JPH0247991B2 - - Google Patents
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Landscapes
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規な３−カルバモイルオキシアルキ
ルプロピオール酸誘導体およびその製造法に関す
る。
さらに詳しくは、本発明は、
一般式〔〕
〔式中、R1およびR2は同一または異なつていて、
水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アラ
ルキル基、アリール基またはピリジル基を示す。
但し、R1およびR2は隣接する窒素原子と共に、
１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニ
ル基、１−（４−低級アルキル）ピペラジニル基、
ホモピペラジニル基、１−（４−低級アルキル）
ホモピペラジニル基、モルホリノ基、ホモモルホ
リニル基、１−イミダゾリジニル基、１−イミダ
ゾリル基、１−ピラゾリル基、１−インドリル基
および２−イソインドリニル基からなる群から選
ばれる複素環基を形成してもよい。R3は低級ア
ルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、アラルキル基、アリール
基、ピリジル基、キノリル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級
アルケニルオキシ低級アルキル基、アラルキルオ
キシ低級アルキル基、アリールオキシアルキル
基、β−ピリジルオキシエチル基、または
The present invention relates to a novel 3-carbamoyloxyalkylpropiolic acid derivative and a method for producing the same. More specifically, the present invention is based on the general formula [] [In the formula, R 1 and R 2 are the same or different,
It represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aralkyl group, an aryl group, or a pyridyl group.
However, R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atoms,
1-pyrrolidinyl group, piperidino group, piperazinyl group, 1-(4-lower alkyl)piperazinyl group,
Homopiperazinyl group, 1-(4-lower alkyl)
A heterocyclic group selected from the group consisting of a homopiperazinyl group, a morpholino group, a homomorpholinyl group, a 1-imidazolidinyl group, a 1-imidazolyl group, a 1-pyrazolyl group, a 1-indolyl group, and a 2-isoindolinyl group may be formed. R 3 is a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aralkyl group, an aryl group, a pyridyl group, a quinolyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkenyloxy lower alkyl group, Aralkyloxy lower alkyl group, aryloxyalkyl group, β-pyridyloxyethyl group, or
【式】基（R4およびR5は同一または異
なつていて、低級アルキル基、アラルキル基また
はアリール基、Ｂは直鎖状または分岐状のアルキ
レン基を示す。但し、R4およびR5は隣接する窒
素原子と共に、１−ピロリジニル基、ピペリジノ
基、ピペラジニル基、１−（４−低級アルキル）
ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、１−（４
−低級アルキル）ホモピペラジニル基、モルホリ
ノ基、ホモモルホリニル基、１−イミダゾリジニ
ル基、１−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、
１−インドリル基および２−イソインドリニル基
からなる群から選ばれる複素環基を形成していて
もよい）、Ａは直鎖状または分岐状のアルキレン
基を示す〕で表される３−カルバモイルオキシア
ルキルプロピオール酸誘導体およびその製造法に
関する。
本発明化合物（）は本発明者らに係る特許出
願、特願昭56−003250（特開昭57−118565号）並
びに特願昭56−060677明細書（特開昭57−175166
号）に記載の２−カルバモイルオキシアルキル−
１，４−ジヒドロピリジン誘導体を製造する際の
有用な中間体である。
２−カルバモイルオキシアルキル−１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体はジヒドロピリジン環の２
位と６位の置換基が非対称構造を有し、強力なカ
ルシウム拮抗作用、血管拡張作用並びに血圧降下
作用を有し、循環器系疾病の治療に有用な医薬品
である。
非対称１，４−ジヒドロピリジン誘導体を合成
するにあたり、合成中間体として４−置換アセト
酢酸エステル、４−置換−２−イリデンアセト酢
酸エステルまたは４−置換−３−アミノクロトン
酸エステルなどを使用する方法がこれまでに記載
されている（特開昭52−5777、特開昭53−
79873）。
しかし、非対称１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の合成中間体として考えられる４−カルバモイ
ルオキシ−３−アミノクロトン酸エステルまたは
４−カルバモイルオキシテトロール酸エステルは
これまでに合成した例はなく文献未載化合物であ
る。
本発明者らは鋭意研究の結果、２−カルバモイ
ルオキシアルキル−１，４−ジヒドロピリジン誘
導体の合成中間体である３−カルバモイルオキシ
アルキルプロピオール酸誘導体の新規な合成法を
発見し本発明を完成した。
本発明化合物（）の３−カルバモイルオキシ
アルキルプロピオール酸誘導体に含まれる具体例
を次に述べる。
R1およびR2は同一または異つていて、水素原
子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチルおよび第三級ブチルなどの低
級アルキル基；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエ
チルおよびヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ
低級アルキル基；クロロメチル、クロロエチル、
ブロモメチル、ブロモエチルなどのハロアルキル
基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなど
のシクロアルキル基；ビニル、アリル、３−ブテ
ニルおよびイソプロペニルなどの低級アルケニル
基；プロパルギル、２−ブチニルなどの低級アル
キニル基；ベンジル、α−メチルベンジルおよび
フエネチルなどのアラルキル基；フエニルおよび
ナフチルなどのアリール基；またはピリジルまた
は１−ピロリジニル；ピペリジノ；ピペラジニ
ル；１−（４−メチル）ピペラジニル、１−（４−
エチル）ピペラジニル、１−（４−プロピル）ピ
ペラジニル、１−（４−ブチル）ピペラジニルな
どの１−（４−低級アルキル）ピペラジニル、１
−（４−メチル）ホモピペラジニル、１−（４−エ
チル）ホモピペラジニル、１−（４−プロピル）
ホモピペラジニル、１−（４−ブチル）ホモピペ
ラジニルなどの１−（４−低級アルキル）ホモピ
ペラジニル；モルホリノ；ホモモルホリニル；１
−イミダゾリジニル；１−イミダゾリル；１−ピ
ラゾリル；１−インドリルおよび２−イソインド
リニルの群から選ばれる複素環基などの複素環基
などである。
Ａとしてはメチレン、メチルメチレン、エチル
メチレン、ジメチルメチレン、メチルエチルメチ
レン、メチルイソブチルメチレン、エチレン、メ
チルエチレン、エチルエチレン、メリメチレン、
およびテトラメチレンなどのアルキレン基が挙げ
られる。
R3の低級アルキル基としてはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどがハ
ロアルキル基としてはβ−クロロエチル、β−ブ
ロモエチル、β−クロロプロピル、γ−クロロプ
ロピル、ω−クロロブチル、β，β−ジクロロエ
チル、トリフルオロメチルおよびβ，β，β−ト
リクロロエチルなどが、低級アルケニル基として
はビニル、アリル、３−ブテニルおよびイソプロ
ペニルなどが、低級アルキニル基としてはプロパ
ルギルおよび２−ブチニルなどが、アラルキル基
としてはベンジル、α−メチルベンジルおよびフ
エネチルなどが、アリール基としてはフエニル、
およびナフチルなどが、複素環基としては、ピリ
ジルおよびキノリルなどが、ヒドロキシアルキル
基としてはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル
およびヒドロキシプロピルなどが、低級アルコキ
シ低級アルキル基としてはβ−メトキシエチル、
β−エトキシエチル、β−プロポキシエチル、β
−イソプロポキシエチル、β−ブトキシエチル、
β−イソブトキシエチル、β−第三級ブトキシエ
チル、β−メトキシプロピル、β−エトキシプロ
ピル、β−プロポキシプロピル、β−イソプロポ
キシプロピル、β−ブトキシプロピル、γ−メト
キシプロピル、γ−エトキシプロピル、γ−プロ
ポキシプロピル、γ−ブトキシプロピルおよびω
−プロポキシブチルなどが、低級アルケニルオキ
シ低級アルキル基としてはβ−ビニルオキシエチ
ル、β−アリルオキシエチル、β−（３−ブテニ
ルオキシ）エチル、β−イソプロペニルオキシエ
チルおよびβ−アリルオキシプロピルなどが、ア
ラルキルオキシ低級アルキル基としてはβ−ベン
ジルオキシエチル、β−フエネチルオキシエチル
およびβ−（α−メチルベンジルオキシ）エチル
などが、アリールオキシ低級アルキル基としては
β−フエノキシエチル、β−フエノキシプロピル
およびβ−フエノキシブチルなどが、複素環オキ
シ低級アルキル基としては、β−（β−ピリジル
オキシ）エチルなどが、
または−Ｂ−Ｎ＜R4
R5で示される基としては
β−ジメチルアミノエチル、β−ジエチルアミノ
エチル、β−メチルエチルアミノエチル、β−ジ
メチルアミノプロピル、γ−ジメチルアミノプロ
ピル、ω−ジメチルアミノブチル、β−Ｎ−メチ
ルベンジルアミノエチル、β−Ｎ−メチルベンジ
ルアミノプロピル、β−Ｎ−メチルベンジルアミ
ノブチル、γ−Ｎ−メチルベンジルアミノプロピ
ル、ω−Ｎ−メチルベンジルアミノブチル、β−
ピペリジノエチル、β−（４−メチルピペラジニ
ル）エチル、β−（４−エチルピペラジニル）エ
チル、β−（４−プロピルピペラジニル）エチル、
β−（４−メチルホモピペラジニル）エチル、β
−モルホリノエチル、γ−モルホリノプロピル、
ω−モルホリノブチル、β−ホモモルホリニルエ
チル、β−（１−ピロリジニル）エチル、β−（１
−イミダゾリジニル）エチル、β−（１−イミダ
ゾリジニル）エチル、β−（１−イミダゾリル）
エチル、β−（１−ピラゾリル）エチル、β−（１
−インドリル）エチル、β−（２−イソインドリ
ニル）エチルおよびβ−Ｎ−メチルアニリノエチ
ルなどがそれぞれに挙げられる。
R1乃至R5のアラルキル基、アリール基、アラ
ルキルオキシアルキル基およびアリールオキシア
ルキル基に含まれる芳香環は１乃至３の置換基で
置換されていてもよく、置換基としてはフツ素、
塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子；シ
アノ基；ニトロ基；水酸基；ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノおよびジイソプロピルアミノなどの
ジ置換アミノ基；メトキシ、エトキシ、プロポキ
シおよびブトキシなどの低級アルコキシ基；メチ
ル、エチルおよびプロピルなどの低級アルキル
基；およびトリフルオロメチル基などが挙げられ
る。
本発明の化合物（）は次に示す方法により製
造することができる。
本発明は、
(イ) 一般式（）
HO−Ａ−Ｃ≡CCOOR3 （）
〔式中、ＡおよびR3は前記と同じを意味する〕
で表されるアセチレン化合物を一般式R6NCO
（式中、R6はクロロスルホニル基、ジクロロホ
スホリル基、トリクロロアセチル基、水素原
子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルケニル基、アルキニル基、アラルキル
基、アリール基またはピリジル基を示す）で表
されるイソシアナートもしくは反応条件下で該
イソシアナートを生成する化合物と反応させ、
次いで所望によつて加水分解するか、もしくは
式[Formula] Group (R 4 and R 5 are the same or different and represent a lower alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group, and B represents a linear or branched alkylene group. However, R 4 and R 5 are Together with the adjacent nitrogen atom, 1-pyrrolidinyl group, piperidino group, piperazinyl group, 1-(4-lower alkyl)
piperazinyl group, homopiperazinyl group, 1-(4
-lower alkyl) homopiperazinyl group, morpholino group, homomorpholinyl group, 1-imidazolidinyl group, 1-imidazolyl group, 1-pyrazolyl group,
3-carbamoyloxyalkyl (which may form a heterocyclic group selected from the group consisting of 1-indolyl group and 2-isoindolinyl group), A represents a linear or branched alkylene group] This invention relates to propiolic acid derivatives and methods for producing the same. The compound of the present invention () is disclosed in the patent application filed by the present inventors, Japanese Patent Application No. 56-003250 (Japanese Unexamined Patent Publication No. 57-118565) and Japanese Patent Application No. 56-060677 (Unexamined Japanese Patent Application No. 57-175166).
