JPH0261442B2

JPH0261442B2 -

Info

Publication number: JPH0261442B2
Application number: JP56106834A
Authority: JP
Inventors: Piiteru Morenaaru Adorianusu
Original assignee: Gist Brocades NV
Current assignee: Gist Brocades NV
Priority date: 1981-07-08
Filing date: 1981-07-08
Publication date: 1990-12-20
Also published as: JPS588009A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は皮膚への局部療法用組成物、もつと詳
細には薬剤局所用配合物に関する。

特に治療剤を例えば軟膏、クリーム及びローシ
ヨンとして皮膚に塗布しうることは周知である。
種々な皮膚傷害（affiictions）は、それを通じて
治療剤を皮膚に投与するための媒体（Vehicle）
組成物にいろいろな形で感応する。皮膚を乾燥し
薄片状にさせる原因となるこれらの傷害に対し、
軟膏の使用は一般に好ましい。軟膏は通常水より
も多くの油（脂肪性成分）を含有する。他方、乾
燥を避けるために皮膚を包み込むことが好ましく
ない皮膚傷害があり、こうした場合には油よりも
水を多く含有するクリームの使用の方が好まし
い。軟膏は接触物に粘着し、油汚れを起こすとい
う欠点を持ち、軟膏と接触する皮膚や衣服の通常
な洗浄では容易に除かれない。ローシヨンは一般
に非粘性であり、従つてそこに含まれる治療剤は
ローシヨンが流れ去るので比較的短い期間皮膚に
接触するにすぎない。

水を含有する軟膏やクリーム用の安定な媒体を
得るために、乳化剤（界面活性剤）をその調製に
使用する。親油性の乳化剤（水を油中に“溶解”
する、即ちＷ／Ｏ型乳化剤）、或は親水性の乳化
剤（油を水中に“溶解”する、即ちＯ／Ｗ型乳化
剤）が存在する。軟膏（水より油が多い）の場
合、通常Ｗ／Ｏ型乳化剤が使用される；この軟膏
は連続した油相からなり、その中に小さな水の粒
子が存在する。クリーム（油より水が多い）の場
合、Ｏ／Ｗ型乳化剤が使用される；このクリーム
は連続な水相からなり、その中に小さな油粒子が
存在する。配合物が軟膏かクリームかを確めるた
めにその油相かその水相かの何れかに溶解する着
色化合物を用いることができ、かつそれは顕微鏡
によつて識別される。

既に述べたようにクリーム（油より水が多い）
の製造において水中油滴（Ｏ／Ｗ）型乳化剤が使
用される。水よりも脂肪性化合物を多く含む“水
中油型脂肪性クリーム”状の安定な組成物が、親
水性のＯ／Ｗ型非イオン乳化剤（即ち界面活性
剤）を使用すると得られることが今や見出され
た；このことは全く予想外なことである。

したがつて、本発明は脂肪性基剤、水、最低１
種の親水性非イオン界面活性剤及び局部活性な治
療剤からなる、身体の局部療法用の安定な“水中
油型脂肪性クリーム”状組成物に関し、その組成
物は50〜80重量％（好適には60〜70％の脂肪性物
質（一つ又は複数）と1.5〜５重量％の界面活性
剤とを含有する。

本発明の“水中油型脂肪性クリーム”（以下、
脂肪性クリーム）は軟膏及びクリーム製造の慣用
的方法を利用して製造されうる。該生成物を顕微
鏡で検査すると混合の強度が均一な水中油型
（Ｏ／Ｗ）エマルジヨンを製造するのに十分であ
つたか否かが判る。混合が不十分だと顕微鏡下に
複合エマルジヨンの像（picture）を与える結果
になることがあり、該エマルジヨンのある部分で
は連続相が油性成分となる。この脂肪性クリーム
は皮膚に塗布されると高い油含量のために皮膚を
包み込む作用をもつ。皮膚は湿分をもつようにな
り、従つてそこに使用される治療剤によつて、よ
り浸透されやすくなる。更にこの脂肪性クリーム
は軟膏とは逆に、それと接触する皮膚や物質から
容易に除去されうる。

