JPH02503799A - メルカプト‐アシルアミノ酸抗高血圧剤 - Google Patents
メルカプト‐アシルアミノ酸抗高血圧剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
メルカ °トーアシルアミノー
ヒトの高血圧症は、多数の病因による病気を表わす。これらの中には、ナトリウ
ムおよび容積依存低レニン形の高血圧が含まれる。高血圧の一つの面を抑制する
ように作用する薬は、必ずしももう一つの面を抑制するのに有効なわけではない
。
種々のメルカプト−アシルアミノ酸が、鎮痛薬として、また、高血圧の治療に有
用なエンケファリナーゼ阻害剤として知られている。
なかでも、ロックス(Roques)らに対する米国特許第4,513.009
号には、式、
〔式中、nはOまたは1であり、R1は水素、場合により置換されたアルキル基
、場合により置換されたフェニル基、シクロヘキシル基およびチェニル基を包含
し;そしてR2は水素、場合により置換されたアルキル基、場合により置換され
たベンジル基、フェニル基、フェノキシアルキル基および場合により置換された
メルカプトアルキル基を包含する〕
の化合物が記載されている。これらの化合物は、主にエンケファリナーゼ活性を
有するものとして記載されているが、また、抗高血圧剤であることも述べられて
いる。
グリーンベルブ(Greenberg)らに対する米国特許第4,401.67
7号およびウィルキンソン(Wi Ikinson)に対するE P A38,
046には、ロツクス(Roques)らと同様の範囲の化合物が記載されてい
るが、前者には鎮痛活性が記載されており、後者にはACEよりも大きなエンケ
ファリナーゼに対する特異性が記載されている。オンデンティ(Ondetti
) らに対する米国特許第4,053,651号には、レニンーアンギオテン
シンに関係した高血圧の治療における同様の化合物の使用が記載されている。
最近にはなって、血圧、血液容積並びに水、ナトリウムおよびカリウムの***の
調節を助ける心房性ナトリウム***増加因子(ANF)と呼ばれる一連のペプチ
ドホルモン類を心臓が分うっ血性心不全の治療に有用であることがわかった。t
Needl−eraan et al、 ’Atriopeptin: A C
ardiac Horsone Intia+atelyInvolved i
n Fluid、 Electrolyte and Blood−Press
ure Horaeo−stasis’、N、En 1.J、Med、、]虹1
3(1986)pp、828−834.およびり。
Cantin et al in ”The Heart as an End
ocrine Gland”、5cisn−tific American、
皿■1986) pg、76−81.を参照されたい。
いくつかの型の高血圧を治療するのに有効であることが知られているクラスの薬
は、ACE阻害剤であり、この化合物はアンギオテンシンIからのアンギオテン
シン■の形成による血管抵抗および流体容積の増加に起因する血圧の上昇をブロ
ックするのに有用である。ACE阻害剤の検討には、M、Wyvratt an
dA、Patchett、 ”Recent Developments in
the Design of Angio−tensin Converti
ng Enzy+ne 1nhibitors’ in Med、Res、Re
v、ν01゜5、 No、4(1985)pp、483−531.を参照された
い。
本発明は、種々の型の高1圧、特に容積膨張性高血圧、およびうっ血性心不全の
治療に有用なメルカプト−アシルアミノ酸に関する。
これらの新規化合物は、抗高血圧剤の強さと期間および内因性ANFのナトリウ
ム***増加効果の両方を増強することがね阻害剤のどちらか単独よりも大きな抗
高血圧効果が得られる。
本発明のメルカプト−アシルアミノ酸および外因性ANFまたはACEII害剤
を組み合わせて投与することは、それゆえ、高血圧の治療に特に有用である。
このため、化合物の観点に加えて、本発明はまた、メルカプト−アシルアミノ酸
で、またはANFまたはACE阻害剤と組み合わせたメルカプト−アシルアミノ
酸で高血圧を治療することに関連し、この方法は、このような治療を必要とする
哺乳動物に、抗高血圧有効量のメルカプト−アシルアミノ酸、または抗高血圧有
効量のメルカプト−アシルアミノ酸およびANF若しくはACEWi害剤を組み
合わせたものを投与することより成る。この薬または複数の薬の組み合わせは、
好ましくは、例えば経口または非経口投与用には、薬学的に受容できるキャリヤ
ー中で投与される。この薬の組み合わせは、単一の組成物として同時投与しても
よく、あるいは、組み合わせ治療の各成分を別々に投与してもよい、各成分を別
々に投与する場合には、どのような好都合な剤形の組み合わせでも使用すること
ができ、例えば経口用メルカプト−アシルアミノ酸/経口用ANF、経口用メル
カプト−アシルアミノ酸/非経口用ACE阻害剤、非経口用メルカプト−アシル
アミノ酸/経口用ANF、非経口用メルカプト−アシルアミノ酸/非経口用AC
E阻害剤などを用いることができる。
メルカプト−アシルアミノ酸とANFとの組み合わせの各成分を別々に投与する
ときは、メルカプト−アシルアミノ酸を最初に投与するのが好ましい。
本発明のもう一つの観点は、単独またはANF若しくはACE阻害剤と組み合わ
せた本発明のメルカプト−アシルアミノ酸より成る薬剤組成物、並びに単独また
はANF若しくはACE阻害剤と組み合わせた本発明のメルカプト−アシルアミ
ノ酸をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することより成る高血圧およ
びうっ血性心不全の治療法に関する。
本発明の新規なメルカプト−アシルアミノ酸抗高血圧化合物せ、下記の式:
