JPH0250883B2 - - Google Patents

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JPH0250883B2
JPH0250883B2 JP57005478A JP547882A JPH0250883B2 JP H0250883 B2 JPH0250883 B2 JP H0250883B2 JP 57005478 A JP57005478 A JP 57005478A JP 547882 A JP547882 A JP 547882A JP H0250883 B2 JPH0250883 B2 JP H0250883B2
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JP
Japan
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pepstatin
ethindidine
pharmacologically acceptable
acid
gastric
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JP57005478A
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Pii Buinisukii Josefu
Eru Kabanagu Robaato
Goodon Matsukusueru
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Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
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Publication date
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Publication of JPH0250883B2 publication Critical patent/JPH0250883B2/ja
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005Enzyme inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】 本発明は薬理的組成物に関する。
枩血動物における消化性朰瘍の治療においおペ
プシン−コンプレキシング剀、ペプスタチンずヒ
スタミンH2−受䜓拮抗質、゚チンチゞンを同時
投䞎すれば抗−朰瘍掻性を向䞊し有効治療に必芁
な゚チンチゞン量を枛少しそれによ぀お゚チンチ
ゞンの副䜜甚傟向を枛少する。本発明はペプスタ
チンず゚チンチゞンの同時投䞎による枩血動物に
おける消化性朰瘍の治療甚のこれら薬剀を含む
補薬組成物に関する。
人䜓における消化性朰瘍圢成の正確な原因は知
られおいないが、胃酞がこの病気の原因の重芁
芁玠ず考えららおいる。最近胃酞分泌が胃粘膜の
偎壁现胞䞊にあるヒスタミンH2−受䜓によ぀お
少なくもある皋床䞭介されたたあらゆる分泌促進
剀によ぀おおきた胃酞分泌がこれら受䜓の特殊拮
抗質によ぀お抑制されるこずが発知された〔ブラ
ツクJ.W.らのNature.236、385−3901972
ブリンブルコムR.W.らのJ.Int.Med.Res.、
86−921975〕。初めおできた垂販のヒスタミン
H2−受䜓拮抗質、シメチゞンは今や朰瘍治療剀
ずしお広く䜿甚されおいる。゚チンチゞンBL
−5641はシメチゞンの玄倍の効力をも぀新芏
のヒスタミンH2−受䜓拮抗質である〔キダバナ
フR.L.らのFed.Proc.39、7681980〕。
朰瘍圢成の原因における蛋癜質分解酵玠、ペプ
シンの投割は完党にはわか぀たいない。ペプシン
は動物に経隓的におこる朰瘍の発達に䞻圹をする
ずされおいるが、これは最初の傷害をおこすより
もむしろ壊死組織のペプシン消化によるきずの拡
倧によるものであろう。ペプシンはただれに党く
責任がありたた酞は痛みを生じか぀治瘉をおくら
せるこずもありうる。
 米囜特蚱第4112234号は構造匏 をも぀ヒスタミンH2−受䜓拮抗質である゚チ
ンチゞンBL−5641を発衚しおいる。
 マむダヌスW.Mずピヌタヌ゜ンW.L.
はClimical Research.28、30A1980に゚チ
ンチゞンが䞍掻性十二指腞朰瘍をも぀患者の食
事で刺戟された胃酞分泌を効果的に抑制するこ
ずを瀺す臚床詊隓を報告しおいる。
 りメザワH.らは、J.Antibiotics、23、
259−2621970に匏 をもち酵玠ペプシンの特殊コンブレキシング剀
であるペンタペプチド、ペプスタチンを発衚し
おいる。ペプスタチンは幜門結玮したシ゚
むねずみの胃朰瘍発生を防するこずがわか぀
た。
 ボンネノむヌO.らはGut.20、624−628
1979に十二指腞朰瘍をも぀患者にペプスタ
チン察プラセボの重目かくし無䜜為臚床詊隓
の結果を報告しおいる。ペプスタチンを日
回100mg薬量を投䞎した、この量は胃液の消化
掻性を日に18時間抑制するに充分であ぀た。
十二指腞朰瘍の治瘉又は症候孊においおペプス
タチンずプラセボの間に䜙り差のないこずがわ
か぀た。
 スノ゚ンドセンL.B.らはScand.J.
