JPH0249724A - イソオキサゾール誘導体を含有する脳機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、後記一般式（Ｉｌで表わされる脳機能改善作
用を有するイソオキサゾール誘導体に関する。

〔発明が解決しようとする課題〕

脳卒中等の脳循環障害は死亡原因の第１位である他、−
命をとシとめてもその後遺症だより、精神機能或いは神
経機能に障害が残り、甚だしい場合には脳循環性痴呆症
に至シ、老人人口の増加と相俟って今日大きな社会問題
の一つになっている。このためにこれらの障害に対する
治療剤の開発が望まれている。

本発明者らは、このような目的に沿った化学物質の探索
過程の中から、一般式＋１１を有するイソオキサゾール
誘導体が強い脳機能改善作用をもつことを発見し、脳機
能改善剤として有用であることを確認して本発明を完成
するに至った。

〔発明の構成〕

本発明の新規な脳機能改善剤は 一般式 （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいベンジル基または置換基を有してもよいアリ
ール基を示す。Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基、置
換基を有してもよいアリール基または置換基を有しても
よい異項環式基を示す。またＲ１とＲ２はそれらが結合
する炭素原子と共に縮合炭化水素環を形成してもよい。

Ｒ３およびＲ４は水素原子、低級アルキは一緒になって
それらが結合する窒素原子と共に形成する脂環アミノ基
を示す。）で表わされるインオキサゾール誘導体又はそ
の酸付加塩を有効成分とするものである。

本発明において用いられる好適な化合物としては、前記
一般式（１）において、Ｈｌは水素原子；フッ素、塩素
、臭素のようなハロゲン原子：メチル、エチル、ｎ　−
フロビル、４ソプロピル、ｎ−ブチル、インブチル、ｔ
ａｒｔ−ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素
数１乃至４個ヲ有するアルキル基；ビニル、アリル、２
−ブテニル、２−メチルアリルのような直鎖状若しくは
有枝鎖状の炭素数２乃至４個を有するアルケニル基；エ
チニル、２−プロピニルのような炭素数２乃至４個を有
するアルキニル基；芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソゾロビルのような炭素数１乃至３個を有する
アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ンプロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコ
キシ基、フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、ニ
トロ基、アミン基またはアセチルアミノ、プロピオニル
アミノのような低級脂肪族アシルアミノ基を有するか有
しないベンジル基；前記ベンジル基の置換基と同一の置
換基を有するか有しないフェニルなどのアリール基を示
す。

Ｒ２は水素原子、Ｒ１のアルキル基の例示と同一の直鎖
状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキ
ル基：前記Ｒ１のベンジル基のは換基と同一の置換基を
有するか有しないフェニルなどの了り−ル基；またはフ
リル、チエニル、チアゾリル、ピリジルのような酸素原
子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する５員環または６
員環の異項環式基を示すか：またはＲ１とＲ２がそれぞ
れ結合する炭素原子と共に形成する、前記Ｂ１のベンジ
ル基の置換基と同一の置換基を有するか有しないベンゼ
ン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環のような６
乃至７員縮合炭化水素環を示す。

Ｒ５およびＲ４は水素原子；Ｒ１のアルキル基の例示と
同一の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有
するアルキル基；前記Ｒ１のベンジル基の置換基と同一
の置換基を有するか有しないベンジル基あるいはフェニ
ルなどのアリール基；またはＲ５とＲ４が一緒になって
それらが結合する窒素原子と共に形成する、モルホリノ
、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、
１−ピロリジニル、ピペリジノのような５または６員脂
環状アミノ基を示してもよい。

本発明の前記一般式（１１で表わされる具体的化合物と
しては、以下に記載する化合物をあげることができる。

前記一般式＋１１を有するインオキサゾール誘導体の薬
理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩のような鉱酸塩、およびシュウ酸塩、乳酸塩
、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機醍塩を
あげることができる。

なお、前記一般式＋１１を有する化合物においては、不
斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むものであ
る。

本発明のイソオキサゾール誘導体（１）は、特原昭６３
−９＋６Ｓ＋号明細書に記載されている以下に示す方法
によって製造することができる。

第１工程： （■） （Ｉ［Ｉ） 第２工程： （ＩＶ） ＋１１ 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、ＢＳおよびＲ４は前述したもの
と同意義を示す。