〔式中、R1はY−C,H4−、Y−C6H,S−1Y−CJ*0−1α−ナフ
チル基、β−ナフチル基、フリル基、チェニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェ
ニル基、HzN(CHz)−−、ジフェニルメチル基、
R2はR”(CHz)hs(0)o−z(CHz)*−またはR”0CO(CH
り、−テあり;R4は水素、アルキル基またはY’−C,H,−であり;基また
はアルコキシ基であるとき、kは2または3であり、R14が千ノー不飽和アル
キル蟇またはアルキルチオ基であるとき、kは1.2または3であり;
1thはジヒドロキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基、アルコキシアルコ
キシアルキル基、ハロアルキルL (ハロアルコキシ)アルキル基または、環
員として1−2個の酸素原子を含む5−6jii飽和環(ここで環炭素原子は0
−2個のアルキル置換基で置換されていてもよい)で置換されたアルキル基であ
り;R′およびR8は別個にR”、 )l 、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジ
アルキルアミノアルキル基またはアリールアルキル基であるか、またはR7およ
びRI+は、これらが結合している窒素原子とともに、5−7員環を完成するが
、ここで、R?およびR1を含む4−6個の環員の一つは窒素原子、アルキル置
換された窒素原子または酸素原子であることができ、また、環は環炭素原子上で
アルキル基およびヒドロキシ基から選択される置換基で置換されていてもよく;
R9は、水素、アルキル基、カルボキシアルキル基、メルカプトアルキル基、ア
ルキルチオアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、フェニルア
ルキル基、ヒドロキシフェニルアルキル基、グアニジノアルキル基、イミダゾリ
ルアルキル基、インドリルアルキル基またはカルバモイルアルキル基であり;
nはO−2であり;
mおよびkは別個に0−3であり;
qは1−4であり;
Xは結合、−〇−2−S−1または−CH2−テあり;Qは水素またはRIoC
O−であり;
RIIDはアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアル
キルアミノアルキル基、Y”−C,fl、−アルキル基、アルコキシ基、Y”−
C,)l、−、ナフチル基、フリル基、チェニル基またはピリジル基であり;
Y 、 Y’およびY2は別個にH、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキ
シ基、0HSF、 CI、Br、 CN、 C)IzKHz、−COIH,−
CO。
アルキル、 C0NH!およびフェニル基から選択される1以上の置換基を表わ
す〕
によって表わされるかまたはその薬学的に受容できる付加塩である。
本明細書中で使用するとき、“アルキル基”という語は、1ないし6個の炭素原
子の直または分校アルキル鎖を意味し、そして“アルコキシ基”は同mAこ、ユ
ないし6個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。°°シクロアルキル基”は
、3−6個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。
“アリール基”は′6ないし10個の環員を有する単環式または縮合環二環式炭
素環芳香族基または1−2個の環員が別個に、窒素、酸素または硫黄であり、ア
リール基の炭素環員が上番こYによって定義したような置換基0−3個で置換さ
れている単環式または縮合環二環式芳香族基を意味する。炭素環式芳香族基の例
はフェニル基、α−ナフチル基およびβ−ナフチル蟇であり、モして複素環式ア
リール基の例はフリル基、チェニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェニル基、イ
ンドリル基およびピリジル基である。すべての位置異性体、例えば2−ピリジル
基、3−ピリジル基が意図される。
“ハロ”はフッ素、塩素、臭素または沃素基を指す、“ポリ”という語はフェニ
ル、アルキルフェニルまたはアルコキシフェニル基における置換を記述するため
に使用するとき、2ないし5個の置換基を意味する。
ミノ酸から誘導される。このようなアミノ酸の例はアラニン、アルギニン、アス
パラギン、アスパラギン酸、システィン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン
、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンである。
式Iの化合物の好ましい態様はR1がY−C6H,−であり、特にYが水素であ
る化合物である R3が−OR″または−Nll’R” (ここでR7および
R1は上に定義した通りである)である化合物も好ましい。さらに別の好ましい
式lの化合物は、Qが水素またはR”CO−(ここでRoeはアルキル基、特に
メチル基またはフェニル基である)である化合物である。また1がR”(CHz
)h 5(0)。−1(Cut)*−である化合物も好ましい、特に好ましいR
14基は、ビニル基のような七ノー不飽和低級アルキル基およびメチルチオ基の
ようなアルキルチオ基である。
本発明の化合物は、官能基の性質によって、種々の無機および有機酸および塩基
との付加塩を形成することができる。このような塩には、有機および無機酸、例
えばHCI、 HBr、 HzSOa、n5poa 、メタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸および樟脳−スルホン酸を用いて製造
される塩が含まれる。塩基を用いて製造される塩には、アンモニウム塩、アルカ