本発明のこの脂肪性クリーム中に配合される脂
肪性物質は軟膏及びクリームの製造に通常使用さ
れるものである。好適には脂肪性化合物（外囲温
度で固体、半固体及び（又は）液体）の混合物を
この脂肪性クリームの製造に使用する。この脂肪
性化合物は例えばワツクス（例えば白色ワセリ
ン）、流動パラフイン、脂肪アルコール及びエス
テル（例えばセチルステアリルアルコール、ミリ
スチルアルコール及びグリセリンモノステアレー
ト）、植物油（例えば棉実油、ヤシ油、大豆油、
又は落花生油）、鉱油又は液状シリコーである。
好適にはセチルステアリルアルコール、流動パラ
フイン及び白色ワセリンの組合せが使用される。

本発明の脂肪性クリームの製造に使用される親
水性非イオン界面活性剤（液状又は固状）の量
は、好適には最終組成物重量の1.5〜3.5％（有利
には３％）である。この界面活性剤（即ち乳化
剤）は好適にはバルサム（Balsam）等が、コス
メチツクス・サイエンス・エンド・テクノロジ
イ、Vol、、第583〜596頁の論文で述べている
ように高いHLB数（Hydrophilic−Lipophile−
Balance）を持たねばならない。有利にはその
HLB数は、14以上でなくてはならない。この界
面活性剤は好適にはセトマクロゴール1000（即ち、
ポリエチレングリコール（1000）モノセチルエー
テル）である。使用されうるその他の界面活性剤
はポリソルベート（Polysorbate）60（即ちポリ
オキシエチレン20ソルビタンモノステアレート）
及びポリソルベート80又はツイーン80（即ちポリ
オキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエー
ト）である。有利には唯１つの界面活性剤が用い
られる。

本発明の脂肪性クリームの製造で使用される水
（好適には脱イオン水）の量は最終組成物重量の
20〜35％の範囲をとりうる。有利には約30％の水
が使用される。

本発明の脂肪性クリーム中に配合される局部活
性治療剤は、ステロイド（例えば抗炎症ステロイ
ド）、抗生物質、又は化学治療剤、或はそうした
治療上有用な薬剤の組合せであつてよい。この治
療剤は例えばヒドロコルチゾン−17α−ブチレー
ト、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセト
ニド、サリチル酸及びその誘導体、タール製品、
イオウ化合物、ヨウ素化合物、ニコチン酸及びそ
の誘導体、ヘキサクロロフエン又はレチン酸
（retinoicacid）である。脂肪性クリームの水相
又は油相に可溶性となりうる治療剤の量は目的と
する施用に適した量であろう。

治療剤（例えばヒドロコルチゾン−17α−ブチ
レート）が脂肪性クリームの水相に可溶な場合、
その治療剤は通常のクリームや軟膏の場合より
も、より少量の水に溶解され、治療剤のより高濃
度を導くので、これらのクリームや軟膏における
よりも良い活性をうることができる。

本発明の脂肪性クリームには所望のPH値を保つ
ために緩衝剤を包含することが有用となりうる。
この緩衝剤は例えば所望のPHに適正なように(i)ク
エン酸とクエン酸ナトリウム、(ii)リン酸とリン酸
ナトリウム、又は(iii)乳酸と乳酸ナトリウムの組合
せとなろう。治療剤がヒドロコルチゾン−17α−
ブチレートの場合、そのブチレートの加水分解を
阻げるため僅かに酸性な環境（例えばPH3.5〜
4.5）が必要で、このためにはクエン酸とクエン
酸ナトリウムとの組合せが特に有用である。

本発明の脂肪性クリームは、軟膏やクリームの
普通の実施法におけるように例えば細菌の攻撃を
阻げるために防腐剤も含みうる。適正な防腐剤は
メチルヒドロキシベンゾエート、クロロクレゾー
ル、ソルビン酸及び安息香酸である。