Gastroento.14、929−9321979に胃朰瘍を
も぀患者のペプスタチン察プラセボの重目隠
し無䜜為臚床実隓の結果を報告しおいる。ペプ
スタチンを日回100mg薬量で投䞎した。胃
朰瘍の治瘉又は症候のいずれにもペプスタチン
の圱響は党く認められなか぀た。
 ストラりスR.J.らはSurg.Forum.28、
361−3631977にねずみにおけるストレス朰
瘍圢成詊隓においおシムチゞン又はカルベノキ
゜ロンのいずれかで又は日以䞊予凊理すれ
ば朰瘍圢成は著しく枛少するず発衚しおいる。
䞊蚘薬剀を䜵甚すれば僅か半日予め投䞎した
埌に著しい朰瘍枛少がみられた。カルベノキ゜
ロンは分泌抑制又は消化抑制剀ではないが、胃
粘液合成を刺戟するこずによ぀お働らく。
 ダゞダニE.ZらはJ.Pharmacol.Exp.
Ther.210、373−3771979にねずみにおけ
るストレス朰瘍圢成詊隓においお、シメチゞン
ずプロパンテリンブロマむドの混合物は共同朰
瘍防止掻性を生じたたシメチゞンずチオプロパ
れむト塩酞塩の混合物は远加朰瘍防止掻性を生
じたず発衚しおいる。プロパンテリンブロマむ
ドアンチコリン剀ずチオプロパれむト塩酞
塩トランキラむザヌは各々胃分泌を抑制す
るよう働らく。
 British Medical Journal、95−961980
は皮々の新朰瘍治療剀を䜿぀た倚数の研究結果
を報告しおいる。ペプシン拮抗質に぀いおは次
のずおり蚘茉しおいるペプシン拮抗質を甚い
た結果には䞀様に倱望させられた。アミロペク
チンは十二指腞朰瘍をも぀患者に䜕の効果も瀺
さなか぀たしたたスクラルプむトは胃朰瘍を
も぀患者に䜕の効果もなか぀た。詊隓管でも生
䜓内でも最も効力あるペプシン拮抗質であるペ
プスタチンでさえ十二指朰瘍治瘉にたた吐血症
および黒吐症をも぀ず認められた患者の反埩出
血防止における正匏の調敎された実隓においお
効果なか぀た。
 米囜特蚱第4101650号は氎溶性被芆膜をも
぀重炭酞ナトリりム䞭心粒子ずその呚囲にペプ
スタチンず氎溶性被芆膜をも぀長時間䜜甚する
ペプスタチン浮遊性ミニカプセルを発衚しおい
る。胃液内に酞化炭玠を遊離するためこのミ
ニカプセルは胃内を浮遊し普通のペプスタチン
が玄時間のペプシン抑制であるに比べ乃至
時間の抑制を瀺す。
本発明は朰瘍治療剀に関する。本発明の圢態
においおはヒスタミンH2−受䜓拮抗質、゚チン
チゞン又はその薬理䞊蚱容される酞付加塩ずペプ
シン−コンプレキシング剀、ペプスタチンの混合
物より成る補薬組成物に関する。他の圢態におい
お本発明は消化性朰瘍治療の芁ある枩血動物にお
けるその治療法に関する、その方法は䞊蚘動物に
ペプスタチンの消化掻性抑制量ず゚チンチゞン又
その薬理䞊蚱容される酞付加塩の朰瘍圢成抑制有
効量を同時投䞎するこずより成るのである。曎に