リ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、およびアルカリ土類塩、例えば
カルシウムおよびマグネシウム塩、がある。
これらの塩類は、遊離酸または塩基の形の生成物を、塩がそれに不溶性である溶
媒または媒質中、または次に真空中または凍結乾燥により除去される水のような
溶媒中で、1つの当量以上の適当な塩基または酸と反応させるか、または適当な
イオン交換樹脂上で存在する塩の陽イオンを別の陽イオンに交換するような、通
常の手段によって形成させることができる。
式Iの化合物は、2個以上の不斉炭素原子を有しており、このため種々の立体異
性体を包含する。すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。
−iに本発明の化合物は、下記の方法AおよびBから選択される適当な方法によ
って製造することができるが、ここでQ、R1,)p、R3およびnは請求の範
囲第1項で定義した通りであり、適当に保護されたものも含まれる:
方法A:弐■の3−チオプロピオン酸またはその反応性誘導体の、弐Vのアミン
との縮合
方法B:R”が−NR’R”である弐1の化合物について、式■の(3−チオプ
ロピオニル)アミノ酸またはその反応性誘導体の、式■のアミンとの縮合
ここで方法Aおよび方法Bの両者とも、次いで、所望ならば好ましい異性体を単
離し、必要があれば保護基を除去して、所望の生成物を得て、所望ならば、その
塩を製造する。 ′さらに詳しくは、本発明の化合物は、穴上の3−アセ
チルチオ−2−(置換)−プロピオン酸を式Iのアミノ酸エステルと結合させる
ためにペプチド技術分野では周知の結合反応を用(することによって製造するこ
とができる。下記の反応工程1しよ、−例である:
P
上記の反応工程においてill l= x ill Iであり;Ill’−11
i”であり;Rゝはメチル基、エチル基、t−ブチル基またはアラルキル基(例
えばベンジル基)であり;Acはアセチル基であり;nは0−2であり、 DE
Cは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩で
あり; )IOBTは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり;N間は
N−メチルモルホリンであり;そしてDMFはジメチルホルムアミドである。
反応工程1が示すように、式lのアミノ酸エステルおよび穴上の3−アセチルプ
ロピオン酸を、NMHのような塩基の存在において、DECおよび808丁のよ
うな結合剤の存在で、DMFのような不活性溶媒中で、室温で反応させる。その
結果得られる異性体をクロマトグラフィーによって分離し、それらの異性体を酸
およびメルカプト位で脱保護する。
別法として、式1のプロピオン酸を塩化チオニルと反応させて、相当する塩化プ
ロピオニルを製造し、これを次にアセトニトリルのような不活性溶媒中で、トリ
エチルアミンのような塩基の存在において式Iのアミノ酸エステルまたは相当す
る遊離酸すと反応させて式上の異性体を得ることができ、そしてそれは、反応工
程1のようにして分離することができる。下記の反応工程2は、−例である:
(式中、ns Acs R’% R’およびR1は、上に定義した通りであり、
ここでRtは、また水素であってもよい)。
式1の化合物のその他のR3エステルは、標準的なエステル化法により、例えば
、N−(t−ブトキシカルボニル)−3−アリル−(R)−システィンをDEC
のような結合剤および4−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在において
2−(2−クロロエトキシ)エタノールと反応させ、アミノ官能基を脱保護し、
得られるアミノ酸エステルを反応工程2に記載したものと同様にして式1の化合
物と反応させることによって製造される。
別の例では、N−(t−ブトキシカルボニル)−3−メチルチオメチル−(R)
−システィンをN、N−ジエチルブロモアセトアミドおよび炭酸セシウムのよう
な試薬と反応させ、得られるエステルをアミノ官能基で脱保護し、反応工程2に
記載したものと同様の反応を実施する。
R1が−NR’R”である式Iの化合物は、アミノ酸エステルIを反応工程3に
示すようなアミドまたは置換アミドに置き換えることにより、反応工程1および
2において上記したような結合反応によって製造する:
別法として、R3が−NR’R”である式1の化合物は、式主の塩化プロピオニ
ルを、塩基の存在において式りのアミノ酸と結合させ次に所望の−NR’R”基
を、典型的なペプチド−結合反応を用いてカルボキシル基に結合させることによ
り、製造することができる0反応工程土は、このような方法の例を示している:
R3が−NR’R”である式Iの化合物を製造するための第三の方法は、成上の
プロピオン酸を式Iのアミノ酸t−ブチルエステルと反応させ、t−ブチルエス
テルを除去し、−NR’R”基を上記のようにカルボン酸基に結合させることよ
り成る R3がである化合物と類僚の方法で製造する。
QがR”CO−である化合物は、公知の方法によって、例えば、式R”C05H
のメルカプト酸をアクリル酸に加えて、式1の化合物に類僚したチオ−置換され
たプロピオン酸を得ることにより、製造することができる。別法としてQが−5
)Iである式Iのアミドを、塩基の存在において式R1oCOCZの化合物と反
応させて、所望の硫黄置換された誘導体を得ることができる。
CがR”(CHz)k−5(0)+−z−(C1h)*−である化合物は、相当
する式lの1換アルキルチオアルキル化合物(例えばHzが、例えばR” (C
L) k−3−(CBり Q−である化合物)を過酸化水素で酸化することによ
って製造する。
式1およびLの出発物質は、当技術分野で公知であるか、または当技術分野に習
熟した人々には周知の方法により製造することができる0例えば、3−ベンゾイ