第１工程のジオール化合物（ＩＩＩ）を得る反応は、エ
ポキシド化合物（Ｉｌｌを有機溶剤の存在下で炭酸アル
カリまたはアルカリ金属水醸化物の水溶液中で加熱する
ことによって行なわれる。

第２工程の本発明の目的化合物（Ｉｌを得る反応は、以
下の１）ついで２）の段階を経て行なわれる。

１）段階　本反応は、ジオール化合物（１［［）に有機
溶剤の存在下でホスゲンまたはハロ炭酸エステル、つい
で三級アミンを加えることによって行なわれる。

２）段階　本反応は、前段階で得られたカーブネート中
間体を含む反応液にアミン類（Ｍを加えること罠よって
行なわれる。

上記反応の原料化合物である工Ｉキシｒｔｔｏは、３−
ヒＰロキシイソオキサゾール化合物とエビハロヒ′ｒリ
ンとを特開昭５２−３１０７０号明細書に記載された方
法に従って製造することができる。

〔発明の効果〕

本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理試験
および毒性試験によれば、優れた抗層虚血作用および抗
低酸素（ｈｙｐｏｘｉａ　）作用を示し、しかも毒性の
低い化合物であるが、以下にそれらの成績だついて具体
的に説明する。

改善作用 方法：雄性成熟（２０週令）スナネズミ（Ｍｏｎｇｏｌ
ｉａｎＧθｒｂｉｌ　）を１群２０匹宛使用した。ベン
ドパルビタール（３０■７４９．１．Ｐ、　）並びにハ
ロセン（酸素９５チと炭酸がス５俤の混合ガスに１．５
チの割合に混入）麻酔下に両側総頚動脈を３０分間閉塞
し、その後に閉塞を解除して血流を再開した。次に動物
を背位に静置し、血流再開後から痙彎が発生する迄の時
間並びに生存時間を測定した。痙単発生時間は血流再開
後６時間迄、また生存時間は同７時間迄観察した。６時
間以内に痙申が発生しなかった場合は３６０分として、
また７時間以内に死亡しなかった時には生存時間を４２
０分として夫々計算した。被検化合物は、０．５１　Ｃ
ＭＣ溶液に懸濁し、腹腔内に総頚動脈血流再開時に投与
した。一方対照群には、ｖｅｈｉｃｌｅである０、　５
　’Ｉ　ＣＭＣ溶液を同様に投与し、上記の各時間につ
いて夫々対照群と被検化合物投与群との間でＭａｎｎ−
ＷｈｉｔｎｅｙのＵ−検定を用いて推計学的な解析を行
なった。

結果：成績を第２表に示すように、３−（３−カルバモ
イルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−（
ｍ−クロルフェニル）インオキサゾールは１００■／′
Ｋｔの用量で正向反射回復時間に影響を及ばずことなく
、脳虚血によって生ずる痙彎発症潜時並びに生存時間を
いずれも有意圧（Ｐ＜０．０５　）延長した。

２、両側総頚動脈を結紮した高血圧自然発生・する改善
作用 方法：雄性成熟（１３週退会　５ＨＲ−８Ｐを１群約１
０匹宛使用した。ハロセン麻酔下に両側総頚動脈を結紮
して脳虚血モデルを作成し、結紮と同時にハロセン麻酔
を停止し、その後正向反射が回復するまでの時間、脳虚
血によって痙彎が発症するまでの時間並びに死亡するま
での時間を夫々計測した。尚、被検化合物を前記１と同
様に調製し、結紮の３０分前に腹腔内に投与した。対照
群には０．５４　ＣＭＣ溶液を同様に投与した。推計学
的な解析は前記１と同様に行なった。

結果：成績を第３表に示すように、３−（３−カルバモ
イルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−（
ｍ−クロルフェニル）イソオキサゾールは１００　ｒｒ
ｑ／ｋｇの用量で、脳虚血によって生ずる生存時間を有
意に（Ｐ（０，０２）延長し、且つ、７時間以上の生存
率も顕著に増加させた。

