JPH02503799A

JPH02503799A - メルカプト‐アシルアミノ酸抗高血圧剤

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Publication number: JPH02503799A
Application number: JP1500640A
Authority: JP
Inventors: ハスランガー，マーティン・エフ; ノイスタット，バーナード・レイ; スミス，エリザベス・メルヴァ
Original assignee: シェリング・コーポレーション
Priority date: 1987-12-16
Filing date: 1988-12-13
Publication date: 1990-11-08
Also published as: AU2800289A; KR940006770B1; HU204781B; EP0322633B1; NO902687D0; EP0390839A1; HUT54979A; DK146890D0; ES2039578T3; NO902687L; AU615976B2; PT89227B; ATE63741T1; GR3002090T3; DE3862929D1; ZA889373B; KR900700443A; IL88680A0; DK146890A; FI903010A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】メルカ　°トーアシルアミノーヒトの高血圧症は、多数の病因による病気を表わす。これらの中には、ナトリウムおよび容積依存低レニン形の高血圧が含まれる。高血圧の一つの面を抑制するように作用する薬は、必ずしももう一つの面を抑制するのに有効なわけではない。

種々のメルカプト−アシルアミノ酸が、鎮痛薬として、また、高血圧の治療に有用なエンケファリナーゼ阻害剤として知られている。

なかでも、ロックス（Ｒｏｑｕｅｓ）らに対する米国特許第４，５１３．００９号には、式、〔式中、ｎはＯまたは１であり、Ｒ１は水素、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたフェニル基、シクロヘキシル基およびチェニル基を包含し；そしてＲ２は水素、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたベンジル基、フェニル基、フェノキシアルキル基および場合により置換されたメルカプトアルキル基を包含する〕の化合物が記載されている。これらの化合物は、主にエンケファリナーゼ活性を有するものとして記載されているが、また、抗高血圧剤であることも述べられている。

グリーンベルブ（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ）らに対する米国特許第４，４０１．６７７号およびウィルキンソン（Ｗｉ　Ｉｋｉｎｓｏｎ）に対するＥ　Ｐ　Ａ３８，０４６には、ロツクス（Ｒｏｑｕｅｓ）らと同様の範囲の化合物が記載されているが、前者には鎮痛活性が記載されており、後者にはＡＣＥよりも大きなエンケファリナーゼに対する特異性が記載されている。オンデンティ（Ｏｎｄｅｔｔｉ）　　らに対する米国特許第４，０５３，６５１号には、レニンーアンギオテンシンに関係した高血圧の治療における同様の化合物の使用が記載されている。

最近にはなって、血圧、血液容積並びに水、ナトリウムおよびカリウムの***の調節を助ける心房性ナトリウム***増加因子（ＡＮＦ）と呼ばれる一連のペプチドホルモン類を心臓が分うっ血性心不全の治療に有用であることがわかった。ｔＮｅｅｄｌ−ｅｒａａｎ　ｅｔ　ａｌ、　’Ａｔｒｉｏｐｅｐｔｉｎ：　Ａ　Ｃａｒｄｉａｃ　Ｈｏｒｓｏｎｅ　Ｉｎｔｉａ＋ａｔｅｌｙＩｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　Ｆｌｕｉｄ、　Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ　ａｎｄ　Ｂｌｏｏｄ−Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｈｏｒａｅｏ−ｓｔａｓｉｓ’、Ｎ、Ｅｎ　１．Ｊ、Ｍｅｄ、、］虹１３（１９８６）ｐｐ、８２８−８３４．およびり。

Ｃａｎｔｉｎ　ｅｔ　ａｌ　ｉｎ　”Ｔｈｅ　Ｈｅａｒｔ　ａｓ　ａｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　Ｇｌａｎｄ”、５ｃｉｓｎ−ｔｉｆｉｃ　Ａｍｅｒｉｃａｎ、　皿■１９８６）　ｐｇ、７６−８１．を参照されたい。

いくつかの型の高血圧を治療するのに有効であることが知られているクラスの薬は、ＡＣＥ阻害剤であり、この化合物はアンギオテンシンＩからのアンギオテンシン■の形成による血管抵抗および流体容積の増加に起因する血圧の上昇をブロックするのに有用である。ＡＣＥ阻害剤の検討には、Ｍ、Ｗｙｖｒａｔｔ　ａｎｄＡ、Ｐａｔｃｈｅｔｔ、　”Ｒｅｃｅｎｔ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ａｎｇｉｏ−ｔｅｎｓｉｎ　Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ　Ｅｎｚｙ＋ｎｅ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ’　ｉｎ　Ｍｅｄ、Ｒｅｓ、Ｒｅｖ、ν０１゜５、　Ｎｏ、４（１９８５）ｐｐ、４８３−５３１．を参照されたい。

本発明は、種々の型の高１圧、特に容積膨張性高血圧、およびうっ血性心不全の治療に有用なメルカプト−アシルアミノ酸に関する。

これらの新規化合物は、抗高血圧剤の強さと期間および内因性ＡＮＦのナトリウム***増加効果の両方を増強することがね阻害剤のどちらか単独よりも大きな抗高血圧効果が得られる。

本発明のメルカプト−アシルアミノ酸および外因性ＡＮＦまたはＡＣＥＩＩ害剤を組み合わせて投与することは、それゆえ、高血圧の治療に特に有用である。

このため、化合物の観点に加えて、本発明はまた、メルカプト−アシルアミノ酸で、またはＡＮＦまたはＡＣＥ阻害剤と組み合わせたメルカプト−アシルアミノ酸で高血圧を治療することに関連し、この方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、抗高血圧有効量のメルカプト−アシルアミノ酸、または抗高血圧有効量のメルカプト−アシルアミノ酸およびＡＮＦ若しくはＡＣＥＷｉ害剤を組み合わせたものを投与することより成る。この薬または複数の薬の組み合わせは、好ましくは、例えば経口または非経口投与用には、薬学的に受容できるキャリヤー中で投与される。この薬の組み合わせは、単一の組成物として同時投与してもよく、あるいは、組み合わせ治療の各成分を別々に投与してもよい、各成分を別々に投与する場合には、どのような好都合な剤形の組み合わせでも使用することができ、例えば経口用メルカプト−アシルアミノ酸／経口用ＡＮＦ、経口用メルカプト−アシルアミノ酸／非経口用ＡＣＥ阻害剤、非経口用メルカプト−アシルアミノ酸／経口用ＡＮＦ、非経口用メルカプト−アシルアミノ酸／非経口用ＡＣＥ阻害剤などを用いることができる。