ルチオ−2−ベンジルプロピオン酸の且および一≦−鏡像異性体の製法について
は、米国特許第4,329.495号を参照されたい。
本発明の第二の観点は、式Iの化合物およびANFを組み合わせたものの投与で
ある。
ニードルマン(Needleman) らによって示されたよづに、これまで多
数のANFが単離されてきたが、これらはすべてシスティンジスルフィド橋内に
同じ】7のアミノ酸のコアー配列を有するが、異なるN−末端の長さを有してい
る。これらのペプチドは、普通のブレブーホルモン(ヒトおよびラットに対し、
各々151および152のアミノ酸)のN−末端を長軸に対して直角に切断した
断片(21−48のアミノM)を表わす。ヒト、ブタおよびウシのカルボキシ末
端28−アミノ酸ペプチドは同一であり、そしてラットおよびマウスの同様のペ
プチドとは異なっていて、前者は12位にメチオン基を含有しており、一方後者
はイソロイシンを含有している。天然に生ずるANF類の種々の合成された同族
体(analogs)もまた、匹敵する生物学的活性を有することがわかった0
本発明において使用できることが期待されるANFの例は、αヒトAP21 (
アトリオペブチン1)、αヒトAP2B、αヒトAP23 (アトリオベプチン
■またはAPI[)、ヒトAP24、ヒトAP25、αヒトAP26、αヒトA
P33および、Met12が11eである上記のものの各々の相当するラット配
列である。これらのペプチド類の比較については、第1表を参照されたい。
茅−一」−一一表
ヒト
本ラフトペプチドにおいてはIce。
の
本発明の第三の観点はACE阻害荊と式!の化合物と壱組み合わせ物の投与であ
る。
ACE阻害剤の例は、上で引用したウィブラッ) (Wyvra L t)らに
よる記事中、および下記の出版物:米国特許第4,105,776゜4.468
,519.4,555,506.4,374,829.4,462,943.4
,470,973゜4.470,972.4,350,704.4,256,7
61.4,344,949.4,508,729゜4.512,924.、4,
410.520および4,374,847号;および下記の外国特許マタハ発表
すレタ特許出願: GB2.095.682. EPA50.800゜EPA7
9,552. EPA79.022およびEPA46.953中に記載されてい
るものである。
下記のものは、本発明の組み合わせに使用するのに好ましいACE阻害剤である
ニスビラプリル、エナラプリル、ラミプリル、ベルインドプリル、イントラプリ
ル、リシノブリル、ベントプリル、シラザブリル、カプトプリル、ゾフェノプリ
ル、ビバロプリル、フォシノブリルおよびL−(5)−2−[N−N −(エト
キシカルボニル)−3−フェニルプロピルコアラニル〕−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−6,7−シメトキシイソキノリンー3−カルボン酸モノ塩酸塩。
単独またはACE阻害剤と組み合わせたメルカプト−アシルアミノ酸の抗高血圧
効果は、下記の手順に従って決定される:体重100−150gの雄のスブラー
グ・ダウリイ(Sprague Dawley)ラットにエーテルで麻酔をかけ
、右の腎臓を除去する。酢酸Docを含有する3個のベレット剤(酢酸デスオキ
シコルチコステロン、DOCA、25■/ペレツト剤)を皮下に植え込む0手術
から回復した動物を17−30日間、標準のラット食で養い、水道水の代りに工
%NaC1および0.2%MCIの液体に自由に近づくことができるようにさせ
ておく。この手順は、血圧の接続する上昇を起こし、ラットにおいてDOCA塩
高血工高血圧るために用いられてきた発表された手順〔例えばブロック(Bro
ck)ら、19B23をわずかに改良したものである。
研究の当日、動物に再びエーテルで麻酔をかけ、血圧測定のために膵尾動脈にカ
ニユーレを挿入する。膵尾動脈カニユーレの開存性を、水中のデキストロースを
速度0.2d/時で連続注入して保持する。動物を拘束用のおりに入れ、そこで
動物は意識を回復する。ベックマン(Beckman)オシログラフ記録計に取
り付けたスタサム(Statham)圧力変換器を用いて、血圧を膵尾動脈カテ
ーテルから測定する。さらに、平均血圧を計算するために、心臓血管監視装置〔
バクスコ・エレクトロエックス社(Buxco Electronics、 I
nc、):lおよびディジタルコンピューターを使用する。
少なくとも1.5時間の平衡期間の後、動物に、賦形剤(メチルセルロース、本
明細書中では以後MCという)またはメルカプト−アシルアミノ酸を皮下に投与
しくlIi/kg)、血圧を次の4時間監視する。
A、 N Fと組み合わせたメルカプト−アシルアミノ酸類の抗高血圧効果を、
下記の手順には従って決定する:生後16−18週、270−350gの雄の自
発性高血圧ラット(SIR)に、エーテルで麻酔をかけ、腹の大動脈に、尾の動
脈を通してカニユーレ挿入する。次にこれらの動物を拘束物の中に入れて、麻酔
から回復させ(10分未満で)、実験の間中中に入れたままにしておく。圧力変
換器〔グールド(Gould)P23シリーズ〕により、アナログ血圧信号をベ
ックマン(Beckman) 612記録計の上に記録する。平均動脈圧を得る
ためには、バクスコ(Buxco)ディジタルコンピューターを使用する。動脈
カニユーレの開存性は、5%デキストロースを0.2II&/時で連続注入して
保持する。動物には90分の平衡期間を与える。これらの動物を、最初に、アト
リオベブチンII(APII)またはAP2BのようなANF30■/廟、静脈
内(iv)を用いて攻撃し、60分後薬用賦形剤またはメルカプト−アシルアミ
ノ酸で皮下的に処理する。第二のANF攻腎は15分後に投与して、血圧を次の
90分間監視する。
単独および組み合わせたメルカプト−アシルアミノ酸類およびACE阻害剤類の
