JPH025743B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は６−ニトロプロスタグランジンＦ類、
その製造法及びその用途に関する。更に詳細に
は、本発明は診断薬として有用な化合物の合成中
間体となり得るものであり、かつ血小板凝集抑制
作用，血管拡張作用等の薬理作用を有し医薬品と
しても有用な６−ニトロプロスタグランジンＦ
類、その製造法及び該６−ニトロプロスタグラン
ジンＦ類を用いた６−オキソプロスタグランジン
Ｆ類等の製造法に関する。 従来技術 天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性を持つ局所ホルモンとして知
られており、これらの誘導体に関する研究も数多
く行われている。天然型プロスタグランジン類の
中でもプロスタグランジンF₂αは子宮筋収縮作
用，消化管平滑筋収縮作用等を有し、臨床へ応用
されている（薬事，Vol.25，No.８，1983）。プロ
スタグランジンF₂αの誘導体としては、例えば15
−メチルプロスタグランジンF₂α
（Contraception，15，129，1976）などが知られ
ており医薬品への応用が期待されている。 またプロスタサイクリンの代謝産物として６−
オキソプロスタグランジンF₁αが知られている
（Biochem.Biophys.Acta.，574，182，1979）。６
−オキソプロスタグランジンF₁αは不活性代謝産
物であるが、プロスタサイクリンの血中および尿
中濃度を測定するための診断薬としての応用が検
討されている（Brit.J.of Urology，54，26，
1982）。 発明の目的 本発明者らはプロスタグランジンＦ類の６位に
官能基を導入することをめざして鋭意研究した結
果、６位にニトロ基が導入された６−ニトロプロ
スタグランジンＦ類の合成に成功し、かかる化合
物が６−オキソプロスタグランジンＦ類の合成中
間体として有用であること、また医薬品としても
有用であることを見出し本発明に到達したもので
ある。 しかして本発明は、新規化合物６−ニトロプロ
スタグランジンＦ類及びその製造法、並びに６−
ニトロプロスタグランジンＦ類を用いた６−オキ
ソプロスタグランジンＦ類等の合成法を提供する
ことにある。 発明の構成及び効果 本発明では下記式〔〕 〔式中、R¹は水素原子，C₁〜C₁₀はアルキル
基，C₃〜C₁₀は脂環式基，フエニル置換（C₁〜
C₂）アルキル基，又は一当量のカチオンを表わ
し、R²，R³は同一もしくは異なり、水素原子，
トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基，又は水酸基
の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
を表わし、R⁴は水素原子，又はメチル基を表わ
し、R⁵はC₅〜C₈のアルキル基，C₁〜C₅アルコキ
シ基もしくはC₅〜C₆シクロアルキル基で置換さ
れている置換C₁〜C₅アルキル基，又はC₃〜C₁₀脂
環式基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類
が提供される。 上記式〔〕において、R¹は水素原子，C₁〜
C₁₀アルキル基，置換もしくは非置換のフエニル
基，置換もしくは非置換の脂環式基，置換もしく
は非置換のフエニル（C₁〜C₂）アルキル基，又
は一当量のカチオンを表わす。 C₁〜C₁₀のアルキル基としては、例えば、メチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ
−ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペ
ンチル，ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オク
チル，ｎ−ノニル，ｎ−デシル等の直鎖状又は分
岐状のものを挙げることができる。 直換もしくは非置要のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子，ヒドロキシ基，C₂
〜C₇アシロキシ基，ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC₁〜C₄アルキル基，ハロゲン原子で
置換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基，ニ
トリル基，カルボキシル基又は（C₁〜C₆）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子
としては、弗素，塩素又は臭素等、特に弗素又は
塩素が好ましい。C₂〜C₇アシロキシ基としては、
例えばアセトキシ，プロピオニルオキシ，ｎ−ブ
チリルオキシ，iso−ブチリルオキシ，ｎ−バレ
リルオキシ，iso−バレリルオキシ，カプロイル
オキシ，エナンチルオキシ又はベンゾイルオキシ
を挙げることができる。 ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アル
キル基としては、メチル，エチヌ，ｎ−プロピ
ル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，クロロメチル，
ジクロロメチル，トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基として
は、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキ
シ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，クロロメ
トキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
ブトキシカルボニル，ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。 置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記
したと同じ置換基で置換されているか又は非置換
の、飽和又は不飽和のC₅〜C₈、好ましくはC₅〜
C₆、特に好ましくはC₆の基，例えばシクロペン
チル，シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シク
ロヘプチル，シクロオクチル等を挙げることがで
きる。 置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のベンジ
ル，α−フエネチル，β−フエネチルを挙げられ
る。 一当量のカチオンとしては、例えばNH₄ ⁺，テ
トラメチルアンモニウム，モノメチルアンモニウ
ム，ジメチルアンモニウム，トリメチルアンモニ
ウム，ベンジルアンモニウム，フエネチルアンモ
ニウム，モルホリニウムカチオン，モノエタノー
ルアンモニウム，ピペリジニウムカチオンなどの
アンモニウムカチオン；Na⁺，K⁺などのアルカ
リ金属カチオン；１／2Ca²⁺，１／2Mg²⁺，１／
2Zn²⁺，１／3Al³⁺などの２価もしくは３価の金
属カチオン等を挙げることができる。 R¹としては、水素原子，C₁〜C₁₀アルキル基又
は一当量のカチオンが好ましい。 R²およびR³は同一もしくは異なり、水素原子，
トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基又は水酸基
の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基で
ある。 トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C₁〜C₄）
アルキルシリル，ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシリル又
はトリベンジルシリル基等を好ましいものとして
挙げることができる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル，１−エ
トキシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，２
−エトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエト
キシ）メチル，ベンジルオキシメチル，２−テト
ラヒドロピラニル，２−テトラヒドロフラニル又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−
ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を挙げる
ことができる。これらのうち、２−テトラヒドロ
ピラニル，２−テトラヒドロフラニル，１−エト
キシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，（２
−メトキシエトキシ）メチル又は６，６−ジメチ
ル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ〔3.1.0〕
ヘキス−４−イル基が特に好ましい。 R²又はR³としては、これらのうち水素原子，
トリ（C₁〜C₄）アルキルシリル基，ジフエニル
（C₁〜C₄）アルキルシリル基，２−テトラヒドロ
ピラニル基，２−テトラヒドロフラニル基，１−
エトキシエチル基，２−エトキシ−２−プロピル
基，（２−メトキシエトキシ）メチル基，又は６，
６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシク
ロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が好ましい。 上記式〔〕においてR⁴は水素原子又はメチ
ル基を表わす。 上記式〔〕においてR⁵は非置換のC₅〜C₈の
アルキル基；置換されていてもよいフエニル基，
フエノキシ基，C₁〜C₆アルコキシ基もしくはC₅
〜C₆シクロアルキル基で置換されている置換C₁
−C₅アルキル基；又は置換もしくは非置換の脂
環式基である。C₅〜C₈のアルキル基としては、
直鎖状又は分岐状のいずれであつてもよく、例え
ばｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル，２−メチル−１
−ヘキシル，２−メチル−２−ヘキシル，ｎ−ヘ
プチル，ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−ペンチ
ル，ｎ−ヘキシル，２−メチル−１−ヘキシル，
２−メチル−２−ヘキシル等を挙げることができ
る。置換C₁〜C₅アルキル基としては、直鎖状又
は分岐状のいずれであつてもよく、例えばメチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ
−ブチル，sec−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペン
チル等を挙げることができる。これらの置換アル
キル基は、フエニル基；フエノキシ基，メトキ
シ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，iso−プロポキ
シ，ｎ−ブトキシ，iso−ブトキシ，ｔ−ブトキ
シ，ｎ−ベントキシ，ｎ−ヘキソキシなどのC₁
〜C₆アルコキシ基；シクロペンチル，シクロヘ
キシルなどのC₅〜C₆シクロアルキル基で置換さ
れている。これらの置換基はさらにR¹の置換フ
エニル基の置換基として挙げた置換基によつて置
換されていてもよい。 置換C₁〜C₅アルキル基としては、これらのう
ち例えば弗素原子，塩素原子，メチル，エチルも
しくはトリフルオロメチル基で置換されていても
よいフエノキシ基又はフエニル基によつて置換さ
れたC₁〜C₂アルキル基，又はプロポキシメチル，
エトキシエチル，プロポキシエチル，ブトキシメ
チル，メトキシプロピル，２−エトキシ−１，１
−ジメチルエチル，プロポキシジメチルメチル，
又はシクロヘキシルメチル，シクロヘキシルエチ
ル，シクロヘキシルジメチルメチル，２−シクロ
ヘキシル−１，１−ジメチルエチ等が好ましい。 置換もしくは非置換の脂環式基としてはR¹に
挙げたものと同じものを挙げることができる。 R⁵としては、ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル，
２−メチル−１−ヘキシル，２−メチル−２−ヘ
キシルシクロペンチル又はシクロヘキシル基が好
ましい。 上記式〔〕においてはｎは１〜４の整数を表
わし、特にｎは２又は４が好ましい。 本発明の６−ニトロプロスタグランジンＦ類の
好ましい具体例としては次のものが挙げられる。 (100) ６−ニトロプロスタグランジンF₁α (102) 15−メチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF₁α (104) 16−メチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF₁α (106) 17−メチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF₁α (108) 18−メチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF₁α (110) 19−メチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF₁α (112) 20−エチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF₁α (114) 17−エチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF₁α (116) 15，16−ジメチル−６−ニトロプロスタ
グランジンF₁α (118) 17，20−ジメチル−６−ニトロプロスタ
グランジンF₁α (120) 17−メチル−20−エチル−６−ニトロプ
ロスタグランジンF₁α (122) 15−シクロペンチル−ω−ペンタノル−
６−ニトロプロスタグランジンF₁α (124) 15−シクロヘキシル−ω−ペンタノル−
６−ニトロプロスタグランジンF₁α (126) 16−シクロペンチル−ω−テトラノル−
６−ニトロプロスタグランジンF₁α (128) 16−シクロヘキシル−ω−テトラノル−
６−ニトロプロスタグランジンF₁α (130) 18−オキサ−６−ニトロプロスタグラン
ジンF₁α (132) 16−フエニル−ω−テトラノル−６−ニ
トロプロスタグランジンF₁α (134) 16−（ｍ−フルオロフエノキシ）−ω−テ
トラノル−６−ニトロプロスタグランジンF₁α (136) ２，３−ジノル−６−ニトロプロスタグ
ランジンF₁α (138) 15−メチル−２，３−ジノル−６−ニト
ロプロスタグランジンF₁α (140) 17，20−ジメチル−２，３−ジノル−６
−ニトロプロスタグランジンF₁α (142) （100）のメチルエステル (144) （102）のメチルエステル (146) （104）のメチルエステル (148) （106）のメチルエステル (150) （108）のエチルエステル (152) （110）のプロピルエステル (154) （112）のナトリウム塩 (156) （114）のナトリウム塩 (158) （116）のナトリウム塩 (160) （118）のナトリウム塩 (162) （142）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル (164) （144）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル (166) （146）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル (168) （148）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル 本発明の６−ニトロプロスタグランジンＦ類
は、下記式〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵及びｎは上記式
〔〕の定義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＥ類
を還元し、必要に応じて脱保護，加水分解、ある
いは塩生成反応に付すことによつて製造される。 還元反応に用いる還元剤としては、例えば水素
化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，水
素化ホウ素カリウム，水素化リチウムトリアルキ
ル（C₁〜C₄）ホウ素，水素化カリウムトリアル
キル（C₁〜C₄）ホウ素などの水素化ホウ素化合
物；ジイソブチルアルミニウムハイドランド，ジ