2-carbamoyloxyalkyl- as described in
It is a useful intermediate in producing 1,4-dihydropyridine derivatives. 2-Carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives are
The substituents at the 6th and 6th positions have an asymmetric structure, and have strong calcium antagonistic, vasodilatory, and blood pressure lowering effects, making it a useful drug for the treatment of cardiovascular diseases. This method uses 4-substituted acetoacetate, 4-substituted-2-ylideneacetoacetate, or 4-substituted-3-aminocrotonic acid ester as a synthetic intermediate to synthesize asymmetric 1,4-dihydropyridine derivatives. It has been described in
79873). However, 4-carbamoyloxy-3-aminocrotonic acid ester or 4-carbamoyloxytetrolic acid ester, which is considered as a synthetic intermediate for asymmetric 1,4-dihydropyridine derivatives, has not been synthesized so far and is a compound that has not been described in any literature. be. As a result of intensive research, the present inventors discovered a new synthesis method for 3-carbamoyloxyalkylpropiolic acid derivatives, which are intermediates for the synthesis of 2-carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives, and completed the present invention. . Specific examples contained in the 3-carbamoyloxyalkylpropiolic acid derivative of the compound () of the present invention will be described below. R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen atoms; methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
Lower alkyl groups such as butyl, isobutyl and tertiary butyl; hydroxy lower alkyl groups such as hydroxymethyl, hydroxyethyl and hydroxypropyl; chloromethyl, chloroethyl,
Haloalkyl groups such as bromomethyl, bromoethyl; cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl; lower alkenyl groups such as vinyl, allyl, 3-butenyl and isopropenyl; lower alkynyl such as propargyl, 2-butynyl groups; aralkyl groups such as benzyl, α-methylbenzyl and phenethyl; aryl groups such as phenyl and naphthyl; or pyridyl or 1-pyrrolidinyl; piperidino; piperazinyl; 1-(4-methyl)piperazinyl, 1-(4-
1-(4-lower alkyl)piperazinyl, such as ethyl)piperazinyl, 1-(4-propyl)piperazinyl, 1-(4-butyl)piperazinyl, 1
-(4-methyl)homopiperazinyl, 1-(4-ethyl)homopiperazinyl, 1-(4-propyl)
1-(4-lower alkyl)homopiperazinyl such as homopiperazinyl, 1-(4-butyl)homopiperazinyl; morpholino; homomorpholinyl; 1
-imidazolidinyl; 1-imidazolyl; 1-pyrazolyl; a heterocyclic group such as a heterocyclic group selected from the group of 1-indolyl and 2-isoindolinyl; A is methylene, methylmethylene, ethylmethylene, dimethylmethylene, methylethylmethylene, methylisobutylmethylene, ethylene, methylethylene, ethylethylene, merimethylene,
and alkylene groups such as tetramethylene. Lower alkyl groups for R 3 include methyl, ethyl,
propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
Haloalkyl groups such as tertiary butyl, pentyl and hexyl include β-chloroethyl, β-bromoethyl, β-chloropropyl, γ-chloropropyl, ω-chlorobutyl, β,β-dichloroethyl, trifluoromethyl and β,β , β-trichloroethyl, etc., lower alkenyl groups include vinyl, allyl, 3-butenyl, isopropenyl, etc., lower alkynyl groups include propargyl and 2-butynyl, and aralkyl groups include benzyl, α-methylbenzyl, Phenethyl etc., but as an aryl group phenyl,
Heterocyclic groups include pyridyl and quinolyl; hydroxyalkyl groups include hydroxymethyl, hydroxyethyl, and hydroxypropyl; lower alkoxy-lower alkyl groups include β-methoxyethyl,
β-ethoxyethyl, β-propoxyethyl, β
-isopropoxyethyl, β-butoxyethyl,
β-isobutoxyethyl, β-tertiary butoxyethyl, β-methoxypropyl, β-ethoxypropyl, β-propoxypropyl, β-isopropoxypropyl, β-butoxypropyl, γ-methoxypropyl, γ-ethoxypropyl, γ-propoxypropyl, γ-butoxypropyl and ω
-propoxybutyl, etc., and lower alkenyloxy lower alkyl groups include β-vinyloxyethyl, β-allyloxyethyl, β-(3-butenyloxy)ethyl, β-isopropenyloxyethyl, β-allyloxypropyl, etc. Aralkyloxy lower alkyl groups include β-benzyloxyethyl, β-phenethyloxyethyl and β-(α-methylbenzyloxy)ethyl, and aryloxy lower alkyl groups include β-phenoxyethyl, β-phenoxy Propyl and β-phenoxybutyl etc., β-(β-pyridyloxy)ethyl etc. as a heterocyclic oxy lower alkyl group, or β-dimethylaminoethyl as a group represented by -BN<R 4 R 5 , β-diethylaminoethyl, β-methylethylaminoethyl, β-dimethylaminopropyl, γ-dimethylaminopropyl, ω-dimethylaminobutyl, β-N-methylbenzylaminoethyl, β-N-methylbenzylaminopropyl, β -N-methylbenzylaminobutyl, γ-N-methylbenzylaminopropyl, ω-N-methylbenzylaminobutyl, β-
Piperidinoethyl, β-(4-methylpiperazinyl)ethyl, β-(4-ethylpiperazinyl)ethyl, β-(4-propylpiperazinyl)ethyl,
β-(4-methylhomopiperazinyl)ethyl, β
-morpholinoethyl, γ-morpholinopropyl,
ω-morpholinobutyl, β-homomorpholinylethyl, β-(1-pyrrolidinyl)ethyl, β-(1
-imidazolidinyl)ethyl, β-(1-imidazolidinyl)ethyl, β-(1-imidazolyl)
Ethyl, β-(1-pyrazolyl)ethyl, β-(1
-indolyl)ethyl, β-(2-isoindolinyl)ethyl and β-N-methylanilinoethyl. The aromatic ring contained in the aralkyl group, aryl group, aralkyloxyalkyl group, and aryloxyalkyl group of R 1 to R 5 may be substituted with 1 to 3 substituents, and examples of the substituent include fluorine,
halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine; cyano groups; nitro groups; hydroxyl groups; disubstituted amino groups such as dimethylamino, diethylamino and diisopropylamino; lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy; methyl, ethyl and propyl lower alkyl groups such as; and trifluoromethyl groups. The compound () of the present invention can be produced by the method shown below. (a) General formula () HO-A-C≡CCOOR 3 () [In the formula, A and R 3 have the same meanings as above]
The acetylene compound represented by the general formula R 6 NCO
(In the formula, R 6 is a chlorosulfonyl group, a dichlorophosphoryl group, a trichloroacetyl group, a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cycloalkyl group,
lower alkenyl group, alkynyl group, aralkyl group, aryl group or pyridyl group) or a compound that produces the isocyanate under reaction conditions,
It is then optionally hydrolyzed or
方法(イ)はアセチレン化合物（）とイソシアナ
ートまたはカルバミン酸クロライドとの反応によ
る化合物（）の製造法に関する。
この反応に使用される一般式R6NCO（R6は前
記と同じを意味する）で示されるイソシアナート
としては、クロロスルホニルイソシアナート、ジ
クロロホスホリルイソシアナート、トリクロロア
セチルイソシアナート、イソシアン酸、メチルイ
ソシアナート、エチルイソシアナート、プロピル
イソシアナート、イソプロピルイソシアナート、
ブチルイソシアナート、イソブチルイソシアナー
ト、第三級ブチルイソシアナート、アリルイソシ
アナート、シクロヘキシルイソシアナート、シク
ロペンチルイソシアナート、フエニルイソシアナ
ート、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフエニルイソ
シアナート、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフエニ
ルイソシアナート、ｍ、ｐ−ジクロロフエニルイ
ソシアナート、ｐ−フルオロフエニルイソシアナ
ート、ｐ−メトキシフエニルイソシアナート、ｐ
−トリルイソシアナート、ｐ−ジメチルアミノフ
エニルイソシアナート、ベンジルイソシアナー
ト、ジフエニルメチルイソシアナート、フエネチ
ルイソシアナート、β−ジメチルアミノエチルイ
ソシアナートなどが挙げられる。また、この反応
に使用される式
Method (a) relates to a method for producing a compound () by reacting an acetylene compound () with an isocyanate or a carbamic acid chloride. Isocyanates represented by the general formula R 6 NCO (R 6 has the same meaning as above) used in this reaction include chlorosulfonyl isocyanate, dichlorophosphoryl isocyanate, trichloroacetyl isocyanate, isocyanic acid, methyl isocyanate. ethyl isocyanate, propyl isocyanate, isopropylisocyanate,
Butyl isocyanate, isobutyl isocyanate, tertiary butyl isocyanate, allyl isocyanate, cyclohexyl isocyanate, cyclopentyl isocyanate, phenyl isocyanate, o-, m- or p-nitrophenyl isocyanate, o-, m - or p-chlorophenyl isocyanate, m, p-dichlorophenyl isocyanate, p-fluorophenyl isocyanate, p-methoxyphenyl isocyanate, p
-tolyl isocyanate, p-dimethylaminophenyl isocyanate, benzyl isocyanate, diphenylmethyl isocyanate, phenethyl isocyanate, β-dimethylaminoethyl isocyanate, and the like. Also, the formula used for this reaction
【式】〔式中、R7および
R8は前記の意味を有する〕で表されるカルバミ
ン酸クロライドとしては、ジメチルカルバミルク
ロライド、ジエチルカルバミルクロライド、ジプ
ロピルカルバミルクロライド、ジイソプロピルカ
ルバミルクロライド、メチルエチルカルバミルク
ロライド、メチルベンジルカルバミルクロライ
ド、メチル−ｐ−クロロベンジルカルバミルクロ
ライド、メチルフエニルカルバミルクロライド、
などが挙げられる。この反応においては、
R6NCO（R6は前記の意味有する）で表されるイ
ソシアナートの代わりに、下記反応条件下でそれ
を生成しうる化合物、例えば、加熱下における式
R6CON3（R6は前記意味を有する）で表わされる
酸アジド、加熱条件下におけるまたはトリアルキ
ルアミンと重金属（例えば硝酸銀もしくは塩化水
銀）の存在下における式R6NHCOSR（Ｒは低級
アルキル基を示し、R6は前記の意味を有する）
で表わされるチオールカルバメートを用いること
もできる。
方法(イ)において化合物（）を製造する際の反
応条件は使用される原料物質の種類により適当に
選択されるが、一般的にアセチレン化合物（）
１モルに対してR6NCO（R6は前記の意味を有す
る）のイソシアナートまたは式The carbamic acid chloride represented by the formula [wherein R 7 and R 8 have the above meanings] includes dimethyl carbamyl chloride, diethyl carbamyl chloride, dipropyl carbamyl chloride, diisopropyl carbamyl chloride, Methyl ethyl carbamyl chloride, methylbenzyl carbamyl chloride, methyl-p-chlorobenzyl carbamyl chloride, methyl phenyl carbamyl chloride,
Examples include. In this reaction,
In place of the isocyanate represented by R 6 NCO (R 6 has the meaning given above), compounds capable of forming it under the following reaction conditions, e.g.