SHHにおける抗高血圧効果は、次のようにして決定する:
動物は、上に述べたように血圧測定用に準備する。安定化後に、動物に試験薬ま
たは偽薬を皮下または経口的に投与し、続く4時間血圧を監視する。
本発明の組成物は、哺乳動物に投与するための薬学的に受容できるキャリヤーと
組み合わせた、メルカプト−アシルアミノ酸、またはメルカプト−アシルアミノ
酸およびANF、またはメルカプトアシルアミノ酸およびACE阻害剤より成る
。経皮側形のようなメカニカル・デリバリ−・システムも期待されるけれども、
種々の薬剤形は、好ましくは経口または非経口投与に適する。
本発明の化合物または組み合わせ物の抗高血圧日用量は次の通りである:メルカ
プト−アシルアミノ酸単独については、典型的な用量は、単一または分割用量で
投与して、1日に1ないし100■/哺乳動物の体重−であり;メルカプト−ア
シルアミノ酸およびANFの組み合わせについては、典型的な用量は、単一また
は分割用量で1日にメルカプト−アシルアミノ酸1ないし100■/@乳動物体
重眩プラス単一または分割用量で1日にA N F 0.001ないし0.1m
g/#乳動物体重檀であり、そして、メルカプト−アシルアミノ酸およびACE
阻害剤の組み合わせについては典型的な用量は単一または分割用量で1日にメル
カプト−アシルアミノ酸1ないし100■/哺乳動物体重聴プラス単一または分
割用量で1日にACE阻害剤0.1ないし30■/補乳動物体重廟である。投与
されるべきどの成分または組み合わセ物の厳密な用量も、担当の臨床医によって
決定され、投与される化合物の能力、患者の年令、体重、状態および反応に依存
する0本発明の化合物は治療上有効な用量では毒性はない。
一般に、高血圧のヒトを治療する際には、本発明の化合物または組み合わせ物は
、以下のような投与量範囲で患者に投与することができる:メルカプト−アシル
アミノ酸だけを用いる治療については、1日に1ないし4回、1回の投与あたり
約IOないし約500mを投与して、総日用量、1日に約10ないし2000■
であり;メルカプト−アシルアミノ酸およびANFの組み合わせについては、1
日に1ないし4回、1回の投与あたり約10ないし約500■のメルカプト−ア
シルアミノいし6回、約0.001ないし約111gのANF(各々の総日用量
範囲は1日10ないし2000■および、0.01ないし6■7日)であり;そ
してメルカプト−アシルアミノ酸およびACE阻害剤の組み合わせについては、
1日に1ないし4回、1回の投与あたり約10ないし約500■のメルカプト−
アシルアミノユないし3回、約5ないし約50■のACE阻害剤(各々の総日用
量範囲は10ないし2000■/日および5ないし150■/日)である。組み
合わせの各成分を別々に投与する場合には、1日に与えられる各成分の投与回数
は必ずしも同しでなくてもよく、例えば1つの成分の活性期間がより大きい場合
には、少ない頻度で投与することが必要であろう。
典型的な経口用製剤としては、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤お
よび懸濁液がある。典型的な注射用裂開には、溶液および懸濁液がある。上記の
製剤では、典型的な薬学的に受容できるキ中リヤーを使用することができる。
処方の例は次の通りである。“薬”は、本発明のいずれかのメルカプト−アシル
アミノ酸を指す。″ACE阻害剤”は、第17ページに列挙したACE阻害剤、
特に好ましいACE阻害剤のリスト中のもの、のいずれかを指している。゛心房
ペプチド”は、いずれかの抗高血圧性心房ペプチド、特に第1表に列挙したもの
を指している。
亥−」L−出御」−
1薬 50 4002 乳
1! 122 2133 コーンスターチ
、食品用銘柄、精製水 3040中の10%ペースト
4 コーンスターチ、食品用銘柄 45405 ステアリン酸マグネシ
ウム 7およその錠剤型ii 250 7
00製造方抜
項番号1および2を、適当なミキサー中で10−155分間混する。この混合物
を、項番号3とともに造粒する。この湿った顆粒を、必要があれば粗いふるい(
例えば174″)を通して粉にする。湿った顆粒を乾燥させる。この乾燥させた
顆粒を、必要があればふるいにかけ、項番号4とあわせて、10−155分間混
する。項番号5を加え、1−3分間混合する。この混合物を、適当な錠剤成形機
上で適当なサイズならびに重量に圧縮する。
薬:無菌粉末 0.5 1.0無菌の注射用蒸留水ま
たは再形成のための静菌性の注射用蒸留水を加える。
メチルパライン 1.8 1.8プロピルパラベン
0.2 0.2亜硫酸水素ナトリウム
3.2 3.2エデト酸二ナトリウム 0.1
0.1硫酸ナトリウム 2.6 2.6十分
量の注射用蒸留水を加えた全体重 1.0d 1.0d翌遣方法
パラベン類を、65−70℃で注射用蒸留水の一部(最終容積の85%)に溶解
させる。 25−35°Cに冷却した。亜硫酸水素ナトリウ、エデト酸二ナトリ
ウムおよび硫酸ナトリウムを装入して、溶解させる。薬を装入して溶解させる。
注射用蒸留水を加えることによってこの溶液の最終容積にする。溶液を0.22
μの膜を通して濾過して適当な容器内に充填する。最後に、オートクレーブにか
けてユニットを殺菌する。
皇−旌一土一土
LULg2XL: (1バイアルあたり)工/バ土ヱ上
薬 1.0クエン酸ナ
トリウム 0.050、INクエン酸溶液を用いてP
Rを6.21に調整する。
無菌の注射用蒸留水または再形成のための静菌性注射蒸留水を加える。
亥−m
1 薬 50 4002 ACE阻
害剤 25503乳11 97 188
4 コーンスターチ、食品用銘柄。
精製水中の10%ペースト 30405 コーンスターチ、食品用銘
柄 45406 ステアリン酸マグネシウム −」−7およそ
の錠剤重量 250 700製造立抜
実施例1のようにして錠剤を製造する。
!−鉦−班−■
I ACE阻害剤 502乳に!