イソブチルアルミニウム−２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メチルフエノキシド，ジイソブチルアル
ミニウム−２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル
フエノキシドなどのアルミニウム化合物等が好ま
しく挙げられる。 還元反応を行うに際して用いる溶媒は、メタノ
ール，エタノール，プロパノールなどのアルコー
ル類；ジエチルエーテル，ジオキサン，テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類；ベンゼン，トルエ
ンなどの芳香族炭化水素類等が好ましく挙げられ
る。 還元反応に用いられる上記の還元剤は式〔〕
で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＥ類
に対し、好ましくは0.5〜50倍モル、特に好まし
くは0.6〜10倍モル用いる。溶媒の使用量は反応
をすみやかに進行させるのに十分な量があれば良
く、通常は原料化合物（６−ニトロプロスタグラ
ンジンＥ類）に対し１〜1000倍容量、好ましくは
５〜100倍容量が用いられる。反応温度は、使用
する原料，試薬，溶媒によつて異なるが、０℃か
ら150℃の範囲、好ましくは30℃から100℃の範囲
で行なわれる。反応時間は条件により異なるが、
0.1〜48時間程度が好ましく、さらに好ましくは
0.1〜24時間である。反応の進行は薄層クロマト
グラフイー等の方法により追跡され、原料の消失
をもつて終了とみなすことができる。反応後、式
〔〕で表わされる６−ニトロプロスタグランジ
ンＦ類は反応液を通常の方法で処理することによ
り分離・精製される。すなわち、例えば抽出，洗
浄，乾燥，濃縮，クロマトグラフイー等の組合わ
せによる方法により分離精製される。 上記還元反応により生成した目的物は、次いで
必要に応じて脱保護，加水分解，あるいは塩生成
反応に付すことができる。 水酸基の保護基（R²および／またはR³）の除
去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセター
ル結合を形成する基の場合には、例えば酢酸，ｐ
−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イ
オン交換樹脂等を触媒とし、例えば水，テトラヒ
ドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセ
トン，アセトニトリル等を反応溶媒とすることに
より好適に実施される。反応は通常−78℃〜＋30
℃の温度範囲で10分〜３日間程度行なわれる。ま
た、保護基がトリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル
基の場合には、例えば酢酸，テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド，セシウムフルオライド等、
好ましくは後２者のいずれか（更に好ましくは、
トリエチルアミンなどの塩基性化合物の存在下）
の存在下に、上記した如き反応溶媒（好ましくは
水以外の反応溶媒）中で同様の温度で同様の時間
実施される。 カルボキシル基の保護基（R¹）の除去すなわ
ち加水分解反応は、例えばリパーゼ等の酵素を用
い、水又は水を含む溶媒中で−10〜＋60℃の温度
範囲で10分〜24時間程度行なわれる。 本発明によれば、上記の如き加水分解反応によ
り生成せしめたカルボキシル基を有する化合物
は、次いで必要により、更に塩生成反応に付され
相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反応はそ
れ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の水酸
化カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸ナトリウム
などの塩基性化合物あるいはアンモニア，トリメ
チルアミン，モノエタノールアミン，モルホリン
とを通常の方法で中和反応せしめることにより行
なわれる。 かくして本発明の６−ニトロプロスタグランジ
ンＦ類が得られる。 上記還元反応の原料化合物である式〔〕の６
−ニトロプロスタグランジンＥ類は、下記式
〔〕 〔式中、R²¹はトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル
基，又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基を表わす。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
を下記式〔〕 〔式中、R⁴，R⁵は上記式〔〕の定義に同じ
であり、R³¹はトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基
又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CUQ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子，C₁−C₆アルコキ
シ基，フエノキシ基，フエニルチオ基，ジ（C₁
〜C₆）アルキルアミノ基，又はシアノ基を表わ
す。〕 で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合
物と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、ｎは上記式〔〕の定義に同じであ
り、R¹¹はC₁〜C₁₀アルキル基，C₃〜C₁₀脂環式基
又はフエニル置換（C₁〜C₂）アルキル基を表わ
す。〕 で表わされるニトロオレフイン類を反応せしめ、
必要に応じて脱保護，加水分解あるいは塩生成反
応を付すことによよて製造される。 式〔〕の４−置換−２−シクロペンテノン類
におけるR²¹は、その定義から理解されるように
R²の定義から水素原子を除いたものであり、R²¹
の具体例に前述したものと同様である。４−置換
−２−シクロペンテノン類の合成は文献
Tetrahedron，Vol32，1713（1976）が参考とさ
れる。 式〔〕の有機リチウム化合物におけるR³¹
は、R²¹と同様に、R³の定義から水素原子を除い
たものである。式〔〕の銅化合物におけるＱ
は、塩素，フツ素，臭素などのハロゲン原子；メ
トキシ，エトキシ，プロポキシ基などのC₁〜C₆
アルコキシ基；フエノキシ基；フエニルチオ基；
ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルア
ミノ基などのジ（C₁〜C₆）アルキルアミノ基；
又はシアノ基を表わす。 式〔〕の有機リチウム化合物と式〔〕の銅
化合物とから有機銅化合物を得るには文献
Tetrahedron.，21，1247（1980）が参考とされ
る。 式〔〕のニトロオレフイン類においてR¹¹
は、R¹の定義から水素原子，一当量のカチオン
を除いたものであり、かかる化合物は文献
Journal of the American Chemical Society，
98，4679（1976）に記載された方法によつて得る
ことができる。 該４−置換−２−シクロペンテノン類と該有機
銅化合物とは化学量論的には等モルで反応を行な
うが、通常、４−置換−２−シクロペンテノン類
１モルに対し0.5〜2.0モル倍、特に好ましくは1.5
モル倍の有機銅化合物を用いて行なわれる。 反応温度−120℃〜０℃、特に好ましくは−90
℃〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応時
間は反応温度により異なるが通常−78℃〜−20℃
にて約１時間反応せしめれば充分である。 反応は有機溶媒の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性活性有機媒体としては、例
えば、ペンタン，ヘキサン，ヘプタンの如き飽和
炭化水素類；ベンゼン，トルエン，キシレンの如
き芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル，テトラ
ヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，
ジエチレングリコールジメチルエーテルの如きエ
ーテル系溶媒；その他ヘキサメチルホスホリツク
トリアミド（HMP），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（DMF），Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（DMAC），ジメチルスルホキシド，スルホラン，
Ｎ−メチルピロリドンの如きいわゆる非プロトン
性極性溶媒等があげられ、二種以上の溶媒の混合
溶媒として用いることも可能である。また、かか
る非プロトン性不活性有機溶媒としては、有機銅
化合物を製造するに用いられた不活性媒体を、そ
のまま用いることもできる。すなわち、この場合
有機銅化合物を製造した反応系内に該４−置換−
２−シクロペンテノン類を添加せしめて反応を行
えばよい。有機媒体の使用量は反応を円滑に進行
させるに十分な量があれば良く、通常は原料の１
〜100倍容量、好ましくは２〜30倍容量が用いら
れる。 反応は窒素又はアルゴンガスの雰囲気下に行う
のが好ましい。また反応を行うに際しては三価の
リン化合物、例えば、トリアルキルホスフイン
（例えば、トリエチルホスフイン、トリ−ｎ−ブ
チルホスフインなど）、トリアルキルホスフアイ
ト（例えば、トリメチルホスフアイト、トリエチ
ルホスフアイト、トリイソプロピルホスフアイ
ト、トリ−ｎ−ブチルホスフアイトなど）などを
存在せしめて反応を行うのがよい。 ４−置換−２−シクロペンテノン類と有機銅化
合物とを反応させるこれまでの操作によつて、該
４−置換−２−シクロペンテノン類の３位の位置
に該有機銅化合物の有機基部分であるアルケニル
基を付加し、２位に陰イオンが生成したいわゆる
共役付加ニノレートが形成されていると想定され
る。この共役付加ニノレートに対して、前記式
〔〕で表わされるニトロオレフイン類を反応せ
しめることにより目的とする６−ニトロプロスタ
グランジンＥ類が得られる。ニトロオレフイン類
の反応は、有機銅化合物を４−置換−２−シクロ
ペンテノン類に共役付加した反応系内に、前記の
非プロトン性有機媒体によつて希釈されていても
よい前記式〔〕で表わされるニトロオレフイン
類を添加せしめることにより実施される。 該ニトロオレフイン類は共役付加により生成し
たニノレートと化学量論的には等モルで反応を行
うが、通常、最初に用いた４−置換−２−シクロ
ペンテノン類１モルに対して0.5〜2.0モル倍、特
に好ましくは0.8〜1.2モル倍量を用いて行われ
る。 反応温度は−120℃〜０℃、好ましくは−90℃
〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−40℃
にて約１時間反応せしめれば十分であり、反応の
終点は薄層クロマトグラフイー等で追跡し決定す
るのが効率的である。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離，精製される。例えば抽出，洗浄，
クロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。 かくして得られる生成物は、前述したと同様の
方法で必要に応じて脱保護，加水分解，塩生成反
応を付すことができ、目的とする６−ニトロプロ
スタグランジンＥ類が得られる。 本発明の式〔〕の６−ニトロプロスタグラン
ジンＦ類は以下に示す方法によつて６−オキソプ
ロスタグランジンＦ類，プロスタグランジンＦ類
等に変換される。 (A) ６−ニトロプロスタグランジンＦ類から６−
オキソプロスタグランＦ類への変換：− 下記式〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵及びｎは式
〔〕の定義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類
を(a)酸性化合物と反応せしめる、(b)三価のチタン
化合物と反応せしめる、あるいは(c)酸化剤と反応
せしめ、さらに必要に応じて脱保護反応，加水分
解反応，あるいは塩生成反応を付すことによつ
て、 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵及びｎは式
〔〕の定義に同じである。〕 で表わされる６−オキソプロスタグランジンＦ類
が得られる。６−オキソプロスタグランジンＦ類
は診断薬としての応用が期待されており（Brit.J.
of Urology，54，26，1982）、また医薬品として
の適用が考えられるものである。 ニトロ基をオキソ基に変換する反応は一般には
ネツフ（Nef）反応として古くから（J.U.Nef，
Ann.，280，263（1894）知られており今日まで数
多くの研究例が報告されている反応である。その
ため多くの変換試薬が知られているが大別すると
(a)酸性化合物と反応せしめる場合、(b)三価のチタ
ン化合物と反応せしめる場合、(c)酸化剤と反応せ
しめる場合の３種類に分類され、以下それぞれに
ついて説明する。 (a) 酸性化合物と反応せしめる場合； 最も一般的なネツフ（Nef）反応の方法であ
り、ニトロ化合物を、まず、水またはアルコール
系もしくはエーテル系溶媒中、塩基性化合物と反
応させてアシニトロ塩とした後、塩酸または硫酸
を反応させて相当するオキシ化合物とするもので
例えば、W.E.Noland，Chem.Rev．，55，137
（1955），N.Kornblumら，J.Am.Chem.Soc．，
87，1742（1965），Y.Mazurら，J.Am.Chem.
Soc．，99，3861（1977）などの報告が参考とな
る。基本的な方法であるが強アルカリ性および強
酸性条件下での反応という点で障害となることが
ある。 上記反応に用いられる塩基性化合物としては例
えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，ナトリ
ウムメチラート，ナトリウムエチラートなどが用
いられる。かかる塩基性化合物の使用量は用いる
６−ニトロプロスタグランジンＦ類に対して0.5
〜5.0倍モル、好ましくは0.8〜1.5倍モルの範囲で
用いられる。 上記反応に用いられる溶媒のうち、アルコール
系溶媒としてはメタノール，エタノール，イソプ
ロピルアルコールなどが例示され、エーテル系溶
媒としてはジエチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジメトキシエタン，ジオキサンなどが例示さ
れる。 ６−ニトロプロスタグランジンＦ類上記塩基性
化合物と上記溶媒中で接触せしめてアシニトロ塩
とする反応条件は用いる塩基性化合物により異な
るがナトリウムメチラートを用いる場合は０℃で
30分間以内反応させれば十分である。 こうして得られたアシニトロ塩中間体に酸性化
合物を反応せしめると目的とするニトロ基−オキ
ソ基変換反応が達成される。 かかる酸性化合物としては用いた塩基性化合物
に対して1.0〜5.0倍モルの塩酸（好ましくは0.5〜
６規定、特に好ましくは１〜４規定塩酸）または
硫酸（好ましくは１〜12規定、特に好ましくは３
〜６規定硫酸）をアシニトロ塩中間体を含む反応
溶液に加えて反応せしめる。 反応温度は用いる酸の種類や濃度，水溶性有機
媒体の種類によつて多少異なつてくるが通常−20
℃〜80℃、好ましくは０℃〜60℃、特に好ましく
は20℃〜50℃の範囲で行なわれる。反応時間は反
応温度や反応条件により異なり薄層クロマトグラ
フイーなどの分析手段により反応を追跡すること
により反応終点が決定されるが、反応温度40℃の
場合0.5時間から５時間程度で終了する。 (b) 三価のチタン化合物と反応せしめる場合； 低原子価の金属化合物、例えば、三価のチタン
化合物，二価のパナジウム化合物，二価のクロム
化合物が知られているが、三価のチタン化合物が
特に好ましく用いられている。通常、三塩化チタ
ン水溶液が還元剤として使用されているが、反応
溶液が強酸性（PH１以下）となるため、酢酸アン
モニウムのような緩衝塩を反応系に添加して反応
溶液のPHを４から７、好ましくは６付近にコント
ロールすることにより副反応を抑える必要のある
場合がある。この場合でも還元反応に付す前にナ
トリウムメチラートなどの塩基によりアシニトロ
塩としておくことにより反応は円滑に進行する。
また本発明は三塩化チタン水溶液を用いるために
比較的水溶性の有機媒体、例えば、ジエチルエー
テル，テトラヒドロフラン，ジメトキシエタン，
ジオキサンなどのエーテル系溶媒あるいはメタノ
ール，エタノール，イソプロピルアルコールなど
のアルコール系溶媒の共存下に行なわれる。詳細
な実験条件についてはJ.E.McMurryら，J.Org.
