ｓ、２）−１＞、４．４７　（Ｓ、２Ｈ）６．９３
　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．４−７．８　　（
ｍ、７Ｈ）参考例　７２−アミノ−５−（フェニルチオ）ベンジルアルコール
の製造工程−１５−クロロ−２−二トロ安息香酸２５ＣＩ、チオフェノ
ール２５＋ｒ＋Ｑ及び炭酸カリウム３８Ｃｌを、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ＞１５０ｍ２に加え
、１００℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に
冷却し、氷水にあけ、酢酸エチルで洗浄した。水層を３
６％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精
製して、２−ニトロ−５−（フェニルチオ）安息香酸２
８Ｃ］を淡褐色固体として得た。

融点：１３０〜１３１℃ １Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ、３　　）２　Ｓｏｌ　　：δ７
．３６　（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ’、ＩＨ）７．４０　（
ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１１−１＞７．４−７．６　（ｍ
、５Ｈ）７．９４　　（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１．３Ｈｚ、１
Ｈ）工程−２２−二トロー５−（フェニルチオ）安息香酸４．９ｇを
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４９ｒｎＱに溶解させ
、これにハイドロサルファイナトリウム１８Ｃｉの水１
５０ｍｆ２溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混
合物をクエン酸でｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出した。

有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル−
ヘキサンで洗浄して、２−アミノ−５−（フェニルチオ
）安息香！３．Ｏｑを淡黄色固体として得た。

融点：２１０〜２１２°Ｃ ’ＨＮＭＲ［（ＣＤ３　　）２　Ｓｏｌ　　：　６６．
８３　（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９−７．４　
（ｍ、６Ｈ＞７．８５　（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、ＩＨ）工程−３水素化アルミニウムリチウム０．１５Ｃ１をＴ　ＨＦ　
５　ｍＱに懸濁させ、これに室温下撹拌しながら、２−
アミノ−５−（フェニルチオ）安息香酸０．３２ｇを加
え、更に２時間撹拌した。反応混合物を水浴で冷却しな
がら、水次いで１５％水酸化ナトリウム水溶液を加えた
。不溶物を濾過して除き、炉液を濃縮した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝３３　：　１　）で精製して、目
的化合物０．２４Ｃ１を無色結晶として得た。

融点：９２〜９３°Ｃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）：δ １．６１　（ｓ、２Ｈ＞、４．６４　（ｓ、２Ｈ）６．
６９　（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．０−７．３　
　（ｍ、６Ｈ）７．２９　（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２．２Ｈｚ、１Ｈ
）参考例　８２−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニルチオ）フェ
ノール・塩酸塩の製造工程−１５−クロロ−２−二トロフェノール５．○ｑ１４−ヒド
ロキシチオフェノール３．６ｇ及び炭酸カリウム４．Ｏ
Ｑを、ＤＭＦ　　４３鵬に加え、１００℃で２．５時間
加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水にあけ
、３６％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：４）
で精製し、更にヘキサンで洗浄して、５−（４−ヒドロ
キシフェニルチオ）−２−２１〜口フェノール５．２０
を淡黄色固体として得た。

融点：１４３〜１４４℃ ”ＨＮＭＲ［ＣＤＣＱ３］　：δ ６．６０　（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＩＨ）６．６４　（
ｄｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９４　（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ＞７．４４　（
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ＞７．９２　（ｄ、Ｊ＝８．
９Ｈｚ、１Ｈ＞工程−２５−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−二トロフェ
ノール２．ＯＱをＴ　ＨＦ　２３　ｍＱと２５％アンモ
ニア水２３戒との混合液に溶解させ、これにハイドロサ
ルファイナトリウム１３Ｃ１の水４９ｍＱ溶液を加え、
室温で１５分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、濃縮した。得られた粗生成物をアセトニトリル２０＋
ｎＱに溶解させ、これに４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液
２ｍＱを加え、析出した固体を濾取し、乾燥して、目的
化合物１．７０を淡黄色固体として得た。

融　点：２１４〜２１５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３　）２　Ｓｏ］　：δ６．６０
（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２．０Ｈｚ、ＩＨ）６．６６　（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８７　（
ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２１−り７．１９　（ｄ、Ｊ＝８
．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３１　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２
Ｈ＞参考例　９〜１１参考例８の工程−１と同様にして、５−クロロ−２−二
トロフェノール及び５−クロロ−４−フルオロ−２−二
トロフェノールのいずれかと、チオフェノール、３，４
−ジメチルチオフェノール及び４−メルカプト安息香酸
エチルのいずれかとから、それぞれ下記のニトロフェノ
ール誘導体を得た。