122
3 コーンスターチ、食品用銘柄、30精製水中の10%ペースト
4 コーンスターチ、食品用銘柄 455 ステアリン酸マグネ
シウム 3近僚の錠剤重量 250製1
立五
実施例1と同様にして、錠剤を製造する。
皇−旌一旌−1
1薬 50 4002 心
房ペプチド 0.113 乳 垢
121.9 2124 コーンスターチ、食品用銘
柄、 30 40精製水中の10%ペースト
5 コーンスターチ、食品用銘柄 45406 ステアリン酸マグ
ネシウム −」−7製造方法
実施例1のようにして錠剤を製造する。
皇−施一■一旦
1 心房ペプチド 0.112 乳糖
61 121
3 コーンスターチ、精製水中の 153010%ペースト
4 コーンスターチ 22.4 455 ステア
リン酸マグネシウム 1.531遣方法
実施例1のようにして錠剤を製造する。
以下は、典型的な出発物質の製造例および式Iの化合物を製造する方法の実施例
の記載である。
製−」L−出御」−
3−71ルーR−シスーインアミ′
R1上二N−t−ブチルオキシカルボニル−3−アリル−(R)−システイン:
THF(20m)およびMeO)1 (5rtdt )中のS−アリル−(R)
−システィン(1,42g)を、重炭酸ジ−t−ブチル(2,1g)およびトリ
エチルアミン(2,5m)で処理し、得られる混合物を、室温で、20時間かく
はんする。この混合物を、真空濃縮し、水で希釈して、ヘキサンで抽出する。水
溶液を、KH5OJi液で酸性化して、EtOAcで抽出する。乾燥させた(M
gSO,)EtOAc溶液を、真空濃縮して、表題化合物の透明な油を得る。
適当なアミノ酸を用いて、同様して:
n−t−ブチルオキシカルボニル−5−メチルチオメチル−(R)−システィン
、白色固体、融点、79−80℃。
〔α) :” −−33,0°(MeOH) 、を製造する。
段階2:N−t−ブチルオキシカルボニル−3−アリル−(R)−システィンア
ミド
N−1−ブチルオキシカルボニル−5−アリル−R−システィンアミド(2,0
2g)を、T)IF(25m)中でトリエチルアミン(2,5m)と反応させる
。混合物をO−5°Cに冷却する。THF(54)中のクロロギ酸エチル(1,
4d)を、5分かけて滴加し、反応混合物を、15分間かくはんする。THF
(5m)中の水酸化アンモニウム(29%、0.8d)を滴加する。この反応混
合物を、室温まであたためて、18時間攪拌する。反応混合物を、濾過し、濾液
を真空濃縮する。こうして得られる残留物を、EtOAc中に溶解させて、Il
、Oおよびブラインで抽出した。乾燥させた(MgSOa)EtOAc溶液を、
真空濃縮して、白色固体、融点105−108°C1〔α) :’ =−13,
9°(MeO)l)を得る。
同様にして、N−1−ブチルオキシカルボニル−8−メチルチオメチル−(R)
−システィンアミド、白色固体、融点、108−9°C1(α) :’ =−2
1,6°(MeOH)を得る。
m: s−アリル−([7)−システィンアミド塩酸塩:段階1の生成物(1,
52g)を、Ooで、ジオキサン中の9%HCI (25dりで処理し、得られ
る混合物を、0℃に20時間保つ。
この反応混合物を、真空濃縮する。EhOで研和し、真空乾燥させて、標題化合
物、黄褐色固体、融点163−7°C2〔α) H6=o、o。
(MeO)1)、を得る。
同様にして、S−メチルチオメチル−(R)−システィンアミド塩酸塩、黄褐色
固体、融点166°C1[α):”=−3,6°(MeOH)、を得る。
亥−」L−別一」−
N−−ベン゛イル オー S−ベンジルプロピオン酸=S−1ルーR−シスーイ
ンアミ′
ジメチルホルムアミド(DMF) (5m )中のS−アリル−(R)−システ
ィンアミド塩酸塩(0,6g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エ
チルカルボジイミド塩酸塩(DEC) (0,64g)、1−ヒドロキシベンソ
゛トリアソ゛−ル(808丁)(0,47g)およびN−メチルモルホリン(N
カ肋(0,7d)に、3−ベンゾイルチオ−2(S)−ベンジル−プロピオン酸
(0,92g)を加え、得られる混合物を、室温で20時間かくはんする。この
反応混合物を、真空濃縮し、残留物を、酢酸エチルおよび水の間に分配させる。
乾燥させた(MgSO,)酢酸エチル溶液を真空濃縮する。生じる残留物を、酢
酸エチル:ヘキサン(7:13)(2L)、次に1:1としたものを溶離剤とし
て用いて、フランシュ(flash) シリカゲル(200d)上のクロマトグ
ラフにかけて、表題化合物、白色固体、融点152−6℃、(cr ) :’
−−88,0°(MeOH)を得る。
アリル化合物を、S−メチルチオメチル=(R)−システィンアミドで置き換え
て、同様にして、N−[3−ベンゾイルチオメチル−2(S)−ベンジルプロピ
オニルツー3−メチルチオメチル−(R)−システィンアミド、白色固体、融点
146−50℃、〔α) 二” = 1.01.1” (MeOH)を得る。
3−ベンゾイルチオ化合物を、3−アセチルチオ−2(s)−ベンジルプロピオ
ン酸または相当する2(R)化合物に置き換えて、同様にして、下記のものを得
る:
N−(3−アセチルチオ−2(S)−ベンジルプロピオニルツー3−アリル−(
R)−システィンアミド、白色固体、融点116−20°C1〔α) ?= −
61,6″’ (MeOH) ;N−〔3−アセチルチオ−2(R)−ベンジル
プロピオニルツー3−アリル−(R)−システィンアミド、黄褐色固体、融点9
5−9℃、[α) H6=R−x、6″(MeOH) ;N−(3−アセチルチ
オ−2(S)−ベンジルプロピオニルツー3−メチルチオメチル−(R)−シス
ティンアミド、白色固体、融点106−8°C2Cα) 、”−59,1” (
MeOH) ;およびN−C3−アセチルチオ−2(R)−ベンジルプロピオニ
ルジ−8−メチルチオメチル−(R)−システィンアミド、淡橙色固体、融点8
4−5°C−、(cr:l :”−8,6” (MeOH)。
3−ベンゾイルチオ化合物を、3−アセチルチオ−2(s)−べンジルプロピオ
ン酸または相当する2(R)化合物に置き換え、そして相当するアミドをS−メ
チルチオメチル−(R)−システィンエチルエステルに置き換えて、ここでも同
様にして、下記のものを得る9