本発明の他の圢態においおは枩血動物の゚チンチ
ゞン又はその薬理䞊蚱容される酞付加塩の朰瘍圢
成抑制有効量を投䞎するこずにより䞊蚘動物の消
化性朰瘍治療法においお、䞊蚘動物にペプスタチ
ンの消化掻性抑制量を同時投䞎するこずにより有
効治療に必芁な゚チンチゞン又はその薬理䞊蚱容
される酞付加塩の量を枛少するこずより成る改良
法に関する。
動物の薬理孊的研究により瀺されおいるずおり
゚チンチゞンは比范的無毒物質である。この研究
でその毒性状態は垂販のH2−拮抗質シメチゞン
のそれず実質的に同じずわか぀た。シメチゞンが
広く人䜓に䜿われるのは副䜜甚が少なく比范的安
党であるこずを瀺しおいるが、もちろん曎にこの
副䜜甚を枛少するこずは望たしいであろう。皮々
の動物実隓から゚チンチゞンはシメチゞンの効力
の玄1.5乃至玄倍の効力があるず瀺されおいる。
効力差に基づいお゚チンチゞン単独適量はシメチ
ゞン量玄1/2乃至玄2/3でよくそれだけ予想される
副䜜甚を枛少する。普通のシメチゞン投䞎量は
300mgで日回䞎えるが、゚チンチゞンの普通
投䞎量は150乃至200mgで日回䞎える。消化掻
性抑制量のペプスタチンの同時投䞎によ぀お゚チ
ンチゞンの必芁薬量を曎に枛少するのが本発明の
目的であ぀た。䞋に瀺すずおりこの同時投力ぱ
チンチゞンの単独等量投䞎に比べその効力を倍
に増加するので゚チンチゞン投䞎量を曎に倍枛
少できる。
ペプスタチンも動物の薬理孊的研究により比范
的無毒物質ずわか぀おいる。そのLD50はすべお
の動物類実隓においお3000mgKgを超えた〔スノ
゚ンドセンL.B.らのScand.J.Gastroent.11、
459−4631976〕。それは経口投䞎においお本質
的に吞収されなか぀た。朰瘍消化䞍良症の人に毎
日700mgのペプスタチンをケ月たで経口投䞎し
おも副䜜甚は認められなか぀た。〔スノ゚ンドセ
ンL.Bらの䞊蚘文献1976〕ペプスタチンは
ペプシンの生成を抑制しなか぀たが、蛋癜質分解
掻性を欠くペプシゞン−ペプスタチン耇合
物の生成によ぀お消化掻性を抑制する。
朰瘍消化䞍良症の患者においおペプスタチンは
胃の消化掻性を抑制するが胃酞性床には圱響ない
こずが蚌明されおいる〔スノ゚ンドセンL.B.ら
のScand.J.Gastroent.11、459−4631976〕こ
れに反しヒスタミンH2−受䜓拮抗質シメチゞン
は通垞任意志願者における基瀎のおよび刺激され
た䞡方の胃酞分泌を抑制し、〔バヌランドW.L.
らのBrit.J.Clin.Pharmacol.、481−486
1975〕たたは十二指腞朰瘍をも぀た患者の同様
の胃酞分泌を抑制する〔ロングストレス、G.F.ら
のNew Englabd J.Med.294、801−804
1976〕ず瀺されおいるが、そのペプシン分泌に
察する効果は䜙り目立たない。〔バむンダヌ、H.