An acid azide of the formula R 6 CON 3 (R 6 has the meaning given above), an acid azide of the formula R 6 NHCOSR (R is a lower alkyl group) under heating conditions or in the presence of a trialkylamine and a heavy metal (e.g. silver nitrate or mercuric chloride) and R 6 has the meaning given above)
Thiol carbamates represented by can also be used. In method (a), the reaction conditions for producing compound () are appropriately selected depending on the type of raw materials used, but generally the acetylene compound ()
Isocyanate or formula of R 6 NCO (R 6 has the meaning given above) per mole
【式】
〔式中、R7およびR8は前記の意味を有する〕で表
されるカルバミン酸クロライドを好ましくは１〜
２モルの割合で使用する。モル比は結果に悪影響
を及ぼすことなく広範囲に変えることができる。
反応温度は通常冷却下、室温または加温乃至加熱
下で実施される。
カルバミン酸クロライドを使用する際には塩基
としてピリジン、トリエチルアミン、ジメチルア
ニリンなどをカルバミン酸クロライド等モルかま
たはそれ以上の過剰量を使用する。反応溶媒とし
てはジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼンなどの不
活性有機溶媒が使用される。反応は１時間乃至24
時間撹拌して実施される。
イソシアナートとしてクロロスルホニルイソシ
アナート、ジクロロホスホリルイソシアナートお
よびトリクロロアセチルイソシアナートを使用す
る場合、反応の終了後反応混合物に水を加えて加
水分解処理を行う必要がある。
方法(ロ)は、先づアセチレン化合物（）とホス
ゲンまたはトリクロロメチルクロロホルメートと
の反応により化合物（）を合成し、続いて化合
物（）と
式R1
R2＞NH（式中R1およびR2
は前記の意味を有する）で表されるアミン化合物
との反応による化合物（）の製造法に関する。
この反応に使用するトリクロロメチルクロロホル
メートは微量のピリジンまたは活性炭と接触せし
め、発生するホスゲンガスをベンゼンなどの不活
性有機溶媒に吸収させるか、または微量のピリジ
ンまたは活性炭を含有するベンゼンなどの不活性
有機溶媒の溶液に滴下しホスゲン溶液とする前処
理操作のあとアセチレン化合物（）と反応させ
る。また、この反応に使用する
式R1
R2＞NH（式中R1およびR2
は前記の意味を有する）で表されるアミン化合物
としては、アンモニア、メチルアミン、エチルア
ミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブ
チルアミン、イソブチルアミン、第三級ブチルア
ミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロ
ピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルア
ミン、ジイソブチルアミン、メチルエチルアミ
ン、ジエタノールアミン、シクロヘキシルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、アリルアミン、ベ
ンジルアミン、α−メチルベンジルアミン、フエ
ネチルアミン、アニリン、ジフエニルアミン、α
−ピリジルアミン、α−ナフチルアミン、Ｎ−メ
チルベンジルアミン、Ｎ−メチルアニリン、ピペ
リジン、４−メチルピペラジン、４−メチルホモ
ピペラジン、モルホリン、ホモモルホリン、ピロ
リジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾ
リジン、インドリン、およびイソインドリンなど
が挙げられる。
方法(ロ)においてアセチレン化合物（）とホス
ゲンまたはトリクロロメチルクロロホルメートと
の反応条件は一般にアセチレン化合物（）１モ
ルに対してホスゲンまたはトリクロロメチルクロ
ロホルメートを好ましくは１〜２モルの割合で使
用する。また方法(ロ)において化合物（）とアミ
ン化合物との反応条件は一般に化合物（）１モ
ルに対して
式R1
R2＞NH（式中R1およびR2
は前記意味を有する）で表されるアミン化合物を
２〜３モルの割合か、またはアミン化合物を１〜
２モルとトリエチルアミン、ジメチルアニリンお
よびピリジンなどの三級アミンを１〜２モルの割
合で使用する。モル比は結果に悪影響を及ぼすこ
となく広範囲に変えることができる。反応温度は
いずれの反応においても氷冷下または室温で実施
される。反応溶媒はいずれの反応においてもジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、
トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどの
不活性有機溶媒が使用される。反応時間はいずれ
の反応においても氷冷下30分乃至３時間撹拌した
あと室温、一夜撹拌して終了する。
方法(ハ)は、先づアセチレン化合物（）とホス
ゲンまたはトリクロロメチルクロロホルメートと
の反応により化合物（）を合成し、次に化合物
（）と
式R7
R8＞NH（式中、R7およびR8
は前記の意味を有する。）で表されるアミン化合
物との反応により化合物（）を合成し、更に化
合物（）に金属化試薬を作用させて有機金属化
合物とし、続いてこれに式ClCOOR3（R3は前記と
同じを意味する）で示されるクロロホルメートを
反応させる連続反応による化合物（）の製造法
に関する。この反応に使用する式[Formula] [In the formula, R 7 and R 8 have the above-mentioned meanings] Preferably 1-
It is used in a ratio of 2 moles. The molar ratio can be varied over a wide range without adversely affecting the results.
The reaction temperature is usually carried out under cooling, room temperature, or heating. When using carbamic acid chloride, pyridine, triethylamine, dimethylaniline or the like is used as a base in an excess amount of the same molar amount as the carbamic acid chloride or more. Inert organic solvents such as dichloromethane, chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran, and benzene are used as reaction solvents. Reaction time ranges from 1 hour to 24 hours
It is carried out by stirring for hours. When using chlorosulfonyl isocyanate, dichlorophosphoryl isocyanate and trichloroacetylisocyanate as the isocyanate, it is necessary to add water to the reaction mixture after the reaction is completed to carry out a hydrolysis treatment. Method (b) first synthesizes the compound () by reacting the acetylene compound () with phosgene or trichloromethyl chloroformate, and then synthesizes the compound () with the formula R 1 R 2 > NH (in the formula R 1 and The present invention relates to a method for producing a compound () by reaction with an amine compound (R 2 has the above-mentioned meaning).
The trichloromethyl chloroformate used in this reaction is contacted with a trace amount of pyridine or activated carbon, and the phosgene gas generated is absorbed into an inert organic solvent such as benzene, or an inert solvent such as benzene containing a trace amount of pyridine or activated carbon is used. After a pretreatment operation in which it is added dropwise to an organic solvent solution to form a phosgene solution, it is reacted with an acetylene compound (). In addition, the amine compounds represented by the formula R 1 R 2 >NH (in the formula, R 1 and R 2 have the above-mentioned meanings) used in this reaction include ammonia, methylamine, ethylamine, propylamine, and isopropylamine. , butylamine, isobutylamine, tertiary butylamine, dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, dibutylamine, diisobutylamine, methylethylamine, diethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, allylamine, benzylamine, α-methylbenzylamine , phenethylamine, aniline, diphenylamine, α
-Pyridylamine, α-naphthylamine, N-methylbenzylamine, N-methylaniline, piperidine, 4-methylpiperazine, 4-methylhomopiperazine, morpholine, homomorpholine, pyrrolidine, imidazolidine, imidazoline, pyrazolidine, indoline, and iso Examples include indoline. In method (b), the reaction conditions for the acetylene compound (2) and phosgene or trichloromethyl chloroformate are generally such that phosgene or trichloromethyl chloroformate is preferably used in a ratio of 1 to 2 moles per 1 mole of the acetylene compound (2). do. In addition, in method (b), the reaction conditions between the compound () and the amine compound are generally expressed by the formula R 1 R 2 >NH (wherein R 1 and R 2 have the above meanings) for 1 mole of the compound (). 2 to 3 moles of amine compound, or 1 to 3 moles of amine compound
2 moles and tertiary amines such as triethylamine, dimethylaniline and pyridine in a ratio of 1 to 2 moles. The molar ratio can be varied over a wide range without adversely affecting the results. All reactions are carried out under ice cooling or at room temperature. The reaction solvent used in all reactions was diethyl ether, tetrahydrofuran, benzene,
Inert organic solvents such as toluene, dichloromethane, chloroform are used. In all reactions, the reaction is stirred for 30 minutes to 3 hours under ice cooling, and then stirred overnight at room temperature to complete the reaction. Method (c) is to first synthesize a compound () by reacting an acetylene compound () with phosgene or trichloromethyl chloroformate, and then combine the compound () with the formula R 7 R 8 >NH (in the formula, R 7 and R 8 have the above-mentioned meanings.) Compound () is synthesized by reaction with an amine compound represented by (), and compound () is further reacted with a metallizing reagent to form an organometallic compound. The present invention relates to a method for producing a compound () by a continuous reaction in which chloroformate represented by ClCOOR 3 (R 3 has the same meaning as above) is reacted. The formula used for this reaction
【式】〔式
中、R7およびR8は前記の意味を有する〕で表さ
れるアミン化合物として前記(ロ)において挙げられ
たアミン化合物が挙げられるが、但し、アンモニ
ア並びにメチルアミンやベンジルアミンなどの一
級アミンは含まれない。
方法(ハ)の反応に使用する式ClCOOR3（R3は前記
と同じを意味する）で示されるクロロホルメート
として、メチルクロロホルメート、エチルクロロ
ホルメート、プロピルクロロホルメート、イソプ
ロピルクロロホルメート、β−クロロエチルクロ
ロホルメート、アクリルクロロホルメート、プロ
パルギルクロロホルメート、ベンジルクロロホル
メート、フエニルクロロホルメート、β−メトキ
シエチルクロロホルメート、β−エトキシエチル
クロロホルメート、β−プロポキシエチルクロロ
ホルメート、β−イソプロポキシエチルクロロホ
ルメート、β−ブトキシエチルクロロホルメー
ト、β−プロポキシプロピルクロロホルメート、
β−アリルオキシエチルクロロホルメート、β−
ベンジルオキシエチルクロロホルメート、β−フ
エノキシエチルクロロホルメート、β−ジメチル
アミノエチルクロロホルメート、β−ジエチルア
ミノエチルクロロホルメート、β−Ｎ−メチルベ
ンジルアミノエチルクロロホルメート、β−Ｎ−
メチルベンジルアミノプロピルクロロホルメー
ト、β−ピペリジノエチルクロロホルメート、β
−（４−メチルピペラジニル）エチルクロロホル
メート、β−モノホリノエチルクロロホルメー
ト、およびγ−（４−メチルホモピペラジニル）
プロピルクロロホルメートなどが挙げられる。
方法(ハ)の反応に使用する金属化試薬としてはメ
チルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリ
チウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウ
ム、ｔ−ブチルリチウム、シクロプロピルリチウ
ム、ビニルリチウム、cis−プロペニルリチウム、
フエニルリチウム、トリフエニルメチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジ
エチルアミド、リチウムジトリメチルシリルアミ
ド、リチウムベンジルアミド、リチウムシクロヘ
キシルアミド、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウ
ムアミド、ヨウ化メチルマグネシウム、ヨウ化エ
チルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、臭
化エチルマグネシウムおよび塩化フエニルマグネ
シウムなどが挙げられる。
方法(ハ)において、アセチレン化合物（）とホ
スホンまたはトリクロロメチルクロロホルメート
との反応並びに化合物（）とアミン化合物との
反応の前半の２工程の反応は対応する前記の方法