N−〔3−アセチルチオ−2(S)−ベンジルプロピオニルクー3−メチルチオ
メチル−(R)−システィンエチルエステル、白色固体、融点52−3°C1(
α) :” =−76,4°(MeOH) ;およびN−〔3−アセチルチオ−
2(R)−ベンジルプロピオニルクー5−メチルチオメチル−(R)−システィ
ンエチルエステル、白色固体、融点56−7°C1Ccr) ”、”−7,7”
(MeOH)。
裏−隻一孤−l
N−2(S−アセチルチオメチル−3−フェニルプロピオニル −SSテアルー
(R)−シス−イン2− −クロロエトキシ1互lノヒ毛2」L火
段l上: T HF (25m)中で、N(t−ブトキシカルボニル)−5−ア
リル−(R)−システィン(5,0g)、2−(2−クロロエトキシ)エタノー
ル(2,38g ) hよび4−ジメチルアミノピリジン(20■)を合わせる
。D E C(4,02g )を加える。DMF(10ml’)を加えて、−晩
かくはんし、#A縮し、EtOAcおよびlNHClの間に分配させる。乾燥さ
せ(MgSOa)、濃縮して、2−(2−クロロエトキシ)エチルエステルを、
こはく色の油、[a ) :” =−22,4°(MeOH)として得る。
段旧I:段階1のエステルを、90%HCI/ジオキサン(10d)で処理する
。0℃で一晩貯蔵し、′a縮して、残留物をEt、0で研和して、塩酸塩を、黄
褐色固体、融点84−6°C1〔α〕=6=−0.6@(MeO)1)として得
る。
段l盈:実施例1、段階1に記載した方法と同様にして、段階2の塩酸塩(1,
8g)を、2(S)−アセチルチオメチル−3−フェニルプロピオン酸(1,4
1g )と縮合させ、クロマトグラフにかけて、標題化合物を無色の油、〔α)
:’ =−52,8°(MeO)I)として得る。
段階3で、塩化2(R)−アセチルチオメチル−3−フェニルプロピオニルで置
き換えて、同様にして:N−[2(R)−アセチルチオメチル−3−フェニルプ
ロピオニル)−3−アリル−(R)−システィン2(2−クロロエトキシ)エチ
ルエステル、無色油、〔α:] :’ −+9.8°(門eOH)、を得る。
裏−隻一五一主
N−2(S−ベンゾイルチオ−3−フェニルプロピオニル−5−71ルー(R−
シス−イン −2−ロロエトキシエi上盃λ文土
実施例2、段階2の生成物(0,704g )をDMF (5m)中の2(S)
−ベンゾイルチオメチル−3−フェニルプロピオン酸(0,7g) 、HOBT
(0,36g)およびNMM (0,49g)と合わせる。
D E C(0,49g )を加え、18時間かくはんした。濃縮して、EtO
AcおよびHzOの間に分配させる。INH(4、プラインで洗浄してから、乾
燥させ、濃縮する。生じる残留物をフラッシュ(flash)シリカゲル(20
0II11)上のクロマトグラフにかけ(溶離剤、EtOAC:へ牛サン1:4
)、標題化合物、白色固体、融点7】−4℃、f cr ) :” =−55,
2°(MeO)1)、を得る。
実施例2の段階1および2に記載したものと同様の方法を用いて、N−t−(ブ
トキシカルボニル)−3−メチルチオメチル=(R)−システィン2−(2−ク
ロロエトキシ)エチルエステル塩酸塩を製造し、次にすぐ上の方法と同様の方法
に従って二N−(2(S)−ベンゾイルチオ−3−フェニルプロピオニル)−8
−メチルチオメ”ナル−(R)−システィン2−(2−クロロエトキシ)エチル
エステル、白色固体、融点70−1°C1〔α〕=6=−63.5@(MeOH
)を得る。
補正書の翻訳文提出書
(特許法第184条の8)
平成 2年 6月、6日
特許庁長官 吉 1)文 毅 殿
(写
1、特許出願の表示
?0/US88104376
2、発明の名称
メルカプト−アシルアミノ酸抗高血圧剤3、特許出願人
住 所 アメリカ合衆国二ニーシャーシー州07033.ケニルヮース。
ギヤロッピング・ヒル・ロード 2000名 称 シェリング・コーポレーシ
ョン4、代理人
住 所 東京都千代田区大手町二丁目2番1号新大手町ビル 206区
5、補正書の提出日
クビニイ(Kubibnyi)らに対するEP−A 1.10.224にはロフ
クス(RO−ques)のR1変動因子に相当する位置にベンゾイルチオ基また
はヘンシイルアミノ基を必要とすること以外は、ロックス(Roqu−es)
らに類領する範囲のアンギオテンシン変換酵素(ACE)が記載されている。
グリーンベルブ(Greenberg)らに対する米国特許第4.401.67
7号およびウィルキンソン(Wi 1kinson)に対するEPA 38,0
46には、ロツクス(Roques)らと同様の範囲の化合物が記載されている
が、α−ナフチル基、β−ナフチル基、フリル基、チェニル基、ベンゾフリル基
、ベンゾチェニル基、HJ(CHz)−−、ジフェニルであり;
α−ナフナル益、β−ナフチル基、フリル基、チェニル基、ベンゾフリル基、ベ
ンゾチェニル基、HJ(C)lz)−−、ジフェニルであり;
国際調査報告
国際調査報告
US 8804376
S^ 258ε2
Claims (10)
- 1.構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼1 〔式中、R1はY−C6H4−、Y−C6H4S−、Y−C6H4O−、▲数式 、化学式、表等があります▼ α−ナフチル基、β−ナフチル基、フリル基、チエニル基、ベンゾフリル基、ベ ンゾチエニル基、H2N(CH2)m−、ジフェニルメチル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で あり; R2はR14(CH2)mS(O)o−2(CH2)q−またはR6OCO(C H2)q−であり;R2は −OR7、−NR7R8、▲数式、化学式、表等が あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が あります▼であり; R4は水素、アルキル基またはY1−C6H4−であり;R14はモノ−不飽和 低級アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシ基またはアルキルチ オ基であるが、但し、R14がヒドロキシ基またはアルコキシ基であるとき、k は2または3であり、R14がモノ−不飽和アルキル基またはアルキルチオ基で