次いで、之等各化合物をそれぞれ参考例８の工程−２と
同様の還元反応に付して、下記参考例９〜１１の各化合
物を得た。

参考例　９０４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニルチオ）安
息香酸エチル融　点：１３７〜１３９．５°Ｃ（分解）’ＨＮＭＲ［
ＣＤＣＱ３］　：δ １．３５　　ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）３、９３　　
ｂｒｏａｄ　、　１Ｈ＞４．３３　　Ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）６．７５　　
ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）６．９０　　ｄ、Ｊ＝２．
０Ｈｚ、１Ｈ＞６．９６　　ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２
．０Ｈ２，ＩＨ）７．０４　（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）７．８１　　
（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）δ４−　（３−ヒドロキ
シ−４−ニトロフェニルチオ）安息香酸エチル融点：１１３〜１１４．５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣＱ３］　：δ １．４２　（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ＞４．４２　（
Ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）６．７３　（ｄｄ、Ｊ＝９
．２Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ＞６．７９　（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ＞７．５８　（
ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）７．９７　（ｄ、Ｊ＝９．
２Ｈｚ、１Ｈ＞８．１０　（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ
＞１０．７１　（ｓ、ＩＨ）参考例１００２−アミノ−５−（３，４−ジメチルフェニルチオ）
フェノール・塩酸塩融　点：１７９〜１８２℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３　）２　Ｓｏ］　　：　５２．
２１　　（ｓ、３Ｈ）　、２．２３　（ｓ、３Ｈ＞６．
７１　　（ｄｄ、Ｊ＝８゜１Ｈ２，１，９Ｈｚ、１Ｈ）６．８１　　（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）７．１−７
．３　（ｍ、４Ｈ）０５−（３，４−ジメチルフェニルチオ）−２−二トロ
フェノール融点＝８５〜８６°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣ９３］　：δ ２．２９　（ｓ、３Ｈ＞　、２．３２　（ｓ、３Ｈ）６
．６４　（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）６゜６６　（ｄ
ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２．０）−１ｚ、１Ｈ＞７．２−７．４　（ｍ、３Ｈ）７．９１　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）１０．７７　
（ｓ、１Ｈ＞参考例１１０２−アミノ−４−フルオロ−５−（フェニルチオ）フ
ェノール・塩酸塩融　点＝１８５°Ｃ以上（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３　）２　Ｓｏ］　：δ６．８６
　（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）７．１９　（ｄ、Ｊ＝
９．７Ｈｚ、１Ｈ＞７．２−７．５　（ｍ、５Ｈ）０４−フルオロ−２−二トロー５−（フェニルチオ）フ
ェノール融点：９２〜９３°Ｃ ”Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３　）２　Ｓｏ］　：δ６．４９
　（ｄ、Ｊ＝６．６ｌ−１ｚ、１Ｈ）７．５−７．７　
（ｍ、５Ｈ）７．８８　（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）参考例１２Ｎ−（３−アミノ−４−ヒドロキシジフェニルアミン）
ホルムアミドの製造工程−１Ｎ−（４−ヒドロキシジフェニルアミン）ホルムアミド
１２．ＯＣｌを酢酸５４ｍｆ２に溶解させ、これに水冷
下に６１％硝ＩＩＱ６．４Ｃ１を加え、３時間撹拌した
。反応混合物を氷水にあけ、生成する固体を枦取し、水
で洗浄後、乾燥させた。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝
１：１）で精製して、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ニト
ロジフェニルアミン）ホルムアミド１１．７（ｌ］を橙
色固体として得た。

融点：１０２〜１０４°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　］　：δ ７．１−７．６　（ｍ、７Ｈ）７．９８．８．０６（各ｄ、各Ｊ＝２．７Ｈｚ、２．５
Ｈｚ、１Ｈ＞８．６３　（ｓ、１Ｈ）１０．５６．１０．５７（各Ｓ、ＩＨ）工程−２Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ニトロジフェニルアミン）
ホルムアミドを、参考例８の工程−２と同様の還元反応
に付して、目的化合物を得た。

性　状；油状物質 ’ＨＮＭＲ［ＣＤＣｌ２３　］　：δ ６．３−６．７　（ｍ、３Ｈ）７、１−７．４　（ｍ、５Ｈ）８．５２．８．６２（各ｓ、ＩＨ）参考例１３参考例１２の工程−１と同様にして、２−ベンジルフェ
ノールと硝酸とから、下記ニトロフェノール誘導体を得
た。

０２−ベンジル−６−二トロフエノール融点：５８〜５
９°Ｃ ’ＨＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　］　：δ ４．０６　（ｓ、２Ｈ）６．８−７．０　（ｍ、１Ｈ）７．２−７．４　（ｍ、６Ｈ）７．９８　（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１．３Ｈｚ、ＩＨ
）次いで上記化合物を、参考例８の工程−２と同様の還元
反応に付して、下記目的化合物を得た。