Chem.．，38，4367（1973），J.E.McMurry，
Accounts Chem.Res．，７，281（1974）らが参考
となる。 反応は、まず、６−ニトロプロスタグランジン
Ｆ類を(a)で記述したのと同様の方法によりアシニ
トロ塩中間体とした後前述のJ.E.McMurryらの
方法に準じて行なう。すなわち三塩化チタンと酢
酸アンモニウムを１：６のモル比で水溶液（PH６
付近）とし、この水溶液をアシニトロ塩中間体を
含む反応溶液と混合せしめる。塩化チタンの量は
アシニトロ塩中間体に対して１〜20倍モル、好ま
しくは２〜15倍モル、特に好ましくは３〜10倍モ
ル量用いて行なわれる。反応を円滑に進行させる
ためには比較的水溶性のある有機媒体をさらに反
応系に加えるとよく、かかる有機媒体としてはジ
エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジメトキ
シエタン，ジオキサンなどのエーテル系溶媒ある
いはメタノール，エタノール，イソプロピルアル
コールなどのアルコール系溶媒などがあげられ
る。 反応温度は通常０℃〜40℃、好ましくは20℃〜
30℃の範囲で行なわれ、反応時間は反応温度や反
応剤の量，PHなどの反応条件により異なり薄層ク
ロマトグラフイなどの分析手段により反応を追跡
することにより反応終点が決定されるが、室温に
て１〜５時間で終了する。 (c) 酸化剤と反応せしめる場合； あらかじめニトロ化合物を塩基性物質で処理し
てアシニトロ塩とし、それを各種の酸化剤と反応
させることによりニトロ化合物を相当するオキソ
化合物に誘導する方法で比較的温和な条件で変換
可能であるという利点を有しているが分子内に使
用した酸化剤と反応するような官能基を有してい
るとコントロールが困難となる弱点をもつてい
る。用いる塩基と酸化剤ならびに反応条件の参考
となる文献を列挙すると、例えばナトリウムメチ
ラート−オゾン（J.E.McMurryら，J.Org.
Chem．，39，259（1974）），水酸化ナトリウム−
一重項酸素（J.R.Williamsら，J.Org.Chem．，
43，1271（1978）），炭酸カリウム−過酸化水素
（G.A.Olahら，Synthesis，662（1980）），ポタシ
ウムｔ−ブトキシド−ｔ−ブチルハイドロパーオ
キシド（P.A.Bartlettら，Tetrahedron Letters，
331（1977）），水酸化ナトリウム，ナトリウムｔ−
ブトキシドまたはシリカゲル−過マンガン酸カリ
ウム（F.T.Williams，Jr.ら，J.Org.Chem．，27，
3699（1962），N.Kornblumら，J.Org.Chem．，
47，4534（1982），J.H.Ciarkら，J.Chem.Soc.，
Chem.Commun．，635（1982），トリエチルアミン
または水素化ナトリウム−硝酸第二セリウム
（G.A.Olahら，Synthesis，44（1980），R.C.
Cooksonら，Tetrahedron Letters，23，3521
（1982））などである。 これらの反応を実際に６−ニトロプロスタグラ
ンジンＦ類に適用する場合、用いる酸化剤の種類
によつて採用される条件が異なつてくるが、いず
れの場合も前述の引用文献に準じて実施される。
すなわち、まず例示されている塩基を６−ニトロ
プロスタグランジンＦ類と反応せしめてアシニト
ロ塩中間体とした後酸化剤を反応せしめる方法が
採用される。 たとえば、酸化剤として過酸化水素水を用いる
場合は、６−ニトロプロスタグランジンＦ類をあ
らかじめ炭酸カリウムなどの塩基を反応させてア
シニトロ塩とした後、等モル以上、好ましくは５
〜20倍モルの過酸化水素を含む過酸化水素水（好
ましくは10〜30％過酸化水素水）を反応せしめて
実施する。 反応を円滑に進行させるためには比較的水溶性
のある有機媒体をさらに反応系に加えるとよく、
かかる有機媒体としてはジエチルエーテル，テト
ラヒドロフラン，ジメトキシエタン，ジオキサン
などのエーテル系溶媒あるいはメタノール，エタ
ノール，イソプロピルアルコールなどのアルコー
ル系溶媒などがあげらえる。 反応温度は用いる水溶性有機媒体の種類や濃度
によつて多少異なつてくるが、通常−20℃〜80
℃、好ましくは０℃〜60℃、特に好ましくは20℃
〜50℃の範囲で行なわれる。反応時間は反応温度
や反応条件により異なり薄層クロマトグラフイー
などの分析手段により反応を追跡することにより
反応終点が決定されるが、反応温度40℃の場合
0.5時間から８時間程度で終了する。 また、酸化剤としてｔ−ブチルハイドロパーオ
キサイドを用いる場合は、用いた６−ニトロプロ
スタグランジンＦ類に対して等モル以上、好まし
くは２〜20倍モルのｔ−ブチルハイドロパーオキ
サイドを上述のアシニトロ塩中間体を含む反応溶
液に加えて反応せしめる。本反応の完遂には触媒
の存在が必須であり、かかる触媒としてはパナジ
ウム（）オキシアセチルアセトネート，モルブ
デンペンタカルボニルなどがあげられ、その使用
量はｔ−ブチルハイドロパーオキシドに対して
0.1〜20mol％、好ましくは１〜10mol％の範囲で
用いられる。 反応温度は用いるｔ−ブチルハイドロパーオキ
シドの量や触媒の種類，使用量などにより異なる
が通常−20℃〜100℃、好ましくは０℃〜80℃の
範囲で行なわれる。反応時間は反応温度や反応条
件により異なり薄層クロマトグラフイーなどの分
析手段により反応を追跡することにより反応終点
が決定されるが、反応温度40℃の場合0.5時間か
ら24時間程度で終了する。 ここに例示した酸化剤以外の酸化剤としてはモ
リブデンペントオキサイドのピリジン−ヘキサメ
チルホスホルアミド錯体，過マンガン酸カリウ
ム，セリウム（）アンモニウムナイトレートな
どがあげられる。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離，精製される。例えば抽出，洗浄，
クロマトグラフイあるいはこれらの組み合わせに
より行なわれる。 かくして６−ニトロプロスタグランジンＦ類が
６−オキソプロスタグランジンＦ類に変換される
が、かかる６−オキソプロスタグランジンＦ類
は、更に必要に応じて、前述したと同様にして脱
保護反応，加水分解反応、あるいは塩生成反応に
付すことができる。 上述した方法によつて得られる６−オキソプロ
スタグランジンＦ類の好ましい具体例としては以
下のものが挙げられる。 (200) ６−オキソプロスタグランジンF₁α (202) 15−メチル−６−オキソプロスタグラン
ジンF₁α (204) 16−メチル−６−オキソプロスタグラン
ジンF₁α (206) 17−メチル−６−オキソプロスタグラン
ジンF₁α (208) 18−メチル−６−オキソプロスタグラン
ジンF₁α (210) 17，20−ジメチル−６−オキソプロスタ
グランジンF₁α (212) 16，16，20−トリメチル−６−オキソプ
ロスタグランジンF₁α (214) 17−メチル−20−エチル−６−オキソプ
ロスタグランジンF₁α (216) 15−シクロペンチル−ω−ペンタノル−
６−オキソプロスタグランジンF₁α (218) 15−シクロヘキシル−ω−ペンタノル−
６−オキソプロスタグランジンF₁α (220) 15−（２，２−ジメチル）シクロペンチ
ル−ω−ペンタノル−６−オキソプロスタグラ
ンジンF₁α (222) 16−シクロペンチル−ω−テトラノル−
６−オキソプロスタグランジンF₁α (224) 18−オキサ−６−オキソプロスタグラン
ジンF₁α (226) 16−フエニル−ω−テトラノル−６−オ
キソプロスタグランジンF₁α (228) 16−フエノキシ−ω−テトラノル−６−
オキソプロスタグランジンF₁α (B) ６−ニトロプロスタグランジンＦ類からプロ
スタグランジンＦ類への変換：− 下記式〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵及びｎは上記定
義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類
を、ラジカル発生剤の存在下に、トリブチルスズ
ハイドライドと反応せしめ、必要に応じて脱保
護，加水分解、あるいは塩生成反応を付すことに
よつて下記式〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵及びｎは上記定
義に同じである。〕 で表わされるプロスタグランジンＦ類げ得られ
る。 本方法において用いられるトリブチルスズハイ
ドライドの量は前記式〔〕で表わされる６−ニ
トロプロスタグランジンＦ類に対して0.5〜50当
量、好ましくは0.8〜30当量、さらに好ましくは
1.0〜10当量の範囲で用いられる。 本方法では反応を開始させるために適当なラジ
カル発生剤を反応助剤として用いる。通常トリブ
チルスズハイドライドを用いたラジカル還元反応
の反応助剤として使用されるラジカル発生剤が好
適に用いられる。 かかるラジカル発生剤としては、例えばα，
α′−アゾビスイソブチロニトリル，ビス−ｔ−ブ
チルハイドロパーオキサイド，ポタシウムグラフ
アイト，ナトリウムアマルガム，または光照射な
どがあげられる。ラジカル発生剤の使用量はトリ
ブチルスズハイドライドに対して0.05〜20重量
％、好ましくは0.1〜５重量％の範囲で使用する
と有効である。 反応は通常、窒素またはアルゴンなどの不活性
雰囲気下で実施される。本発明方法はトリブチル
スズハイドライド自身を溶媒として実施してもよ
いし、通常のトリブチルスズハイドライド還元反
応に用いられる溶媒を使用してもよい。かかる溶
媒としてはベンゼン，トルエン，キシレンのよう
な芳香族炭化水素類；ヘキサン，ヘプタンのよう
な脂肪族炭化水素類；エーテル，テトラヒドロフ
ランのようなエーテル類が好適に用いられる。溶
媒を用いる場合はトリブチルスズハイドライドに
対して0.5〜50容量倍用いれば充分である。 反応温度は、用いる反応助剤や反応条件により
異なつてくるが通常０〜150℃、好ましくは80〜
120℃の範囲で行なわれる。反応時間は反応助剤、
トリブチルスズハイドライドの量や反応温度など
の反応条件により異なり、薄層クロマトグラフイ
ーなどで反応を追跡することにより反応終点が決
定されるが、反応温度100℃の場合0.5時間から12
時間で終了する。 反応終了後、前記式〔〕で表わされるプロス
タグランジンＦ類は、反応混合物を通常の方法に
より抽出，洗浄，乾燥，クロマトグラフイーなど
の手段に付すことによつて単離することができ、
また溶媒を減圧留去して得られた反応混合物をそ
のままクロマトグラフイーに付すことによつても
単離することができる。 かくして得られるプロスタグランジンＦ類は、
更に必要に応じて、前述したと同様にして、脱保
護反応，加水分解反応，あるいは塩生成反応を付
すことができる。 かくして得られるプロスタグランジンＦ類の具
体例としては以下のものが挙げられる。 (300) プロスタグランジンF₁α (302) 15−メチルプロスタグランジンF₁α (304) 16−メチルプロスタグランジンF₁α (306) 17−メチルプロスタグランジンF₁α (308) 18−メチルプロスタグランジンF₁α (310) 17，20−ジメチルプロスタグランジン
F₁α (312) 17−メチル−20−エチルプロスタグラン
ジンF₁α (314) 15−シクロペンチル−ω−ペンタノルプ
ロスタグランジンF₁α (316) 15−シクロヘキシル−ω−ペンタノルプ
ロスタグランジンF₁α (318) 15−（２，２−ジメチル）シクロペンチ
ル−ω−ペンタノルプロスタグランジンF₁α (320) 18−オキサプロスタグランジンF₁α (322) 16−フエニル−ω−テトラノルプロスタ
グランジンF₁α (324) 16−フエノキシ−ω−テトラノルプロス
タグランジンF₁α 以上に請述したように本発明によれば新規な６
−ニトロプロスタグランジンＦ類及びその製造法
が提供され、かかる化合物は医薬品として、ある
いは診断薬として有用であり、また他の化合物，
６−オキソプロスタグランジンＦ類，プロスタグ
ランジンＦ類等の合成中間体としても有用なもの
である。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 10 dl−11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−６−ニトロプロスタグランジンE₁メチル
エステルとそれらの15−エピマー： （Ｅ）−dl−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−ヨード−１−オクテン（478mg，
1.3mmol）のエーテル溶液（10ml）に2.2Mのｔ
−ブチルリチウムのペンタン溶液（1.2ml，
2.6mmol）を−78℃で加え、２時間撹拌した。こ
の溶液にヨウ化第１銅（248mg，1.3mmol），トリ
ブチルホスフイン（578mg，2.9mmol）のエーテ
ル溶液（３ml）を加え、−78℃で１時間撹拌した。
この溶液にdl−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−シクロペンテノン（212mg，1.0mmol）
のエーテル（６ml）溶液を加え、−78℃で15分，−
40℃で１時間撹拌した。−78℃に冷却後、メチル
６−ニトロ−６−ヘプテノエート（187mg，
1.0mmol）エーテル（５ml）溶液を加え15分撹拌
し、−40℃で１時間，−20℃で30分撹拌した。エー
テルを加え、アンモニア性塩化アンモニウム水溶
液、次いで塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して1.74ｇの粗生
成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）
に付してdl−11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−６−ニトロプロスタグランジンE₁メチ
ルエステルとそれらの15−エピマーの混合物
（232mg，0.362mmol，36％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.84〜0.86（21H），1.1〜2.6
（22H，ｍ），3.61（3H，ｓ），3.8〜4.3（2H，ｍ），
4.5〜5.2（1H，ｍ），5.35〜5.55（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm^-1）； 1740，1555，1460，1440，1360，1255，1160，
1100，1005，970，875，860，840，810，775。 Mass（20eV；ｍ／ｅ，％）； 626（１，Ｍ−Me），610（４，Ｍ−OMe），584
（29，Ｍ−^tBu），570（38），553（23），498（17），
493（20），464（22），438（26），421（28），405（2
0），
330（40），299（36），277（100），245（20），215
（20），175（25），75（94）。 実施例 11 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−ニトロプロスタグランジンE₁メチルエス
テル： 参考例１と全く同様の方法により（Ｅ）−３
（Ｓ）５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−ヨード−１−オクテン（1.21ｇ，3.3mmol；
〔α〕²¹ _D30.6°）と４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシ
リ
ルオキシ−２−シクロペンテノン（636mg，
3.0mmol）とから11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−６−ニトロプロスタグランジンE₁
メチルエステル（656mg，1.023mmol，34％）を
得た。このもののNMR，IR，Massは参考例１
で得られた化合物と一致した。 〔α〕²¹ _D −22.3゜（MeOH，C0.71） 実施例 １ 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−ニトロプロスタグランジンF₁αおよびF₁β
メチルエステル： メタノール（200ml）を０℃に冷却し、その中
に水素化ホウ素ナトリウム（760mg，2.0mmol）
を加えて３分間撹拌した。その中に11，15−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−ニトロプロス
タグランジンE₁メチルエステル（617mg，
0.963mmol）のメタノール（50ml）溶液を加え、
０℃で40分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えた後、メタノールを減圧留去し、酢酸
エチル（100ml×３）で抽出し、分離した有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮して11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−６−ニトロプロスタグランジンF₁αおよ
びF₁βメチルエステル（588mg，0.914mmol，95
％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.85（21H），1.1〜2.4（23H，
ｍ），3.60（3H，ｓ），3.8〜4.2（3H，ｍ）， 〜4.7
（1H，ｂ），5.25〜5.45（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm^-1）； 3500，2950，2860，1735，1545，1460，1435，
1360，1250，1060，1000，965，835，770。 Mass（20eV；ｍ／ｅ，％）； 586（Ｍ−57，33），572（34），555（35），494
（47），463（47），454（52），440（56），423（42）
，
407（40），362（32），333（34），315（100），215
（60），201（43），189（44），187（91），175（54）
，
171（41），99（53），75（53）。 実施例 ２ 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−オキソプロスタグランジンF₁αおよびF₁β
メチルエステル： 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−ニトロプロスタグランジンF₁αおよびF₁βメ
チルエステル（528mg，0.82mmol）のメタノール
（10ml）溶液に2.8％sodium methylateのメタノ
ール溶液（1.6ml，0.82mmol）を加えて室温で５
分間撹拌した。この溶液を酢酸アンモニウム
（7.7ｇ，0.1mmol）の水溶液（10ml）と25％三塩
化チタン水溶液（10.2ml，16.4mmol）との混合
溶液に加え室温で18時間撹拌した。炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチル（100
ml×３）で抽出後、食塩水で洗浄，硫酸マグネシ
ウムで乾燥し減圧濃縮して497mgの粗生成物を得
た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜１：２）
に付して11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−６−オキソプロスタグランジンF₁αメチル
エステル（257mg，0.42mmol，61％；11，15−ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリル）プロスタグラン
ジンI₂メチルエステルから誘導した標品と一致）
と11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−オキソプロスタグランジンF₁βメチル