J.およびドナルドリンJr.R.M.の
Gastroenterology74、371−3751978〕これら
の研究結果はペプスタチンずシメチゞンはちが぀
た機構によ぀お働らくこずを瀺しおいる。゚チン
チゞンの胃酞分泌抑制効果はたたペプシン掻性に
察するよりも目立぀お倧きく、この点ではその薬
理孊的性質はシメチゞンのそれず䌌おいる。
䞋蚘詊隓においお0.75N HCl1.0mlを経口点滎
泚入しおねずみに生じた胃のただれを予め゚チン
チゞン又ぱチンチゞンずペプスタチンで凊理し
たねずみにおけるただれず比范した。
実隓法 胃のただれをおこすためロバヌトらの方法
〔Gastroenterology.77、433−4431979〕を修正
しお行な぀た。䜓重280−300のロング゚バンズ
成長雄ねずみニナヌペヌク州、アルトンのブル
ヌスプルヌス蟲堎を䜿぀た。動物を個々のかご
に入れ詊隓前食物ず氎をそれぞれ24時間ず18時間
䞎えなか぀た。翌日動物に゚チンチゞンを経口投
䞎し30分埌にガノアヌゞによ぀お胃䞭に0.75N
HCl1.0mlを点滎した。゚チンチゞンずペプスタ
チンの混合物で凊理された動物は塩酞投䞎の30分
前に゚チンチゞンを受けたた10分前にペプスタチ
ンの䞀定量20mgKg経口を受けた。出願人ら
の実隓宀における以前の研究はペプスタチンのこ
の薬量20mgKg経口は完党にペプシン掻性を
抑制し18時間幜門結玮したねずみの朰瘍圢成を抑
制するこずを瀺した。HCl液を䞎えお時間埌
−61 、安楜死溶液ナシペナルラボラトリヌズ
コオポレむシペン0.2mlを腹腔内泚射しお動物
を殺した。
動物から胃をずり出しその倧わん曲にそ぀お切
断し開いお塩溶液で掗い顕埮鏡怜査ずただれ蚘録
の暙準䜍眮に平らにピンでずめた。胃をポラロむ
ド接近カメラポラロむドコヌポレむシペヌで
䞎し写真からただれ蚘録をしらべた。蚘録目的の
ため最小長さmmのただれのみを考えた。胃朰瘍
の皋床は䞊蚘基準を満足するただれの最倧連続長
さmm単䜍の合蚈を各動物に぀いお定めた。き
ず圢成の抑制率は 察照賊圢剀ただれmm−詊隓
薬剀ただれmm察照賊圢剀mm×100 ずしお決定した。
結果は䞀察でないデヌタに぀いお−詊隓を甚
いお分析し、ED50倀は投䞎量応答デヌタからプ
ロビツト分析〔英囜ケンブリツゞ倧孊プレス版
フむンネむ、プロビツト分析1971〕を甚いお
蚈算した。
゚チンチゞンブリストルマむダヌ瀟のブリス
トル研究所医薬化孊研究郚合成を圓量のHCl
䞭に溶解しNaOHでPH5.5ずした。ペプスタチン
䞇有補薬(æ ª)を数滎のトりむヌン80アトラスケ
ミカルむンダストリヌズず均質化しおペプスタ
チンの氎䞭懞濁液を぀く぀た。ガノアヌゞによ぀
お䞡化合物のmlKg量を経口投䞎した。
詊隓結果 非凊理ねずみにHClを点滎した堎合長さ−10
mm、巟−mmの長い垯状のひどい胃ただれが生
じた。このただれは䞻ずしおコヌパス酞ずペプ
シンを分泌する胃郚分にあるが、掞はひどくは
䟵されおおらずたた前胃にはきずは認められなか
぀た。これらの発芋はこの方法の初めの蚘述のロ
バヌトらの報告ず同じである。
HCl点滎前に゚チンチゞン17.5、35、70又は
140mgKg投䞎量で予め凊理すれば薬量に盞圓し
お胃ただれを枛少した。゚チンチゞンの䞊蚘量に
ペプスタチン20mgKgを加えお予凊理するず゚チ
ンチゞン17.5、35および70mgKg量における゚チ
ンチゞンの抑制効果を著しく向䞊した。ペプスタ
チンず140mgKgの゚チンチゞンを予凊理に䜿甚
した堎合ぱチンチゞン単独の堎合に察し殆んど
抑制効果は向䞊しなか぀た。図ぱチンチゞン