(ロ)の反応条件、反応温度、反応溶媒並びに反応時
間と同様にして実施される。
方法(ハ)において化合物（）と金属化試薬、次
に式ClCOOR3（R3は前記の意味を有する）で表さ
れるクロロホルメートとの反応条件は一般に化合
物（）１モルに対して金属化試薬を等モルかま
たはやゝ過剰量の割合で、クロロホルメートを１
〜２モルの割合で使用する。反応温度は、金属化
試薬との反応においては氷冷下乃至−120℃、好
ましくは−60〜−80℃で、クロロホルメートとの
反応においては氷冷下乃至−80℃、好ましくは−
60〜−80℃で実施される。反応溶媒はジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、などの不活性有機
溶媒が使用される。反応時間は先づ化合物（）
と金属化試薬との反応を10分〜30分行つたあと直
ちにクロロホルメートとの反応を30分〜60分行
う。
本発明の方法により製造される化合物（）は
２−カルバモイルオキシアルキル−１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体を製造する際の有用な中間体
である。
また、化合物（）は２−カルバモイルオキシ
アルキル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体の原
料物質である３−カルバモイルオキシアルキル−
３−アミノアクリル酸エステルを製造する際の有
用な中間体である。
２−カルバモイルオキシアルキル−１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体は本発明化合物（）と式
R′−CO−CH2−COOR3（R′は水素原子または低
級アルキル基を意味し、R3は前記の意味を有す
る）で示されるβ−ケトエステル化合物、
R″CHO（R″は置換フエニル基を示す）で表され
るアルデヒド化合物並びにアンモニアまたはその
塩と反応させるか、または上記β−ケトエステル
化合物のベンジリデン化合物並びにアンモニアま
たはその塩と反応させて合成される。
また、本発明化合物（）をアンモニアまたは
その塩と反応させて３−カルバモイルオキシアル
キル−３−アミノアクリル酸エステルを合成し、
これを上記のβ−ケトエステル化合物並びに上記
のアルデヒド化合物と反応させるか、または上記
β−ケトエステル化合物のベンジリデン化合物と
反応させて２−カルバモイルオキシアルキル−
１，４−ジヒドロピリジン誘導体が合成される。
２−カルバモイルオキシアルキル−１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体の合成法については、本発
明者らに係る特許出願、特願昭57−136343に詳し
く記載されている。
２−カルバモイルオキシアルキル−１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体は血管拡張作用並びに血圧
降下作用を有し、特に冠血管拡張作用が強く且つ
毒性が極めて弱いので高血圧症、心機能不全、狭
心症、心筋梗塞並びに脳血管障害などの循環器系
疾病の治療に期待される医薬品である。
次に本発明の製造法を実施例を挙げて詳しく説
明するが本発明はこれにより特に限定されるもの
ではない。
実施例 １
４−カルバモイルオキシテトロール酸メチルの
合成
H2NCOOCH2C≡CCOOCH3
４−ヒドロキシテトロール酸メチル22.8ｇ
（0.2モル）をジクロロメタン（200ml）に溶解し、
これに−20℃においてクロロスルフオニルイソシ
アナート（17.5ml、0.2モル）を加え、−10〜−20
℃において30分間撹拌する。反応液に水（20ml）
を加え、０℃附近において30分加水分解処理を行
う。反応混合液中に生成した結晶を取し一次晶
18ｇを得る。液を分液して得られるジクロロメ
タン層と、水層をジクロロメタンにより抽出処理
して得られるジクロロメタン抽出液を集め、水洗
後、減圧濃縮して生成する結晶を取し二次晶10
ｇを得る。一次晶並びに二次晶を集め酢酸エチル
から再結晶処理すると結晶状の４−カルバモイル
オキシテトロール酸メチル25.1ｇ（収率80％）を
得る。
mp；113−114℃
IR（KBr）、cm-1；3410、3350、3300、3220、
2250、1750、1700、1620、1440、1320、
1295、1090、1050、930、750
1H−NMR（90MHz、DMSO−d6）、δ；3.77
（ｓ、3H）、4.82（ｓ、2H）、6.8（broad ｓ、
2H）
実施例 ２〜８
実施例１に記載の方法に準拠して表１に記載さ
れた化合物が得られる。Examples of the amine compound represented by the formula [wherein R 7 and R 8 have the above-mentioned meanings] include the amine compounds listed in (b) above, with the exception of ammonia, methylamine and benzylamine. It does not include primary amines such as As the chloroformate represented by the formula ClCOOR 3 (R 3 has the same meaning as above) used in the reaction of method (c), methyl chloroformate, ethyl chloroformate, propyl chloroformate, isopropyl chloroformate , β-chloroethyl chloroformate, acryl chloroformate, propargyl chloroformate, benzyl chloroformate, phenyl chloroformate, β-methoxyethyl chloroformate, β-ethoxyethyl chloroformate, β-propoxyethyl Chloroformate, β-isopropoxyethyl chloroformate, β-butoxyethyl chloroformate, β-propoxypropyl chloroformate,
β-allyloxyethyl chloroformate, β-
Benzyloxyethyl chloroformate, β-phenoxyethyl chloroformate, β-dimethylaminoethyl chloroformate, β-diethylaminoethyl chloroformate, β-N-methylbenzylaminoethyl chloroformate, β-N-
Methylbenzylaminopropyl chloroformate, β-piperidinoethyl chloroformate, β
-(4-methylpiperazinyl)ethyl chloroformate, β-monopholinoethyl chloroformate, and γ-(4-methylhomopiperazinyl)
Examples include propyl chloroformate. The metallization reagents used in the reaction of method (c) include methyllithium, ethyllithium, n-propyllithium, n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium, cyclopropyllithium, vinyllithium, cis-propenyl lithium,
Phenyllithium, triphenylmethyllithium, lithium diisopropylamide, lithium diethylamide, lithium ditrimethylsilylamide, lithium benzylamide, lithium cyclohexylamide, sodium, potassium, lithium, sodium amide, potassium amide, lithium amide, methylmagnesium iodide, iodine Examples include ethylmagnesium chloride, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, and phenylmagnesium chloride. In method (c), the first two steps of the reaction of the acetylene compound () with phosphone or trichloromethyl chloroformate and the reaction of the compound () with the amine compound are carried out by the corresponding method described above.
The reaction is carried out using the same reaction conditions, reaction temperature, reaction solvent, and reaction time as in (b). In method (c), the reaction conditions between the compound () and the metallizing reagent, followed by the chloroformate represented by the formula ClCOOR 3 (R 3 has the meaning above), are generally such that the amount of metal per mole of the compound () is Add chloroformate to 1 mol or slightly excess of the chlorinating reagent.
It is used in a proportion of ~2 moles. The reaction temperature is ice-cooled to -120°C, preferably -60 to -80°C in the reaction with a metallizing reagent, and ice-cooled to -80°C, preferably - in the reaction with chloroformate.
Performed at 60 to -80°C. The reaction solvent used is an inert organic solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran. The reaction time is the first compound ()
Immediately after the reaction with the metallizing reagent is carried out for 10 to 30 minutes, the reaction with chloroformate is carried out for 30 to 60 minutes. The compound () produced by the method of the present invention is a useful intermediate in producing 2-carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives. Compound () is 3-carbamoyloxyalkyl- which is a raw material for 2-carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives.
It is a useful intermediate in producing 3-aminoacrylic acid ester. The 2-carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivative has the formula
β-ketoester compound represented by R'-CO- CH2 - COOR3 (R' means a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R3 has the above meaning),
Synthesized by reacting with an aldehyde compound represented by R″CHO (R″ represents a substituted phenyl group) and ammonia or its salt, or by reacting the above β-ketoester compound with a benzylidene compound and ammonia or its salt. . Further, the compound of the present invention () is reacted with ammonia or a salt thereof to synthesize a 3-carbamoyloxyalkyl-3-aminoacrylic acid ester,
This is reacted with the above β-ketoester compound and the above aldehyde compound, or with the benzylidene compound of the above β-ketoester compound to produce
A 1,4-dihydropyridine derivative is synthesized. The method for synthesizing 2-carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives is described in detail in the patent application filed by the present inventors, Japanese Patent Application No. 136343/1983. 2-Carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives have vasodilatory and antihypertensive effects, and have particularly strong coronary vasodilatory effects and extremely low toxicity, so they may cause hypertension, cardiac dysfunction, angina pectoris, and myocardial infarction. It is also a drug that is expected to treat circulatory system diseases such as cerebrovascular disorders. Next, the manufacturing method of the present invention will be explained in detail with reference to Examples, but the present invention is not particularly limited thereto. Example 1 Synthesis of methyl 4-carbamoyloxytetrolate H 2 NCOOCH 2 C≡CCOOCH 3 22.8 g of methyl 4-hydroxytetrolate
(0.2 mol) in dichloromethane (200 ml),
To this was added chlorosulfonyl isocyanate (17.5 ml, 0.2 mol) at -20°C, and
Stir for 30 minutes at °C. Water (20ml) to the reaction solution
and perform hydrolysis treatment at around 0°C for 30 minutes. The crystals formed in the reaction mixture are collected and the primary crystals are
Get 18g. The dichloromethane layer obtained by separating the liquid and the dichloromethane extract obtained by extracting the aqueous layer with dichloromethane are collected, washed with water, concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals are collected to obtain secondary crystals.
get g. The primary and secondary crystals were collected and recrystallized from ethyl acetate to obtain 25.1 g (80% yield) of crystalline methyl 4-carbamoyloxytetrolate. mp; 113−114℃ IR (KBr), cm -1 ; 3410, 3350, 3300, 3220,
2250, 1750, 1700, 1620, 1440, 1320,
1295, 1090, 1050, 930, 7501H -NMR (90MHz, DMSO- d6 ), δ; 3.77
(s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.8 (broad s,
2H) Examples 2 to 8 According to the method described in Example 1, the compounds listed in Table 1 are obtained.