既に述べたように、本発明の脂肪性クリームは
慣用の方法によつて製造されうる。好適な方法は
“脂肪性”成分（例えばセチルステアリルアルコ
ール、流動パラフイン及び白色ワセリン）を親水
性非イオン界面活性剤（好適にはセトマクロゴー
ル1000）と混和し、例えば70〜80℃でその混合物
を加熱することを包含している。別に適正な軟膏
ミキサ中で水（好適には脱イオン水）、緩衝剤及
び防腐剤を混合し、溶液が得られるまで（例えば
70〜80℃で）加熱する。得られる溶液の少量部分
を分け、外囲温度に冷却し、次いでそこへ治療剤
を添加する。昇温（例えば70〜80℃）下で液状の
脂肪性組成物をその多量部分の水溶液に加え、減
圧下（最終の脂肪性クリーム中に気泡を避けるた
めに）に激しく撹拌した後治療剤を含む水溶液又
はサスペンシヨンをそこへ常圧下に加える。その
集塊をほゞ外囲温度で適当な時間ここでもやはり
減圧下で激しく撹拌すると脂肪性クリームが得ら
れる。

その脂肪性クリームの各成分の最終的混合の温
度とそれに関与する撹拌とは、得られるエマルシ
ヨンの型（水中油滴型及び（又は）油中水滴型）
に影響する。好適には20〜25℃で激しい撹拌を伴
つて行われる。

こうして得られる本発明の脂肪性クリームは好
適には平均直径１〜2μm（長高5μm）もつ“油”
粒子からなる。高い脂肪含量のために水相に通常
殆んど認められない。多分、水は薄いフイルムと
して粒子表面に付着され、それでもなお連続相を
形成している。

本発明の脂肪性スムース（smooth）クリーム
は、特に、それらが極めて小さい平均直径、例え
ば１〜2μmの油粒子を主として含むエマルシヨン
である場合には通常の条件下で極めて安定であり
うる。

本発明は、既に述べたように１種又はそれ以上
の局部活性な治療剤をそこに配合していない脂肪
性クリームも、そしてそうした局所クリーム基剤
の調製法も、包含するものである。

以下の諸例は本発明による脂肪性クリームの調
製例を示すものである。

実施例１ 50Kgの脂肪性クリームを次のように製造した：
−3000ｇのセチルステアリルアルコール、1500ｇ
のセトマクロゴール1000、9000ｇの流動パラフイ
ン及び21000ｇの白色ワセリンを一緒に混合し、
70〜80℃に加熱した。

適正な軟膏ミキサ（例えばHeagen and Rina
ｕ、（Bremen、西ドイツ）製造の50KgUnimix、
中で60ｇのクエン酸ナトリウム、90ｇのクエン酸
及び100ｇのメチルヒドロキシベンゾエートを
15500ｇの脱イオン水に添加した。撹拌しながら
この混合物を70〜80℃に加熱し、その化合物が溶
解するまでこの温度に保つた。2000ｇの得られた
溶液を取出し室温に冷却した。

製造された液状脂肪性組成物を70〜80℃で残り
の溶液に添加した。減圧下（50mmHg）に激しく
混和した後その集塊を徐々に20〜25℃に冷却し
た。

50ｇのヒドロコルチゾン−17α−ブチレートを
この分離された部分の水溶液中に均等に懸濁させ
た（例えばJanke and kunkel、西ドイツ製の
Ultra−Turralミキサ中で）。過空気を用いて
軟膏ミキサ中の真空を破つた後、そのヒドロコル
チゾン−17α−ブチレートを含むサスペンシヨン
をそのクリームに添加した。ミキサーを密閉し、
減圧下（50mmHg）に少くとも半時間その内容物
を激しく混和した後そのクリームをホモゲナイズ
化した。真空を破つた後その脂肪性クリーム（50
Kg）をチユーブやジヤーに充填しうる容器に移し
た。

顕微鏡下で検査するとこの脂肪性クリームは１
〜2μmの平均直径をもち、大きいものは5μmまで
にもなる油粒子からなつていた。

実施例２脂肪性クリームを得るために実施例１の操作を
繰返したが50ｇのヒドロコルチゾン−17α−ブチ
レートの代りに500ｇのヒドロコルチゾンを、
15500ｇの代りに15050ｇの脱イオン水を使用し
た。