０６−アミノ−２−ベンジルフェノール・塩酸塩融　点
＝２３３〜２３４℃（分解） ’ＨＮＭＲ［（ＣＤ３　）２　Ｓｏ］　：δ４．０３　
（ｓ、２Ｈ＞６．８−６．９　（ｍ、１Ｈ＞７．０−７．１　（ｍ、１Ｈ）７．１−７．３　（ｍ、６Ｈ）参考例１４２−アミノ゛−５−（４−メチルフェノキシ）フェノー
ルの製造工程ニュカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６．６ｇをＤＭＦ１００
ｍ１２に懸濁させ、これに室温でｐ−クレゾール６．３
ｇを加え、３０分間撹拌した。次いで５−クロロ−２−
ニトロアニソール１０．○ｑを加え、１００℃で１８時
間加熱撹拌した。反応混合物を空温に冷却し、氷水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリ
ウム、次いで飽和食塩水で洗浄し、５ＡＭマグネシウム
で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエー
テル−ヘキサンで再結晶して、５−（４−メチルフェノ
キシ）−２−ニトロアニソール１０．９（７を黄色結晶
として１ｑた。

融点：１２５〜１２７℃ ’ＨＮＭＲ［ＣＤＣＱ３］　：δ ２．３８　（ｓ、３Ｈ）　、３．８９　（ｓ、３Ｈ）６
．４６　（ｄｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）６．６３　（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）６．９７　（
ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）７．２２　（ｄ、Ｊ＝８．
５Ｈｚ、２Ｈ）７．９３　（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ
）工程−２５−（４−メチルフェノキシ−２−ニトロアニソール８
．ＯＯをジクロロメタン１６０回に溶解させ、ドライア
イス−アセトン浴で冷却し、これに三臭化ホウ素８．５
ｇのジクロロメタン１０ｍ１２溶液を加え、２０分間撹
拌した。反応混合物を水にあけ、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｆ７１１酸マグネ
シウムで乾燥した侵、濃縮した。１ｑられた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
ヘキサン＝１：２＞で精製して、５−（４−メチルフェ
ノキシ）−２−二トロフェノール６．８ｇを黄色固体と
して得た。

融点：１０９〜１１０℃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　］　：δ ２．３８　（ｓ、３Ｈ）６．４８　（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）６．５７　（
ｄｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１）−１＞６．９８　（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ＞７．２３　（
ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）８．０６　（ｄ、Ｊ＝９．
４Ｈｚ、１Ｈ）１０．８９　（ｓ、ＩＨ）工程−３５−（４−メチルフェノキシ）−２−二トロフェノール
を参考例８の工程−２と同様に還元反応に付して、目的
化合物を得た。

融　点：１３３〜１３５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　］　：δ ２．３０　（ｓ、３Ｈ）６．４−６．５　（ｍ、２Ｈ）６．７３　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）６．８５　（
ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ、２Ｈ）７．０８　（ｄ、Ｊ＝８．
５ｌ−１ｚ、２Ｈ＞参考例１５参考例１４の工程−２と同様にして、公知の５＝（２，
４−ジフルオロフェノキシ）−２−ニトロアニソールと
三臭化ホウ素とから、下記ニトロフェノール誘導体を得
た。

ｏ５−　（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−二ト
ロフェノール融点＝７４〜７６℃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　］　：δ ６．４７　（ｄ、Ｊ−２，７ｌ−１ｚ、１ｔ−１＞６．
６０　（ｄｄ、Ｊ−９，４Ｈ２，２，７Ｈｚ、１Ｈ）６．９−７．３　（ｍ、３ｔ−１＞８．１０　（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１）−１）１０．８
８　（ｓ、ＩＨ＞次いでこの化合物を参考例８の工程−２と同様の還元反
応に付して、下記目的化合物を得た。

０２−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）
フェノール融　点：１４０〜１４２℃（分解） ’ＨＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　　ＣＤ３０Ｄ］　　：δ６．
３３　（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）６．４９　（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）６．６８　（
ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）６．７−７．０　（ｍ、３
Ｈ）実施例　１Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニルチオ
）フェニルコメタンスルホンアミド［化合物１］の製造２−アミノ−４−（４−メチルフェニルチオ）フェノー
ル・塩酸塩１．６０及びピリジン１．５９を、ジクロロ
メタン３０ｍ１２に加え、これに水冷下で塩化メタンス
ルホニル０．７３ｇのジクロロメタン溶液１０ｍ１２を
滴下し、２．５時間撹拌した。