【表】【table】
【表】
実施例 ９
Ｎ−プロピルカルバモイルオキシテトロール酸
エチルの合成
ｎ−C3Ｈ
H7＞NCOOCH2C≡CCOOC2H5
ホスゲンのベンゼン溶液40ml（ホスゲン6.2ｇ、
62.5ミリモルを含有）に氷冷下、４−ヒドロキシ
テトロール酸エチル6.4ｇ（50ミリモル）を速や
かに加え、氷冷下30分撹拌する。反応液を室温に
戻し一夜静置したあと減圧濃縮によりベンゼンを
留去し、残査として油状の４−（クロロカルボニ
ルオキシ）テトロール酸エチル8.1ｇ（収率85％）
を得る。
IR（液状フイルム）、cm-1；2250、1785、1720
1H−NMR（90MHz、CDCl2）、δ；1.34（ｔ、
3H）、4.28（ｑ、2H）、5.02（ｓ、2H）
上記で得られた４−（クロロカルボニルオキシ）
テトロール酸エチル2.85ｇ（15ミリモル）をベン
ゼン（30ml）に溶解し、氷冷下プロピルアミンの
ベンゼン溶液12ml（プロピルアミン2.22ml、27ミ
リモルを含有）を速やかに加え、氷冷下30分撹拌
する。反応液を氷水に注ぎ、希塩酸によりPH２に
修正する。これに酢酸エチル（100ml）を加え撹
拌して抽出処理する。酢酸エチル抽出液を芒硝に
より脱水処理し、減圧濃縮処理すると油状のＮ−
プロピルカルバモイルオキシテトロール酸エチル
3.08ｇ（収率96.2％）を得る。
IR（液状フイルム）、cm-1；2250、1785、1720、
1250
1H−NMR（90MHz、CDCl2）、δ；
0.95（ｔ、3H、Ｊ＝7Hz）
1.35（ｔ、3H、Ｊ＝7Hz）
1.62（ｍ、2H、）
3.20（ｍ、2H、）
4.29（ｑ、2H、）
4.86（ｓ、2H、）
8.40（broad、1H）
実施例 10〜21
実施例９に記載の方法に準拠して表−２に記載
された化合物が得られる。[Table] Example 9 Synthesis of ethyl N-propylcarbamoyloxytetrolate n-C 3 H H 7 ＞NCOOCH 2 C≡CCOOC 2 H 5 40 ml of a benzene solution of phosgene (6.2 g of phosgene,
6.4 g (50 mmol) of ethyl 4-hydroxytetrolate was quickly added to the mixture (containing 62.5 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. The reaction solution was brought to room temperature and allowed to stand overnight, and then the benzene was distilled off under reduced pressure to leave a residue of 8.1 g of oily ethyl 4-(chlorocarbonyloxy)tetrolate (yield: 85%).
get. IR (liquid film), cm -1 ; 2250, 1785, 1720 1 H-NMR (90 MHz, CDCl 2 ), δ; 1.34 (t,
3H), 4.28 (q, 2H), 5.02 (s, 2H) 4-(chlorocarbonyloxy) obtained above
Dissolve 2.85 g (15 mmol) of ethyl tetrolate in benzene (30 ml), quickly add 12 ml of a benzene solution of propylamine (2.22 ml of propylamine, containing 27 mmol) under ice cooling, and stir for 30 minutes under ice cooling. . Pour the reaction solution into ice water and adjust the pH to 2 with dilute hydrochloric acid. Add ethyl acetate (100 ml) to this and stir to extract. When the ethyl acetate extract is dehydrated with Glauber's salt and concentrated under reduced pressure, an oily N-
Ethyl propylcarbamoyloxytetrolate
Obtain 3.08 g (yield 96.2%). IR (liquid film), cm -1 ; 2250, 1785, 1720,
1250 1 H-NMR (90MHz, CDCl 2 ), δ; 0.95 (t, 3H, J = 7Hz) 1.35 (t, 3H, J = 7Hz) 1.62 (m, 2H,) 3.20 (m, 2H,) 4.29 ( q, 2H,) 4.86 (s, 2H,) 8.40 (broad, 1H) Examples 10 to 21 Compounds listed in Table 2 are obtained according to the method described in Example 9.
【表】【table】
【表】
実施例 22
４−Ｎ−フエニルカルバモイルオキシテトロー
ル酸エチルの合成
４−ヒドロキシテトロール酸エチル6.4ｇ
（0.05モル）をジクロロメタン100mlに溶解し、こ
れに−20℃においてフエニルイソシアナート６ml
（0.055モル）およびトリエチルアミン0.5mlを加
え、１時間撹拌して反応を行う。反応混合物を１
規定塩酸（10ml）および水で順次洗つたあと、硫
酸マグネシウムで脱水処理のあと減圧濃縮する。
残査を分取液体クロマトグラフ装置（ウオーター
ズ社製品、システム500A）においてシリカゲル
カラム（Pre PAK−500）を用い、展開溶媒と
して酢酸エチル−ヘキサン（１：３）により分離
精製処理する。有効画分を集め減圧濃縮により油
状の４−Ｎ−フエニルカルバモイルオキシテトロ
ール酸エチル10.6ｇ（収率85.8％）を得る。
IR（液状フイルム）、cm-1；3350、2250、1720、
1540、1255、1210、1050、750
1H−NMR（90MHz、CDCl3）、δ（ppm）；1.33
（ｔ、3H、Ｊ＝8.5Hz）、4.3（ｑ、2H、Ｊ
＝8.5Hz）、4.92（ｓ、2H）6.9〜7.2（br.s）
7.3〜7.6（br.s、5H）
実施例 23
４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシテト
ロール酸β−プロポキシエチルエステルの合成
C2H5
C2H5＞NCOOCH2C
≡CCOOCH2CH2OC3H7（ｎ）
ホスゲンのジエチルエーテル溶液800ml（ホス
ゲン248ｇ、2.5モルを含有）に氷冷下プロパルギ
ルアルコール112.1ｇ（２モル）を速やかに加え、
氷冷下２時間撹拌して反応する。反応液を室温に
戻し一夜静置したあとエーテルを留去する。残査
を真空蒸留により精製処理すると、蒸留画分47
℃／40mmHg〜44℃／34mmHgに無色のプロパルギ
ルクロロホルメート194ｇ（収率81.8％）が得ら
れる。
沸点；44℃／34mmHg〜47℃／40mmHg
1H−NMR（90MHz、CDCl2）、δ；
2.68（ｔ、1H、Ｊ＝3Hz）
4.88（ｄ、2H、Ｊ＝3Hz）
ジエチルアミンのベンゼン溶液20ml（ジエチル
アミン26ml、249ミリモルを含有）に氷冷下上記
で得られたプロパルギルクロロホルメート11.8ｇ
（99.6ミリモル）を加え氷冷下30分間撹拌して反
応する。反応混液を氷水中に注ぎ、ベンゼンで抽
出処理を行う。ベンゼン抽出液を芒硝により脱水
処理したあと減圧濃縮する。残査を真空蒸留によ
り精製処理すると蒸留画分71〜73℃／８mmHgに
無色油状のプロパルギルＮ，Ｎ−ジエチルカルバ
メート14.7ｇ（収率95％）が得られる。
沸点；71〜73℃／８mmHg
IR（液状フイルム）、cm-1；3320、3270、3000、
2140、1700
1H−NMR（90MHz、CDCl3）、δ；
1.16（ｔ、6H、Ｊ＝7.5Hz）
2.48（ｔ、1H、Ｊ＝3Hz）
3.33（ｑ、4H、Ｊ＝7.5Hz）
4.73（ｄ、2H、Ｊ＝3Hz）
上記で得られたプロパルギルＮ，Ｎ−ジエチル
カルバメート14.7ｇ（94.7ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン溶液（60ml）に−65〜−75℃（ドライ
アイス、アセトン冷浴）において1.65モルブチル
リチウムのヘキサン溶液57.4ml（ブチルリチウム
94.7ミリモルを含有）を滴下し、続いて−60〜−
70℃においてβ−プロポキシエチルクロロホルメ
ート16.6ｇ（99.5ミリモル）を加え、−60〜−70
℃において30分間撹拌して反応する。更に冷浴を
取り除き、液温が室温となつたところで反応混合
物を氷水に注ぎ酢酸エチルにより抽出処理を行
う。酢酸エチル抽出液を脱水処理のあと減圧濃縮
し、油状残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル150ｇ使用）により精製処理す
る。ベンゼンにより溶出する目的画分を集めて減
圧濃縮すると無色油状の４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルバモイルオキシテトロール酸β−プロポキシエ
チルエステル12.65ｇ（収率46.8％）を得る。
IR（液状フイルム）、cm-1；2250、1750、1710、
1430、1255、1165
1H−NMR（90MHz、CDCl3）、δ；
0.93（ｔ、3H、Ｊ＝7Hz）
1.16（ｔ、6H、Ｊ＝7.5Hz）
1.62（ｍ、2H）
3.33（ｑ、4H、Ｊ＝7.5Hz）
3.45（ｔ、2H、Ｊ＝7.5Hz）
3.67（ｔ、2H、Ｊ＝7.5Hz）
4.33（ｔ、2H、Ｊ＝7.5Hz）
4.86（ｓ、2H）
実施例 24〜35
実施例23に記載の方法に準拠して表−３に記載
された化合物が得られる。[Table] Example 22 Synthesis of ethyl 4-N-phenylcarbamoyloxytetrolate 6.4 g of ethyl 4-hydroxytetrolate
(0.05 mol) was dissolved in 100 ml of dichloromethane, and 6 ml of phenyl isocyanate was added to it at -20°C.
(0.055 mol) and 0.5 ml of triethylamine are added and stirred for 1 hour to carry out the reaction. 1 of the reaction mixture
After sequentially washing with normal hydrochloric acid (10 ml) and water, dehydrating with magnesium sulfate and concentrating under reduced pressure.
The residue is separated and purified using a silica gel column (Pre PAK-500) in a preparative liquid chromatograph (Waters Company product, System 500A) using ethyl acetate-hexane (1:3) as a developing solvent. Effective fractions were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 10.6 g (yield: 85.8%) of oily ethyl 4-N-phenylcarbamoyloxytetrolate. IR (liquid film), cm -1 ; 3350, 2250, 1720,
1540, 1255, 1210, 1050, 7501H -NMR (90MHz, CDCl3 ), δ (ppm); 1.33
(t, 3H, J = 8.5Hz), 4.3 (q, 2H, J
= 8.5Hz), 4.92 (s, 2H) 6.9-7.2 (br.s)
7.3-7.6 (br.s, 5H) Example 23 Synthesis of 4-N,N-diethylcarbamoyloxytetrolic acid β-propoxyethyl ester C 2 H 5 C 2 H 5 ＞NCOOCH 2 C ≡CCOOCH 2 CH 2 OC 3 H 7 (n) Immediately add 112.1 g (2 mol) of propargyl alcohol to 800 ml of a phosgene solution in diethyl ether (containing 248 g of phosgene, 2.5 mol) under ice-cooling.