実施例３脂肪性クリームを得るために実施例１の操作を
繰返したが50ｇのヒドロコルチゾン−17α−ブチ
レートの代りに50ｇのトリアムシノロンアセトニ
ドを用いた。

実施例４実施例１の操作を繰返したが、ヒドロコルチゾ
ン−17α−ブチレート（即ち治療剤）を省略し
た；その結果、製造された水溶液の2000ｇを分離
する工程は行われなかつた。

薬用又は治療用助剤として使用されうる脂肪性
クリーム基剤が得られた。

実施例５〜８実施例１〜４の操作を繰返したがセチルステア
リルアルコールをグリセリルモノステアレートで
置換した。

実施例９〜12 実施例１〜４の操作を繰返したが、セトマクロ
ゴール1000をポリソルベート80で置換した。

実施例 13〜16 実施例１〜４の操作を繰返したが流動パラフイ
ンを棉実油、精製ヤシ油及び大豆油から選ばれる
植物油で置換した。

実施例 17〜20 実施例１〜４の操作を繰返したが、一部又は全
部の白色ワセリンを対応する量の硬化落花生油で
置換した。

実施例 21〜24 実施例１〜４の操作を繰返したが、クエン酸及
びクエン酸ナトリウムをその他の緩衝系、即ちリ
ン酸及びリン酸ナトリウムで置換し、その比は所
望のPH値を与えるように修正された。

実施例 25〜28 実施例１〜４の操作を繰返したが緩衝剤（即ち
クエン酸及びクエン酸ナトリウム）を添加しなか
つた。

実施例 29〜32 実施例１〜４の操作を繰返したが、メチルヒド
ロキシブチレートをクロロクレゾール、ソルビン
酸及び安息香酸から選ばれる別の防腐剤で置換し
た。

実施例５〜32の全ての生成物は、実施例１で得
られたと同様な脂肪性クリームであつた。

Claims

【特許請求の範囲】１脂肪性基剤と水と最低１種の親水性非イオン
界面活性剤からなる身体の局部療法用の水中油型
脂肪性クリーム状形体の組成物であつて、該組成
物が50〜80重量％の脂肪性物質（一つ又は複数）
及び1.5〜５重量％の界面活性剤を含有すること
を特徴とする前記身体の局部療法用の脂肪性クリ
ーム状形体の組成物。２局部活性な治療剤を含有する特許請求の範囲
第１項に記載の組成物。３脂肪性物質（一つ又は複数）の量が、組成物
重量の60〜70％である特許請求の範囲第１項又は
第２項に記載の組成物。４組成物に包含される脂肪性物質が、セチルス
テアリルアルコール、流動パラフイン及び白色ワ
セリンである特許請求の範囲第１、第２又は第３
項に記載の組成物。５界面活性剤の量が組成物重量の1.5〜3.5％で
ある特許請求の範囲第１〜４項の何れか１項に記
載の組成物。６親水性非イオン界面活性剤がセトマクロゴー
ル（Cetomacrogol）1000である特許請求の範囲
第１〜５項の何れか１項に記載の組成物。７存在する水の量が組成物重量の20〜35％であ
る特許請求の範囲第１〜６項の何れか１項に記載
の組成物。８水の量が30重量％である特許請求の範囲第７
項に記載の組成物。９治療剤としてステロイドを含有する特許請求
の範囲第２〜８項の何れか１項に記載の組成物。１０ステロイドがヒドロコルチゾン−１７α−
ブチレートである特許請求の範囲第９項に記載の
組成物。１１組成物中で所望のPH値を保つために緩衝剤
を含有する特許請求の範囲第１〜１０項の何れか
１項に記載の組成物。１２緩衝剤がクエン酸とクエン酸ナトリウムと
の組合せである特許請求の範囲第１１項に記載の
組成物。１３防腐剤を含有する特許請求の範囲第１〜１
２項の何れか１項に記載の組成物。