３、低酸素下に於ける生存時間に対する作用方法：雄性
成熟ｄｄｙ系マウス（５退会１体重約３０？）を１群１
１ないし１２匹宛使用した。

２ないし３匹の動物を１．５リツトルのアクリル製がス
チャンパーに入れた後、４％０２と９６％Ｎ２の混合ガ
スを１０リットル／分の流速で通気し、動物が死亡（呼
吸の停止）するまでの時間を計測した。尚、被検化合物
は前記１及び２と同様に調製し、低酸素負荷３０分前に
腹腔内に投与した。

成績：結果を第４表に示すように、３−（３−カルバモ
イルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）−５，−
（ｍ−クロルフェニル）インオキサゾールは１００■／
′Ｃ７の用量で、低酸素下における生存時間を有意に（
Ｐ＜０．０１）延長した。

第　　４ 表 対　　照 １１４．９±１０．８ 対皿群との間で有意差検定（ｔ−ｔｅｓｔ）。市軸：Ｐ
（０，０１゜４、急性毒性 ３−（３−カルバモイルオキシ−２−ヒドロキシプロピ
ルオキシ）−５−（ｍ−クロルフェニル）イソオキサゾ
ールを０．５　’Ｉ　ＣＭＣ溶液に懸濁させ、１０００
　ｗｑ／ｋｑを３匹のマウスに経口投与し、５日間観察
を行なったところ、特記すべき顕著な症状を生ずること
なく、金側生存した。

以上説明したように、前記一般式（１１を有する化合物
は極めて毒性が低く、且つ、脳の虚血に依って生ずる神
経症状を改善する、所謂、脳機能改善作用並びに抗低酸
素作用を有するものである。臨床的には経口投与が可能
で、脳循環代謝改善剤として脳卒中急性期及び慢性期の
治療剤或いは脳腫瘍、頭部外傷などによる脳外科手術後
の治療剤として有用である。

その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与方法、注射
剤、坐剤などによる非経口投与方法があげられる。これ
等の各種製剤は、常法に従って目的に応じて主薬に賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤技
術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて製
剤化することができる。その使用量は症状、年齢、体重
などＫよって異なるが、経口投与の場合、通常は成人に
対し、１回５■ないし５０ηを１日１ないし３回投与す
ることができる。

欠如製剤例および製造例を挙げて更に具体的に説明する
。

製剤例（カプセル剤） ゾール 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５
３．６トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　１００
．０ステアリン駿マグネシウム　　　　　　　　１．４
上記の処方の粉末を混合し、６０メツシエのふるいを通
した後、この粉末２８０■を３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。

製造例１ ５−（ｍ−クロルフェニル）−３−ヒＰロキシイソオキ
サゾール３０，０ｆ（０，１５３ｍｏｌ　）のツメチル
ホルムアミｌ’（３００ゴ）溶液にナトリウムメトキシ
ド（２８％メタノール溶液）２９．６２（０，１５３ｍ
ｏｌ）を加え室温にて３０分間攪拌後、エビブロモヒド
リｙ４１．９ｆ（０，３０６ｍｏｌ）を滴下する。さら
に室温にて３日間攪拌後、反応液を減圧下濃縮して得ら
れる残渣に酢酸エチル（５００ｙｓｌ　）を加えた後、
１０チ食塩（８００罰）で洗浄し酢酸エチル層を無水硫
酸マグネシウム上にて乾燥する。乾燥剤を戸去し、溶剤
を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（展開剤；ペンぜン／酢酸エチル＝　２７１　
）にて得られる固形物をインプロピルエーテルで再結晶
して、ｍｐ８６〜８７℃を示す無色・針状晶の目的物２
３．６５’（７３，５俤）を得た。

０赤外吸収スペクトｋ　（ＫＢｒ）ｃｒｒＬ−”　：３
１２０　（Ｈｅｔｒｏ−）１　）、１６２０．１５９３
　（Ｃ＝Ｎ　。

Ａｒ）。

Ｏ核磁気共鳴スペクトｋ　（ＣＤＣ６３）δｐｐｍ　：
２．７２（ＩＨ，ＡＢ−ｄ、ｄ、Ｊ＝４．５，３．０）
、２．８８Ｏｎ、Ａｎ−ａ、ａ、Ｊ＝４．５，４．ｓ）
、３．２６〜３．５０（ｌ）１．ｍ）、４．１８　（１
１１、ＡＢ−ｄ　、　ｄ　、　Ｊ＝１２．０　。