The reaction was stirred for 2 hours under ice cooling. The reaction solution was returned to room temperature and allowed to stand overnight, and then the ether was distilled off. When the residue was purified by vacuum distillation, distilled fraction 47
194 g (yield 81.8%) of colorless propargyl chloroformate is obtained at a temperature of 44°C/34mmHg. Boiling point; 44°C/34mmHg to 47°C/40mmHg 1 H-NMR (90MHz, CDCl 2 ), δ; 2.68 (t, 1H, J = 3Hz) 4.88 (d, 2H, J = 3Hz) 20ml of benzene solution of diethylamine ( 11.8 g of propargyl chloroformate obtained above under ice cooling in 26 ml of diethylamine (containing 249 mmol)
(99.6 mmol) and stir for 30 minutes under ice cooling to react. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with benzene. The benzene extract is dehydrated using Glauber's salt and then concentrated under reduced pressure. When the residue is purified by vacuum distillation, 14.7 g (yield 95%) of colorless oily propargyl N,N-diethyl carbamate is obtained in the distilled fraction at 71-73°C/8 mmHg. Boiling point: 71-73℃/8mmHg IR (liquid film), cm -1 : 3320, 3270, 3000,
2140, 1700 1 H-NMR (90MHz, CDCl 3 ), δ; 1.16 (t, 6H, J = 7.5Hz) 2.48 (t, 1H, J = 3Hz) 3.33 (q, 4H, J = 7.5Hz) 4.73 ( d, 2H, J = 3Hz) 1.65 mol of propargyl N,N-diethyl carbamate obtained above was added to a tetrahydrofuran solution (60 ml) of 14.7 g (94.7 mmol) at -65 to -75°C (dry ice, acetone cold bath). Butyllithium hexane solution 57.4ml (Butyllithium
containing 94.7 mmol), followed by −60 to −
At 70°C, add 16.6 g (99.5 mmol) of β-propoxyethyl chloroformate to -60 to -70
Stir and react for 30 minutes at °C. Furthermore, the cold bath was removed, and when the liquid temperature reached room temperature, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is dehydrated and concentrated under reduced pressure, and the oily residue is purified by silica gel column chromatography (using 150 g of silica gel). The desired fractions eluted with benzene were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 12.65 g (yield: 46.8%) of 4-N,N-diethylcarbamoyloxytetrolic acid β-propoxyethyl ester as a colorless oil. IR (liquid film), cm -1 ; 2250, 1750, 1710,
1430, 1255, 1165 1 H-NMR (90MHz, CDCl 3 ), δ; 0.93 (t, 3H, J = 7Hz) 1.16 (t, 6H, J = 7.5Hz) 1.62 (m, 2H) 3.33 (q, 4H , J=7.5Hz) 3.45 (t, 2H, J=7.5Hz) 3.67 (t, 2H, J=7.5Hz) 4.33 (t, 2H, J=7.5Hz) 4.86 (s, 2H) Examples 24-35 According to the method described in Example 23, the compounds listed in Table 3 are obtained.
【表】【table】
【表】【table】
【表】
実施例 36
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル
オキシ）テトロール酸エチルの合成
実施例９上段で得られた４−（クロロカルボニ
ルオキシ）テトロール酸エチル2.85ｇ（15ミリモ
ル）をジクロロメタン（20ml）に溶解し、氷冷下
Ｎ−メチルベンジルアミン3.1ml（24ミリモル）
のジクロロメタン溶液（10ml）を速やかに加え、
氷冷下１時間撹拌して反応する。反応液を氷水中
に注ぎ、希塩酸によりPH２に修正し、抽出処理を
行う。ジクロロメタン抽出液を芒硝により脱水処
理のあと減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル30ｇ）により精製
処理する。ヘキサン−ベンゼン（１：０→３：
１）により溶出する目的画分を集め減圧濃縮する
と、無色油状の４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
カルバモイルオキシ）テトロール酸エチル1.18ｇ
（収率28.5％）を得る。
IR（液状フイルム）、cm-1；2250、1720、1255、
1140
1H−NMR（90MHz、CDCl2）、δ；
1.30（ｔ、3H、Ｊ＝7Hz）
2.87（ｓ、3H）
4.24（ｑ、2H、Ｊ＝7Hz）
4.49（ｓ、2H）
4.87（ｓ、2H）
7.31（ｓ、5H）
実施例 37
４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−ペン
チン酸エチルの合成
４−ヒドロキシ−２−ペンチン酸エチル3.8ｇ
（26.7ミリモル）のベンゼン溶液（40ml）にメチ
ルイソシアナート1.8ml（30.5ミリモル）並びに
トリエチルアミン4.2ml（30ミリモル）を加え室
温において1.5時間撹拌して反応する。反応液を
順次１規定塩酸（50ml）、水で洗い芒硝により脱
水処理のあと減圧濃縮する。残査を分取液体クロ
マトグラフ装置（ウオーターズ社、システム
500A）を用いてシリカゲル（prep PAK500／
silica）カラムクロマトグラフイーにより精製処
理する。ヘキサン−酢酸エチル（３：１）により
溶出する目的画分を集め減圧濃縮すると無色油状
の４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−ペン
チン酸エチル3.6ｇ（収率67％）が得られる。
IR（液状フイルム）、cm-1；3360、3000、2850、
2250、1710、1530、1470、1450、1420、
1370、1240、1130、1095、1050、1020、
980、940、860、775、750
1H−NMR（90MHz、CDCl2）δ；
1.3（ｔ、3H、Ｊ＝7.5Hz）
1.53（ｄ、3H、Ｊ＝6Hz）
2.82（ｄ、3H、Ｊ＝5.5Hz）
4.25（ｑ、2H、Ｊ＝7.5Hz）
4.6〜5.1（broad ｓ、1H）
5.54（ｑ、1H、Ｊ＝6Hz）
実施例 38
４−カルバモイルオキシ−４−メチル−２−ペ
ンチン酸エチルの合成
４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンチン酸
エチル4.9ｇ（31.4ミリモル）のジクロロメタン
溶液（100ml）に−10℃においてクロロスルホニ
ルイソシアナート３ml（34.5ミリモル）を加え30
分間−10℃において撹拌して反応する。反応液を
室温に戻し水20mlを加え15分間撹拌して加水分解
処理を行う。分液によりジクロロメタン層を分離
し、順次、10％塩化バリウム溶液、水により洗
い、芒硝により脱水処理のあと減圧濃縮すると結
晶状の４−カルバモイルオキシ−４−メチル−２
−ペンチン酸エチル2.1ｇ（収率33％）が得られ
る。
mp：111〜113.5℃
IR（KBr）、cm-1；3580、3360、3300、3220、
3020、2240、1710、1605、1380、1370、
1265、1230、1145、1050、1035、865、
785、755
1H−NMR（90MHz、CDCl2）、δ；
1.24（ｔ、3H、Ｊ＝7.5Hz）
1.64（ｓ、6H）
4.2（ｑ、2H、Ｊ＝7.5Hz）
6.57（ｓ、2H）
実施例 39
５−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−ペン
チン酸エチルの合成
５−ヒドロキシ−２−ペンチン酸エチル2.85ｇ
（20ミリモル）のベンゼン溶液（50ml）にメチル
イソシアナート1.2ml（20ミリモル）並びにトリ
エチルアミン2.8ml（20ミリモル）を加え室温１
時間撹拌反応する。
反応液を実施例37に記載の方法に準拠して精製
処理すると無色油状の５−Ｎ−メチルカルバモイ
ルオキシ−２−ペンチン酸エチル3.6ｇ（収率
90.5％）が得られる。
IR（液状フイルム）、cm-1；3400、2970、2240、
1710、1530、1470、1370、1250、1140、
1075、1010、860、775、750
1H−NMR（90MHz、CDCl3）、δin ppm；
1.33（ｔ、3H、Ｊ＝7Hz）
2.63（ｔ、2H、Ｊ＝6Hz）
2.83（ｄ、3H、Ｊ＝5Hz）
4.25（ｔ、2H、Ｊ＝6Hz）
4.27（ｑ、2H、Ｊ＝7Hz）
4.7〜5.1（ｍ、1H）
実施例 40
Ｎ−プロパルギルカルバモイルオキシテトロー
ル酸エチルの合成
実施例９に記載の方法に準じて、４−クロロカ
ルボニルテトロール酸エチル9.53ｇ（50ミリモ
ル）およびプロパルギルアミン4.95ｇ（90ミリモ
ル）を用いて処理することにより、油状物の標記
化合物8.03ｇ（収率：76.7％）を得る。
IR（KBr）、cm-1；3360、2250、2125、1710、
1520、1250
1H−NMR（90MHz、CDCl2）、δ；1.32（3H、
ｔ、Ｊ＝7Hz）、
2.29（1H、ｔ、Ｊ＝2.5Hz）、4.01（2H、
ｍ）、4.26（2H、ｑ、Ｊ＝7Hz）、4.86（2H、
ｓ）、5.33（1H、broad ｓ）[Table] Example 36 Synthesis of ethyl 4-(N-benzyl-N-methylcarbamoyloxy)tetrolate 2.85 g (15 mmol) of ethyl 4-(chlorocarbonyloxy)tetrolate obtained in the upper part of Example 9 was dissolved in dichloromethane (20 ml), and 3.1 ml (24 mmol) of N-methylbenzylamine was added under ice cooling.
Immediately add dichloromethane solution (10ml) of
The reaction was stirred for 1 hour under ice cooling. Pour the reaction solution into ice water, adjust the pH to 2 with dilute hydrochloric acid, and perform extraction. The dichloromethane extract is dehydrated using Glauber's salt, concentrated under reduced pressure, and the residue is purified using silica gel column chromatography (30 g of silica gel). Hexane-benzene (1:0→3:
The target fractions eluted in step 1) were collected and concentrated under reduced pressure to yield 1.18 g of ethyl 4-(N-benzyl-N-methylcarbamoyloxy)tetrolate as a colorless oil.