エステル（138mg，0.23mmol，33％）を得た。 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−オキソプロスタグランジンF₁αメチルエステ
ル： NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.04（12H，ｓ），0.86（21H），1.0〜2.8（23H，
ｍ），3.60（3H，ｓ），3.65〜4.25（3H，ｍ），5.25
〜5.45（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm^-1）； 3460，2950，2870，1740，1720，1460，1360，
1250，1060，1000，970，835，775。 Mass（20eV，ｍ／ｅ，％）； 594（Ｍ−H₂O，10），555（Ｍ−^tBu，34），538
（41），463（27），423（31），405（46），391（58）
，
379（40），331（33），267（97），215（75），175（7
2），
143（100），111（56），75（42），73（47）。 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−オキソプロスタグランジンF₁βメチルエステ
ル： NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.87（21H），1.0〜2.8（22H，
ｍ），3.61（3H，ｓ），3.75〜4.35（4H，ｍ），5.2〜
5.4（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm^-1）； 3500，2950，2870，1740，1710，1460，1360，
1250，1060，1000，970，835，775^-1 Mass（20eV；ｍ／ｅ，％）； 594（Ｍ−H₂O，２）555（３），538（４），506
（23），488（31），413（27），395（35），267（16）
，
241（15），215（32），201（12），175（29），143（4
5），
115（11），111（25），75（100）。 実施例 ３ ６−オキソプロスタグランジンF₁αメチルエス
テル： 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−オキソプロスタグランジンF₁αメチルエステ
ル（124mg，0.203mmol）を10mlのアセトニトリ
ルに溶かし、ピリジン0.25ml，フツ化水素酸−ピ
リジン0.5mlを加えて室温で１時間撹拌した。炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和
し、得られた水層を酢酸エチル（50ml×４）で抽
出し、分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮して85mgの粗生成物
を得た。このものを調製用薄層クロマトグラフイ
ー（酢酸エチル：アセトン＝４：１）に付して精
製し、６−オキソプロスタグランジンF₁αメチル
エステル（65mg，0.169mmol，83％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.87（3H，ｔ），1.0〜1.8（16H，ｍ），2.1〜2.7
（6H，ｍ），3.2〜4.3（6H，ｍ），3.61（3H，ｓ），
5.2〜5.6（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm^-1）； 3400，2950，2870，1710，1430，1240，1190，
1175，1040，965^-1。 Mass（20eV，ｍ／ｅ，％）； 366（Ｍ−H₂O，13）348（Ｍ−2H₂O，18），335
（８），330（５），323（14），319（12），279（23）
，
265（33），223（67），208（39），196（72），195（5
4），
164（34），143（96），121（43），111（83），99（10
0），
95（58），71（27）。 同様にして11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−６−オキソプロスタグランジンF₁βメ
チルエステルから６−オキソプロスタグランジン
F₁βメチルエステルが得られた。 NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.87（3H，ｔ），1.1〜2.7（22H，ｍ），3.0〜4.2
（6H，ｍ），3.62（3H，ｓ），5.3〜5.55（2H，ｍ）。 IR（CHCl₃，cm^-1）； 3300，2930，2870，1710，1440，1260，1170，
1040，960^-1。 Mass（20eV，ｍ／ｅ，％）； 366（Ｍ−H₂O，２），348（Ｍ−2H₂O，８），
330（３），190（16），157（14），143（100），136
（44），129（13），117（13），115（14），111（80）
，
109（13），99（28）。 実施例 ４ ６−オキソプロスタグランジンF₁αメチルエス
テル（26mg，68μmol）を１mlのメタノールに溶
かし5N水酸化ナトリウム（0.14ml，0.68mmol）
を加えて40℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液、次いで希塩酸を加えて酸性化し、
酢酸エチル（50ml×５）で抽出した。得られた有
機層を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）後濃縮
して25mgの粗生成物を得た。このものをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：アセ
トン：酢酸＝90：10：１）で分離して、６−オキ
ソプロスタグランジンF₁α（21mg，57μmol，84％）
を得た。このものは別途合成した標品と完全に一
致した。 Rf 0.28（クロロホルム：メタノール：酢酸＝
90：５：５；アニスアルデヒド発色で黄色呈色） 実施例 12 実施例10と全く同じ手法を用いて反応を行なつ
た。但し、メチル６−ニトロ−６−ヘプテノエー
トのかわりにメチル４−ニトロ−４−ベンテノエ
ートを用い、11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−６−ニトロ−２，３−ジノルプロスタ
グランジンE₁メチルエステルを収率43％で得た。 NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.86（21H，ｍ），1.1〜2.6
（18H，ｍ），3.61（3H，ｓ），3.8〜4.3（2H，ｍ），
4.5〜5.1（1H，ｍ），5.35〜5.55（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm^-1）； 1740，1555，1460，1360，1255，1160，1100，
1005，970，875，860，840，810，775。 Mass（20eV）； 598（Ｍ−Me，２），582（Ｍ−OMe，２），556
（Ｍ−⁺Bu，31）。 実施例 ５〜８ 参考例３で得られた11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−６−ニトロ−２，３−ジノル
プロスタグランジンE₁メチルエステルを出発原
料として実施例１と同様の還元反応により11，15
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−ニト
ロ−２，３−ジノルプロスタグランジンF₁αおよ
びF₁βメチルエステル（収率91％，実施例５），
実施例２と同様の変換反応と分離により11，15−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−オキソ
−２，３−ジノルプロスタグランジンF₁αメチル
エステル（収率52％，実施例６），実施例３と同
様の脱保護反応により６−オキソ−２，３−ジノ
ルプロスタグランジンF₁αメチルエステル（収率
87％，実施例７）実施例４と同様の加水分解反応
により６−オキソ−２，３−ジノルプロスタグラ
ンジンF₁α（収率79％，実施例８）が得られた。
スペクトルは第１表に示した。 【表】 実施例 ９ 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−ニトロプロスタグランジンF₁αメチルエステ
ル（322mg，0.5mmol）のトルエン（８ml）溶液
をトリブチルスズハイドライド（1.45ｇ，
5.0mmol）とα，α′−アゾビスイソブチロニトリ
ル（164mg，1.0mmol）のトルエン（５ml）溶液
に窒素雰囲気下加熱還流しながら徐々に滴下し
た。30分間反応させた後放冷し、トルエンを減圧
濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）に付して生
成物を分離し脱ニトロ体である11，15−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−プロスタグランジン
F₁αメチルエステル（117mg，0.196mmol，39％）
を得た。このものは別途に得られた標品と薄層ク
ロマトグラフイー（３溶媒系），NMR，IR，お
よびMassが完全に一致した。 NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.87（21H），1.1〜3.0（25H，
ｍ），3.66（3H，ｓ），4.05（3H，ｍ），5.48（2H，
ｍ）。 IR（neat，cm^-1）； 3630，1730，970cm^-1。 Mass（20eV，ｍ／ｅ）； 541（M⁺−^tBu）。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to 6-nitroprostaglandins F,
Regarding its manufacturing method and its uses. More specifically, the present invention relates to 6-nitroprostagran, which can be used as a synthetic intermediate for compounds useful as diagnostic agents, and which has pharmacological effects such as platelet aggregation inhibition and vasodilation, and is also useful as a pharmaceutical. Jin F
The present invention relates to a method for producing 6-oxoprostaglandin F using the 6-nitroprostaglandin F. Prior Art Natural prostaglandins are known as local hormones with high biological and pharmacological activity, and many studies have been conducted on their derivatives. Among natural prostaglandins, prostaglandin F ₂ α has uterine muscle contraction action, gastrointestinal smooth muscle contraction action, etc., and has been applied clinically (Yakuji, Vol. 25, No. 8, 1983). . As a derivative of prostaglandin F ₂ α, for example, 15
-Methyl prostaglandin F ₂ α
(Contraception, 15, 129, 1976), and is expected to be applied to pharmaceuticals. Also, as a metabolite of prostacyclin, 6-
Oxoprostaglandin F ₁ α is known (Biochem.Biophys.Acta., 574, 182, 1979). 6
- Although oxoprostaglandin F ₁ α is an inactive metabolite, its application as a diagnostic agent for measuring blood and urine concentrations of prostacyclin is being considered (Brit.J.of Urology, 54 ,26,
1982). Purpose of the Invention As a result of intensive research aimed at introducing a functional group into the 6-position of prostaglandin F, the present inventors synthesized 6-nitro prostaglandin F in which a nitro group was introduced at the 6-position. The present invention was achieved based on the discovery that such a compound is useful as a synthetic intermediate for 6-oxoprostaglandin F and also as a pharmaceutical. Therefore, the present invention provides a novel compound 6-nitroprostaglandin F, a method for producing the same, and 6-nitroprostaglandin F.
An object of the present invention is to provide a method for synthesizing 6-oxoprostaglandin F and the like using nitroprostaglandin F. Structure and effects of the invention In the present invention, the following formula [] [In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, C ₁ to C ₁₀ are alkyl groups, C ₃ to _{C 10} are alicyclic groups, phenyl substitution (C ₁ to
C ₂ ) represents an alkyl group or one equivalent cation, R ² and R ³ are the same or different, and a hydrogen atom,
Represents a tri(C ₁ to _{C 7} ) hydrocarbon silyl group or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group, R ⁴ represents a hydrogen atom or a methyl group, and R ⁵ represents a C ₅ to _{C 8} alkyl group. represents a substituted _C1 - _C5 alkyl group substituted with a _{C1 - C5} alkoxy group or a C5- _C6 cycloalkyl group, or a _C3 - _C10 alicyclic group, and n is 1-4 represents an integer. ] 6-nitro prostaglandin F represented by these is provided. In the above formula [], R ¹ is a hydrogen atom, C ₁ ~
Represents a C ₁₀ alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted alicyclic group, a substituted or unsubstituted phenyl (C ₁ -C ₂ ) alkyl group, or a cation of one equivalent. Examples of C ₁ to _{C 10} alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n
-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and other linear or branched ones. Directly substituted or unsubstituted phenyl group substituents include, for example, halogen atom, hydroxy group, C ₂
~ _C7 acyloxy group, C1~C4 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, _C1 ~ _C4 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, nitrile group, carboxyl group, or ( _C1 ~ _C4 alkyl group optionally substituted with _a halogen atom) C ₆ ) alkoxycarbonyl group and the like are preferred. The halogen atom is preferably fluorine, chlorine or bromine, particularly fluorine or chlorine. As a _C2 - _C7 acyloxy group,
Mention may be made, for example, of acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy, iso-butyryloxy, n-valeryloxy, iso-valeryloxy, caproyloxy, enantyloxy or benzoyloxy. Examples of the _C1 - _C4 alkyl group optionally substituted with halogen include methyl, ethyne, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, chloromethyl,
Preferred examples include dichloromethyl and trifluoromethyl. Preferred examples of the _C1 - _C4 alkoxy group which may be substituted with halogen include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, trifluoromethoxy, etc. be able to.