メルカプト−アシルアミノ酸とＡＮＦとの組み合わせの各成分を別々に投与するときは、メルカプト−アシルアミノ酸を最初に投与するのが好ましい。

本発明のもう一つの観点は、単独またはＡＮＦ若しくはＡＣＥ阻害剤と組み合わせた本発明のメルカプト−アシルアミノ酸より成る薬剤組成物、並びに単独またはＡＮＦ若しくはＡＣＥ阻害剤と組み合わせた本発明のメルカプト−アシルアミノ酸をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することより成る高血圧およびうっ血性心不全の治療法に関する。

本発明の新規なメルカプト−アシルアミノ酸抗高血圧化合物せ、下記の式：〔式中、Ｒ１はＹ−Ｃ，Ｈ４−、Ｙ−Ｃ６Ｈ，Ｓ−１Ｙ−ＣＪ＊０−１α−ナフチル基、β−ナフチル基、フリル基、チェニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェニル基、ＨｚＮ（ＣＨｚ）−−、ジフェニルメチル基、Ｒ２はＲ”（ＣＨｚ）ｈｓ（０）ｏ−ｚ（ＣＨｚ）＊−またはＲ”０ＣＯ（ＣＨり、−テあり；Ｒ４は水素、アルキル基またはＹ’−Ｃ，Ｈ，−であり；基またはアルコキシ基であるとき、ｋは２または３であり、Ｒ１４が千ノー不飽和アルキル蟇またはアルキルチオ基であるとき、ｋは１．２または３であり；１ｔｈはジヒドロキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、ハロアルキルＬ　　（ハロアルコキシ）アルキル基または、環員として１−２個の酸素原子を含む５−６ｊｉｉ飽和環（ここで環炭素原子は０ −２個のアルキル置換基で置換されていてもよい）で置換されたアルキル基であり；Ｒ′およびＲ８は別個にＲ”、　）ｌ　、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基またはアリールアルキル基であるか、またはＲ７およびＲＩ＋は、これらが結合している窒素原子とともに、５−７員環を完成するが、ここで、Ｒ？およびＲ１を含む４−６個の環員の一つは窒素原子、アルキル置換された窒素原子または酸素原子であることができ、また、環は環炭素原子上でアルキル基およびヒドロキシ基から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ９は、水素、アルキル基、カルボキシアルキル基、メルカプトアルキル基、アルキルチオアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、フェニルアルキル基、ヒドロキシフェニルアルキル基、グアニジノアルキル基、イミダゾリルアルキル基、インドリルアルキル基またはカルバモイルアルキル基であり；ｎはＯ−２であり；ｍおよびｋは別個に０−３であり；ｑは１−４であり；Ｘは結合、−〇−２−Ｓ−１または−ＣＨ２−テあり；Ｑは水素またはＲＩｏＣＯ−であり；ＲＩＩＤはアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、Ｙ”−Ｃ，ｆｌ、−アルキル基、アルコキシ基、Ｙ”− Ｃ，）ｌ、−、ナフチル基、フリル基、チェニル基またはピリジル基であり；Ｙ　、　Ｙ’およびＹ２は別個にＨ、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、０ＨＳＦ、　ＣＩ、Ｂｒ、　ＣＮ、　　Ｃ）ＩｚＫＨｚ、−ＣＯＩＨ，− ＣＯ。

アルキル、　Ｃ０ＮＨ！およびフェニル基から選択される１以上の置換基を表わす〕によって表わされるかまたはその薬学的に受容できる付加塩である。

本明細書中で使用するとき、“アルキル基”という語は、１ないし６個の炭素原子の直または分校アルキル鎖を意味し、そして“アルコキシ基”は同ｍＡこ、ユないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。°°シクロアルキル基”は、３−６個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。

“アリール基”は′６ないし１０個の環員を有する単環式または縮合環二環式炭素環芳香族基または１−２個の環員が別個に、窒素、酸素または硫黄であり、アリール基の炭素環員が上番こＹによって定義したような置換基０−３個で置換されている単環式または縮合環二環式芳香族基を意味する。炭素環式芳香族基の例はフェニル基、α−ナフチル基およびβ−ナフチル蟇であり、モして複素環式アリール基の例はフリル基、チェニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェニル基、インドリル基およびピリジル基である。すべての位置異性体、例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基が意図される。

“ハロ”はフッ素、塩素、臭素または沃素基を指す、“ポリ”という語はフェニル、アルキルフェニルまたはアルコキシフェニル基における置換を記述するために使用するとき、２ないし５個の置換基を意味する。

ミノ酸から誘導される。このようなアミノ酸の例はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システィン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンである。

式Ｉの化合物の好ましい態様はＲ１がＹ−Ｃ６Ｈ，−であり、特にＹが水素である化合物である　Ｒ３が−ＯＲ″または−Ｎｌｌ’Ｒ”　　（ここでＲ７およびＲ１は上に定義した通りである）である化合物も好ましい。さらに別の好ましい式ｌの化合物は、Ｑが水素またはＲ”ＣＯ−（ここでＲｏｅはアルキル基、特にメチル基またはフェニル基である）である化合物である。また１がＲ”（ＣＨｚ）ｈ　５（０）。−１（Ｃｕｔ）＊−である化合物も好ましい、特に好ましいＲ１４基は、ビニル基のような七ノー不飽和低級アルキル基およびメチルチオ基のようなアルキルチオ基である。

本発明の化合物は、官能基の性質によって、種々の無機および有機酸および塩基との付加塩を形成することができる。このような塩には、有機および無機酸、例えばＨＣＩ、　ＨＢｒ、　ＨｚＳＯａ、ｎ５ｐｏａ　、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸および樟脳−スルホン酸を用いて製造される塩が含まれる。塩基を用いて製造される塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、およびアルカリ土類塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、がある。

これらの塩類は、遊離酸または塩基の形の生成物を、塩がそれに不溶性である溶媒または媒質中、または次に真空中または凍結乾燥により除去される水のような溶媒中で、１つの当量以上の適当な塩基または酸と反応させるか、または適当なイオン交換樹脂上で存在する塩の陽イオンを別の陽イオンに交換するような、通常の手段によって形成させることができる。

式Ｉの化合物は、２個以上の不斉炭素原子を有しており、このため種々の立体異性体を包含する。すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。