(yield 28.5%). IR (liquid film), cm -1 ; 2250, 1720, 1255,
1140 1 H-NMR (90MHz, CDCl 2 ), δ; 1.30 (t, 3H, J = 7Hz) 2.87 (s, 3H) 4.24 (q, 2H, J = 7Hz) 4.49 (s, 2H) 4.87 (s, 2H) 7.31 (s, 5H) Example 37 Synthesis of ethyl 4-N-methylcarbamoyloxy-2-pentate Ethyl 4-hydroxy-2-pentate 3.8g
(26.7 mmol) in benzene (40 ml), add 1.8 ml (30.5 mmol) of methyl isocyanate and 4.2 ml (30 mmol) of triethylamine, and stir at room temperature for 1.5 hours to react. The reaction solution was sequentially washed with 1N hydrochloric acid (50 ml) and water, dehydrated with sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated using a preparative liquid chromatography device (Waters Company, System
500A) using silica gel (prep PAK500/
Purify by column chromatography (silica). The target fractions eluted with hexane-ethyl acetate (3:1) were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 3.6 g (yield 67%) of ethyl 4-N-methylcarbamoyloxy-2-pentate as a colorless oil. IR (liquid film), cm -1 ; 3360, 3000, 2850,
2250, 1710, 1530, 1470, 1450, 1420,
1370, 1240, 1130, 1095, 1050, 1020,
980, 940, 860, 775, 750 1 H-NMR (90MHz, CDCl 2 ) δ; 1.3 (t, 3H, J = 7.5Hz) 1.53 (d, 3H, J = 6Hz) 2.82 (d, 3H, J = 5.5Hz) 4.25 (q, 2H, J = 7.5Hz) 4.6-5.1 (broad s, 1H) 5.54 (q, 1H, J = 6Hz) Example 38 Ethyl 4-carbamoyloxy-4-methyl-2-pentate synthesis of To a dichloromethane solution (100 ml) of 4.9 g (31.4 mmol) of ethyl 4-hydroxy-4-methyl-2-pentate was added 3 ml (34.5 mmol) of chlorosulfonyl isocyanate at -10°C.
Stir and react at -10°C for minutes. Return the reaction solution to room temperature, add 20 ml of water, and stir for 15 minutes to perform hydrolysis treatment. The dichloromethane layer was separated by liquid separation, sequentially washed with a 10% barium chloride solution and water, dehydrated with Glauber's salt, and then concentrated under reduced pressure to obtain crystalline 4-carbamoyloxy-4-methyl-2.
-2.1 g of ethyl pentate (yield 33%) are obtained. mp: 111~113.5℃ IR (KBr), cm -1 ; 3580, 3360, 3300, 3220,
3020, 2240, 1710, 1605, 1380, 1370,
1265, 1230, 1145, 1050, 1035, 865,
785, 755 1 H-NMR (90MHz, CDCl 2 ), δ; 1.24 (t, 3H, J = 7.5Hz) 1.64 (s, 6H) 4.2 (q, 2H, J = 7.5Hz) 6.57 (s, 2H) Example 39 Synthesis of ethyl 5-N-methylcarbamoyloxy-2-pentate Ethyl 5-hydroxy-2-pentate 2.85g
(20 mmol) in benzene solution (50 ml) was added 1.2 ml (20 mmol) of methyl isocyanate and 2.8 ml (20 mmol) of triethylamine at room temperature.
Stir for a time to react. The reaction solution was purified according to the method described in Example 37 to give 3.6 g of ethyl 5-N-methylcarbamoyloxy-2-pentate as a colorless oil (yield:
90.5%) is obtained. IR (liquid film), cm -1 ; 3400, 2970, 2240,
1710, 1530, 1470, 1370, 1250, 1140,
1075, 1010, 860, 775, 750 1 H-NMR (90MHz, CDCl 3 ), δin ppm; 1.33 (t, 3H, J = 7Hz) 2.63 (t, 2H, J = 6Hz) 2.83 (d, 3H, J = 5Hz) 4.25 (t, 2H, J = 6Hz) 4.27 (q, 2H, J = 7Hz) 4.7-5.1 (m, 1H) Example 40 Synthesis of ethyl N-propargylcarbamoyloxytetrolate Described in Example 9 Treatment with 9.53 g (50 mmol) of ethyl 4-chlorocarbonyltetrolate and 4.95 g (90 mmol) of propargylamine gave 8.03 g (yield: 76.7%) of the title compound as an oil. ). IR (KBr), cm -1 ; 3360, 2250, 2125, 1710,
1520, 12501H -NMR (90MHz, CDCl2 ), δ; 1.32 (3H,
t, J = 7Hz), 2.29 (1H, t, J = 2.5Hz), 4.01 (2H,
m), 4.26 (2H, q, J=7Hz), 4.86 (2H,
s), 5.33 (1H, broad s)
Claims (1)
水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アラ
ルキル基、アリール基またはピリジル基を示す。
但し、R1およびR2は隣接する窒素原子と共に、
１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニ
ル基、１−（４−低級アルキル）ピペラジニル基、
ホモピペラジニル基、１−（４−低級アルキル）
ホモピペラジニル基、モルホリノ基、ホモモルホ
リニル基、１−イミダゾリジニル基、１−イミダ
ゾリル基、１−ピラゾリル基、１−インドリル基
および２−イソインドリニル基からなる群より選
ばれる複素環基を形成してもよい。R3は低級ア
ルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、アラルキル基、アリール
基、ピリジル基、キノリル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級
アルケニルオキシ低級アルキル基、アラルキルオ
キシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキ
ル基、β−ピリジルオキシエチル基、または
【式】基（R4およびR5は同一または異 なつていて、低級アルキル基、アラルキル基また
はアリール基、Ｂは直鎖状または分岐状のアルキ
レン基を示す。但し、R4およびR5は隣接する窒
素原子と共に、１−ピロリジニル基、ピペリジノ
基、ピペラジニル基、１−（４−低級アルキル）
ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、１−（４
−低級アルキル）ホモピペラジニル基、モルホリ
ノ基、ホモモルホリニル基、１−イミダゾリジニ
ル基、１−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、
１−インドリル基および２−イソインドリニル基
からなる群より選ばれる複素環基を形成していて
もよい）、Ａは直鎖状または分岐状のアルキレン
基を示す〕で表される３−カルバモイルオキシア
ルキルプロピオール酸誘導体。 ２ 一般式〔〕 HO−Ａ−Ｃ≡CCOOR3 〔〕 〔式中、R3は低級アルキル基、ハロアルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基、アラルキ
ル基、アリール基、ピリジル基、キノリル基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級ア
ルキル基、低級アルケニルオキシ低級アルキル
基、アラルキルオキシ低級アルキル基、アリール
オキシ低級アルキル基、β−ピリジルオキシエチ
ル基、または【式】基（R4およびR5は 同一または異なつていて、低級アルキル基、アラ
ルキル基またはアリール基、Ｂは直鎖状または分
岐状のアルキレン基を示す。但し、R4およびR5
は隣接する窒素原子と共に、１−ピロリジニル
基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、１−（４−
低級アルキル）ピペラジニル基、ホモピペラジニ
ル基、１−（４−低級アルキル）ホモピペラジニ
ル基、モルホリノ基、ホモモルホリニル基、１−
イミダゾリジニル基、１−イミダゾリル基、１−
ピラゾリル基、１−インドリル基および２−イソ
インドリニル基からなる群より選ばれる複素環基
を形成していてもよい）、Ａは直鎖状または分岐
状のアルキレン基を示す〕で表されるアセチレン
化合物と式R6NCO〔式中、R6はクロロスルホニ
ル基、ジクロロホスホリル基、トリクロロアセチ
ル基、水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アル
キル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアル
キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、
アラルキル基、アリール基またはピリジル基を示
す〕で表されるイソシアナートもしくは反応条件
下で該イソシアナートを生成する化合物とを反応
させ、次いで所望によつて加水分解するか、もし
くは式【式】〔式中、R7およびR8は同 一または異なつていて、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シク
ロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基、アラルキル基、アリール基またはピリジル
基を示す。但し、R7およびR8は隣接する窒素原
子と共に、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、
ピペラジニル基、１−（４−低級アルキル）ピペ
ラジニル基、ホモピペラジニル基、１−（４−低
級アルキル）ホモピペラジニル基、モルホリノ
基、ホモモルホリニル基、１−イミダゾリジニル
基、１−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、１
−インドリル基および２−イソインドリニル基か
らなる群より選ばれる複素環基を形成していても
よい〕で表されるカルバミン酸クロライドと反応
させることを特徴とする、 一般式〔〕 〔式中、R1およびR2は同一または異なつていて、
水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アラ
ルキル基、アリール基またはピリジル基を示す。
但し、R1およびR2は隣接する窒素原子と共に、
１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニ
ル基、１−（４−低級アルキル）ピペラジニル基、
ホモピペラジニル基、１−（４−低級アルキル）
ホモピペラジニル基、モルホリノ基、ホモモルホ
リニル基、１−イミダゾリジニル基、１−イミダ
ゾリル基、１−ピラゾリル基、１−インドリル基
および２−イソインドリニル基からなる群より選
ばれる複素環基を形成してもよい。R3およびＡ
は前記の意味を有する〕で表される３−カルバモ
イルオキシアルキルプロピオール酸誘導体の製造
法。 ３ 一般式〔〕 HO−Ａ−Ｃ≡CCOOR3 〔〕 〔式中、R3は低級アルキル基、ハロ低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ア
ラルキル基、アリール基、ピリジル基、キノリル
基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ
低級アルキル基、低級アルケニルオキシ低級アル
キル基、アラルキルオキシ低級アルキル基、アリ
ールオキシ低級アルキル基、β−ピリジルオキシ
エチル基、または【式】基（R4および R5は同一または異なつていて、低級アルキル基、
アラルキル基またはアリール基、Ｂは直鎖状また
は分岐状のアルキレン基を示す。但し、R4およ
びR5は隣接する窒素原子と共に、１−ピロリジ
ニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、１−
（４−低級アルキル）ピペラジニル基、ホモピペ
ラジニル基、１−（４−低級アルキル）ホモピペ
ラジニル基、モルホリノ基、ホモモルホリニル
基、１−イミダゾリジニル基、１−イミダゾリル
基、１−ピラゾリル基、１−インドリル基および
２−イソインドリニル基からなる群より選ばれる
複素環基を形成していてもよい）、Ａは直鎖状ま
たは分岐状のアルキレン基を示す〕で表されるア
セチレン化合物とホスゲンまたはトリクロロメチ
ルクロロホルメートとを反応させて、 一般式〔〕 ClCOO−Ａ−Ｃ≡COOR3 〔〕 〔式中、R3およびＡは前記の意味を有する〕で
表されるクロロギ酸エステル誘導体とし、これに
式【式】〔R1およびR2は同一または異なつ ていて、水素原子、低級アルキル基、ハロ低級ア
ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基、アラルキル基、アリール基またはピリジル基
を示す。但し、R1およびR2は隣接する窒素原子
と共に、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピ
ペラジニル基、１−（４−低級アルキル）ピペラ
ジニル基、ホモピペラジニル基、１−（４−低級
アルキル）ホモピペラジニル基、モルホリノ基、
ホモモルホリニル基、１−イミダゾリジニル基、
１−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、１−イ
ンドリル基および２−イソインドリニル基からな
る群より選ばれる複素環基を形成してもよい〕で
表されるアミン化合物を反応させることを特徴と
する、 一般式〔〕 〔式中、R1、R2、R3およびＡは前記の意味を有
する〕で表される３−カルバモイルオキシアルキ
ルプロピオール酸誘導体の製造法。 ４ 一般式〔〕 HO−Ａ−Ｃ≡CH 〔〕 〔式中、Ａは直鎖状または分岐状のアルキレン基
を示す〕で表されるアセチレン化合物とホスゲン
またはトリクロロメチルクロロホルメートとを反
応させて、 一般式〔〕 ClCOO−Ａ−Ｃ≡CH 〔〕 〔式中、Ａは前記の意味を有する〕で表されるク
ロロギ酸誘導体とし、これに式【式】〔式 中、R6およびR7は同一または異なつていて、低
級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、アラルキル基、アリ
ール基またはピリジル基を示す。但し、R6およ
びR7は隣接する窒素原子と共に、１−ピロリジ
ニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、１−
（４−低級アルキル）ピペラジニル基、ホモピペ
ラジニル基、１−（４−低級アルキル）ホモピペ
ラジニル基、モルホリノ基、ホモモルホリニル
基、１−イミダゾリジニル基、１−イミダゾリル
基、１−ピラゾリル基、１−インドリル基および
２−イソインドリニル基からなる群より選ばれる
複素環基を形成していてもよい）〕で表されるア
ミン化合物を反応させて、一般式〔〕 〔式中、R6、R7およびＡは前記の意味を有する〕
で表されるカルバメート誘導体とし、次いでこれ
に金属化試薬を作用させて有機金属化合物とし、
次に一般式ClCOOR3〔式中、R3は低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、アラルキル基、アリール基、ピ
リジル基、キノリル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルケ
ニルオキシ低級アルキル基、アラルキルオキシ低
級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、
β−ピリジルオキシエチル基、または 【式】基（R4およびR5は同一または異 なつていて、低級アルキル基、アラルキル基また
はアリール基、Ｂは直鎖状または分岐状のアルキ
レン基を示す。但し、R4およびR5は隣接する窒
素原子と共に、１−ピロリジニル基、ピペリジノ
基、ピペラジニル基、１−（４−低級アルキル）
ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、１−（４
−低級アルキル）ホモピペラジニル基、モルホリ
ノ基、ホモモルホリニル基、１−イミダゾリジニ
ル基、１−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、
１−インドリル基および２−イソインドリニル基
からなる群より選ばれる複素環基を形成していて
もよい）を示す〕で表されるクロロホルメートを
反応させることを特徴とする、 一般式〔−ａ〕 〔式中、R3、R6、R7およびＡは前記の意味を有
する〕で表される３−カルバモイルオキシアルキ
ルプロピオール酸誘導体の製造法。[Claims] 1. General formula [] [In the formula, R 1 and R 2 are the same or different,
It represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aralkyl group, an aryl group, or a pyridyl group.