Examples of the ( _C1 - _C6 ) alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
Examples include butoxycarbonyl and hexyloxycarbonyl. The substituted phenyl group has 1 to 3 substituents as described above.
, preferably one. Substituted or unsubstituted alicyclic groups include saturated or unsaturated _C5 -C8, preferably _C5 - _C8 , substituted with the same substituents as above or unsubstituted.
Mention may be made of C ₆ , particularly preferably C ₆ groups, such as cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Examples of the substituted or unsubstituted phenyl ( _C1 - _C2 ) alkyl group include benzyl, α-phenethyl, and β-phenethyl, in which the phenyl group is substituted with the same substituent as mentioned above or unsubstituted. Examples of monoequivalent cations include ammonium cations such as NH ₄ ⁺ , tetramethylammonium, monomethylammonium, dimethylammonium, trimethylammonium, benzylammonium, phenethyl ammonium, morpholinium cation, monoethanolammonium, and piperidinium cation. ; Alkali metal cations such as Na ⁺ and K ⁺ ; 1/2Ca ²⁺ , 1/2Mg ²⁺ , 1/
Examples include divalent or trivalent metal cations such as 2Zn ²⁺ and 1/3Al ³⁺ . As R ¹ , a hydrogen atom, a C ₁ -C ₁₀ alkyl group, or one equivalent cation is preferable. R ² and R ³ are the same or different, a hydrogen atom,
A tri(C ₁ -C ₇ ) hydrocarbon-silyl group or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group. As a tri(C ₁ - C ₇ ) hydrocarbon silyl group,
For example, trimethylsilyl, triethylsilyl, t
-tri(C ₁ -C ₄ ) such as butyldimethylsilyl group
Preferred examples include alkylsilyl, diphenyl(C ₁ -C ₄ )alkylsilyl such as t-butyldiphenylsilyl, and tribenzylsilyl. Groups that form an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group include, for example, methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 2-methoxy-2-propyl, 2
-ethoxy-2-propyl, (2-methoxyethoxy)methyl, benzyloxymethyl, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl or 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxo-
Mention may be made of the bicyclo[3.1.0]hex-4-yl group. Among these, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyethyl, 2-methoxy-2-propyl, (2
-methoxyethoxy)methyl or 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxo-bicyclo[3.1.0]
Particularly preferred is the hex-4-yl group. Among these, R ² or R ³ is a hydrogen atom,
Tri( _C1 - _C4 )alkylsilyl group, diphenyl( _C1 - _C4 )alkylsilyl group, 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, 1-
ethoxyethyl group, 2-ethoxy-2-propyl group, (2-methoxyethoxy)methyl group, or 6,
6-dimethyl-3-oxa-2-oxo-bicyclo[3.1.0]hex-4-yl group is preferred. In the above formula [], R ⁴ represents a hydrogen atom or a methyl group. In the above formula [], R ⁵ is an unsubstituted C ₅ to C ₈ alkyl group; an optionally substituted phenyl group,
Phenoxy group, C ₁ - C ₆ alkoxy group or C ₅
Substituted C ₁ substituted with ~C ₆ cycloalkyl group
_-C5 alkyl group; or a substituted or unsubstituted alicyclic group. As a _C5 to _C8 alkyl group,
It may be linear or branched, for example n-pentyl, n-hexyl, 2-methyl-1
-hexyl, 2-methyl-2-hexyl, n-heptyl, n-octyl, etc., preferably n-pentyl, n-hexyl, 2-methyl-1-hexyl,
2-methyl-2-hexyl and the like can be mentioned. The substituted _C1 - _C5 alkyl group may be linear or branched, such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-propyl, etc.
-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl and the like. These substituted alkyl groups include phenyl; phenoxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, t-butoxy, n-bentoxy, n-hexoxy, and other C _1
-C6 alkoxy group; substituted with a _C5 - _C6 cycloalkyl group such as cyclopentyl, cyclohexyl. These substituents may be further substituted with the substituents listed as substituents for the substituted phenyl group of R ¹ . Examples of the substituted C1-C5 alkyl group include _C1 - _C5 alkyl groups substituted with a phenoxy group or a phenyl group, which may be substituted with a fluorine atom, a chlorine atom, methyl, ethyl or _{trifluoromethyl} group. C ₂ alkyl group, or propoxymethyl,
Ethoxyethyl, propoxyethyl, butoxymethyl, methoxypropyl, 2-ethoxy-1,1
-dimethylethyl, propoxydimethylmethyl,
Alternatively, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexyldimethylmethyl, 2-cyclohexyl-1,1-dimethylethyl, etc. are preferable. As the substituted or unsubstituted alicyclic group, the same ones listed for R ¹ can be mentioned. R ⁵ is n-pentyl, n-hexyl,
2-methyl-1-hexyl, 2-methyl-2-hexylcyclopentyl or cyclohexyl groups are preferred. In the above formula [], n represents an integer of 1 to 4, and particularly preferably 2 or 4. Preferred specific examples of 6-nitroprostaglandin F of the present invention include the following. (100) 6-Nitroprostaglandin F ₁ α (102) 15-Methyl _{-6-nitro prostaglandin F 1 α (104) 16-Methyl-6-nitro prostaglandin F 1 α} (106) 17-Methyl -6-Nitroprostaglandin F ₁ α (108) 18-Methyl-6-nitro prostaglandin F ₁ α (110) 19-Methyl-6-nitro prostaglandin F ₁ α (112) 20-Ethyl-6 -Nitroprostaglandin F ₁ α (114) 17-ethyl-6-nitroprostaglandin F ₁ α (116) 15,16-dimethyl-6-nitroprostaglandin F ₁ α (118) 17,20-dimethyl -6-nitroprostaglandin F ₁ α (120) 17-methyl-20-ethyl-6-nitro prostaglandin F ₁ α (122) 15-cyclopentyl-ω-pentanol-
6-nitroprostaglandin F ₁ α (124) 15-cyclohexyl-ω-pentanol-
6-nitroprostaglandin F ₁ α (126) 16-cyclopentyl-ω-tetranol-
6-nitroprostaglandin F ₁ α (128) 16-cyclohexyl-ω-tetranol-
6-Nitroprostaglandin F ₁ α (130) 18-Oxa-6-nitro prostaglandin F ₁ α (132) 16-Phenyl-ω-tetranol-6-nitro prostaglandin F ₁ α (134) 16− (m-fluorophenoxy)-ω-tetranor-6-nitroprostaglandin F ₁ α (136) 2,3-dinol-6-nitro prostaglandin F ₁ α (138) 15-methyl-2,3 -Dinol-6-nitroprostaglandin F ₁ α (140) 17,20-dimethyl-2,3-dinol-6
- Methyl ester of nitroprostaglandin F ₁ α (142) (100) (144) Methyl ester of (102) (146) Methyl ester of (104) (148) Methyl ester of (106) (150) (108) Ethyl ester of (152) Propyl ester of (110) (154) Sodium salt of (112) (156) Sodium salt of (114) (158) Sodium salt of (116) (160) Sodium salt of (118) (162) ) 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)ether (164) of (142) 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)ether (166) of (146) 11,15-bis of (146) (t-Butyldimethylsilyl)ether (168) 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)ether of (148) The 6-nitroprostaglandin F of the present invention has the following formula [] [In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and n are the same as defined in the above formula []. ] It is produced by reducing 6-nitroprostaglandin E represented by the following and subjecting it to deprotection, hydrolysis, or salt-forming reaction as necessary. Examples of reducing agents used in the reduction reaction include sodium borohydride, lithium borohydride, potassium borohydride, lithium trialkyl hydride (C ₁ - _{C 4} ) boron, potassium trialkyl hydride (C ₁ - _{C 4} ). ) Boron hydride compounds such as boron; diisobutylaluminum hydrand, diisobutylaluminum-2,6-di-t-butyl-4-methylphenoxide, diisobutylaluminum-2,6-di-t-butyl-4-methyl Preferred examples include aluminum compounds such as phenoxide. Preferred examples of the solvent used in the reduction reaction include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; ethers such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran; and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. The above reducing agent used in the reduction reaction has the formula []
It is preferably used in an amount of 0.5 to 50 times, particularly preferably 0.6 to 10 times, the amount of 6-nitroprostaglandin E represented by the formula. The amount of solvent used is sufficient as long as it allows the reaction to proceed quickly, and is usually 1 to 1000 times the volume, preferably 5 to 100 times the volume of the raw material compound (6-nitroprostaglandin E). is used. The reaction temperature varies depending on the raw materials, reagents, and solvents used, but it is carried out in the range of 0°C to 150°C, preferably in the range of 30°C to 100°C. The reaction time varies depending on the conditions, but
About 0.1 to 48 hours is preferable, and more preferably
It is 0.1 to 24 hours. The progress of the reaction is monitored by methods such as thin layer chromatography, and can be considered to have ended when the raw materials disappear. After the reaction, 6-nitroprostaglandin F represented by the formula [] is separated and purified by treating the reaction solution in a conventional manner. That is, they are separated and purified by a combination of extraction, washing, drying, concentration, chromatography, and the like. The target product produced by the above reduction reaction can then be subjected to deprotection, hydrolysis, or salt-forming reaction, if necessary. When the protecting group (R ² and/or R ³ ) of the hydroxyl group is a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydroxyl group, for example, acetic acid, p
This reaction is suitably carried out using a pyridinium salt of toluenesulfonic acid or a cation exchange resin as a catalyst and water, tetrahydrofuran, ethyl ether, dioxane, acetone, acetonitrile, etc. as a reaction solvent. The reaction is usually between -78°C and +30°C.
It is carried out for about 10 minutes to 3 days at a temperature range of ℃. In addition, when the protecting group is a tri(C ₁ - C ₇ ) hydrocarbon-silyl group, for example, acetic acid, tetrabutylammonium fluoride, cesium fluoride, etc.
Preferably either of the latter two (more preferably,
in the presence of basic compounds such as triethylamine)
in the presence of a reaction solvent as described above (preferably a reaction solvent other than water) at a similar temperature and for a similar period of time. The removal of the carboxyl group protecting group (R ¹ ), that is, the hydrolysis reaction, is carried out for about 10 minutes to 24 hours in water or a solvent containing water at a temperature range of -10 to +60°C using an enzyme such as lipase. . According to the present invention, the carboxyl group-containing compound produced by the above-described hydrolysis reaction is then further subjected to a salt-forming reaction, if necessary, to yield the corresponding carboxylate. The salt-forming reaction is known per se, and involves neutralizing carboxylic acid with approximately the same amount of a basic compound such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, or sodium carbonate, or ammonia, trimethylamine, monoethanolamine, or morpholine using a conventional method. This is done by causing a reaction. In this way, 6-nitroprostaglandin F of the present invention is obtained. 6 of formula [] which is the raw material compound for the above reduction reaction
-Nitroprostaglandin E has the following formula [] [In the formula, R ²¹ represents a tri(C ₁ -C ₇ ) hydrocarbon silyl group or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group. ] The 4-substituted-2-cyclopentenones represented by the following formula [] [In the formula, R ⁴ and R ⁵ are the same as defined in the above formula [], and R ³¹ represents a tri(C ₁ to _{C 7} ) hydrocarbon silyl group or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydroxyl group. . ] An organic lithium compound represented by the following formula [] CUQ ... [] [Wherein, Q is a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, a phenoxy group, a phenylthio group, a di(C ₁
~C ₆ ) represents an alkylamino group or a cyano group. ] A conjugate addition reaction is carried out with the organic copper compound obtained from the copper compound represented by the following formula [] [In the formula, n is the same as defined in the above formula [], and R ¹¹ is a C ₁ to _{C 10} alkyl group, a C ₃ to _{C 10} alicyclic group, or a phenyl-substituted (C ₁ to _{C 2} ) alkyl group. represent ] React nitroolefins represented by
It is produced by subjecting it to deprotection, hydrolysis, or salt-forming reaction as necessary. As understood from the definition, R ²¹ in the 4-substituted-2-cyclopentenones of formula [] is
The hydrogen atom is removed from the definition of R ² , and R ²¹
This is the same as that described above in the specific example. The synthesis of 4-substituted-2-cyclopentenones is described in the literature.