−ｉに本発明の化合物は、下記の方法ＡおよびＢから選択される適当な方法によって製造することができるが、ここでＱ、Ｒ１，）ｐ、Ｒ３およびｎは請求の範囲第１項で定義した通りであり、適当に保護されたものも含まれる：方法Ａ：弐■の３−チオプロピオン酸またはその反応性誘導体の、弐Ｖのアミンとの縮合方法Ｂ：Ｒ”が−ＮＲ’Ｒ”である弐１の化合物について、式■の（３−チオプロピオニル）アミノ酸またはその反応性誘導体の、式■のアミンとの縮合ここで方法Ａおよび方法Ｂの両者とも、次いで、所望ならば好ましい異性体を単離し、必要があれば保護基を除去して、所望の生成物を得て、所望ならば、その塩を製造する。　　　　′さらに詳しくは、本発明の化合物は、穴上の３−アセチルチオ−２−（置換）−プロピオン酸を式Ｉのアミノ酸エステルと結合させるためにペプチド技術分野では周知の結合反応を用（することによって製造することができる。下記の反応工程１しよ、−例である：Ｐ上記の反応工程においてｉｌｌ　ｌ＝　ｘ　ｉｌｌ　Ｉであり；Ｉｌｌ’−１１ｉ”であり；Ｒゝはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基またはアラルキル基（例えばベンジル基）であり；Ａｃはアセチル基であり；ｎは０−２であり、　ＤＥＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；　）ＩＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；Ｎ間はＮ−メチルモルホリンであり；そしてＤＭＦはジメチルホルムアミドである。

反応工程１が示すように、式ｌのアミノ酸エステルおよび穴上の３−アセチルプロピオン酸を、ＮＭＨのような塩基の存在において、ＤＥＣおよび８０８丁のような結合剤の存在で、ＤＭＦのような不活性溶媒中で、室温で反応させる。その結果得られる異性体をクロマトグラフィーによって分離し、それらの異性体を酸およびメルカプト位で脱保護する。

別法として、式１のプロピオン酸を塩化チオニルと反応させて、相当する塩化プロピオニルを製造し、これを次にアセトニトリルのような不活性溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在において式Ｉのアミノ酸エステルまたは相当する遊離酸すと反応させて式上の異性体を得ることができ、そしてそれは、反応工程１のようにして分離することができる。下記の反応工程２は、−例である：（式中、ｎｓ　Ａｃｓ　Ｒ’％　Ｒ’およびＲ１は、上に定義した通りであり、ここでＲｔは、また水素であってもよい）。

式１の化合物のその他のＲ３エステルは、標準的なエステル化法により、例えば、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アリル−（Ｒ）−システィンをＤＥＣのような結合剤および４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在において２−（２−クロロエトキシ）エタノールと反応させ、アミノ官能基を脱保護し、得られるアミノ酸エステルを反応工程２に記載したものと同様にして式１の化合物と反応させることによって製造される。

別の例では、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルチオメチル−（Ｒ） −システィンをＮ、Ｎ−ジエチルブロモアセトアミドおよび炭酸セシウムのような試薬と反応させ、得られるエステルをアミノ官能基で脱保護し、反応工程２に記載したものと同様の反応を実施する。

Ｒ１が−ＮＲ’Ｒ”である式Ｉの化合物は、アミノ酸エステルＩを反応工程３に示すようなアミドまたは置換アミドに置き換えることにより、反応工程１および２において上記したような結合反応によって製造する：別法として、Ｒ３が−ＮＲ’Ｒ”である式１の化合物は、式主の塩化プロピオニルを、塩基の存在において式りのアミノ酸と結合させ次に所望の−ＮＲ’Ｒ”基を、典型的なペプチド−結合反応を用いてカルボキシル基に結合させることにより、製造することができる０反応工程土は、このような方法の例を示している：Ｒ３が−ＮＲ’Ｒ”である式Ｉの化合物を製造するための第三の方法は、成上のプロピオン酸を式Ｉのアミノ酸ｔ−ブチルエステルと反応させ、ｔ−ブチルエステルを除去し、−ＮＲ’Ｒ”基を上記のようにカルボン酸基に結合させることより成る　Ｒ３がである化合物と類僚の方法で製造する。

ＱがＲ”ＣＯ−である化合物は、公知の方法によって、例えば、式Ｒ”Ｃ０５Ｈのメルカプト酸をアクリル酸に加えて、式１の化合物に類僚したチオ−置換されたプロピオン酸を得ることにより、製造することができる。別法としてＱが−５）Ｉである式Ｉのアミドを、塩基の存在において式Ｒ１ｏＣＯＣＺの化合物と反応させて、所望の硫黄置換された誘導体を得ることができる。

ＣがＲ”（ＣＨｚ）ｋ−５（０）＋−ｚ−（Ｃ１ｈ）＊−である化合物は、相当する式ｌの１換アルキルチオアルキル化合物（例えばＨｚが、例えばＲ”　（ＣＬ）　ｋ−３−（ＣＢり　Ｑ−である化合物）を過酸化水素で酸化することによって製造する。

式１およびＬの出発物質は、当技術分野で公知であるか、または当技術分野に習熟した人々には周知の方法により製造することができる０例えば、３−ベンゾイルチオ−２−ベンジルプロピオン酸の且および一≦−鏡像異性体の製法については、米国特許第４，３２９．４９５号を参照されたい。

本発明の第二の観点は、式Ｉの化合物およびＡＮＦを組み合わせたものの投与である。

ニードルマン（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ）　らによって示されたよづに、これまで多数のＡＮＦが単離されてきたが、これらはすべてシスティンジスルフィド橋内に同じ】７のアミノ酸のコアー配列を有するが、異なるＮ−末端の長さを有している。これらのペプチドは、普通のブレブーホルモン（ヒトおよびラットに対し、各々１５１および１５２のアミノ酸）のＮ−末端を長軸に対して直角に切断した断片（２１−４８のアミノＭ）を表わす。ヒト、ブタおよびウシのカルボキシ末端２８−アミノ酸ペプチドは同一であり、そしてラットおよびマウスの同様のペプチドとは異なっていて、前者は１２位にメチオン基を含有しており、一方後者はイソロイシンを含有している。天然に生ずるＡＮＦ類の種々の合成された同族体（ａｎａｌｏｇｓ）もまた、匹敵する生物学的活性を有することがわかった０本発明において使用できることが期待されるＡＮＦの例は、αヒトＡＰ２１　（アトリオペブチン１）、αヒトＡＰ２Ｂ、αヒトＡＰ２３　（アトリオベプチン ■またはＡＰＩ［）、ヒトＡＰ２４、ヒトＡＰ２５、αヒトＡＰ２６、αヒトＡＰ３３および、Ｍｅｔ１２が１１ｅである上記のものの各々の相当するラット配列である。これらのペプチド類の比較については、第１表を参照されたい。