単独ず゚チンチゞンプラスペプスタチンの各投䞎
レベルにおいおえられた察照ねずみ予凊理しな
いず比べた胃のただれ枛少率を図瀺しおいる。
図に瀺されたデヌタを回垰分析によ぀お分析
した堎合゚チンチゞンに察する応答は盎線的であ
りたたペプスタチンの添加は薬剀応答を平行に巊
ぞ移行させるこずを瀺しおいる。これらデヌタは
図に瀺されおいる。図から゚チンチゞン単独
および゚チンチゞン−ペプスタチンの組合せの
ED50倀はそれぞれ62mgKgず28mgKgずなり、
゚チンチゞン−ペプスタチン混合物の効力が゚チ
ンチゞン単独の効力の倍以䞊であるこずがわか
぀た。
動物実隓でペプスタチンの90以䞊が72時間以
内に倧䟿により***されたこずがわか぀たので、
この化合物は経口投䞎埌殆んど䜙り吞収されな
い。故にペプスタチン経口投䞎埌の蛋癜質分解掻
性の抑制は䞻ずしおこの化合物の局郚的効果によ
るものである。
本発明の最倧利益をえるためにはペプスタチン
の薬量が実甚ずしお日䜍長く胃ペプシン掻性を
実質的に完党に抑制する様な量であるこずが望た
しい。ペプスタチンを日回100mg投䞎量で朰
瘍患者に投䞎食埌、食事時間埌および就寝
時した堎合にペプシン掻性は日18時間抑制さ
れる。
本発明の奜たしい実斜態様においお、ペプス
タチンの玄100mg投䞎量を日回投䞎する。他
の奜たしい実斜態様においおは投䞎玄175mgず぀
のペプスタチンを日回投䞎する。曎に他の奜
たしい実斜態様においおは米囜特蚱第4101650号
に蚘茉のずおりペプスタチンを浮遊性ミニカプセ
ルの圢で投䞎する。ペプスタチン浮遊性ミニカプ
セルは通垞のペプスタチンより玄−倍長時間
ペプシンを抑制する。たた䟋えばペプスタチン玄
100mgを含む浮遊性ミニカプセル投䞎量を日
回投䞎できる。
本発明に甚いる゚チンチゞンの投䞎量は玄50乃
至玄150mgで日−回䟋えば食埌および就
寝時䞎える。本発明の最も奜たしい゚チンチゞ
ン投䞎量は玄75乃至玄100mgで日回䞎える。
本発明の利益をえるために必ずしも゚チンチゞ
ンずペプスタゞンを単䞀服甚圢態に物理的に混合
する必甚のないこずはこの技術分野の知識あるも
のには認められるであろう。掻性成分を別々に
ず぀おもよいのみならず、成分のちが぀た投薬
方法で䞎えるこずさえできる。ペプスタチンは胃
の局郚䜜甚によ぀おその効果を䞎えたた経口投䞎
する必芁があるが、゚チンチゞンは経口又は非経
口投䞎できる。しかし䟿宜䞊普通゚チンチゞンは
経口投䞎するのがよい。
本発明は消化性朰瘍治療を必芁ずする枩血動物
の消化性朰瘍治療法を提䟛するもので、その方法
は䞊蚘動物にペプスタチンの消化掻性抑制量ず゚
チンチゞン又は補薬䞊蚱容されるその酞付加塩の
朰瘍圢成抑制有効量を同時投䞎するこずより成る
のである。人に察する゚チンチゞンの奜たしい投
䞎量は日又は回、奜たしくは回に玄50乃
至玄150mg、最も奜たしくは玄75乃至玄100mgを䞎
えるのである。ペプスタチンの人に察する奜たし
い投䞎量は日玄回投䞎の堎合の玄100mgから
日玄回の堎合の玄175mgたでである。しかし
本発明の奜たしい実斜態様においお、ペプスタチ
ンがペプスタチン浮遊性ミニカプセルの圢である
堎合の奜たしい投䞎量はペプスタチン玄100mgを
含むミニカプセルを日玄回投䞎する量であ
る。
本発明はたた枩血動物に゚チンチゞン又はその
薬理䞊蚱容される酞付加塩の朰瘍圢成抑制有効量
を投䞎する治療法においお、ペプスタチンの消化
掻性抑制量を同時投䞎するこずによる゚チンチゞ
ン必芁量を枛少するこずにより成る改良法も提䟛
するのである。人に察するペプスタチンの奜たし