Tetrahedron, Vol32, 1713 (1976) is used as a reference. R ³¹ in the organolithium compound of formula []
Similar to R ²¹ , the hydrogen atom is removed from the definition of R ³ . Q in the copper compound of formula []
is a halogen atom such as chlorine, fluorine, bromine; C ₁ - _{C 6} such as methoxy, ethoxy, propoxy group
Alkoxy group; phenoxy group; phenylthio group;
Di(C ₁ - C ₆ ) alkylamino groups such as dimethylamino, diethylamino, dipropylamino groups;
Or represents a cyano group. How to obtain an organocopper compound from an organolithium compound of formula [] and a copper compound of formula []
Reference is made to Tetrahedron., 21, 1247 (1980). R ¹¹ in nitroolefins of formula []
is the definition of R ¹ with the hydrogen atom and one equivalent of the cation removed, and such compounds are described in the literature.
Journal of the American Chemical Society,
98, 4679 (1976). The 4-substituted-2-cyclopentenone and the organocopper compound react in equimolar amounts stoichiometrically, but usually 0.5 to 1 mole per mole of the 4-substituted-2-cyclopentenone. 2.0 molar times, particularly preferably 1.5
It is carried out using twice the molar amount of organocopper compound. Reaction temperature -120°C to 0°C, particularly preferably -90°C
A temperature range of about ℃ to -30℃ is adopted. Reaction time varies depending on reaction temperature, but usually -78℃ to -20℃
It is sufficient to react for about 1 hour. The reaction is carried out in the presence of an organic solvent. An inert aprotic organic medium is used that is liquid at the reaction temperature and does not react with the reaction reagents. Such aprotic active organic media include, for example, saturated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane,
Ether solvents such as diethylene glycol dimethyl ether; other hexamethylphosphoric triamide (HMP), N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMAC), dimethylsulfoxide, sulfolane,
Examples include so-called aprotic polar solvents such as N-methylpyrrolidone, which can also be used as a mixed solvent of two or more solvents. Further, as the aprotic inert organic solvent, the inert medium used for producing the organocopper compound can also be used as it is. That is, in this case, the 4-substituted-
The reaction may be carried out by adding 2-cyclopentenones. The amount of organic medium used should be sufficient to allow the reaction to proceed smoothly, and usually 1
~100 times the volume, preferably 2 to 30 times the volume is used. The reaction is preferably carried out under an atmosphere of nitrogen or argon gas. In addition, when carrying out the reaction, trivalent phosphorus compounds such as trialkylphosphine (e.g., triethylphosphine, tri-n-butylphosphine, etc.), trialkylphosphite (e.g., trimethylphosphite, triethylphosphite, The reaction is preferably carried out in the presence of triisopropyl phosphite, tri-n-butyl phosphite, etc.). By the previous operation of reacting the 4-substituted-2-cyclopentenones and the organocopper compound, an organic group of the organocopper compound was added to the 3-position of the 4-substituted-2-cyclopentenones. It is assumed that a so-called conjugated addition ninolate is formed by adding an alkenyl group as a moiety and an anion is generated at the 2-position. The desired 6-nitroprostaglandin E is obtained by reacting the conjugated addition ninolate with the nitroolefin represented by the above formula []. The reaction of nitroolefins is carried out using the above formula [] which may be diluted with the above aprotic organic medium in a reaction system in which an organocopper compound is conjugately added to 4-substituted-2-cyclopentenones. This is carried out by adding nitroolefins represented by: The nitroolefin reacts with the ninolate produced by conjugate addition in a stoichiometrically equimolar amount, but usually 0.5 to 2.0 mole per mole of the 4-substituted-2-cyclopentenone used initially. This is carried out using twice the molar amount, particularly preferably from 0.8 to 1.2 times the molar amount. Reaction temperature is -120℃~0℃, preferably -90℃
A temperature range of about -30°C is adopted. Reaction time varies depending on reaction temperature, but usually -78℃ to -40℃
It is sufficient to allow the reaction to proceed for about 1 hour, and it is efficient to follow and determine the end point of the reaction using thin layer chromatography or the like. After the reaction, the resulting product is separated and purified from the reaction solution by conventional means. For example, extraction, washing,
It is carried out by chromatography or a combination of these methods. The product thus obtained can be subjected to deprotection, hydrolysis, and salt-forming reactions as necessary in the same manner as described above to obtain the desired 6-nitroprostaglandin E. The 6-nitroprostaglandin F of the formula [] of the present invention is converted to 6-oxoprostaglandin F, prostaglandin F, etc. by the method shown below. (A) 6-nitroprostaglandin F to 6-
Conversion to oxoprostagran F: - The following formula [] [In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and n are the same as defined in the formula []. ] 6-nitroprostaglandin F represented by (a) reacts with an acidic compound, (b) reacts with a trivalent titanium compound, or (c) reacts with an oxidizing agent, and further decomposes as necessary. By applying a protection reaction, hydrolysis reaction, or salt formation reaction, [In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and n are the same as defined in the formula []. ] 6-oxoprostaglandin F represented by these is obtained. 6-oxoprostaglandin F is expected to be used as a diagnostic agent (Brit.J.
of Urology, 54, 26, 1982), and may also be used as a drug. The reaction of converting a nitro group to an oxo group has been known as the Nef reaction since ancient times (JUNef,
Ann., 280, 263 (1894).This is a well-known reaction and many research cases have been reported to date. For this reason, many conversion reagents are known, but they can be broadly classified into
It is classified into three types: (a) when reacting with an acidic compound, (b) when reacting with a trivalent titanium compound, and (c) when reacting with an oxidizing agent, and each will be explained below. (a) When reacting with an acidic compound; This is the most common Nef reaction method, in which a nitro compound is first reacted with a basic compound in water, an alcoholic solvent, or an ether solvent to form an acinitro salt. After that, hydrochloric acid or sulfuric acid is reacted to form the corresponding oxy compound. For example, WENoland, Chem.Rev . ,55,137
(1955), N. Kornblum et al., J. Am. Chem. Soc . ，
87, 1742 (1965), Y. Mazur et al., J. Am. Chem.
Soc. , 99, 3861 (1977) are useful. Although this is a basic method, it can be hampered by the reaction under strongly alkaline and acidic conditions. Examples of the basic compound used in the above reaction include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methylate, and sodium ethylate. The amount of the basic compound used is 0.5 based on the amount of 6-nitroprostaglandin F used.
It is used in a range of 5.0 times the mole, preferably 0.8 to 1.5 times the mole. Among the solvents used in the above reaction, examples of alcoholic solvents include methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, and examples of etheric solvents include diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and dioxane. 6-Nitroprostaglandin F The reaction conditions for contacting the above basic compound with the above basic compound in the above solvent to form an acinitro salt vary depending on the basic compound used, but when using sodium methylate, the reaction conditions are 0°C.
It is sufficient to react within 30 minutes. When the thus obtained acinitro salt intermediate is reacted with an acidic compound, the desired nitro group-oxo group conversion reaction is achieved. The acidic compound used is 1.0 to 5.0 times the mole of hydrochloric acid (preferably 0.5 to 5.0 times the mole of the basic compound used).
6N, particularly preferably 1 to 4N hydrochloric acid) or sulfuric acid (preferably 1 to 12N, particularly preferably 3N)
~6N sulfuric acid) is added to the reaction solution containing the acinitro salt intermediate and allowed to react. The reaction temperature varies somewhat depending on the type and concentration of acid used and the type of water-soluble organic medium, but is usually -20
The temperature is preferably 0°C to 60°C, particularly preferably 20°C to 50°C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and reaction conditions, and the end point of the reaction is determined by tracking the reaction using analytical means such as thin layer chromatography; however, when the reaction temperature is 40°C, the reaction completes in about 0.5 to 5 hours. (b) When reacting with a trivalent titanium compound; Low-valent metal compounds such as trivalent titanium compounds, divalent panadium compounds, and divalent chromium compounds are known, but trivalent titanium compounds are particularly preferably used. Usually, titanium trichloride aqueous solution is used as a reducing agent, but since the reaction solution becomes strongly acidic (PH 1 or less), a buffer salt such as ammonium acetate is added to the reaction system to lower the PH of the reaction solution from 4 to 4. It may be necessary to suppress side reactions by controlling the temperature to 7, preferably around 6. Even in this case, the reaction proceeds smoothly by converting it into an acinitron salt with a base such as sodium methylate before subjecting it to the reduction reaction.
Furthermore, since the present invention uses a titanium trichloride aqueous solution, relatively water-soluble organic media such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane,
This is carried out in the coexistence of an ether solvent such as dioxane or an alcohol solvent such as methanol, ethanol, or isopropyl alcohol. For detailed experimental conditions, see JEMcMurry et al., J.Org.
Chem.．． , 38, 4367 (1973), JEMcMurry,
Accounts Chem.Res. , 7, 281 (1974) and others are useful. The reaction is carried out by first converting 6-nitroprostaglandin F into an acinitro salt intermediate by the same method as described in (a), and then carrying out the reaction according to the method of JEMcMurry et al. described above. That is, an aqueous solution (PH6) of titanium trichloride and ammonium acetate in a molar ratio of 1:6
) and this aqueous solution is mixed with a reaction solution containing the acinitron salt intermediate. The amount of titanium chloride used is 1 to 20 times the molar amount, preferably 2 to 15 times, particularly preferably 3 to 10 times the molar amount of the acinitro salt intermediate. In order for the reaction to proceed smoothly, it is recommended to further add a relatively water-soluble organic medium to the reaction system, such as ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and dioxane, or methanol, ethanol, Examples include alcohol solvents such as isopropyl alcohol. The reaction temperature is usually 0°C to 40°C, preferably 20°C to
The reaction is carried out at a temperature of 30°C, and the reaction time varies depending on reaction conditions such as reaction temperature, amount of reactants, and pH, and the end point of the reaction is determined by tracking the reaction using analytical means such as thin layer chromatography. Finish in 1 to 5 hours at room temperature. (c) When reacting with an oxidizing agent: A comparatively Although it has the advantage of being convertible under mild conditions, it has the disadvantage that it is difficult to control if the molecule contains a functional group that reacts with the oxidizing agent used. References for the base, oxidizing agent, and reaction conditions used include, for example, sodium methylate-ozone (JEMcMurry et al., J.Org.
Chem. , 39, 259 (1974)), sodium hydroxide
Singlet oxygen (JR Williams et al., J.Org.Chem .,
43, 1271 (1978)), potassium carbonate-hydrogen peroxide (GAOlah et al., Synthesis , 662 (1980)), potassium t-butoxide-t-butyl hydroperoxide (PA Bartlett et al., Tetrahedron Letters ,
331 (1977)), sodium hydroxide, sodium t-
Butoxide or silica gel-potassium permanganate (FTWilliams, Jr. et al., J.Org.Chem ., 27,
3699 (1962), N. Kornblum et al., J.Org.Chem . ，
47, 4534 (1982), JHCiark et al., J.Chem.Soc.
Chem.Commun. , 635 (1982), triethylamine or sodium hydride-ceric nitrate (GAOlah et al., Synthesis, 44 (1980), RC
Cookson et al., Tetrahedron Letters , 23, 3521
(1982)). When these reactions are actually applied to 6-nitroprostaglandin F, the conditions adopted will differ depending on the type of oxidizing agent used, but in any case, the reaction will be carried out according to the above-mentioned cited document. Ru.
That is, first, a method is employed in which the exemplified base is reacted with 6-nitroprostaglandin F to form an acinitro salt intermediate, and then reacted with an oxidizing agent. For example, when using aqueous hydrogen peroxide as an oxidizing agent, 6-nitroprostaglandin F is reacted with a base such as potassium carbonate to form an acinitro salt, and then the 6-nitroprostaglandin F is reacted with a base such as potassium carbonate to form an acinitro salt, and then the 6-nitroprostaglandin
The reaction is carried out by reacting a hydrogen peroxide solution containing ~20 times the mole of hydrogen peroxide (preferably 10 to 30% hydrogen peroxide solution). In order for the reaction to proceed smoothly, it is recommended to add a relatively water-soluble organic medium to the reaction system.
Examples of such organic media include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and dioxane, and alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol. The reaction temperature varies somewhat depending on the type and concentration of the water-soluble organic medium used, but is usually between -20°C and 80°C.
°C, preferably 0 °C to 60 °C, particularly preferably 20 °C
It is carried out at a temperature of ~50°C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and reaction conditions, and the end point of the reaction is determined by tracking the reaction using analytical means such as thin layer chromatography, but when the reaction temperature is 40°C
It takes about 0.5 to 8 hours to complete. In addition, when using t-butyl hydroperoxide as an oxidizing agent, t-butyl hydroperoxide is added in an amount equal to or more than the same mole, preferably 2 to 20 times the mole, to the 6-nitroprostaglandin F used. It is added to a reaction solution containing the acinitron salt intermediate and allowed to react. The presence of a catalyst is essential for the completion of this reaction, and such catalysts include panadium ()oxyacetylacetonate, molbdene pentacarbonyl, etc., and the amount used is relative to t-butyl hydroperoxide.