茅−一」−一一表ヒト本ラフトペプチドにおいてはＩｃｅ。

の本発明の第三の観点はＡＣＥ阻害荊と式！の化合物と壱組み合わせ物の投与である。

ＡＣＥ阻害剤の例は、上で引用したウィブラッ）　（Ｗｙｖｒａ　Ｌ　ｔ）らによる記事中、および下記の出版物：米国特許第４，１０５，７７６゜４．４６８，５１９．４，５５５，５０６．４，３７４，８２９．４，４６２，９４３．４，４７０，９７３゜４．４７０，９７２．４，３５０，７０４．４，２５６，７６１．４，３４４，９４９．４，５０８，７２９゜４．５１２，９２４．、４，４１０．５２０および４，３７４，８４７号；および下記の外国特許マタハ発表すレタ特許出願：　ＧＢ２．０９５．６８２．　ＥＰＡ５０．８００゜ＥＰＡ７９，５５２．　ＥＰＡ７９．０２２およびＥＰＡ４６．９５３中に記載されているものである。

下記のものは、本発明の組み合わせに使用するのに好ましいＡＣＥ阻害剤であるニスビラプリル、エナラプリル、ラミプリル、ベルインドプリル、イントラプリル、リシノブリル、ベントプリル、シラザブリル、カプトプリル、ゾフェノプリル、ビバロプリル、フォシノブリルおよびＬ−（５）−２−［Ｎ−Ｎ　−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピルコアラニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメトキシイソキノリンー３−カルボン酸モノ塩酸塩。

単独またはＡＣＥ阻害剤と組み合わせたメルカプト−アシルアミノ酸の抗高血圧効果は、下記の手順に従って決定される：体重１００−１５０ｇの雄のスブラーグ・ダウリイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）ラットにエーテルで麻酔をかけ、右の腎臓を除去する。酢酸Ｄｏｃを含有する３個のベレット剤（酢酸デスオキシコルチコステロン、ＤＯＣＡ、２５■／ペレツト剤）を皮下に植え込む０手術から回復した動物を１７−３０日間、標準のラット食で養い、水道水の代りに工％ＮａＣ１および０．２％ＭＣＩの液体に自由に近づくことができるようにさせておく。この手順は、血圧の接続する上昇を起こし、ラットにおいてＤＯＣＡ塩高血工高血圧るために用いられてきた発表された手順〔例えばブロック（Ｂｒｏｃｋ）ら、１９Ｂ２３をわずかに改良したものである。

研究の当日、動物に再びエーテルで麻酔をかけ、血圧測定のために膵尾動脈にカニユーレを挿入する。膵尾動脈カニユーレの開存性を、水中のデキストロースを速度０．２ｄ／時で連続注入して保持する。動物を拘束用のおりに入れ、そこで動物は意識を回復する。ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）オシログラフ記録計に取り付けたスタサム（Ｓｔａｔｈａｍ）圧力変換器を用いて、血圧を膵尾動脈カテーテルから測定する。さらに、平均血圧を計算するために、心臓血管監視装置〔バクスコ・エレクトロエックス社（Ｂｕｘｃｏ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、　Ｉｎｃ、）：ｌおよびディジタルコンピューターを使用する。

少なくとも１．５時間の平衡期間の後、動物に、賦形剤（メチルセルロース、本明細書中では以後ＭＣという）またはメルカプト−アシルアミノ酸を皮下に投与しくｌＩｉ／ｋｇ）、血圧を次の４時間監視する。

Ａ、　Ｎ　Ｆと組み合わせたメルカプト−アシルアミノ酸類の抗高血圧効果を、下記の手順には従って決定する：生後１６−１８週、２７０−３５０ｇの雄の自発性高血圧ラット（ＳＩＲ）に、エーテルで麻酔をかけ、腹の大動脈に、尾の動脈を通してカニユーレ挿入する。次にこれらの動物を拘束物の中に入れて、麻酔から回復させ（１０分未満で）、実験の間中中に入れたままにしておく。圧力変換器〔グールド（Ｇｏｕｌｄ）Ｐ２３シリーズ〕により、アナログ血圧信号をベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）　６１２記録計の上に記録する。平均動脈圧を得るためには、バクスコ（Ｂｕｘｃｏ）ディジタルコンピューターを使用する。動脈カニユーレの開存性は、５％デキストロースを０．２ＩＩ＆／時で連続注入して保持する。動物には９０分の平衡期間を与える。これらの動物を、最初に、アトリオベブチンＩＩ（ＡＰＩＩ）またはＡＰ２ＢのようなＡＮＦ３０■／廟、静脈内（ｉｖ）を用いて攻撃し、６０分後薬用賦形剤またはメルカプト−アシルアミノ酸で皮下的に処理する。第二のＡＮＦ攻腎は１５分後に投与して、血圧を次の９０分間監視する。

単独および組み合わせたメルカプト−アシルアミノ酸類およびＡＣＥ阻害剤類のＳＨＨにおける抗高血圧効果は、次のようにして決定する：動物は、上に述べたように血圧測定用に準備する。安定化後に、動物に試験薬または偽薬を皮下または経口的に投与し、続く４時間血圧を監視する。

本発明の組成物は、哺乳動物に投与するための薬学的に受容できるキャリヤーと組み合わせた、メルカプト−アシルアミノ酸、またはメルカプト−アシルアミノ酸およびＡＮＦ、またはメルカプトアシルアミノ酸およびＡＣＥ阻害剤より成る。経皮側形のようなメカニカル・デリバリ−・システムも期待されるけれども、種々の薬剤形は、好ましくは経口または非経口投与に適する。

本発明の化合物または組み合わせ物の抗高血圧日用量は次の通りである：メルカプト−アシルアミノ酸単独については、典型的な用量は、単一または分割用量で投与して、１日に１ないし１００■／哺乳動物の体重−であり；メルカプト−アシルアミノ酸およびＡＮＦの組み合わせについては、典型的な用量は、単一または分割用量で１日にメルカプト−アシルアミノ酸１ないし１００■／＠乳動物体重眩プラス単一または分割用量で１日にＡ　Ｎ　Ｆ　０．００１ないし０．１ｍｇ／＃乳動物体重檀であり、そして、メルカプト−アシルアミノ酸およびＡＣＥ阻害剤の組み合わせについては典型的な用量は単一または分割用量で１日にメルカプト−アシルアミノ酸１ないし１００■／哺乳動物体重聴プラス単一または分割用量で１日にＡＣＥ阻害剤０．１ないし３０■／補乳動物体重廟である。投与されるべきどの成分または組み合わセ物の厳密な用量も、担当の臨床医によって決定され、投与される化合物の能力、患者の年令、体重、状態および反応に依存する０本発明の化合物は治療上有効な用量では毒性はない。

一般に、高血圧のヒトを治療する際には、本発明の化合物または組み合わせ物は、以下のような投与量範囲で患者に投与することができる：メルカプト−アシルアミノ酸だけを用いる治療については、１日に１ないし４回、１回の投与あたり約ＩＯないし約５００ｍを投与して、総日用量、１日に約１０ないし２０００■ であり；メルカプト−アシルアミノ酸およびＡＮＦの組み合わせについては、１日に１ないし４回、１回の投与あたり約１０ないし約５００■のメルカプト−アシルアミノいし６回、約０．００１ないし約１１１ｇのＡＮＦ（各々の総日用量範囲は１日１０ないし２０００■および、０．０１ないし６■７日）であり；そしてメルカプト−アシルアミノ酸およびＡＣＥ阻害剤の組み合わせについては、１日に１ないし４回、１回の投与あたり約１０ないし約５００■のメルカプト− アシルアミノユないし３回、約５ないし約５０■のＡＣＥ阻害剤（各々の総日用量範囲は１０ないし２０００■／日および５ないし１５０■／日）である。組み合わせの各成分を別々に投与する場合には、１日に与えられる各成分の投与回数は必ずしも同しでなくてもよく、例えば１つの成分の活性期間がより大きい場合には、少ない頻度で投与することが必要であろう。

典型的な経口用製剤としては、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤および懸濁液がある。典型的な注射用裂開には、溶液および懸濁液がある。上記の製剤では、典型的な薬学的に受容できるキ中リヤーを使用することができる。

処方の例は次の通りである。“薬”は、本発明のいずれかのメルカプト−アシルアミノ酸を指す。″ＡＣＥ阻害剤”は、第１７ページに列挙したＡＣＥ阻害剤、特に好ましいＡＣＥ阻害剤のリスト中のもの、のいずれかを指している。゛心房ペプチド”は、いずれかの抗高血圧性心房ペプチド、特に第１表に列挙したものを指している。

亥−」Ｌ−出御」− １薬　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　　　４００２　乳１！　　　　　　　　　　　　　　　　　１２２　　２１３３　コーンスターチ、食品用銘柄、精製水　３０４０中の１０％ペースト４　コーンスターチ、食品用銘柄　　　　　４５４０５　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　７およその錠剤型ｉｉ　　　　　　　２５０　　７００製造方抜項番号１および２を、適当なミキサー中で１０−１５５分間混する。この混合物を、項番号３とともに造粒する。この湿った顆粒を、必要があれば粗いふるい（例えば１７４″）を通して粉にする。湿った顆粒を乾燥させる。この乾燥させた顆粒を、必要があればふるいにかけ、項番号４とあわせて、１０−１５５分間混する。項番号５を加え、１−３分間混合する。この混合物を、適当な錠剤成形機上で適当なサイズならびに重量に圧縮する。

薬：無菌粉末　　　　　　　　０．５　　　　　　１．０無菌の注射用蒸留水または再形成のための静菌性の注射用蒸留水を加える。

メチルパライン　　　　　　　　　　　１．８　　　　１．８プロピルパラベン　　　　　　　　　　０．２　　　　０．２亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　３．２　　　　３．２エデト酸二ナトリウム　　　　　　　　０．１　　　　　０．１硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　２．６　　　　２．６十分量の注射用蒸留水を加えた全体重　１．０ｄ　　　　１．０ｄ翌遣方法パラベン類を、６５−７０℃で注射用蒸留水の一部（最終容積の８５％）に溶解させる。　２５−３５°Ｃに冷却した。亜硫酸水素ナトリウ、エデト酸二ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを装入して、溶解させる。薬を装入して溶解させる。

注射用蒸留水を加えることによってこの溶液の最終容積にする。溶液を０．２２ μの膜を通して濾過して適当な容器内に充填する。最後に、オートクレーブにかけてユニットを殺菌する。

皇−旌一土一土ＬＵＬｇ２ＸＬ：　（１バイアルあたり）工／バ土ヱ上薬　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．０５０、ＩＮクエン酸溶液を用いてＰＲを６．２１に調整する。

無菌の注射用蒸留水または再形成のための静菌性注射蒸留水を加える。

亥−ｍ１　薬　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　　　４００２　　ＡＣＥ阻害剤　　　　　　　　　　　　２５５０３乳１１　　　　　　　９７　１８８４　コーンスターチ、食品用銘柄。

精製水中の１０％ペースト　　　　　　３０４０５　コーンスターチ、食品用銘柄　　　　　４５４０６　ステアリン酸マグネシウム　　　　　−」−７およその錠剤重量　　　　　　　２５０　　　７００製造立抜実施例１のようにして錠剤を製造する。

！−鉦−班−■ Ｉ　　ＡＣＥ阻害剤　　　　　　　　　　　　　　　５０２乳に！　　　　　　　　　　１２２３　コーンスターチ、食品用銘柄、３０精製水中の１０％ペースト４　コーンスターチ、食品用銘柄　　　　　　　　４５５　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　３近僚の錠剤重量　　　　　　　　　　２５０製１立五実施例１と同様にして、錠剤を製造する。

皇−旌一旌−１１薬　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　　　４００２　　心房ペプチド　　　　　　　　　　　　０．１１３　　　乳　垢　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２１．９　　２１２４　　コーンスターチ、食品用銘柄、　　　　　　３０　　　４０精製水中の１０％ペースト５　　コーンスターチ、食品用銘柄　　　　　４５４０６　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　−」−７製造方法実施例１のようにして錠剤を製造する。

皇−施一■一旦１　　心房ペプチド　　　　　　　　　　　　　０．１１２　乳糖　　　　　　　６１　１２１３　　コーンスターチ、精製水中の　　　　　１５３０１０％ペースト４　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　２２．４　　４５５　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１．５３１遣方法実施例１のようにして錠剤を製造する。

以下は、典型的な出発物質の製造例および式Ｉの化合物を製造する方法の実施例の記載である。

製−」Ｌ−出御」− ３−７１ルーＲ−シスーインアミ′ Ｒ１上二Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アリル−（Ｒ）−システイン：ＴＨＦ（２０ｍ）およびＭｅＯ）１　（５ｒｔｄｔ　）中のＳ−アリル−（Ｒ） −システィン（１，４２ｇ）を、重炭酸ジ−ｔ−ブチル（２，１ｇ）およびトリエチルアミン（２，５ｍ）で処理し、得られる混合物を、室温で、２０時間かくはんする。この混合物を、真空濃縮し、水で希釈して、ヘキサンで抽出する。水溶液を、ＫＨ５ＯＪｉ液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出する。乾燥させた（ＭｇＳＯ，）ＥｔＯＡｃ溶液を、真空濃縮して、表題化合物の透明な油を得る。

適当なアミノ酸を用いて、同様して：ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−メチルチオメチル−（Ｒ）−システィン、白色固体、融点、７９−８０℃。

〔α）　：”　−−３３，０°（ＭｅＯＨ）　、を製造する。

段階２：Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アリル−（Ｒ）−システィンアミドＮ−１−ブチルオキシカルボニル−５−アリル−Ｒ−システィンアミド（２，０２ｇ）を、Ｔ）ＩＦ（２５ｍ）中でトリエチルアミン（２，５ｍ）と反応させる。混合物をＯ−５°Ｃに冷却する。ＴＨＦ（５４）中のクロロギ酸エチル（１，４ｄ）を、５分かけて滴加し、反応混合物を、１５分間かくはんする。ＴＨＦ　（５ｍ）中の水酸化アンモニウム（２９％、０．８ｄ）を滴加する。この反応混合物を、室温まであたためて、１８時間攪拌する。反応混合物を、濾過し、濾液を真空濃縮する。こうして得られる残留物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解させて、Ｉｌ、Ｏおよびブラインで抽出した。乾燥させた（ＭｇＳＯａ）ＥｔＯＡｃ溶液を、真空濃縮して、白色固体、融点１０５−１０８°Ｃ１〔α）　：’　＝−１３，９°（ＭｅＯ）ｌ）を得る。

同様にして、Ｎ−１−ブチルオキシカルボニル−８−メチルチオメチル−（Ｒ） −システィンアミド、白色固体、融点、１０８−９°Ｃ１（α）　：’　＝−２１，６°（ＭｅＯＨ）を得る。

ｍ：　ｓ−アリル−（［７）−システィンアミド塩酸塩：段階１の生成物（１，５２ｇ）を、Ｏｏで、ジオキサン中の９％ＨＣＩ　（２５ｄりで処理し、得られる混合物を、０℃に２０時間保つ。

この反応混合物を、真空濃縮する。ＥｈＯで研和し、真空乾燥させて、標題化合物、黄褐色固体、融点１６３−７°Ｃ２〔α）　Ｈ６＝ｏ、ｏ。

（ＭｅＯ）１）、を得る。

同様にして、Ｓ−メチルチオメチル−（Ｒ）−システィンアミド塩酸塩、黄褐色固体、融点１６６°Ｃ１［α）：”＝−３，６°（ＭｅＯＨ）、を得る。

亥−」Ｌ−別一」− Ｎ−−ベン゛イル　オー　Ｓ−ベンジルプロピオン酸＝Ｓ−１ルーＲ−シスーインアミ′ ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　（５ｍ　）中のＳ−アリル−（Ｒ）−システィンアミド塩酸塩（０，６ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）　（０，６４ｇ）、１−ヒドロキシベンソ゛トリアソ゛−ル（８０８丁）（０，４７ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（Ｎカ肋（０，７ｄ）に、３−ベンゾイルチオ−２（Ｓ）−ベンジル−プロピオン酸（０，９２ｇ）を加え、得られる混合物を、室温で２０時間かくはんする。この反応混合物を、真空濃縮し、残留物を、酢酸エチルおよび水の間に分配させる。

乾燥させた（ＭｇＳＯ，）酢酸エチル溶液を真空濃縮する。生じる残留物を、酢酸エチル：ヘキサン（７：１３）（２Ｌ）、次に１：１としたものを溶離剤として用いて、フランシュ（ｆｌａｓｈ）　シリカゲル（２００ｄ）上のクロマトグラフにかけて、表題化合物、白色固体、融点１５２−６℃、（ｃｒ　）　：’　 −−８８，０°（ＭｅＯＨ）を得る。

アリル化合物を、Ｓ−メチルチオメチル＝（Ｒ）−システィンアミドで置き換えて、同様にして、Ｎ−［３−ベンゾイルチオメチル−２（Ｓ）−ベンジルプロピオニルツー３−メチルチオメチル−（Ｒ）−システィンアミド、白色固体、融点１４６−５０℃、〔α）　二”　＝　　１．０１．１”　（ＭｅＯＨ）を得る。

３−ベンゾイルチオ化合物を、３−アセチルチオ−２（ｓ）−ベンジルプロピオン酸または相当する２（Ｒ）化合物に置き換えて、同様にして、下記のものを得る：Ｎ−（３−アセチルチオ−２（Ｓ）−ベンジルプロピオニルツー３−アリル−（Ｒ）−システィンアミド、白色固体、融点１１６−２０°Ｃ１〔α）　？＝　− ６１，６″’　（ＭｅＯＨ）　；Ｎ−〔３−アセチルチオ−２（Ｒ）−ベンジルプロピオニルツー３−アリル−（Ｒ）−システィンアミド、黄褐色固体、融点９５−９℃、［α）　Ｈ６＝Ｒ−ｘ、６″（ＭｅＯＨ）　；Ｎ−（３−アセチルチオ−２（Ｓ）−ベンジルプロピオニルツー３−メチルチオメチル−（Ｒ）−システィンアミド、白色固体、融点１０６−８°Ｃ２Ｃα）　、”−５９，１”　（ＭｅＯＨ）　；およびＮ−Ｃ３−アセチルチオ−２（Ｒ）−ベンジルプロピオニルジ−８−メチルチオメチル−（Ｒ）−システィンアミド、淡橙色固体、融点８４−５°Ｃ−、（ｃｒ：ｌ　：”−８，６”　（ＭｅＯＨ）。

３−ベンゾイルチオ化合物を、３−アセチルチオ−２（ｓ）−べンジルプロピオン酸または相当する２（Ｒ）化合物に置き換え、そして相当するアミドをＳ−メチルチオメチル−（Ｒ）−システィンエチルエステルに置き換えて、ここでも同様にして、下記のものを得る９Ｎ−〔３−アセチルチオ−２（Ｓ）−ベンジルプロピオニルクー３−メチルチオメチル−（Ｒ）−システィンエチルエステル、白色固体、融点５２−３°Ｃ１（ α）　：”　＝−７６，４°（ＭｅＯＨ）　；およびＮ−〔３−アセチルチオ− ２（Ｒ）−ベンジルプロピオニルクー５−メチルチオメチル−（Ｒ）−システィンエチルエステル、白色固体、融点５６−７°Ｃ１Ｃｃｒ）　”、”−７，７” 　（ＭｅＯＨ）。

裏−隻一孤−ｌＮ−２（Ｓ−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオニル　−ＳＳテアルー（Ｒ）−シス−イン２−　−クロロエトキシ１互ｌノヒ毛２」Ｌ火段ｌ上：　Ｔ　ＨＦ　（２５ｍ）中で、Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アリル−（Ｒ）−システィン（５，０ｇ）、２−（２−クロロエトキシ）エタノール（２，３８ｇ　）　ｈよび４−ジメチルアミノピリジン（２０■）を合わせる。Ｄ　Ｅ　Ｃ（４，０２ｇ　）を加える。ＤＭＦ（１０ｍｌ’）を加えて、−晩かくはんし、＃Ａ縮し、ＥｔＯＡｃおよびｌＮＨＣｌの間に分配させる。乾燥させ（ＭｇＳＯａ）、濃縮して、２−（２−クロロエトキシ）エチルエステルを、こはく色の油、［ａ　）　：”　＝−２２，４°（ＭｅＯＨ）として得る。

段旧Ｉ：段階１のエステルを、９０％ＨＣＩ／ジオキサン（１０ｄ）で処理する。０℃で一晩貯蔵し、′ａ縮して、残留物をＥｔ、０で研和して、塩酸塩を、黄褐色固体、融点８４−６°Ｃ１〔α〕＝６＝−０．６＠（ＭｅＯ）１）として得る。

段ｌ盈：実施例１、段階１に記載した方法と同様にして、段階２の塩酸塩（１，８ｇ）を、２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸（１，４１ｇ　）と縮合させ、クロマトグラフにかけて、標題化合物を無色の油、〔α）　：’　＝−５２，８°（ＭｅＯ）Ｉ）として得る。

段階３で、塩化２（Ｒ）−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオニルで置き換えて、同様にして：Ｎ−［２（Ｒ）−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオニル）−３−アリル−（Ｒ）−システィン２（２−クロロエトキシ）エチルエステル、無色油、〔α：］　：’　−＋９．８°（門ｅＯＨ）、を得る。

裏−隻一五一主Ｎ−２（Ｓ−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピオニル−５−７１ルー（Ｒ− シス−イン　　−２−ロロエトキシエｉ上盃λ文土実施例２、段階２の生成物（０，７０４ｇ　）をＤＭＦ　（５ｍ）中の２（Ｓ） −ベンゾイルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸（０，７ｇ）　、ＨＯＢＴ　（０，３６ｇ）およびＮＭＭ　（０，４９ｇ）と合わせる。

Ｄ　Ｅ　Ｃ（０，４９ｇ　）を加え、１８時間かくはんした。濃縮して、ＥｔＯＡｃおよびＨｚＯの間に分配させる。ＩＮＨ（４、プラインで洗浄してから、乾燥させ、濃縮する。生じる残留物をフラッシュ（ｆｌａｓｈ）シリカゲル（２００ＩＩ１１）上のクロマトグラフにかけ（溶離剤、ＥｔＯＡＣ：へ牛サン１：４）、標題化合物、白色固体、融点７】−４℃、ｆ　ｃｒ　）　：”　＝−５５，２°（ＭｅＯ）１）、を得る。

実施例２の段階１および２に記載したものと同様の方法を用いて、Ｎ−ｔ−（ブトキシカルボニル）−３−メチルチオメチル＝（Ｒ）−システィン２−（２−クロロエトキシ）エチルエステル塩酸塩を製造し、次にすぐ上の方法と同様の方法に従って二Ｎ−（２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピオニル）−８ −メチルチオメ”ナル−（Ｒ）−システィン２−（２−クロロエトキシ）エチルエステル、白色固体、融点７０−１°Ｃ１〔α〕＝６＝−６３．５＠（ＭｅＯＨ）を得る。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　２年　６月、６日特許庁長官　　吉　１）文　毅　殿（写１、特許出願の表示？０／ＵＳ８８１０４３７６２、発明の名称メルカプト−アシルアミノ酸抗高血圧剤３、特許出願人住　所　　アメリカ合衆国二ニーシャーシー州０７０３３．ケニルヮース。

ギヤロッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　　シェリング・コーポレーション４、代理人住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区５、補正書の提出日クビニイ（Ｋｕｂｉｂｎｙｉ）らに対するＥＰ−Ａ　１．１０．２２４にはロフクス（ＲＯ−ｑｕｅｓ）のＲ１変動因子に相当する位置にベンゾイルチオ基またはヘンシイルアミノ基を必要とすること以外は、ロックス（Ｒｏｑｕ−ｅｓ）　らに類領する範囲のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）が記載されている。

グリーンベルブ（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ）らに対する米国特許第４．４０１．６７７号およびウィルキンソン（Ｗｉ　１ｋｉｎｓｏｎ）に対するＥＰＡ　３８，０４６には、ロツクス（Ｒｏｑｕｅｓ）らと同様の範囲の化合物が記載されているが、α−ナフチル基、β−ナフチル基、フリル基、チェニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェニル基、ＨＪ（ＣＨｚ）−−、ジフェニルであり； α−ナフナル益、β−ナフチル基、フリル基、チェニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェニル基、ＨＪ（Ｃ）ｌｚ）−−、ジフェニルであり；国際調査報告国際調査報告ＵＳ　８８０４３７６Ｓ＾　２５８ε２

Claims

【特許請求の範囲】

１．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼１〔式中、Ｒ１はＹ−Ｃ６Ｈ４−、Ｙ−Ｃ６Ｈ４Ｓ−、Ｙ−Ｃ６Ｈ４Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼ α−ナフチル基、β−ナフチル基、フリル基、チエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｍ−、ジフェニルメチル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ２はＲ１４（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｏ−２（ＣＨ２）ｑ−またはＲ６ＯＣＯ（ＣＨ２）ｑ−であり；Ｒ２は　−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ４は水素、アルキル基またはＹ１−Ｃ６Ｈ４−であり；Ｒ１４はモノ−不飽和低級アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシ基またはアルキルチオ基であるが、但し、Ｒ１４がヒドロキシ基またはアルコキシ基であるとき、ｋは２または３であり、Ｒ１４がモノ−不飽和アルキル基またはアルキルチオ基であるとき、ｋは１，２または３であり；Ｒ４はジヒドロキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、ハロアルキル基、（ハロアルコキシ）アルキル基または、環員として１−２個の酸素原子を含有する５−６員飽和環（ここで環炭素原子は、０− ２個のアルキル置換基で置換されていてもよい）で置換されたアルキル基であり；Ｒ７およびＲ６は別個に６、Ｈ、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基またはアリールアルキル基であるか、Ｒ７およびＲ５は、これらが結合している窒素とともに、５−７員環を完成するが、ここで、Ｒ７およびＲ８を含む４−６個の環員の１つは窒素原子、アルキル置換された窒素原子または酸素原子であることができ、しかもこの環は、環炭素原子上でアルキル基およびヒドロキシ基から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ９は、水素、アルキル基、カルボキシアルキル基、メルカプトアルキル基、アルキルチオアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、フェニルアルキル基、ヒドロキシフェニルアルキル基、グアニジノアルキル基、イミダゾリルアルキル基、インドリルアルキル基、またはカルバモイルアルキル基であり；ｎは０−２であり；ｍおよびｋは別個に０−３であり；ｑは１−４であり；ＸおよびＸ１は別個に結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；Ｑは水素またはＲ１０ＣＯ−　であり；Ｒ１０はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、Ｙ２−Ｃ６Ｈ４− アルキル基、アルコキシ基、Ｙ２−Ｃ６Ｈ４−、ナフチル基、フリル基、チエニル基またはピリジル基であり；Ｙ、Ｙ１およびＹ２は別個にＨ、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２およびフェニル基から選択される１以上の置換基を表わす〕を有する化合物およびその薬学的に受容できる付加塩。
２．Ｒ２がＲＨ（ＣＨ２）ｋ　Ｓ（Ｏ）ｏ−２（ＣＨ２）ｑ−である、請求の範囲第１項に記載の化物。
３．Ｒ１４がモノ−不飽和低級アルキル基またはアルキルチオ基である、請求の範囲第２項に記載の化合物。
４．Ｒ１がＹ−Ｃ６Ｈ４−である、請求の範囲第１ないし３項のいずれかに記載の化合物。
５．Ｑが水素またはＲ１０ＣＯ−（ここで、Ｒ１０は、アルキル基またはフェニル基である）である、請求の範囲第１ないし４項のいずれかに記載の化合物。
６．Ｒ３が−ＯＲ７または−ＮＲ７Ｒ８である、請求の範囲第１ないし５項のいずれかに記載の化合物。
７．Ｎ−〔３−ベンゾイルチオ−２（Ｓ）−ベンジルプロピオニル〕−Ｓ−アリル−（Ｒ）−システインアミド；Ｎ−〔３−ベンゾイルチオメチル−２（Ｓ）− ベンジルプロピオニル〕−Ｓ−メチルチオメチル−（Ｒ）−システインアミド；Ｎ−〔３−アセチルチオ−２（Ｓ）−ベンジルプロピオニル〕−Ｓ−アリル−（Ｒ）−システインアミド；Ｎ−〔３−アセチルチオ−２（Ｒ）−ベンジルプロピオニル〕−Ｓ−アリル−（Ｒ）−システインアミド；Ｎ−〔３−アセチルチオ− ２（Ｓ）−ベンジルプロピオニル〕−Ｓ−メチルチオメチル−（Ｒ）−システインアミド；Ｎ−〔３−アセチルチオ−２（Ｒ）−ベンジルプロピオニル〕−Ｓ− メチルチオメチル−（Ｒ）−システインアミド；Ｎ−〔３−アセチルチオ−２（Ｓ）−ベンジルプロピオニル〕−Ｓ−メチルチオメチル−（Ｒ）−システインエチルエステル；Ｎ−〔３−アセチルチオ−２（Ｒ）−ベンジルプロピオニル〕− Ｓ−メチルチオメチル−（Ｒ）−システインエチルエステル；Ｎ−〔２（Ｓ）− アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオニル）−Ｓ−アリル−（Ｒ）−システイン２−（２−クロロエトキシ）エチルエステル；Ｎ−〔２（Ｒ）−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオニル）−Ｓ−アリル−（Ｒ）−システイン２−（２−クロロエトキシ）エチルエステル；Ｎ−〔２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピオニル）−Ｓ−アリル− （Ｒ）−システイン２−（２−クロロエトキシ）エチルエステル；Ｎ−〔２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピオニル）１， −Ｓ−メチルチオメチル−（Ｒ）−システイン２（２−クロロエトキシ）エチルエステル；およびＮ−〔２（Ｒ，Ｓ）−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニル〕−（Ｓ） −アスパラギン酸β−ベンジル；である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
８．活性成分とじて、請求の範囲第１ないし７項のいずれかに記載の化合物を包含する薬剤組成物。
９．高血圧および／またはうっ血性心不全の治療用の薬剤組成物の製造のための、請求の範囲第１ないし７項のいずれかに記載の化合物の使用。
１０．化合物が下記の方法ＡおよびＢから選択された適当な方法によって製造され、式中のＱ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは請求の範囲第１項に定義される（適当に保護されたものを含む）請求の範囲第１項に定義した通りの式１の化合物の製造方法：方法Ａ：式ＩＶの３−チオプロピオン酸またはその反応性誘導体の、式Ｖのアミンとの縮合 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ方法Ｂ：Ｒ３が−ＮＲ７Ｒ８である式Ｉの化合物について、式ＶＩの（３−チオプロピオニル）アミノ酸またはその反応性誘導体の、式ＶＩＩのアミンとの縮合 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶＩＩ（ここで、方法Ａおよび方法Ｂの両方とも、所望ならば続いて好ましい異性体を単離し、必要があれば、保護基を除去して、所望の生成物を得て、そして所望ならば、その塩を製造する）。