反応混合物を希塩酸にあけ、ジクロロメタンで抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝５
　：　１　）で精製し、更にジエチルエーテル−ヘキサ
ン（３：４）で洗浄して、目的化合物１．６０を無色固
体として得た。

得られた化合物の構造及び物性（融点及び１日−ＮＭＲ
値〉を第１表に示す。

実施例　２Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（フェニルチオ］ベンジル
］メタンスルホンアミド［化合物２］の製造２−アミノメチル−４−（フェニルチオ）フェノール・
塩酸塩（参考例１で得たもの＞１．ＯＣ］及びピリジン
６．７ｍＱを、ジクロロメタン２０ｍＱに加え、これに
水冷下で塩化メタンスルホニル０゜６４−を滴下し、室
温で１７局間撹拌した。反応混合物を希塩酸にあけ、ジ
クロロメタンで抽出した。有殿層を飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生
成物をエタノール７．５ｍＱに溶解させ、３Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液７．５ｍｆ２を加えて３０分間加熱還流
した。反応混合物を室温に冷却し、希塩酸にあけ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
酢酸エチル＝４　：　１　）で精製して、目的化合物０
．７５ｇを無色固体として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例　３〜３３化合物３〜化合物３３の製造実施例１又は２と同様にして、公知の２−アミノ−４−
（フェニルチオ）フェノール、２−アミノ−５−（フェ
ニルチオ）フェノール誘導体、２−アミノ−４−フェニ
ルフェノール、２−アミノ−４−ベンジルフェノール、
２−アミノ−４−フェノキシフェノール、３−アミノ−
４−ヒドロキシベンゾフェノン及び参考例２〜１５で得
た各化合物のいずれかと、塩化メタンスルホニル、塩化
エタンスルホニル及び塩化ペンセンスルホニルのいずれ
かとから、本発明化合物を得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例３４Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（フェニルアミノ〉フェニ
ルコメタンスルホンアミド［化合物３４］の製造Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルホニルアミノジ
フェニルアミン）ホルムアミド（実施例２６で製造した
もの＞１．５ＣＩを、エタノール３０ｍＱと３６％塩酸
１５鵬に加え、２０分間加熱還流した。反応混合物を室
温に冷却し、濃縮して生成する体を枦取し、ジエチルエ
ーテルで洗浄して、目的化合物１．１０を淡褐色固体と
して１ｑだ。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例３５化合物３５の製造実施例３４と同様にして、実施例１２で製造した化合物
１２と塩酸から、本発明化合物を製造した。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例３６４−（３−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルアミノフ
ェニルチオ）安息香酸［化合物３６］の製造４−（３−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルアミノフ
ェニルチオ）安息香酸エチル（実施例１３で製造したも
の＞１．２１ｃ＋をメタノール１５鵬に溶解させ、水酸
化ナトリウム１．４１Ｃｌの水１０ｍ□溶液を加え、３
時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、３６％
塩酸で酸性とした。生成する固体を枦取し、水次いでジ
エチルエーテルで洗浄して、目的化合物０．８７ｑを無
色固体として１ｑた。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例３７Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（フェニルスルフィニル）
フェニルコメタンスルホンアミド［化合物３７コの製造Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（フェニルチオ）フェニル
コメタンスルホンアミド（実施例３で製造したもの）１
．５５ＣＩをジクロロメタン１００ｍＱに溶解させ、室
温で７０％ｍ−クロロ過安息香酸１．３ｑを少量ずつ加
え、３０分間撹拌した。

反応混合物を飽和重曹水にあけ、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、Ｉ！縮した。得られた粗生成物をジクロロメ
タン−メタノールから再結晶して、目的化合物０．９Ｃ
Ｊを無色結晶として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例３８Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（フェニルスルホニル）フ
ェニルコメタンスルホンアミド［化合物３８］の製造Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（フェニルチオ〉フェニル
コメタンスルホンアミド（実施例３で製造したもの＞１
．１ＣＩをジクロロメタン５０ｍ１２に溶解させ、室温
で７０％ｍ−クロロ過安息香酸１．９ｑを加え、３時間
撹拌した。反応混合物を飽和重曹水、次いで飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロロホルム）で精製して、目的化合物０．５（７を淡
黄色固体として１ｑだ。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

第　　１表

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は低級アルキル基又はフェニル基を示す。ｍ及びｎは同一又は異なつて０〜６を示す。Ａは硫黄原
子、イミノ基、２個のベンゼン環を結ぶ炭素−炭素結合
、スルフィニル基、スルホニル基、低級アルキレン基、
ホルミルイミノ基、酸素原子又はカルボニル基を示す。Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｒ＾２は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、アミノ基、ヒドロキシル基、低級アシルアミノ基、低
級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を
示す。〕で表わされるスルホンアミド誘導体及びその塩。