It is used in a range of 0.1 to 20 mol%, preferably 1 to 10 mol%. The reaction temperature varies depending on the amount of t-butyl hydroperoxide used, the type of catalyst, the amount used, etc., but is usually carried out in the range of -20°C to 100°C, preferably 0°C to 80°C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and reaction conditions, and the end point of the reaction is determined by tracking the reaction using analytical means such as thin layer chromatography; however, when the reaction temperature is 40°C, it completes in about 0.5 to 24 hours. Examples of oxidizing agents other than those exemplified herein include pyridine-hexamethylphosphoramide complex of molybdenum pentoxide, potassium permanganate, and cerium () ammonium nitrate. After the reaction, the resulting product is separated and purified from the reaction solution by conventional means. For example, extraction, washing,
It is carried out by chromatography or a combination of these methods. In this way, 6-nitroprostaglandin F is converted to 6-oxoprostaglandin F, and if necessary, the 6-oxoprostaglandin F can be further subjected to a deprotection reaction in the same manner as described above. , hydrolysis reaction, or salt-forming reaction. Preferred specific examples of 6-oxoprostaglandin F obtained by the above-mentioned method include the following. (200) 6-Oxoprostaglandin F ₁ α (202) 15-Methyl _{-6-oxoprostaglandin F 1 α (204) 16-Methyl-6-oxoprostaglandin F 1 α} (206) 17-Methyl -6-Oxoprostaglandin F ₁ α (208) 18-Methyl-6-oxoprostaglandin F ₁ α (210) 17,20-Dimethyl-6-oxoprostaglandin F ₁ α (212) 16,16 , 20-trimethyl-6-oxoprostaglandin F ₁ α (214) 17-Methyl-20-ethyl-6-oxoprostaglandin F ₁ α (216) 15-cyclopentyl-ω-pentanol-
6-oxoprostaglandin F ₁ α (218) 15-cyclohexyl-ω-pentanol-
6-oxoprostaglandin F ₁ α (220) 15-(2,2-dimethyl)cyclopentyl-ω-pentanol-6-oxoprostaglandin F ₁ α (222) 16-cyclopentyl-ω-tetranol-
6-oxoprostaglandin F ₁ α (224) 18-oxa-6-oxoprostaglandin F ₁ α (226) 16-phenyl-ω-tetranol-6-oxoprostaglandin F ₁ α (228) 16− Phenoxy-ω-tetranol-6-
Oxoprostaglandin F ₁ α (B) Conversion from 6-nitroprostaglandin F to prostaglandin F: - The following formula [] [In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and n are the same as defined above. ] 6-nitro prostaglandin F represented by the following formula is reacted with tributyltin hydride in the presence of a radical generator, and optionally subjected to deprotection, hydrolysis, or salt-forming reaction. [] [In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and n are the same as defined above. ] A prostaglandin F type represented by the following is obtained. The amount of tributyltin hydride used in this method is 0.5 to 50 equivalents, preferably 0.8 to 30 equivalents, more preferably
It is used in a range of 1.0 to 10 equivalents. In this method, a suitable radical generator is used as a reaction aid to initiate the reaction. A radical generator that is normally used as a reaction aid for a radical reduction reaction using tributyltin hydride is preferably used. Such radical generators include, for example, α,
Examples include α'-azobisisobutyronitrile, bis-t-butyl hydroperoxide, potassium graphite, sodium amalgam, and light irradiation. It is effective to use the radical generator in an amount of 0.05 to 20% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight based on tributyltin hydride. The reaction is usually carried out under an inert atmosphere such as nitrogen or argon. The method of the present invention may be carried out using tributyltin hydride itself as a solvent, or a solvent commonly used in tributyltin hydride reduction reactions may be used. As such solvents, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; and ethers such as ether and tetrahydrofuran are preferably used. When using a solvent, it is sufficient to use 0.5 to 50 times the volume of tributyltin hydride. The reaction temperature varies depending on the reaction aid used and reaction conditions, but is usually 0 to 150°C, preferably 80 to 150°C.
It is carried out at a temperature of 120℃. The reaction time depends on the reaction aid,
The end point of the reaction varies depending on the reaction conditions such as the amount of tributyltin hydride and the reaction temperature, and the end point of the reaction is determined by tracking the reaction with thin layer chromatography, etc., but in the case of a reaction temperature of 100°C, it takes 0.5 to 12 hours.
Finish in time. After completion of the reaction, prostaglandin F represented by the above formula [] can be isolated by subjecting the reaction mixture to extraction, washing, drying, chromatography, etc. in a conventional manner,
It can also be isolated by directly subjecting the reaction mixture obtained by distilling off the solvent under reduced pressure to chromatography. The prostaglandin F type thus obtained is
Furthermore, if necessary, a deprotection reaction, a hydrolysis reaction, or a salt formation reaction can be performed in the same manner as described above. Specific examples of prostaglandin F obtained in this way include the following. (300) Prostaglandin F ₁ α (302) 15-Methyl prostaglandin F ₁ α (304) 16-Methyl prostaglandin F ₁ α (306) 17-Methyl prostaglandin F ₁ α (308) 18− Methyl prostaglandin F ₁ α (310) 17,20-dimethyl prostaglandin
F ₁ α (312) 17-Methyl-20-ethyl prostaglandin F ₁ α (314) 15-cyclopentyl-ω-pentanol prostaglandin F ₁ α (316) 15-cyclohexyl-ω-pentanol prostaglandin F ₁ α (318) 15-(2,2-dimethyl)cyclopentyl-ω-pentanol Prostaglandin F ₁ α (320) 18-Oxaprostaglandin F ₁ α (322) 16-Phenyl-ω-tetranor Prostaglandin F ₁ α (324) 16-phenoxy-ω-tetranor prostaglandin F ₁ α As described above, according to the present invention, the novel 6
- Nitroprostaglandin F and a method for producing the same are provided, and such compounds are useful as pharmaceuticals or diagnostic agents, and other compounds,
It is also useful as a synthetic intermediate for 6-oxo prostaglandin F, prostaglandin F, and the like. The present invention will be explained in more detail below with reference to Examples. Example 10 dl-11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-6-nitroprostaglandin E ₁ methyl esters and their 15-epimers: (E)-dl-3-t-butyldimethylsilyloxy- 1-Iodo-1-octene (478mg,
1.3 mmol) in ether solution (10 ml)
-Butyllithium in pentane solution (1.2 ml,
2.6 mmol) was added at -78°C and stirred for 2 hours. An ether solution (3 ml) of cuprous iodide (248 mg, 1.3 mmol) and tributylphosphine (578 mg, 2.9 mmol) was added to this solution, and the mixture was stirred at -78°C for 1 hour.
Add dl-4-t-butyldimethylsilyloxy-2-cyclopentenone (212 mg, 1.0 mmol) to this solution.
Add an ether (6 ml) solution of and incubate at -78℃ for 15 minutes.
The mixture was stirred at 40°C for 1 hour. After cooling to −78°C, methyl 6-nitro-6-heptenoate (187 mg,
A solution of 1.0 mmol) in ether (5 ml) was added and stirred for 15 minutes, followed by stirring at -40°C for 1 hour and at -20°C for 30 minutes. Ether was added, and the mixture was washed with an ammoniacal aqueous ammonium chloride solution and then with an aqueous ammonium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated to obtain 1.74 g of crude product. This was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10:1).
A mixture (232 mg, 0.362 mmol, 36%) of dl-11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-6-nitroprostaglandin E ₁ methyl ester and their 15-epimers was obtained. NMR ( _CDCl3 , δ (ppm)); 0.06 (12H, s), 0.84-0.86 (21H), 1.1-2.6
(22H, m), 3.61 (3H, s), 3.8~4.3 (2H, m),
4.5-5.2 (1H, m), 5.35-5.55 (2H, m). IR (liquid film, cm ^-1 ); 1740, 1555, 1460, 1440, 1360, 1255, 1160,
1100, 1005, 970, 875, 860, 840, 810, 775. Mass (20eV; m/e, %); 626 (1, M-Me), 610 (4, M-OMe), 584
(29, M- ^t Bu), 570 (38), 553 (23), 498 (17),
493 (20), 464 (22), 438 (26), 421 (28), 405 (2
0),
330 (40), 299 (36), 277 (100), 245 (20), 215
(20), 175(25), 75(94). Example 11 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-
6-nitroprostaglandin E ₁ methyl ester: (E)-3 was prepared in exactly the same manner as in Reference Example 1.
(S) 5-t-butyldimethylsilyloxy-1
-Iodo-1-octene (1.21g, 3.3mmol;
[α] ²¹ _D 30.6°) and 4(R)-t-butyldimethylsilyloxy-2-cyclopentenone (636 mg,
3.0 mmol) and 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-6-nitroprostaglandin E ₁
Methyl ester (656 mg, 1.023 mmol, 34%) was obtained. The NMR, IR, and Mass of this are Reference Example 1
The results were consistent with the compound obtained in . [α] ²¹ _D −22.3゜(MeOH, C0.71) Example 1 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-
6-nitroprostaglandins F ₁ α and F ₁ β
Methyl ester: Methanol (200 ml) was cooled to 0°C, and sodium borohydride (760 mg, 2.0 mmol) was added thereto.
was added and stirred for 3 minutes. In it, 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-6-nitroprostaglandin E ₁ methyl ester (617 mg,
Add a solution of 0.963 mmol) in methanol (50 ml),
Stirred at 0°C for 40 minutes. After adding a saturated aqueous ammonium chloride solution, methanol was distilled off under reduced pressure, extracted with ethyl acetate (100 ml x 3), the separated organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. -bis(t-butyldimethylsilyl)-6-nitroprostaglandin F ₁ α and F ₁ β methyl ester (588 mg, 0.914 mmol, 95
%) was obtained. NMR ( _CDCl3 , δ (ppm)); 0.06 (12H, s), 0.85 (21H), 1.1-2.4 (23H,
m), 3.60 (3H, s), 3.8~4.2 (3H, m), ~4.7
(1H, b), 5.25-5.45 (2H, m). IR (liquid film, cm ^-1 ); 3500, 2950, 2860, 1735, 1545, 1460, 1435,
1360, 1250, 1060, 1000, 965, 835, 770. Mass (20eV; m/e, %); 586 (M-57, 33), 572 (34), 555 (35), 494
(47), 463 (47), 454 (52), 440 (56), 423 (42)
，
407 (40), 362 (32), 333 (34), 315 (100), 215
(60), 201 (43), 189 (44), 187 (91), 175 (54)
，
171(41), 99(53), 75(53). Example 2 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-
6-Oxoprostaglandins F ₁ α and F ₁ β
Methyl ester: 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-
A methanol solution (1.6 ml, 0.82 mmol) of 2.8% sodium methylate was added to a methanol (10 ml) solution of 6-nitroprostaglandin F ₁ α and F ₁ β methyl ester (528 mg, 0.82 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
Stir for a minute. This solution was added to a mixed solution of an aqueous solution (10 ml) of ammonium acetate (7.7 g, 0.1 mmol) and a 25% aqueous titanium trichloride solution (10.2 ml, 16.4 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Neutralize by adding aqueous sodium bicarbonate solution, and add ethyl acetate (100
ml x 3), washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 497 mg of crude product. This product was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6:1 to 1:2).