６０）、４．５８　（ＩＨ，ＡＢ−ａ、ａ、、ｙ＝ｔ２
．０，３．ｏ）、６．２０（ＩＨ，ｓ）、７．２３〜７
．８３　（４Ｈ、ｍ　）。

製造例２ ルの合成 ５−（ｍ−クロルフェニル）　−３−（２，３−エポキ
シゾロビルオキシ）イソオキサゾール（製造例１　）　
１５．０ｆＩ（５９，６ｍｍｏｌ　）をアセトニトリル
（５０ｒｎｌ　）に溶解し、１０チ炭酸カリ溶液１００
　ｍｌ　（７２，３ｍｍｏｌ　）を加え３時間加熱還流
する。放冷後、反応液に１０チ食塩水（４００ｍ／）を
加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出（４００ｍ４
Ｘ２）を行い、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上
にて乾燥後、乾燥剤を戸先し溶剤を減圧下留去して得ら
れる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開剤：ペ
ンぜン／酢酸エチル＝１７２）にて精製して、ｍｐ９２
〜９３℃を示す無色・粉末品の目的物１．３．２Ｆ（８
２，５％）を得た。

０赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃＴｒｔ−１：３３７
０　（ＯＨ）　、　３１０５（Ｈｅｔｒｏ　−１（）。

０核磁気共鳴スペクトｋ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ
　：３．３０〜３．７０（２）！、ｍ）、３．７０〜４
．１０　（１）１　。

ｍ）、４．００〜４．５０　（２Ｈ、ｍ　）、４．５６
（ＬＨ，ｔ。

、７＝４．５）、５．０６（ＩＨ，ｄ、、７＝４．５）
、６．９３（ＩＨ，ｓ）、７．４３〜８．０６（４Ｈ，
ｍ）。

製造例３ ５−（ｍ−りｏ　ルフｘ二、１１／　）　−３−（２，
３−ジヒドロキシプロピルオキシ）インオキサゾ−＃　
１０．０　？　（３７，０ｍｍｏｌ　）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（３ｏｏｍｇ）溶液を５℃に冷却し、トリク
ロロメチルクロロホルメート３．９６９　（２０，０ｍ
ｍｏｌ）を滴下し、５〜６℃にて３０分間攪拌後、５〜
１０℃下でトリエｆｋ７　ミ７４．０４　？　（４０，
０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに３〜５℃で１時間攪拌後
、２８％７ンモニ７水５０　ｍｌ　（４００，０ｍｍｏ
ｌ　）を−挙に加えて反応液を室温下、１８時間攪拌し
、該反応液を減圧下濃縮して得られる残渣に酢酸エチル
（４００ｍｌ　）を加えて、１０４食塩水（４００ｍｌ
　）にて洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ム上にて乾燥後、乾燥剤を戸先し、溶剤を減圧下留去し
て得られる固型物を酢酸エチルで再結晶して、ｍｐ１４
９〜１５０℃を示す無色・鱗片状晶の目的物８．３０ｒ
（７２，１ｆｉ）を得た。

０赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３４３０
．３３２０．３２４５（ＮＨ，Ｏｎ、３１２０（Ｈｅｔ
ｒｏ−Ｈ）　、　１６８３　（Ｃ＝Ｏ）。

０核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　
：３゜８６〜４．３３　（２Ｈ＋２Ｈ＋１１（、ｍ　）
、５．３２（ＬＨ。

ａ、Ｊ＝ｉ、５）、６．５０（２１，ｂ−ｓ）、６．９
３（１１（。

Ｓ）、７．５０〜８．００（４８，ｍ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
   ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を
   有してもよいベンジル基または置換基を有してもよいア
   リール基を示す。Ｒ＾２は、水素原子、低級アルキル基
   、置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有
   してもよい異項環式基を示す。またＲ＾１とＲ＾２はそ
   れらが結合する炭素原子と共に縮合炭化水素環を形成し
   てもよい。Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原子、低級アルキ
   ル基、置換基を有してもよいベンジル基または置換基を
   有してもよいアリール基を示すか、またはＲ＾３とＲ＾
   ４は一緒になつてそれらが結合する窒素原子と共に脂環
   アミノ基を形成してもよい。）で表わされるイソオキサ
   ゾール誘導体又はその酸付加塩を有効成分とする脳機能
   改善剤。