あるとき、kは1,2または3であり; R4はジヒドロキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基、アルコキシアルコキ シアルキル基、ハロアルキル基、(ハロアルコキシ)アルキル基または、環員と して1−2個の酸素原子を含有する5−6員飽和環(ここで環炭素原子は、0− 2個のアルキル置換基で置換されていてもよい)で置換されたアルキル基であり ;R7およびR6は別個に6、H、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコ キシアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルア ミノアルキル基またはアリールアルキル基であるか、R7およびR5は、これら が結合している窒素とともに、5−7員環を完成するが、ここで、R7およびR 8を含む4−6個の環員の1つは窒素原子、アルキル置換された窒素原子または 酸素原子であることができ、しかもこの環は、環炭素原子上でアルキル基および ヒドロキシ基から選択される置換基で置換されていてもよく; R9は、水素、アルキル基、カルボキシアルキル基、メルカプトアルキル基、ア ルキルチオアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、フェニルア ルキル基、ヒドロキシフェニルアルキル基、グアニジノアルキル基、イミダゾリ ルアルキル基、インドリルアルキル基、またはカルバモイルアルキル基であり; nは0−2であり; mおよびkは別個に0−3であり; qは1−4であり; XおよびX1は別個に結合、−O−、−S−、または−CH2−であり; Qは水素またはR10CO− であり;R10はアルキル基、ヒドロキシアルキ ル基、アルコキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、Y2−C6H4− アルキル基、アルコキシ基、Y2−C6H4−、ナフチル基、フリル基、チエニ ル基またはピリジル基であり; Y、Y1およびY2は別個にH、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基 、OH、F、Cl、Br、CN、−CH2NH2、−CO2H、−CO2アルキ ル、−CONH2およびフェニル基から選択される1以上の置換基を表わす〕 を有する化合物およびその薬学的に受容できる付加塩。
- 2.R2がRH(CH2)k S(O)o−2(CH2)q−である、請求の範 囲第1項に記載の化物。
- 3.R14がモノ−不飽和低級アルキル基またはアルキルチオ基である、請求の 範囲第2項に記載の化合物。
- 4.R1がY−C6H4−である、請求の範囲第1ないし3項のいずれかに記載 の化合物。
- 5.Qが水素またはR10CO−(ここで、R10は、アルキル基またはフェニ ル基である)である、請求の範囲第1ないし4項のいずれかに記載の化合物。
- 6.R3が−OR7または−NR7R8である、請求の範囲第1ないし5項のい ずれかに記載の化合物。
- 7.N−〔3−ベンゾイルチオ−2(S)−ベンジルプロピオニル〕−S−アリ ル−(R)−システインアミド;N−〔3−ベンゾイルチオメチル−2(S)− ベンジルプロピオニル〕−S−メチルチオメチル−(R)−システインアミド; N−〔3−アセチルチオ−2(S)−ベンジルプロピオニル〕−S−アリル−( R)−システインアミド;N−〔3−アセチルチオ−2(R)−ベンジルプロピ オニル〕−S−アリル−(R)−システインアミド;N−〔3−アセチルチオ− 2(S)−ベンジルプロピオニル〕−S−メチルチオメチル−(R)−システイ ンアミド;N−〔3−アセチルチオ−2(R)−ベンジルプロピオニル〕−S− メチルチオメチル−(R)−システインアミド;N−〔3−アセチルチオ−2( S)−ベンジルプロピオニル〕−S−メチルチオメチル−(R)−システインエ チルエステル;N−〔3−アセチルチオ−2(R)−ベンジルプロピオニル〕− S−メチルチオメチル−(R)−システインエチルエステル;N−〔2(S)− アセチルチオメチル−3−フェニルプロピオニル)−S−アリル−(R)−シス テイン2−(2−クロロエトキシ)エチルエステル; N−〔2(R)−アセチルチオメチル−3−フェニルプロピオニル)−S−アリ ル−(R)−システイン2−(2−クロロエトキシ)エチルエステル; N−〔2(S)−ベンゾイルチオ−3−フェニルプロピオニル)−S−アリル− (R)−システイン2−(2−クロロエトキシ)エチルエステル; N−〔2(S)−ベンゾイルチオ−3−フェニルプロピオニル)1, −S−メチルチオメチル−(R)−システイン2(2−クロロエトキシ)エチル エステル;および N−〔2(R,S)−メルカプトメチル−3−フェニルプロピオニル〕−(S) −アスパラギン酸β−ベンジル;である、請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 8.活性成分とじて、請求の範囲第1ないし7項のいずれかに記載の化合物を包 含する薬剤組成物。
- 9.高血圧および/またはうっ血性心不全の治療用の薬剤組成物の製造のための 、請求の範囲第1ないし7項のいずれかに記載の化合物の使用。
- 10.化合物が下記の方法AおよびBから選択された適当な方法によって製造さ れ、式中のQ、R1、R2、R3およびnは請求の範囲第1項に定義される(適 当に保護されたものを含む)請求の範囲第1項に定義した通りの式1の化合物の 製造方法:方法A:式IVの3−チオプロピオン酸またはその反応性誘導体の、 式Vのアミンとの縮合 ▲数式、化学式、表等があります▼I 方法B:R3が−NR7R8である式Iの化合物について、式VIの(3−チオ プロピオニル)アミノ酸またはその反応性誘導体の、式VIIのアミンとの縮合 ▲数式、化学式、表等があります▼IVII(ここで、方法Aおよび方法Bの両 方とも、所望ならば続いて好ましい異性体を単離し、必要があれば、保護基を除 去して、所望の生成物を得て、そして所望ならば、その塩を製造する)。
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