11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-6-oxoprostaglandin F ₁ α methyl ester (257 mg, 0.42 mmol, 61%; 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl) prostaglandin (Consistent with the standard derived from Grandin I ₂ methyl ester)
and 11,15-bis(t-butyldimethylsilyloxy)-6-oxoprostaglandin F ₁ β methyl ester (138 mg, 0.23 mmol, 33%) was obtained. 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-
6-oxoprostaglandin F ₁ α methyl ester: NMR (CDCl ₃ , δ (ppm)); 0.04 (12H, s), 0.86 (21H), 1.0-2.8 (23H,
m), 3.60 (3H, s), 3.65-4.25 (3H, m), 5.25
~5.45 (2H, m). IR (liquid film, cm ^-1 ); 3460, 2950, 2870, 1740, 1720, 1460, 1360,
1250, 1060, 1000, 970, 835, 775. Mass (20eV, m/e, %); 594 (M-H ₂ O, 10), 555 (M- ^t Bu, 34), 538
(41), 463 (27), 423 (31), 405 (46), 391 (58)
，
379 (40), 331 (33), 267 (97), 215 (75), 175 (7
2),
143 (100), 111 (56), 75 (42), 73 (47). 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-
6-oxoprostaglandin F ₁ β methyl ester: NMR (CDCl ₃ , δ (ppm)); 0.06 (12H, s), 0.87 (21H), 1.0-2.8 (22H,
m), 3.61 (3H, s), 3.75~4.35 (4H, m), 5.2~
5.4 (2H, m). IR (liquid film, cm ^-1 ); 3500, 2950, 2870, 1740, 1710, 1460, 1360,
1250, 1060, 1000, 970, 835, ^{775 -1} Mass (20eV; m/e, %); 594 (M-H ₂ O, 2) 555 (3), 538 (4), 506
(23), 488 (31), 413 (27), 395 (35), 267 (16)
，
241 (15), 215 (32), 201 (12), 175 (29), 143 (4
Five),
115 (11), 111 (25), 75 (100). Example 3 6-oxoprostaglandin F ₁ α methyl ester: 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-
6-oxoprostaglandin F ₁ α methyl ester (124 mg, 0.203 mmol) was dissolved in 10 ml of acetonitrile, 0.25 ml of pyridine and 0.5 ml of hydrofluoric acid-pyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was neutralized by adding an aqueous sodium bicarbonate solution, the resulting aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 ml x 4), the separated organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 85 mg of crude product was obtained. This product was purified by preparative thin layer chromatography (ethyl acetate: acetone = 4:1) to obtain 6-oxoprostaglandin F ₁ α methyl ester (65 mg, 0.169 mmol, 83%). . NMR ( _CDCl3 , δ (ppm)); 0.87 (3H, t), 1.0-1.8 (16H, m), 2.1-2.7
(6H, m), 3.2~4.3 (6H, m), 3.61 (3H, s),
5.2-5.6 (2H, m). IR (liquid film, cm ^-1 ); 3400, 2950, 2870, 1710, 1430, 1240, 1190,
1175, 1040, 965 ^-1 . Mass (20eV, m/e, %); 366 (M-H ₂ O, 13) 348 (M-2H ₂ O, 18), 335
(8), 330 (5), 323 (14), 319 (12), 279 (23)
，
265 (33), 223 (67), 208 (39), 196 (72), 195 (5
Four),
164 (34), 143 (96), 121 (43), 111 (83), 99 (10
0),
95(58), 71(27). Similarly, from 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-6-oxoprostaglandin F ₁ β-methyl ester to 6-oxoprostaglandin
F ₁ β methyl ester was obtained. NMR ( _CDCl3 , δ (ppm)); 0.87 (3H, t), 1.1-2.7 (22H, m), 3.0-4.2
(6H, m), 3.62 (3H, s), 5.3-5.55 (2H, m). IR (CHCl ₃ , cm ^-1 ); 3300, 2930, 2870, 1710, 1440, 1260, 1170,
1040,960 ^-1 . Mass (20eV, m/e, %); 366 (M- _H2O , 2), 348 (M- _2H2O , 8),
330 (3), 190 (16), 157 (14), 143 (100), 136
(44), 129 (13), 117 (13), 115 (14), 111 (80)
，
109(13), 99(28). Example 4 Dissolve 6-oxoprostaglandin F ₁ α methyl ester (26 mg, 68 μmol) in 1 ml of methanol and add 5N sodium hydroxide (0.14 ml, 0.68 mmol).
was added and stirred at 40°C for 3 hours. Acidify by adding saturated ammonium chloride aqueous solution and then dilute hydrochloric acid,
Extracted with ethyl acetate (50ml x 5). The resulting organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ), and concentrated to give 25 mg of crude product. This product was separated by silica gel column chromatography (ethyl acetate: acetone: acetic acid = 90:10:1) to produce 6-oxoprostaglandin F ₁ α (21 mg, 57 μmol, 84%).
I got it. This product completely matched the standard product synthesized separately. Rf 0.28 (chloroform: methanol: acetic acid =
90:5:5; yellow color developed with anisaldehyde) Example 12 A reaction was carried out using exactly the same method as in Example 10. However, methyl 4-nitro-4-bentenoate was used instead of methyl 6-nitro-6-heptenoate, and 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-6-nitro-2,3-dinolprostaglandin E ₁ methyl ester was obtained in 43% yield. NMR ( _CDCl3 , δ (ppm)); 0.06 (12H, s), 0.86 (21H, m), 1.1-2.6
(18H, m), 3.61 (3H, s), 3.8~4.3 (2H, m),
4.5-5.1 (1H, m), 5.35-5.55 (2H, m). IR (liquid film, cm ^-1 ); 1740, 1555, 1460, 1360, 1255, 1160, 1100,
1005, 970, 875, 860, 840, 810, 775. Mass (20eV); 598 (M-Me, 2), 582 (M-OMe, 2), 556
(M− ⁺ Bu, 31). Examples 5 to 8 Example 1 and 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-6-nitro-2,3-dinorprostaglandin E ₁ methyl ester obtained in Reference Example 3 were used as a starting material. 11, 15 by a similar reduction reaction
-bis(t-butyldimethylsilyl)-6-nitro-2,3-dinorprostaglandin F ₁ α and F ₁ β methyl ester (yield 91%, Example 5),
By conversion reaction and separation similar to Example 2, 11,15-
Bis(t-butyldimethylsilyl)-6-oxo-2,3-dinorprostaglandin F ₁ α methyl ester (yield 52%, Example 6), 6- Oxo-2,3-dinorprostaglandin F ₁ α methyl ester (yield
87%, Example 7) 6-oxo-2,3-dinorprostaglandin F ₁ α (yield 79%, Example 8) was obtained by the same hydrolysis reaction as in Example 4.
The spectra are shown in Table 1. [Table] Example 9 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-
A solution of 6-nitroprostaglandin F ₁ α methyl ester (322 mg, 0.5 mmol) in toluene (8 ml) was added to tributyltin hydride (1.45 g,
The mixture was gradually added dropwise to a solution of α,α'-azobisisobutyronitrile (164 mg, 1.0 mmol) in toluene (5 ml) under heating under reflux under a nitrogen atmosphere. After reacting for 30 minutes, the product was allowed to cool, and the toluene was concentrated under reduced pressure. The product was separated by silica gel column chromatography (solvent: hexane: ethyl acetate = 6:1), and the denitrated product, 11,15- Screw (t
-butyldimethylsilyl)-prostaglandin
_F1α methyl ester (117mg, 0.196mmol, 39%)
I got it. The thin-layer chromatography (3-solvent system), NMR, IR, and mass spectra of this product completely matched those of the separately obtained specimen. NMR ( _CDCl3 , δ (ppm)); 0.06 (12H, s), 0.87 (21H), 1.1-3.0 (25H,
m), 3.66 (3H, s), 4.05 (3H, m), 5.48 (2H,
m). IR (neat, cm ^-1 ); 3630, 1730, 970 cm ^-1 . Mass (20eV, m/e); 541 (M ⁺ − ^t Bu).

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R¹は水素原子，C₁〜C₁₀アルキル基，
C₃〜C₁₀は脂環式基，フエニル置換（C₁〜C₂）ア
ルキル基，又は一当量のカチオンを表わし、R²，
R³は同一もしくは異なり、水素原子，トリ（C₁
〜C₇）炭化水素シリル基，又は水酸基の酸素原
子とともにアセタール結合を形成する基を表わ
し、R⁴は水素原子，又はメチル基を表わし、R⁵
はC₅〜C₈アルキル基，C₁〜C₆アルコキシ基もし
くはC₅〜C₆シクロアルキル基で置換されている
置換C₁〜C₅アルキル基，又はC₃〜C₁₀脂環式基を
表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ
類。 ２ R¹は水素原子，C₁〜C₁₀のアルキル基又は一
当量のカチオンである、特許請求の範囲第１項記
載の６−ニトロプロスタグランジンＦ類。 ３ R⁵がｎ−ペンチル基，ｎ−ヘキシル基，２
−メチル−１−ヘキシル基，２−メチル−２−ヘ
キシル基，シクロペンチル基又はシクロヘキシル
基である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
６−ニトロプロスタグランジンＦ類。 ４ R²とR³は同一もしくは異なり水素原子，ト
リ（C₁〜C₄）アルキルシリル基，ジフエニル
（C₁〜C₄）アルキルシリル基，２−テトラヒドロ
ピラニル基，２−テトラヒドロコラニル基，１−
エトキシエチル基，２−エトキシ−２−プロピル
基，（２−メトキシエトキシ）メチル基，又は６，
６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシク
ロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基である特許請求
の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の６−
ニトロプロスタグランジン類。 ５ 下記式〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵及びｎは上記式
〔〕の定義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＥ類
を還元反応に付し、必要に応じて脱保護、加水分
解、あるいは塩生成反応に付すことを特徴とする
下記式〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵及びｎは上記式
〔〕の定義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類
の製造法。 ６ 還元を水素化ホウ素化合物又はアルミニウム
化合物で行う特許請求の範囲第５項記載の６−ニ
トロプロスタグランジンＦ類の製造法。 ７ アルコール類、エーテル類又は芳香族炭化水
素類を溶媒として還元を行う特許請求の範囲第５
項又は第６項記載の６−ニトロプロスタグランジ
ンＦ類の製造法。 ８ 下記式〔〕 〔式中、R²¹はトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル
基，又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基を表わす。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
を、下記式〔〕 〔式中、R⁴，R⁵は上記式〔〕の定義に同じ
であり、R³¹はトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基
又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CUQ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子，C₁〜C₆アルコキ
シ基，フエノキシ基，フエニルチオ基，ジ（C₁
〜C₆）アルキルアミノ基，又はシアノ基を表わ
す。〕 で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合
物と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、ｎは上記式〔〕の定義に同じであ
り、R¹¹はC₁〜C₁₀アルキル基，C₃〜C₁₀脂環式
基，又はフフエニル置換（C₁〜C₂）アルキル基
を表わす。〕 で表わされるニトロオレフイン類を反応せしめ、
必要に応じて脱保護，加水分解あるいは塩生成反
応に付して下記式〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵及びｎは上記定
義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＥ類
を得、次いで還元反応に付し、必要に応じて脱保
護，加水分解、あるいは塩生成反応に付すことを
特徴とする下記式〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵及びｎは上記定
義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類
の製造法。[Claims] 1. The following formula [] [In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, C ₁ to C ₁₀ alkyl group,
C ₃ to _{C 10} represent an alicyclic group, a phenyl-substituted (C ₁ to _{C 2} ) alkyl group, or an equivalent cation; R ² ,
R ³ is the same or different, hydrogen atom, tri(C ₁
~ _C7 ) represents a hydrocarbon silyl group or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group, ^R4 represents a hydrogen atom or a methyl group, ^R5
is a substituted C1- _C5 alkyl group substituted with a _C5 -C8 alkyl group, a _{C1 - C6} alkoxy group or a _{C5 -C6 cycloalkyl} group, or a _C3 - _C10 alicyclic group. where n represents an integer of 1 to 4. ] 6-nitroprostaglandin F represented by
kind. 2. The 6-nitroprostaglandin F according to claim ¹ , wherein R1 is a hydrogen atom, a _C1 to _C10 alkyl group, or a one-equivalent cation. 3 R ⁵ is n-pentyl group, n-hexyl group, 2
6-nitroprostaglandin F according to claim 1 or 2, which is a -methyl-1-hexyl group, a 2-methyl-2-hexyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group. 4 R ² and R ³ are the same or different, hydrogen atom, tri(C ₁ - _{C 4} ) alkylsilyl group, diphenyl (C ₁ - _{C 4} ) alkylsilyl group, 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrocolaanyl group ,1-
ethoxyethyl group, 2-ethoxy-2-propyl group, (2-methoxyethoxy)methyl group, or 6,
6-dimethyl-3-oxa-2-oxo-bicyclo[3.1.0]hex-4-yl group according to any one of claims 1 to 3.
Nitroprostaglandins. 5 The following formula [] [In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and n are the same as defined in the above formula []. ] The following formula [] is characterized by subjecting 6-nitroprostaglandin E represented by the formula to a reduction reaction, and optionally subjecting it to deprotection, hydrolysis, or salt-forming reaction. [In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and n are the same as defined in the above formula []. ] A method for producing 6-nitroprostaglandin F represented by: 6. The method for producing 6-nitroprostaglandins F according to claim 5, wherein the reduction is carried out with a borohydride compound or an aluminum compound. 7 Claim 5 in which reduction is carried out using alcohols, ethers, or aromatic hydrocarbons as a solvent
6. A method for producing 6-nitroprostaglandin F according to item 6. 8 The following formula [] [In the formula, R ²¹ represents a tri(C ₁ -C ₇ ) hydrocarbon silyl group or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group. ] The 4-substituted-2-cyclopentenones represented by the following formula [] [In the formula, R ⁴ and R ⁵ are the same as defined in the above formula [], and R ³¹ represents a tri(C ₁ to _{C 7} ) hydrocarbon silyl group or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydroxyl group. . ] An organic lithium compound represented by the following formula [] CUQ ... [] [In the formula, Q is a halogen atom, a C ₁ to _{C 6} alkoxy group, a phenoxy group, a phenylthio group, a di(C ₁
~C ₆ ) represents an alkylamino group or a cyano group. ] A conjugate addition reaction is carried out with the organic copper compound obtained from the copper compound represented by the following formula [] [In the formula, n is the same as defined in the above formula [], and R ¹¹ is a C ₁ to _{C 10} alkyl group, a C ₃ to _{C 10} alicyclic group, or a fuphenyl-substituted (C ₁ to _{C 2} ) alkyl group represents. ] React nitroolefins represented by
If necessary, subject to deprotection, hydrolysis, or salt formation reaction to form the following formula [In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and n are the same as defined above. ] The following formula [] is characterized in that 6-nitroprostaglandin E represented by is obtained, then subjected to a reduction reaction, and optionally subjected to deprotection, hydrolysis, or salt-forming reaction. [In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and n are the same as defined above. ] A method for producing 6-nitroprostaglandin F represented by: