JPH02500278A - 新規なオキサジアゾロピリミジノン、その製造法、並びにその化粧品及び皮膚薬品における使用法 - Google Patents
新規なオキサジアゾロピリミジノン、その製造法、並びにその化粧品及び皮膚薬品における使用法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
新規なオキサジアゾロピリミジノン、その製造法、並びにその化粧品及び皮膚薬
品における使用法
技術分野
本Jl[は、新規なオキサジアゾロピリミジノン、その製造法、及び特に局所的
施用の意図された化粧品又は製薬学的組成物に関する。
背景の技術
アミノ官能基がカーバメートの形でブロックされているオキサジアゾロ・[2,
38] ピリミジノンは、米国特許第4,316,901号及び第4.393.
065号において技術的にすでに公知である。これらの生成物は肉の生産を増大
させるために動物の飼育の分野での用途を有する。
米国特許第4.360.521号に記述されている如きオキサジアゾロ[2,3
c] ピリミジノンも、その血管弛緩性及び抗高血圧性に関して知られている。
モノ又はシカ−バメートを出発物質として1.2,3゜6−チトラヒドロピリジ
ンに由来する上記生成物の合成はJ、C,ムラ−(Muller)ら、ヘルベチ
力・キミ力・アクタ(Helvetica ChimicaActa)65 (
142)1445 (1982)及び66 (61)、669(1983)の2
つの刊行物に記述されている。これらの化合物はその異性体と共に、特許WO−
A−85104577[バツザノ(B azzano) ]に記述されているよ
うに毛髪生長促進剤としてのその局所的用途が知られている。
本申請会社はまさに新規な7−アミノ(5−置換アミノ)−2H−1゜2.4−
オキサジアゾロ[2,38] −2−ピリミジノン誘導体及びその異性体形7−
アミノ−(5−置換アミノ)−2H−1,2,4−オキサジアゾロ[2,3C3
−2−ピリミジノンを発見した。
今回、これらの新規なオキサジアゾロピリミジノンは毛髪の新しい生長に特に効
果的であり、特に頭皮の病気例えばペレード(pelade) 、脱毛、皮膚脱
落症、及びはげの処置に使用しうろことが発見された。
それ故に本発明の主題は新規なオキサジアゾロピリミジノンである。
本発明の他の主題はその製造法からなる。
また本発明はこれらの化合物を利用する化粧品及び/又は製薬学的組成物にも関
する。
本発明の他の目的は以下の記述及び実施例を読めば明らかになるであろう。
詳細な説明
本発明の化合物は、それが一般式(I)及びその異性体形(It)[式中、R3
及びR4は、同一でも異なってもよく且つ水素原子、直鎖又は分岐鎖の01〜C
1,アルキル、炭素数2〜18のアルケニル又は随時1つもしくはそれ以上の低
級アルキル基で置換されI;炭素数5〜8のシクロアルキル基を示し、但しアル
キル、アルケニル又はシクロアルキル基はそれ自体1つ又はそれ以上のヒドロキ
シル基で置換されていてよく、
R3又はR4は式(I[I)
R1
に相当するアリール又はアラルキル基も示し、但しnはR1及びR6が互いに独
立に水素、低級01〜c6アルキル基、ニトロ、ヒドロキシルもしくはアルコキ
シ基又はハロゲン原子、或いは他にカルボン酸基並びにその塩、エステル及びア
ミド形を示す場合θ〜4の値をとることができ、R8及びR4はそれらが結合す
る窒素原子と一緒になって炭素数3〜7の複素環族環を形成してよく、
R3は水素原子又は式
のカルバモイル基を示し、但しR5は水素原子、直鎖又は分岐鎖のCl−C1,
アルキル基、C!〜CI aアルケニル基もしくはC,〜C。
シクロアルキル基、又は上式(II[)に相当するアリール又はアラルキル基を
示す]
に相当することが本質的に特徴である。
本発明によれば、炭素数1〜18のアルキル基は好ましくはメチル、エチル、プ
ロピル、2−エチルヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル及びオクタデ
シル基から選択される。
低級アルキル基は炭素数1〜6の基を意味し、特にメチル、エチル、イソプロピ
ル、ブチル及びtert−ブチル基を示す。
好適なアルケニル基は更に特にアリル、ブテニル、ヘキセニル、ドデセニル、ヘ
キサデセニル及びオクタデセニル基である。
好適なアリール又はアラルキル基は更に特にフェニル、4−トリル、2−ニトロ
フェニル、4−ニトロフェニル、4−フルオルフェニル、4−クロルフェニル、
2−カルボキシフェニル、4−カルボキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、
ベンジル及びフェネチル基である。
複素環族基は好ましくはモルフォリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ及
びN−4′−アルキルピペラジノ基を意味し、但し4′位におけるアルキル基は
好ましくは炭素数1〜6を有し、またそれらの1つは随時ヒドロキシル基で置換
されていてもよい。
本発明による好適な化合物は、R,が水素を示し且つ一般式(Ia)又はその異
性体形(It a)
[式中、R3及びR4は上述と同一の意味を有する1に相当するものである。
本発明による他の好適な化合物はR,が基−C−NH−R。
i:
を示し且つ下式(Ib)及び(Irb)[式中、R3は上述と同一の意味を有す
る]に相当するものである。
特に好適である化合物は、R1及びR4がそれらが結合する窒素原子と共にピペ
リジノ基を形成し、R1がカル/(モイル基を示し、但しR2が低級アルキル基
例えばブチル又はインプロピル、或いはC1〜C8シクロアルキル基、特にシク
ロヘキシルであるものである。
これらの化合物は一般式(Ic)及びその異性体形(I[c)に相当する。
本発明による化合物及び特に式(Ia)の化合物及びその式(Ir a)の異性
体は、第1の変化において、一般式(■a)及びその式(〜im b )の異性
体
[式中、R7及びR1は上述した意味を有する]1式中、R3及びR4は上式(
I)に定義しI;ものと同一の意味を有し、モしてR2及びR8は互いに独立に
直鎖又は分岐鎖の01〜CI8アルキル基、C1〜C+aアルケニル基、Cs−
Caシクロアルキル基又は上述の式(I[[)に相当するアリール又はアラルキ
ルを示す]
の、6位の官能基がジ置換されている2、4.6−1−リアミノ−ピリミジン−
3−オキシドのモノウレアを、有機溶媒の存在下における脱離−環化で処理する
ことから本質的になる方法に従って製造される。
これらの化合物は、式(IV)
[式中、R3及びR2は上述した意味を有する]の2.4.6−トリアミノ−ピ
リミジン3−オキシドを中性の極性溶媒中で式(V)
のカルバモイルクロライドで処理し、次いで式(■)[式中、R1、RいR7及
びR8は上述した意味を有する]のN、N−(R?、R,)−3−カルバ上イロ
キシ−2,4,6−トリアミノピリミジニウムクロライドを当量の強塩基で処理
することからなる方法に従って製造される。
本発明による式(I)の化合物の製造法は次の反応式Aによって例示しうる:
反応式A
この方法の第1段階はカルバモイルクロライド(V)をN−酸化物官能基と反応
させて式(■)の塩を得ることからなる。この反応は中性の極性溶媒例えばジオ
キサン、テトラヒドロフラン(THF)又はジメチルスルホキシド(DMSO)
中で行なわれる。
用いるカルバモイルクロライドは公知である。そのいくつかは市販品例えばジメ
チルカルバモイルクロライド又はジイソプロピルカルバモイルクロライドである
。
ジオキサン又はTHF中で製造した(VI)の塩は反応混合物から濾過及び統〈
アセトンでの洗浄及び乾燥により直接単離される。
反応をD M S O中で行なう場合には、反応混合物を氷水中に直接注ぎ、式
(■)の塩を沈澱させる。これを除水し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥する。
第2工程は得られる式(■)の塩を1当量の強塩基例えば水酸化ナトリウム又は
水酸化カリウムで処理して式(■a)及び(■b)のモノウレア異性体混合物を
製造することからなる。
式(■a)の化合物は安定性のより小さい異性体(■b)に優先する。
適当な抽出、溶媒の蒸発又は乾燥条件下に、異性体化合物(■b)は驚くことに
脱離−環化反応によって式(Ia)のオキサジアゾロ[2゜3a] ピリミジノ
ンになる。
る。
式(■a)及び(■b)の尿素又は尿素(■a)及びその異性体(■b)から得
られる環化生成物を単離し!こい場合には、第1工程においてD M S Oを
用い且つ反応混合物を、用いt;カルバモイルクロライドに対して当量の強塩基
を含む氷水中に注ぐことが好ましい。
尿素(■a)及び(■b)が沈澱した時には、これを濾過によって単離し、次い
で常法、即ちクロマトグラフィー、結晶化によって精iする。
尿素(■b)が不安定な場合には、その2環式誘導体を尿素(■a)から分離す
る。
式(■b)の尿素が精製条件下に安定である場合には、本発明による式(I a
)の化合物は、尿素(■b)を有機溶媒例えばトルエン中において40〜100
℃の温度に数時間加熱することによって定量的に製造される。
本発明による構造式(I[a)の異性体形は式(■a)の尿素を有機溶媒例えば
トルエン又はキシレン中で100℃以上の温度に数時間加熱することによって得
られる。
収率は定量的であり、反応は不均一相で起こってもよい。
式(IV)の2.4.6−トリアミノピリミジン3−オキシドを2当量のカルバ
モイルクロライドで処理する又は式(■a)のモノウレアを1当量のカルバモイ
ルクロライドで処理する場合には、アミン官能基が2重にアシル化されている一
般式(■a)[式中、R3、R4、R7、及びR8は上述した意味を有する]の
化合物が得られる。
式(Ib)及び(n b)に相当する本発明の化合物及び特に式(Ic)及び(
II c)の特に好適な化合物は異なる製造法で製造される。
本発明による製造法は、次の反応式Bで例示されるように、式(■b)又はその
式(■a)の異性体の尿素を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中において式
CIり
R、−N −C−0(ff)
1式中、R2は上述と同一の意味を有する]のイソシアネートで処理することか
らなる。
反応混合物を水に注ぐと、構造式(Ib)のオキサジアゾロピリミジノンが沈澱
する。次いでこれを除水し、常法に従って精製する。
スキームB
本発明による好適な方法は、式(1a)のオキサジアゾロピリミジノン又はその
構造式(II a)の異性体形を、中性の極性溶媒例えばDMSO中においてイ
ンシアネートR,N−C−0で直接処理することからなる。この方法は次の反応
式Cによって例示しうる:反応式C
下記の反応式りで示される如き本発明による他の製造法は、式(Xa)[式中、
R,、R3及びR6は上述しt;意味を有する1のモノウレアを、ジオキサン中
において式(V)のカルバモイルクロライドで処理して式(X I a)のジウ
レアを製造することからなる。このようにして得られる不安定なジウレア(X
I a)は、有機溶媒例えばトルエン中において50〜120℃の温度に数時間
加熱すると、構造式(Ib)のオキサジアゾロピリミジノンになる。
式(X a)のモノウレア化合物及びその製造法はルクセンブルグ国特許願第8
6.959号の主題であった。
この特許願によると、それは第1工程において6−クロル−2,4−ジアミノピ
リミジンを中性の極性有機溶媒中において上述した如きインシアネー)R,−N
=C=Oで処理し、第2工程において得られた誘導体の酸化を行ない、そして式
[式中、R1及びR1は上述した意味を有する]のアミンで処理して塩素原子を
置換させることによって製造される。
この第1工程は極性の中性有機溶媒例えばジメチルスルホキシド(DMSO)、
ジメチルホルムアミド(DMF)又はN−メチルピロリドン中で行なわれる。
それに由来する誘導体を酸化する工程は、メタ−クロル過安息香酸の作用により
或いは過酸化水素の有tlUaへの作用でその場で生成せしめた過酸を用いるこ
とにより行なわれる。
特j二良好な結果は、不均一相において、僅かJこ過剰な過酸化水素を添加した
第1工程に由来する化合物を含む塩素化溶媒例えばジクロルメタン又はエーテル
例えばジオキサンの混合物中で、約5〜30%、好ましくは10%のぎ酸の存在
下に工程を行なうことによって得られる。酸化反応は好ましくは0〜70℃の温
度で行なわれる。
酸化に由来する生成物は、塩素化溶媒を真空下に留去し、得られた混合物を水中
に注ぎ且つ沈澱した生成物を濾過により単離し、或いはR7の性質に依存して反
応混合物を濾過して直接単離することにより非常に良好な収率で単離される。
酸化反応後に得られる生成物は式
のアミンで直接処理される。
この塩素置換反応はアミンの塩基性に依存して次の如く行なわれるニーアミンを
過剰量で用いることにより、但しこの場合にはそれが溶媒及び反応物の双方とし
て役立つ:或いは一有機溶媒を用い且つアミンを1.5〜5当量の僅かに過剰量
で用いることにより。
この反応はアミンの沸点と適合しうる温度、即ち0〜150℃、好ましくは70
°C付近の温度で行なわれる。
式(X a)のピリミジンオキサイドはこの方法により良好な収率で得られる。
式
の生成物は本方法の第1工程の反応時間を延長することにより、過剰のインシア
ネートの存在下に得ることができる。
上述した第2及び第2工程をこの化合物に対して行なうと、次のジウレアが得ら
れる:
反応式り
本発明による化合物は化粧品又は製薬学的分野において、特に局所的施用におい
て使用することができる。
本申請会社は驚くことに、本発明による化合物が、2及び/又は4位のアミノ官
能基が遊離である化合物よりも著るしく低い心臓脈管効果を示すということを発
見した。更にそれは良好な安定性を示す。
本発明の他の主題を構成する化粧品又は製薬学的組成物は、特に頭皮の処置に、
更に特にペレード、脱毛、はげ、皮膚脱落症などの処置に使用される。
これらの組成物は、本質的にそれが式(I)に或いはその異性体形(It)及び
/又はその塩、エステル又はアミドの1つに相当する少くとも1種の化合物を、
局所的施用に対して製薬学的に又は化粧品に適当な基剤中に含有することが本質
的に特徴である。
本発明による組成物は、局所的施用に適当であり且つ活性物質と適合しうる基質
を含有していてもよい。この場合本化合物は溶解状態で又は分散状態で担体中に
存在することが可能である。
医薬品に用いることが意図された組成物は、軟こう、チンキ剤、クリーム、ポマ
ード、粉剤、貼り薬、含浸パッド、溶液、乳液、ローション、ゲル、スプレー又
は懸濁液の形である。それは臨床的処方に依存して無水でも水性でもよい。
本化合物はこれらの組成物中に0.1〜101量%、特に0.2〜5重量%の濃
度で存在する。
化粧品組成物は、特にローション、ゲル、石けん、泡沫剤又はシャンプーの形で
用いることが意図され、式(I)の化合物又はその式(11)の異性体形成いは
その塩、エステルスはアミドの少くとも1種を含有する。
これらの場合、式(I)又は(n)の化合物の濃度は好ましくは0゜01〜5重
量%、特に0.05〜3重量%である。
本発明による組成物は、普通化粧品に又は医薬品に使用され且つ活性物質に対し
て不活性である種々の添加剤を含有することができる。この目的に対しては、水
利剤例えばチアモルフオリノン及びその誘導体又は尿素;抗脂漏症剤例えばS−
カルボキシメチルシスティン、S−ベンジルシステアミン及びその誘導体、チオ
キソロン:毛髪の新しい生長を促進する薬剤例えばフェニトイン(5,5−ジフ
ェニル−2,4−イミダシリン−ジオン)又は他のオキサプロパニウムヨーダイ
ト、レチノン酸及びその誘導体、ヨーロッパ特許願第0.220.118号、ヨ
ーロッパ特許願第0.232.199号、仏国特許願第2,600,064号、
仏国特許願第2.601.002号、仏国特許願第2.599.031号、ヨー
ロッパ特許願第0.260.162号及び英国特許願第2.197.316号に
記述されている化合物、アンスラリン及びその誘導体;ステロイド又は非ステロ
イド抗炎症剤;カロチンイド及び更に特にβ−カロチノイド、エイコサ−5,8
,11,14−テトライノイック及びエイコサ−5,8,11−)リイノイツク
酸及びそのエステル及びアミドを言及することができる。
更に組成物は保存剤、安定剤、pH調節剤、浸透圧調節剤、乳化剤、t)V−A
及びtJV−Bフィルター、及び抗酸化剤例えばσ−トコフェロール、ブチルヒ
ドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエンも含有しうる。
本発明の更なる主題は、上述した如き少くとも1つの組成物を頭皮に施用するこ
とからなる毛髪の化粧品による処置法である。
最後に、本発明の他の主題は、ペレード、脱毛、又は皮膚脱落症の処置に対する
薬剤の製造に式CI)又はその式(II)の異性体の化合物を使用することから
なる。
次の実施例は本発明を例示するが、これを本質的に制限するものではない。
実施例I
2.4−ジアミノ−3−(N、N−ジメチル力ルバモイロキシ)−6−ピロリジ
ノピリミジニウムクロライドの製造50℃の不活性な雰囲気下に撹拌している2
、4−ジアミノ−6−ビロリジノビリミジン3−オキシド5gの懸濁液に、ジメ
チルカルバモイルクロライド2.4cm”を滴下した。
30分後に反応混合物は均一になった。撹拌を更に2時間室温で継続しI;。次
いでこの溶液を水100cm3中に注ぎ、得られた混合物を室温で夜通し放置し
た。
翌日期待される生成物が結晶化した。これを濾別し、乾燥した。2゜4−ジアミ
ノ−3−(N、N−ジメチル力ルバモイロキシ)−6−ピロリジノピリミジニウ
ムクロライド3.5gを融点165℃の真珠の光沢をもつ結晶の形で得た。
この生成物は水和形で分析された:
C++H+5CINsO* ・H!O
CHN。
計算値 41.18 6.60 26.20 14.96実験値 41.16
6.51 26.55 15.202.4−ジアミノ−3−(N、N−ジメチル
力ルバモイロキシ)−6−ピロリジノピリミジニウムクロライド2gを、水酸化
カリウム0.4gのエタノール50cm”中溶液に撹拌しながら添加した。
媒体は不均一であり、この混合物を60℃に2時間加熱した。次いでエタノール
を真空下に留去しt;。固体を水洗して無機塩を除去し、続いてアセトンで洗浄
し、最後に減圧下に乾燥した。固体1.3gを得た。
この’HNMRスペクトルはそれが2つの生成物の混合物の3/2の割合からな
ることを示した:実施例■に記述するN−(2−アミノ−6−ビロリジノー3−
オキシド−4−ピリミジニル)−N’、N’−ジメチル尿素及び実施例■に記述
する7−アミノ−5−ピロリジノ−2H−1゜2.4−オキサジアゾロ[2,3
a] −2−ピリミジノン。
実施例■
不活性な雰囲気下、室温で撹拌している2、4−ジアミノ−6−ビロリジノピリ
ミジン3−オキシドの無水ジメチルスルホキシド30cm”中懸濁液に、ジメチ
ルカルバモイルクロライド5.2cm”を滴下した。
この混合物は徐々に均一になった。
滴下の終了から2時間後に、溶液を30%水酸化ナトリウム5.70m3を含有
する氷水100cm”中に注いだ。生成しI;白色の沈澱を濾別し、次いで最小
容量のメタノールから再結晶した。
N−(2−アミノ−6−ビロリジノー3−オキシド−4−ピリミジニル)−N’
、 N’−ジメチル尿素4.6gを融点231℃の白色の結晶の形で得た。
元素分析: C+ + Hr a N a O2CHN。
計算値 49.61 6.81 31.56 12.02寅験値 49.24
6.89 31.36 12.51この異性体N−(4−アミノ−6−ビロリジ
ンー3−オキシド−2−ピリミジニル)−N’、N’−ジメチル尿素もこの反応
中に生成した。これは不安定であり、精製しなかった。
実施例■
N−(2−アミノ−6−ビロリジノー3−オキシド−4−ピリミジニル’) −
N’、 N’−ジイソプロピル尿素及びその異性体N−(4−アミノ不活性な雰
囲気下50℃で撹拌している2、4−ジアミノ−6−ビロリジノビリミジン3−
オキシド3gの無水DMSO10cm3中懸濁液に、ジイソプロピルカルバモイ
ルクロライド2.8g(1,1当量)を少しずつ添加した。添加が終了した後、
混合物を50℃で更に2時間、次いで常温で撹拌し、これをION水酸化ナトリ
ウム2crn”を含む水100c−中に注いだ。生成した黄色の沈殿を濾別し、
水洗し、乾燥した。異性体の混合物3.4gを得、シリカゲルのクロマトグラフ
ィー・カラムにかけ、塩化メチレンで、次いで律々にメタノールを増す塩化メチ
レン−メタノール混合物で流出させた。
異性体の1つを含有する画分を蒸発させた後、それぞれ次のものを得tこ:
N−(2−アミノ−6−ビロリジノー3−オキシド−4−ピリミジニル)−N’
、N’−ジイソプロピル尿素1.9g、融点240℃の白色結晶、元素分析:C
+5HzaNi(L
CHNO
計算値 55.88 8.13 26.07 9.92実験値 55.74 7
.98 25.74 10.26及びN−(4−アミノ−6−ビロリジノー3−
オキシド−2−ピリミジニル)−N′。
N′−ジイソプロピル原素0.9g、融点263℃のベージュ色の結晶形。
事実、この生成物は実施例Vに記述する環式誘導体に転化しt;。この尿素は水
和形で分析された:
C+sHzsN ao 2 ・’/4 HzOCHO
計算値 55.11 8.17 11.01実験値 54.37 7.80 1
0.91実施例■
7−アミノ−5−ピロリジノ−5H−1,2,4−オキサジアゾロ−[2,3−
c]−2−ピリミジノンの製造
N−(2−アミノ−6−ビロリジノー3−オキシド−4−ピリミジニル)−N’
。
N′−ジイソプロピル尿素500mgの無水トルエン300II+3中懸濁液を
溶媒還流下に8時間加熱した。この時間の終りに出発物質は完全に転化した。次
いで固体を濾別し、乾燥した。7−アミノ−5−ピロリジノ−2H−1,2,4
−オキサジアゾロ[2,3−c]−2−ピリミジノン300mgを融点242℃
のクリーム白色の結晶形で得た。
計算値 4B、86 5.01 31.66 14.47実験値 48.93
5.06 31.58 14.26実施例V
7−アミノ−5−ピロリジノ−58−1,2,4−オキサジアゾロ−[2,3a
]=2−ピリミジノンの製造
N−(4−アミノ−6−ビロリジノー3−オキシド−4−ピリミジニル)−N’
。
N′−ジイソプロピル尿素300+ngの無水トルエン30cm”中懸濁液を溶
媒還流下に8時間加熱した。この時間の終りに出発物質は完全に転化しI;。次
いで固体を濾別し、乾燥した。7−アミノ−5−ピロリジノ−2H−1,2,4
−オキサジアゾロ[2,3al −2−ピリミジノン200mgを融点263℃
の白色の粉末形で得た。
この’HNMRスペクトルは予期した構造に相当した。
元素分析:CsH++N5Oz
CHNO
計算値 48.86 5.01 31.66 1c47実験値 48.44 5
.00 31.40 14.85実施例■
7−[(N−シクロへキシルカルバモイル)アミノコ−5−ピロリジノ−5H−
1,2,4−オキサジアゾ’−[2,3a] −2−ピリミジノンの製造60℃
で窒素雰囲気下に撹拌している7−アミノ−5−ピロリジノ−2H−1,2,4
−オキサジアゾロ[2,3al−2−ピリミジノンIgの無水DMS030cm
’中溶液に、シクロ中上液ルイソシアネート0.65cがを添加した。2時間後
にシクロヘキシルイソシアネート0 、6 crn”を再び添加し、混合物を8
0℃に6時間加熱した。この期間の終りに出発物質の殆んどが転化した。室温に
戻した後、混合物を氷水150cm’中に注いだ。
生成した白色沈殿を濾別し、水洗し、減圧下に乾燥し、次いでエタノールから再
結晶した。7−[(N−シクロへキシルカルバモイル)アミノ]−5−ピロリジ
ノ−2H−1,2,4−オキサジアゾo−[2,3a] −2−ピリミジノン0
.8gを融点244℃の白色結晶形で得た。この生成物は水利形で分析されt;
。
元素分析二〇 +sH22N 60 s・’/、 H,OCHN O
計算値 54.76 6.46 23.95 14.82実験値 54.83
6.48 23.88 14.58実施例■
7−[(N−イソプロピルカルバモイル)アミノコ−5−ピロリジノ−2H−1
,2,4−オキサジアゾロ−[2,3a]−2−ピリミジノンの製造80℃で窒
素雰囲気下に撹拌している7−アミノ−5−ピロリジノ−2H−1,2,4−オ
キサジアゾロ[2,3a] −2−ピリミジノン1gの無水DMSO30c+n
”中溶液に、イソプロピルイソシアネート0.9cm”を添加しt;。この混合
物を80℃で5時間撹拌しっづけI;。出発物質が完全に転化した後、溶液を氷
水150cm3中に注いだ。沈殿を濾別し、水洗し、乾燥し、次いでアセトン−
メタノール混合物から再結晶した。
7−[(N−インプロピルカルバモイル)アミパー5−ピロリジノ−2H−1,
2,4−オキサジアゾo−[2,3a、]−]2−ピリミジノン0.7を融点2
46℃の白色の結晶形で得I;。
元素分析: C、s Hla N * OICHNO
計算値 50.97 5.92 27.44 15.67実験値 5CL82
5.98 27.41 15.89実施例■
2.4−ジアミノ−3−(N、N−ジメチル力ルパモイロキシ)−6−モルフォ
リノピリミジニウムクロライドの製造
不活性な雰囲気下に撹拌している2、4−ジアミノ−6−モルフォリノビリジニ
ウム3−オキシド2gの無水ジオキサン70cm’中懸濁液に、N、N−ジメチ
ルカルバモイルクロライド1cm”を常温で添加した。次いで反応混合物を還流
下に2時間加熱しt;。
出発物質が完全に転換した時、固体を濾別し、アセトンで洗浄し、減圧下に乾燥
した。2.4−ジアミノ−3−(N、N−ジメチル力ルバモイロキシ)−6−モ
ルフォリノピリジニウムクロライド1.9gを融点200℃の白色の結晶形で得
I;。
この80MHzの’HNMRは推定構造に対応した。
元素分析:C,、H□s CQ N a OsCHN OCQ
計算値 41.44 6.00 26.37 15.06 11.12実験値
40.98 6.07 26.04 15.85 10.89実施例■
N−(2−アミノ−6−モルフォリノ−3−オキシド−4−ピリミジニル)−N
’。
N′−ジメチル尿素及びその異性体N−(4−アミノ−6−モルフォリノ−3−
才キシト−2−ピリミジニル)−N’、N’−ジメチル尿素の製造a)DMSO
中2.4−ジアミノ−3−(N、N−ジメチル力ルバモイロシキ)−6−モルフ
ォリノピリミジニウムクロライドの製造。
無水ジメチルスルホキシド30cm’中、不活性な雰囲気下に撹拌している2、
4−ジアミノ−6−モルフォリノピリミジン3−オキシド10gの懸濁液に、N
、N−ジメチルカルバモイルクロライド4.8cm”を滴下した。
この反応は発熱であり、混合物は徐々に均一になった。添加の終了から1時間後
に、混合物を0°Cに冷却したエチルエーテル200cm”中に注いだ。
ペースト状の生成物が分離した。これを濾別し、乾燥しI;。塩11gを得、こ
れを激しく撹拌しながらアセトン250Cc中に入れI;。
微粉砕形の結晶を濾別し、乾燥した。このようにして2,4−ジアミノ−3−(
N、N−ジメチル力ルバモイロキシ)−6−モルフォリノピリミジニウムクロラ
イド10gを融点200°Cの白色の結晶形で単離した。この生成物はジメチル
スルホキシド’/xモルと共に結晶化した。
b)この塩の対応する尿素への転換。
上記工程a)で製造したクロライド7gを、30%水酸化ナトリウム溶液2.2
cm”を含有するメタノール50cm”の溶液に少しずつ添加した。
沈殿した塩化ナトリウムを濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、次いでヅリカゲルの
カラムクロマトグラフィーのカラムにかけた。これを塩化メチレンで、次いでメ
タノールを徐々に増す塩化メチレン−メタノールで流出させた。
流出相を35℃以下の温度で濃縮した後、N−(2−アミノ−6−モルフォリノ
−3−オキサイド−4−ピリミジニル)−N’、N’−ジメチル尿素3.5gを
最初の画分から融点243℃の白色の結晶形で単離した。
元素分析: Cs s Hla N s OsCHN O
計算値 46.80 6.43 29.77 17.00実験値 46.84
6.47 29.67 17.30続く画分はN−(4−アミノ−6−モル7オ
リノー3−オキサイド−2−ピリミジニル)−N’、N’−ジメチル尿素を含有
した。これらの流出相を蒸発させた後、この生成物1gを白色の結晶形で得た。
これは溶融時に実施例■に記述する対応する環式誘導体に転化した。
2位におけるこの尿素の80MHz ’HNMRスペクトルは予想される構造に
対応した。
実施例X
7−アミノ−5−モル7オリノー5H−1,2,4−オキサジアゾロ−[2,3
−c]−2−ピリミジノンの製造
N−(2−アミノ−6−セルフオリノー3−オキシド−4−ピリミジニル)−N
’。
N′−ジイソプロピル尿素0.5gの無水トルエン30cm’中懸濁液を溶媒還
流下に8時間加熱した。この時間の終りに出発物質は完全に転化しt;。
次いで固体を濾別し、乾燥した。7−アミノ−5−モルフォリノ−2H−1゜2
.4−オキサジアゾロ[2,3−c]−2−ピリミジノン300+ngを融点2
59℃の白色の結晶形で得た。
元素分析: Cs H+ r N h○。
CHNO
計算値 45.56 4.67 29.53 20.24実験値 45.61
4.70 29.36 20.17実施例■
7−アミノ−5−モルフォリノ−5H−1,2,4−オキサジアゾロ−[2,3
a]−2−ピリミジノンの製造
N−(2−アミノ−6−モル7オリノー3−オキシド−4−ピリミジニル)−N
’。
N′−ジイソプロピル尿素0.3gの無水トルエン300C−中懸濁液を溶媒還
流下に2時間加熱した。この時間の終りに出発物質は完全に転化した。次いで固
体を室温で濾別し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥した。
7−アミノ−5−モルフォリノ−2H−1,2,4−オキサジアゾロ [2,3
al−2−ピリミジノン0.2gを融点271”C!の白色の結晶形で得た。
この80MHz ’HNMRスペクトルは推定構造式に対応した。
実施例■
2.4−ジアミノ−3−(N、N−ジメチル力ルバモイロキシ)−6−ピペリジ
ノピリミジニウムクロライドの製造
室温で撹拌している2、4−ジアミノ−6−ビペリジノピリミジン3−オキシド
6gの無水ジオキサン50cm”中懸濁液にジメチルカルバモイルクロライド2
、9 crn”を滴下した。添加の終了後に撹拌を更に2時間継続した。反応
混合物は不均一になつI;。これを濾過した。固体をアセトンで、次いでエーテ
ルで洗浄し、最終的に減圧下に乾燥しI;。
2.4−ジアミノ−3−(N、N−ジメチル力ルバモイロキシ)−6−ピペリジ
ノピリミジニウムクロライド8.8gを融点155℃の白色の結晶形で得tこ。
元素分析:Cl2H2□CρN60゜
CHCQ N O
計算値 45.49 6.68 11.19 26.53 10.10実験値
44.82 6.63 10.95 26.20 10.67実施例Xll+
N−(2−アミノ−6−ビベリジノー3−オキシド−4−ピリミジニル)−N’
、N’−ジメチル尿素の製造
不活性な雰囲気下に室温で撹拌している2、4−ジアミノ−6−ピベリジノピリ
ミジン3−オキシド50gの無水ジメチルスルホキシド200c+n”中懸濁液
に、N、N−ジメチルカルバモイルクロライド1.1当量をゆっくり添加した。
添加の終了から1八時間後に反応混合物は均一になり、そして1時間後に生成し
た生成物は結晶化しはじめた。薄層クロマトグラフィーによって出発物質の完全
な転化が確認された後、反応混合物を、用いたクロライドの量に対して1.1当
量の水酸化ナトリウムを含有する水400c−中に注いだ。得られた懸濁液を水
浴中で冷却し、塩化ナトリウムで飽和させた。
沈殿を濾別し、水洗、次いで減圧下に乾燥した。固体32gを得、これをジメチ
ルホルムアミドから再結晶した。
このようにしてN−(2−アミノ−6−ビペリジノー3−オキシド−4−ピリミ
ジニル)−N’、N’−ジメチル尿素22gを融点200℃の白色の結晶形計算
値 51.41 7.19 29.98 11.41実験値 5L29 7.2
0 29.78 11.70実施例XIV
N−(2−アミノ−6−ビペリジノー3−オキシド−4−ピリミジニル)−N’
、N’−ジイソプロピル尿素及び7−アミノ−5−ピペリジノ−2H−1,2,
4−オキサジアゾロ[2,3a]−2−ピリミジノンの製造室温で不活性な雰囲
気下に撹拌している2、4−ジアミノ−6−ビペリジノピリミジン3−オキシド
102.2gの無水DMS0 500cm3中懸濁液に1当量のN、N−ジイソ
プロピルカルバモイルクロライド滴下しI;。
この反応は発熱であり、温度が30°Cだけ上昇した。次いで均一になつた混合
物を、クロライドの添加の終了後1.5時間50°Cに保ち、そして室温下に終
夜放置した。溶液のHPLC分析は、それが2.4−ジアミノ−3−(N、N−
ジイソブロピルカルバモイロキシ)−6−ピペリジノピリミジニウムクロライド
だけを含有することを示した。
翌日黄色の反応混合物を、用いたカルバモイルクロライドに対して1当量の水酸
化ナトリウムを含有する氷水2Qに撹拌しながら注いだ。懸濁液に酢酸エチル5
00cm’を添加しt;時、良く微細化した沈殿を得t;。
この沈殿を濾別し、減圧下に75℃で乾燥した。この段階で主生成物がN−(2
−アミノ−6−ピベリジノー3−才キシト−4−ピリミジニル)−N’、N’−
ジイソプロピル尿素である混合物95gを得た。副生成物は7−アミノ−5−ピ
ペリジノ−2H−1,2,4−オキサジアゾt’ [2,3al−2−ピリミジ
ノンであって、N−(4−アミノ−6−ビペリジノー3−オキシド−2−ピリミ
ジニル)−N’、N’−ジイソプロピル尿素から生成し、上述の処理条件下に不
安定であった。
濾液を酢酸エチルで及びブタノールで抽出した。
これらの種々の有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した、この溶媒を除去
し、混合物を分離した。この混合物の割合は上に単離した沈澱と全く同様であっ
た。
このようにして得た混合物110gを、撹拌しながら沸とうブタノール500c
m”で抽出した。予想される尿素は溶解し、一方7−アミノー5−ピペリジノ−
2H−1,2,4−オキサジアゾロ[2,38] −2−ピリミジノンは不溶で
あった。これを濾別し、次いで再び沸とうエタノール200cm3に入れ、懸濁
液を濾過した。このようにして7−アミノ−5−ピペリジノ−2H−1,2,4
−オキサジアゾロ[2,38] −2−ピリミジノン30gを融点260℃の白
色の結晶の形で得t;。
計算値 51.05 5.57 29.77 13.60突験値 51.00
5.65 2(J、70 13.85上記のエタノール性濾液を濃縮し、次いで
氷中で冷却した。予想される尿素が晶出した。これを濾別し、乾燥し、次いでエ
タノール100cm”から2回再結晶させた。N−(2−アミノ−6−ピペリジ
ノ−3−オキシド−4−ピリミジニル) −N’、N’−ジイソプロピル尿素3
5gを融点240℃の白色の針状物の形で得た。
元素分析: C、s H2a N *○。
HNO
計算値 57.11 8.39 24.98 9.51実験値 56.98 8
.18 24.68 10.11実施例XV
7−アミノ−5−ピペリジノ−2H−1,2,4−オキサジアゾロ[2,3−c
l −2−ピリミジノンの製造N−(2−アミノ−6−ピベリジノー3−オキシ
ド−4−ピリミジニル)−N’、N’−ジイソプロピル尿素10gの無水トルエ
ンloocm”中溶液を、不活性な雰囲気下に撹拌しながら3時間、トルエンの
沸点まで加熱しt;。反応混合物は徐々に均一になった。
反応の終了後に溶液を水浴中で冷却した。結晶を濾別し、冷アセトンで洗浄し、
乾燥した。7−アミノ−5−ピペリジノ−2H−1,2,4−オキサジアゾロ[
2,3−cl −2−ピリミジノン6.5gを融点230℃の白色の結晶の形で
得た。
元素分析:C1゜H+5NsCh
CHN O
計算値 51.05 5.57 29.77 13.60寅験値 51.09
5.51 29.66 13.57この生成物はN−(2−アミノ−6−ビペリ
ジノー3−オキシド−4−ピリミジニル)−N’、N’−ジメチル尿素からも製
造できた。この尿素0.5gの無水トルエン10cm3中懸濁液を10時間溶媒
の沸点まで加熱した。この時点の終りに、すべての出発原素が転化した。すぐに
混合物は均一になった。固体を室温で濾別し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥シ
タ。7−アミノ−5−ピペリジノ−2H−1,2,4−オキサジアゾロE2.3
−C] −2−ピリミジノン0.34gを得lユ。
実施例XVI
7[(N、−n−ブチルカルバモイル)アミノコ−5−ピペリジノ−2H−1,
2,4−オクタジアゾロ[2,3−c] −2−ピリミジノンの製造不活性な雰
囲気下に撹拌している7−アミノ−5−ピペリジノ−2H−1,2,4−オキサ
ジアゾa [2,3−c] −2−ピリミジノン(実施例XVに従って製造)I
gのジメチルスルホキシド20cm3中懸濁液にn−ブチルイソシアネートIc
m3を室温で添加した。次いで混合物を撹拌しなが12時間80℃まで加熱した
。
次いでこれを塩化ナトリウムの水溶液100cm3中に室温で注いだ。
生成した沈澱を濾別し、水洗し、減圧下に乾燥した。7− [(N −n−ブチ
ル−2−カルバモイル)アミノコ−5−ピリミジノー2H−1,2゜4−オキサ
ジアゾロ[2,3−c] −2−ピリミジノン1.3gを融点252℃の白色の
粉末形で得た。
元素分析: C+ s H2s N i OsHNO
計算値 53.88 6.63 25.14 14.35分析値 53.35
6.49 24.66 14.19寅施例XVI+
7[(N−n−ブチルカルバモイル)アミノ] −5−ピペリジノ−28−1,
2,4−オキサジアゾロ[2,3−a]−2−ピリミジノンの製造a)N−(2
−アミノ−6−ビペリジノー3−オキサイド−4−ピリミジニル)−N’、N’
−ジメチル尿素から。
不活性な雰囲気下に撹拌しているN−(2−アミノ−6−ビペリジノー3−才キ
シト−4−ピリミジニル)−N’、N’−ジメチル尿素9.5g及びn−ブチル
イソシアネート4C[113の、無水ジメチルスルホキシド50cm3中混合物
を50°Cの温度に10時間加熱した。出発物質が完全に転化した後、混合物を
塩化ナトリウムの飽和した水中に注いだ。沈澱した生成物を濾別し、次いで乾燥
した。
エタノール−アセトニトリルの混合物から再結晶した後、7−[(N−n−ブチ
ルカルバモイル)アミノコ−5−ピペリジノ−2H−1,2,4−オキサジアゾ
ロ[2,3al −ピリミジノンを融点221℃の真珠の光沢がある白色の結晶
の形で得た。
元素分析’ C+5H2zNsOs
HNO
計算値 53.88 6.63 25.14 14.35実験値 53.83
6.72 25.11 14.30b) 7−アミノ−5−ピペリジノ−28−
1,2,4−オキサジアゾロ[2,2a]−2−ピリミジノンから。
この生成物はn−ブチルイソシアネートの、7−アミノ−5−ピペリジノ−2H
−1,2,4−オキサジアゾロ[2,3a] −2−ピリミジノンへの添加によ
っても製造できた。
′n−ブチルイソシアネート3cm”を、この生成物3gの無水DMS0100
cm’中に懸濁液に添加した。この混合物を不活性な雰囲気下に80〜90℃の
温度で8時間撹拌した。次いでこれを室温で水400c+n”中に投入した。沈
澱した生成物を濾別し、水で、次いでアセトンで抽出した。結晶を乾燥し、50
℃のトルエン150cm”中に入れた。出発物質はこれらの条件下に不安定であ
るから、これを濾別しt;。濾液を減圧下に濃縮し、次いで氷中で冷却した。7
−[(N−n−ブチルカルバモイル)アミノコ−5−ピペリジノ−2H−1,2
,4−オキサジアゾロ[2,3al −2−ピリミジノンが晶出した。ベージュ
色の結晶1.3gを得た。
この融点は221℃であった。この’HNMRスペクトルは第1の方法で製造し
t;生成物から得られた構造と矛盾なく固定できた。
c)N−(2−アミノ−6−ビペリジノー3−オキシド−4−ピリミジニル)、
N−n−ブチル尿素から。
1)N−(6−ビペリジノー2−アミノ−3−オキシド−4−ピリミジニル)、
N’−n−ブチル尿素の合成50〜60℃に加熱しt;6−ビペリジノー2.4
−ジアミノピリミジン3−オキシドlogのDMSO75+:+n”中懸濁液に
、n−ブチルイソシアネート5 、5 cm”を添加した。この添加は3〜4時
間にわたり1cm”ずつ行なった。
最後の添加後、反応混合物は均一になった。加熱を約2時間行ない、次いで溶液
を、少量の酢酸が添加された氷水約lQ中に注いだ。予想の生成物が晶出した。
水性相の中和後、粗反応生成物を濾別し、真空下に乾燥した。
この粗反応生成物は予期される生成物を2つ縮合した生成物と一緒に含有した。
2つの生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(流出剤:CH2CQ 2
/ M e OH/ N H40H)による精製で単離した。
N−(6−ピペリジノ−6−アミノ−オキサイド−4−ピリミジニル)、N’−
n−ブチル尿素8.5gを融点202〜204℃の白色の結晶形で得tこ。
元素分析’ CI 4 Hz 4 N 602C% H% N% 0%
計算値 54.50 7.80 27.27 10.38寅験値 54.36
7.80 27.20 10.512)7−[(N−n−ブチルカルバモイル)
アミノ] −5−ピペリジノ−2H−1,2,4−オキサジアゾロ[2,3a]
−2−ピリミジノンの合成
不活性な雰囲気下に撹拌しているこの尿素1−3gの無水ジオキサン2Qcm’
中懸濁液に1.1当量のN、N−ジメチルカルバモイルクロライドを常温で添加
した。室温で2時間撹拌した後、混合物を3時間80°Cに加熱した。次いで沈
澱を常温度で濾別し、水洗し、乾燥した。
N−(N、N−ジメチルカルバモイル−2−アミノ−6−ビペリジノー3−オキ
シド−4−ピリミジニル)、N’−n−ブチル尿素0.7gを得I;。
この’HNMRスペクトルは期待される構造に対応した。この生成物の無水トル
エン50c+n3中懸濁液を溶媒の還流下に5時間加熱した。冷却時に期待され
る生成物が晶出した。これを濾別し、ペンタンで洗浄し、乾燥した。7−[(N
−n−ブチルカルバモイル)アミノコ−5−ピペリジノ−2H−1,2,4−オ
キサジアゾo [2,3a] −2−ピリミジノン0−400gを得た。
実施例Xn11
2−アミノ−4−[ビス(N、N−ジメチルカルバモイル)アミノコ−6−ピペ
リジノ3−オキシドの製造
不活性な雰囲気下に約50℃の温度で撹拌しているN−(2−アミノ−6−ビペ
リジノー3−オキシド−4−ピリミジニル)−N’、N’−ジメチル尿素5gの
無水ジオキサン50cm”生態濁液にN、N−ジメチルカルバモイルクロライド
1 、8 cm3を滴下した。沈澱が徐々に生成した。クロライドの導入が終了
しl;後頁に2時間にわたって混合物を撹拌し、次いで水中で冷却した。固体を
濾別し、次いでジオキサンで洗浄し、乾燥した。この生成物を水50cm”中に
投入しI;。
均一な溶液を得、これにも用いたクロライドに対して1当量の水酸化ナトリウム
を滴下した。予想した生成物が晶出した。これを濾別し、乾燥しt二。2−アミ
ノ−4−[ビス(N、N−ジメチルカルバモイルミノ1−6−ピペリジノ3−オ
キシド3gを融点175℃の白色の粉末の形で得た。
元素分析: C.、HゎN,○。
CHN ○
計算値 51.26 7.17 27.90 13.66寅験値 51.21
6.87 2LO3 13.68処方物例
1)次の組成を有する脱毛の処置が意図されたローションを製造した:プロピレ
ングリコール 2(Log
エタノール 50.0g
水 布量にするのに十分な量100.0g2)次の組成のローションを製造した
:プロピレングリコール 20.0g
エタノール 50.0g
水 布量にするのに十分な量100.0g3)次の組成のローションを製造しl
二二(実施例Xm 5.2g
プロピレングリコール 20.0g
エタノール 50.0g
水 布量にするのに十分な量100.0g4)毛髪の新しい生長を促進すること
が意図された次の組成のローションを製造した:
プロピレングリコール 6.45g
水 布量にするのに十分な量100.0g5)次の組成のローションを製造しt
;:N−(2・アミノ−6−ピペリジノ−3・オキシド−4−ピリミジニル)−
N’,N’−ジメチtlJi素(実施例xoD 3.1gプロピレングリコール
6.45g
水 布量にするのに十分な量100.0g6)次の組成のローションを製造した
:プロピレングリコール 6.45g
水 布量にするのに十分な量100.0gこれらのローション1〜2m(+を頭
皮のぼけたところに施用した。この施用に際しては随時浸透を促進するためにマ
ツサージを行ない、これを1日1又は2回行なった。
7)脱毛の処置が意図された次の組成のゲルを製造しI;:プロピレングリコー
ル 4.5g
保存剤 0.15g
2−アミノ−2−メチル−ドブロバノール q.s. pH=7水 q.s−
100.0g
8)次の組成のゲルを製造したニ
ア・アミノ−5・ピペリジノ−2H−1.2.4−プロピレングリコール 4.
5g
保存剤 0.15g
2−アミノ−2−メチル−1−プロパツール q.s. pH=7水 q.s.
100−0g
9)次の組成のゲルを製造した:
プロピレングリコール 4.5g
保存剤 0.15g
2−アミノ−2−メチル−1−プロパツール q.s.pH=7水 q.s−
100.0g
平成1年3月31日
特許庁長官 吉 1)文 毅 殿
1、特許出願の表示
PCT/FR88100392
2、発明の名称
新規なオキサジアゾロピリミジノン、その製造法、並びにその化粧品及び皮膚薬
品における使用法3、特許出願人
住 所 フランス国75008パリ・リュロワヤル14名称 ロレアル
4、代理人 〒107
電話 585−2256
5、補正書の提出年月日
1989年1月26日
6、添付書類の目録
(1) 補正書の写しく翻訳文) 1通ハロゲン原子、或いは他にカルボン酸基
並びにその塩、エステル及びアミド形を示す場合θ〜4の値をとることができ、
R1及びR4はそれらが結合する窒素原子と一緒1;なって炭素数3〜7の複素
環族環を形成してよく、
R1は水素原子又は式
%式%
のカルバモイル基を示し、但しR2は水素原子、直鎖又は分岐鎖の01〜CI8
アルキル基、C2〜cpsアルケニル基もしくはC3〜C8シクロアルキル基、
又は上式(I[[)に相当するアリール又はアラルキル基を示し、なおR,が水
素を示すという条件のもとでR1及びR1はそれらが結合する窒素と一緒になっ
て[3,6−シヒドロー1(2H)−ピリジル]を示さない]
に相当する化合物。
2、式(I)又は式(If)において、C8〜C1,アルキルがメチル、エチル
、プロピル、2−エチルヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル及びオク
タデシルから選択され、低級アルキル基がメチル、エチル、インプロピル、ブチ
ル及びtert−ブチル基から選択され、C2〜C1,アルケニル基がアリル、
ブテニル、ヘキセニル、ドデセニル、ヘキサデセニル及びオクタデセニル基から
選択され、アリール又はアラルキル基がフェニル、4−1ル、2−ニトロフェニ
ル、4−ニトロフェニル、4−フルオルフェニル、4−クロルフェニル、2−カ
ルボキシフェニル、4−カルボキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、ベンジ
ル及びフニネチル基から選択され、複素環族基がモルフォリノ、ピペリジノ、ピ
ロリジノ、ピペラジノ及びN−4′−アルキルピペリジノ基から選択され、但し
4′位のアルキル基は好ましくは炭素数1〜6を有し、またこれらの1つは随時
ヒドロキシル基で置換されている請求の範囲1の化合物。
3、式(I a)又はその式(It a)の異性体形[式中、R3及びR6は請
求の範囲lに示しt;意味を有する]に相当する請求の範囲l又は2の化合物。
4、式(!b)又はその異性体形(n b)[式中、R2、R8及びR1は請求
の範囲1に示した意味を有する]に相当する請求の範囲l又は2の化合物。
5、式(Ic)又はその異性体形(II c)に相当する請求の範囲1又は2の
化合物。
国際調査報告
国際調査報告
Claims (22)
- 1.一般式(I)或いはその式(II)の異性体形▲数式、化学式、表等があり ます▼(I)▲数式、化学式、表等があります▼(II)[式中、R3及びR4 は、同一でも異なってもよく且つ水素原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C18アル キル、炭素数2〜18のアルケニル又は随時1つもしくはそれ以上の低級アルキ ル基で置換された炭素数5〜8のシクロアルキル基を示し、但しアルキル、アル ケニル又はシクロアルキル基はそれ自体1つ又はそれ以上のヒドロキシル基で置 換されていてよく、 R3又はR4は式III ▲数式、化学式、表等があります▼(III)に相当するアリール又はアラルキ ル基も示し、但しnはR5及びR6が互いに独立に水素、低級C1〜C6アルキ ル基、ニトロ、ヒドロキシルもしくはアルコキシ基又はハロゲン原子、或いは他 にカルボン酸基並びにその塩、エステル及びアミド形を示す場合0〜4の値をと ることができ、 R3及びR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて炭素数3〜7の複素環 族環を形成してよく、 R1は水素原子又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のカルバモイル基を示し、但しR2は水素原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C18 アルキル基、C2〜C18アルケニル基もしくはC5〜C8シクロアルキル基、 又は上式(III)に相当するアリール又はアラルキル基を示す] に相当する化合物。
- 2.式(I)又は式(II)において、C1〜C18アルキルがメチル、エチル 、プロピル、2−エチルヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル及びオク タデシルから選択され、低級アルキル基がメチル、エチル、イソプロピル、ブチ ル及びtert−ブチル基から選択され、C2〜C18アルケニル基がアリル、 ブテニル、ヘキセニル、ドデセニル、ヘキサデセニル及びオクタデセニル基から 選択され、アリール又はアラルキル基がフエニル、4−トリル、2−ニトロフエ ニル、4−ニトロフエニル、4−フルオルフエニル、4−クロルフエニル、2− カルボキシフエニル、4−カルボキシフエニル、4−ヒドロキシフエニル、ベン ジル及びフエネチル基から選択され、複素環族基がモルフオリノ、ピペリジノ、 ピロリジノ、ピペラジノ及びN−4′−アルキルピペリジノ基から選択され、但 し4′位のアルキル基は好ましくは炭素数1〜6を有し、またこれらの1つは随 時ヒドロキシル基で置換されている請求の範囲1の化合物。
- 3.式(Ia)又はその式(IIa)の異性体形▲数式、化学式、表等がありま す▼(Ia)▲数式、化学式、表等があります▼(IIa)[式中、R3及びR 4は請求の範囲1に示した意味を有する]に相当する請求の範囲1又は2の化合 物。
- 4.式(Ib)又はその異性体形(IIb)▲数式、化学式、表等があります▼ (Ib)▲数式、化学式、表等があります▼(IIb)[式中、R2、R3及び R4は請求の範囲1に示した意味を有する]に相当する請求の範囲1又は2の化 合物。
- 5.式(Ic)又はその異性体形(IIc)▲数式、化学式、表等があります▼ (Ic)▲数式、化学式、表等があります▼(IIc)[式中、R2は請求の範 囲1に示した意味を有する]に相当する請求の範囲1又は2の化合物。
- 6.式(VIIa)又はその異性体形(VIIb):▲数式、化学式、表等があ ります▼(VIIa)▲数式、化学式、表等があります▼(VIIb)[式中、 R3及びR4は請求の範囲1に示した意味を有し、そしてR7及びR8は互いに 独立に直鎖又は分岐鎖のC1〜C18アルキル基、C2〜C18アルケニル基、 C5〜C8シクロアルキル基、或いは請求の範囲1に定義した式(III)に相 当するアリール又はアラルキル基を示す] に相当する化合物。
- 7.式(VIIa)又はその式(VIIb)の異性体形▲数式、化学式、表等が あります▼(VIIa)▲数式、化学式、表等があります▼(VIIb)の2, 4,6−トリアミノピリミジン3−オキシドのモノ尿素を、40〜120℃の温 度に数時間加熱することにより、有機溶媒の存在下における脱離−環化反応で処 理することを特徴とする請求の範囲1又は2による化合物、特に式(Ia)又は (IIa)▲数式、化学式、表等があります▼(Ia)▲数式、化学式、表等が あります▼(IIa)[上式中、R3,R4,R7及びR8は請求の範囲6に示 した意味を有する] に相当する化合物の製造法。
- 8.式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI)[式中、R3,R4,R7及びR8 は請求の範囲6に示した意味を有する]に相当する化合物。
- 9.式(VIIa)及びその式(VIIb)の異性体形を、式(IV)▲数式、 化学式、表等があります▼(IV)[式中、R3及びR4は請求の範囲1に示し た意味を有する]の2,4,6−トリアミノピリミジン3−オキシドを、極性の 中性溶媒と共に式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V)[式中、R7及びR8は請求の範囲6 に示した意味を有する]のカルバモイルクロライドで処理して、式(VI)▲数 式、化学式、表等があります▼(VI)のクロライドを得、次いでこれを用いた カルバモイルクロライドに対して1当量の強塩基で処理することによって製造す る請求の範囲7の製造法。
- 10.式(VIIa)の尿素を中性の極性の溶媒中において式(IX)R2−N =C=O(IX) [式中、R2は請求の範囲1に示した意味を有する]のイソシアネートで処理す る式(Ib)▲数式、化学式、表等があります▼(Ib)に相当する、又は式( Ic) ▲数式、化学式、表等があります▼(Ic)に相当する請求の範囲4及び5のい ずれかによる化合物の製造法。
- 11.式(Ia)又はその式(IIa)の異性体形▲数式、化学式、表等があり ます▼(Ia)▲数式、化学式、表等があります▼(IIa)のオキサジアゾロ ピリミジンを、中性の極性溶媒中において式(IX)のイソシアネートで直接処 理する式(Ib)又は(IIb)或いは式(Ic)又は(IIc)に対応する請 求の範囲4又は5による化合物の製造法。
- 12.式(Xa) ▲数式、化学式、表等があります▼(Xa)[式中、R2,R3及びR4は請求 の範囲1に示した意味を有する]のモノウレアを、中性の極性溶媒中において請 求の範囲9に定義した如き式(V)のカルバモイルクロライドで処理して式(X Ia)▲数式、化学式、表等があります▼(XIa)のジウレアを製造し、次い でこれを有機溶媒の存在下に50〜120℃の温度に数時間加熱する請求の範囲 4又は5のいずれかによる化合物の製造法。
- 13.式(VIIIa) ▲数式、化学式、表等があります▼(VIIIa)[式中、R3,R4,R7及 びR8は請求の範囲6に示した意味を有する]に相当する化合物。
- 14.式(XIa) ▲数式、化学式、表等があります▼(XIa)[式中、R2,R3,R4,R7 及びR8は請求の範囲1〜6に定義した意味を有する] に相当する化合物。
- 15.請求の範囲1〜5のいずれか1つに相当する化合物の少くとも1つを局所 的施用のために適当な基剤中に含有する化粧品的又は製薬学的組成物。
- 16.軟こう、チンキ剤、クリーム、ポマード、粉剤、貼薬、含浸パッド、溶液 、乳液、ローション、ゲル、スプレー或いは水性又は非水性懸濁液の形の請求の 範囲15の組成物。
- 17.式(I)の化合物が組成物の全重量に対して0.1〜10重量%、特に0 .2〜5重量%の濃度で存在する請求の範囲15の製薬学的組成物。
- 18.請求の範囲1〜5のいずれか1つに定義した如き化合物の少くとも1つを 生理学的に許容しうる基剤中に0.01〜5重量%の濃度で含有するローション 、ゲル、石けん、シャンプー又は泡沫剤の形の請求の範囲15の化粧品組成物。
- 19.水面剤、抗脂漏剤及び新しい毛髪の生長促進剤、ステロイド又は非ステロ イド抗炎症剤、カロチノイド、エイコサー5,8,11,14−テトライノイッ ク及びエイコサー5,8,11−トリイノイック酸及びそのエステル及びアミド を更に含有する請求の範囲18の組成物。
- 20.保存剤、安定剤及びpH調節剤、滲透圧調節剤、乳化剤、UV−A及びU V−Bフィルター及び抗酸化剤も含有する請求の範囲15〜19のいずれか1つ の組成物。
- 21.請求の範囲15、16及び18〜20のいずれか1つに定義した如き組成 物の少くとも1種を頭皮に施用する毛髪の化粧品による処置法。
- 22.請求の範囲1〜5のいずれか1つの化合物を、ペレード、脱毛及び皮膚脱 落症の処置に対する薬剤の製造に使用すること。
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