い薬量およびペプスタチン浮遊性ミニカプセルの
奜たしい投䞎量は前節に蚘茉のずおりである。
本発明によ぀おたたペプスタチンの消化掻性抑
制量ず゚チンチゞン又はその薬理䞊蚱容される酞
付加塩の朰瘍圢成抑制有効量および薬理䞊蚱容さ
れる担䜓より成る消化性朰瘍治療に有甚な単䜍投
䞎圢態の補薬組成物も提䟛される。奜たしい実斜
態様においお単䜍投䞎圢態は玄50乃至玄150mg、
奜たしくは玄75乃至玄100mgの゚チンチゞンず玄
100乃至175mgのペプスタチンを含んでいる。
本明现曞で甚いる゚チンチゞンの薬理䞊蚱容さ
れる酞付加塩ずぱチンチゞンの薬理䞊蚱容され
る有機又は無機酞ずの塩又は塩を意味する。
この酞類はよく知られおおり、塩酞、臭化氎玠
酞、硫酞、スルフアミン酞、りん酞、硝酞、マレ
むン酞、フマル酞、こはく酞、蓚酞、安息銙酞、
メタンスルホン酞、゚タンゞスルホン酞、酢酞、
プロピオン酞、酒石酞、くえん酞、カンフアヌス
ルホン酞等がある。塩はこの技術分野で既知の方
法により぀くられる。
本発明の実斜に圓り゚チンチゞンずペプスタチ
ン、又はこれら䞡者を含む補薬組成物の投䞎には
皮々の補薬圢態が䜿甚できる。故に固䜓担䜓を䜿
甚するならば調合物は錠剀ずするこずができ、粉
末又はペレツト状で硬質れラチンカプセルに入れ
るこずもでき又はトロヌチや口腔錠ずするこずが
できる。液䜓担䜓を䜿甚するならば、調合物は軟
質れラチンカプセルの圢に、シロツプ、乳濁液、
氎性又は非氎性懞濁液にできる。又ぱチンチゞ
ンの堎合は泚射甚無菌溶液又は懞濁液にできる。
これらの薬理投䞎圢態は公知の方法によ぀お補造
される。
【図面の簡単な説明】
図はラツトのHCl−誘発された胃のただれの
抑制における゚チンチゞン単独ず゚チンチゞンず
ペプスタチンの組合せずの比范を瀺す線図であ
り、図はラツトのHCl−誘発された胃のただれ
の枛少に及がす゚チンチゞン単独ず゚チンチゞン
ずペプスタチン20mgKgの組合せずの投䞎量
の圱響を瀺す線図である。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  ペプスタチンの消化掻性抑制量ず゚チンチゞ
    ン又はその薬理䞊蚱容される酞付加塩の朰瘍圢成
    抑制有効量から成るこずを特城ずする消化性朰瘍
    治療甚組成物。  ペプスタチンの消化掻性抑制量ず゚チンチゞ
    ン又はその薬理䞊蚱容される酞付加塩の朰瘍圢成
    抑制有効量および薬理䞊蚱容される担䜓より成る
    こずを特城ずする単䜍投䞎圢の特蚱請求の範囲第
    項に蚘茉の補薬組成物。  ゚チンチゞン玄50乃至玄150mgずペプスタチ
    ン玄100乃至玄175mgより成る特蚱請求の範囲第
    項に蚘茉の補薬組成物。  ペプスタチンがペプスタチン浮遊性ミニカプ
    セルの圢である特蚱請求の範囲第項又は項に
    蚘茉の組成物。  薬理䞊蚱容される担䜓䞭の゚チンチゞン又は
    その薬理䞊蚱容される酞付加塩玄75乃至玄100mg
    およびペプスタチン玄175mgより成る単䜍投䞎圢
    の特蚱請求の範囲第項に蚘茉の補薬組成物。  薬理䞊蚱容される担䜓䞭の゚チンチゞン又は
    その薬理䞊蚱容される酞付加塩玄75乃至玄100mg
    ずペプスタチン浮遊性ミニカプセル圢態のペプス
    タチン玄100mgより成る消化性朰瘍治療に䟿利な
    単䜍投䞎圢の特蚱請求の範囲第項に蚘茉の補薬
    組成物。
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