However, R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atoms,
1-pyrrolidinyl group, piperidino group, piperazinyl group, 1-(4-lower alkyl)piperazinyl group,
Homopiperazinyl group, 1-(4-lower alkyl)
A heterocyclic group selected from the group consisting of a homopiperazinyl group, a morpholino group, a homomorpholinyl group, a 1-imidazolidinyl group, a 1-imidazolyl group, a 1-pyrazolyl group, a 1-indolyl group, and a 2-isoindolinyl group may be formed. R 3 is a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aralkyl group, an aryl group, a pyridyl group, a quinolyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkenyloxy lower alkyl group, Aralkyloxy lower alkyl group, aryloxy lower alkyl group, β-pyridyloxyethyl group, or [Formula] group (R 4 and R 5 are the same or different, lower alkyl group, aralkyl group or aryl group, B is Represents a linear or branched alkylene group.However, R4 and R5 , together with the adjacent nitrogen atom, represent a 1-pyrrolidinyl group, a piperidino group, a piperazinyl group, 1-(4-lower alkyl)
piperazinyl group, homopiperazinyl group, 1-(4
-lower alkyl) homopiperazinyl group, morpholino group, homomorpholinyl group, 1-imidazolidinyl group, 1-imidazolyl group, 1-pyrazolyl group,
3-carbamoyloxyalkyl, which may form a heterocyclic group selected from the group consisting of 1-indolyl group and 2-isoindolinyl group), A represents a linear or branched alkylene group] Propiolic acid derivative. 2 General formula [] HO-A-C≡CCOOR 3 [] [In the formula, R 3 is a lower alkyl group, a haloalkyl group,
lower alkenyl group, lower alkynyl group, aralkyl group, aryl group, pyridyl group, quinolyl group, hydroxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, lower alkenyloxy lower alkyl group, aralkyloxy lower alkyl group, aryloxy lower alkyl group, β-pyridyloxyethyl group or [Formula] group (R 4 and R 5 are the same or different, lower alkyl group, aralkyl group or aryl group, B represents a linear or branched alkylene group). However, R 4 and R 5
together with the adjacent nitrogen atom, 1-pyrrolidinyl group, piperidino group, piperazinyl group, 1-(4-
lower alkyl) piperazinyl group, homopiperazinyl group, 1-(4-lower alkyl) homopiperazinyl group, morpholino group, homomorpholinyl group, 1-
imidazolidinyl group, 1-imidazolyl group, 1-
pyrazolyl group, 1-indolyl group, and 2-isoindolinyl group), A represents a linear or branched alkylene group] and the formula R 6 NCO [wherein R 6 is a chlorosulfonyl group, dichlorophosphoryl group, trichloroacetyl group, hydrogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, cycloalkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group,
representing an aralkyl group, an aryl group, or a pyridyl group or a compound that produces the isocyanate under the reaction conditions, and then hydrolyzed as desired, or the formula [Formula] In the formula, R 7 and R 8 are the same or different and are a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aralkyl group, an aryl group or a pyridyl group. shows. However, R 7 and R 8 together with the adjacent nitrogen atom are 1-pyrrolidinyl group, piperidino group,
Piperazinyl group, 1-(4-lower alkyl)piperazinyl group, homopiperazinyl group, 1-(4-lower alkyl)homopiperazinyl group, morpholino group, homomorpholinyl group, 1-imidazolidinyl group, 1-imidazolyl group, 1-pyrazolyl group, 1
- may form a heterocyclic group selected from the group consisting of an indolyl group and a 2-isoindolinyl group] General formula [] [In the formula, R 1 and R 2 are the same or different,
It represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aralkyl group, an aryl group, or a pyridyl group.
However, R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atoms,
1-pyrrolidinyl group, piperidino group, piperazinyl group, 1-(4-lower alkyl)piperazinyl group,
Homopiperazinyl group, 1-(4-lower alkyl)
A heterocyclic group selected from the group consisting of a homopiperazinyl group, a morpholino group, a homomorpholinyl group, a 1-imidazolidinyl group, a 1-imidazolyl group, a 1-pyrazolyl group, a 1-indolyl group, and a 2-isoindolinyl group may be formed. R3 and A
has the above-mentioned meaning] A method for producing a 3-carbamoyloxyalkylpropiolic acid derivative. 3 General formula [] HO-A-C≡CCOOR 3 [] [In the formula, R 3 is a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aralkyl group, an aryl group, a pyridyl group, a quinolyl group , hydroxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, lower alkenyloxy lower alkyl group, aralkyloxy lower alkyl group, aryloxy lower alkyl group, β-pyridyloxyethyl group, or [Formula] group (R 4 and R 5 are lower alkyl groups, which are the same or different;
The aralkyl group or aryl group and B represent a linear or branched alkylene group. However, R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom represent a 1-pyrrolidinyl group, a piperidino group, a piperazinyl group, a 1-
(4-lower alkyl)piperazinyl group, homopiperazinyl group, 1-(4-lower alkyl)homopiperazinyl group, morpholino group, homomorpholinyl group, 1-imidazolidinyl group, 1-imidazolyl group, 1-pyrazolyl group, 1-indolyl group, and 2 - may form a heterocyclic group selected from the group consisting of isoindolinyl groups), A represents a linear or branched alkylene group] and phosgene or trichloromethyl chloroformate. is reacted to obtain a chloroformate derivative represented by the general formula [] ClCOO-A-C≡COOR 3 [] [wherein R 3 and A have the above-mentioned meanings], and this is converted into a chloroformate derivative represented by the formula [Formula] [R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, cycloalkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, aralkyl group, aryl group or pyridyl group] Indicates the group. However, R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom are 1-pyrrolidinyl group, piperidino group, piperazinyl group, 1-(4-lower alkyl) piperazinyl group, homopiperazinyl group, 1-(4-lower alkyl) homopiperazinyl group, morpholino group,
homomorpholinyl group, 1-imidazolidinyl group,
may form a heterocyclic group selected from the group consisting of a 1-imidazolyl group, a 1-pyrazolyl group, a 1-indolyl group, and a 2-isoindolinyl group. General formula [] A method for producing a 3-carbamoyloxyalkylpropiolic acid derivative represented by the formula [wherein R 1 , R 2 , R 3 and A have the above-mentioned meanings]. 4 Reacting an acetylene compound represented by the general formula [] HO-A-C≡CH [] [in the formula, A represents a linear or branched alkylene group] with phosgene or trichloromethyl chloroformate. Then, a chloroformic acid derivative represented by the general formula [] ClCOO-A-C≡CH [] [wherein A has the above meaning] is added to the chloroformic acid derivative represented by the formula [formula] [wherein R 6 and R 7 are the same or different and represent a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aralkyl group, an aryl group or a pyridyl group. However, R 6 and R 7 together with the adjacent nitrogen atom represent a 1-pyrrolidinyl group, a piperidino group, a piperazinyl group, a 1-
(4-lower alkyl)piperazinyl group, homopiperazinyl group, 1-(4-lower alkyl)homopiperazinyl group, morpholino group, homomorpholinyl group, 1-imidazolidinyl group, 1-imidazolyl group, 1-pyrazolyl group, 1-indolyl group, and 2 - an amine compound represented by the general formula [] which may form a heterocyclic group selected from the group consisting of isoindolinyl groups) [In the formula, R 6 , R 7 and A have the above meanings]
A carbamate derivative represented by is prepared, and then a metallizing reagent is applied to this to form an organometallic compound,
Next, the general formula ClCOOR 3 [wherein R 3 is lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, aralkyl group, aryl group, pyridyl group, quinolyl group, hydroxy lower alkyl group, lower alkoxy lower Alkyl group, lower alkenyloxy lower alkyl group, aralkyloxy lower alkyl group, aryloxy lower alkyl group,
β-pyridyloxyethyl group or [Formula] group (R 4 and R 5 are the same or different, lower alkyl group, aralkyl group or aryl group; B represents a linear or branched alkylene group; However, R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom are 1-pyrrolidinyl group, piperidino group, piperazinyl group, 1-(4-lower alkyl)
piperazinyl group, homopiperazinyl group, 1-(4
-lower alkyl) homopiperazinyl group, morpholino group, homomorpholinyl group, 1-imidazolidinyl group, 1-imidazolyl group, 1-pyrazolyl group,
1-indolyl group and 2-isoindolinyl group, which may form a heterocyclic group selected from the group consisting of a 1-indolyl group and a 2-isoindolinyl group. ] A method for producing a 3-carbamoyloxyalkylpropiolic acid derivative represented by the formula [wherein R 3 , R 6 , R 7 and A have the above-mentioned meanings].
Priority Applications (15)
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|---|---|---|---|
| JP57151706A JPS5942355A (en) | 1982-09-02 | 1982-09-02 | 3-carbamoyloxyalkylpropiolic acid derivative and preparation thereof |
| HU855047A HU197881B (en) | 1982-08-06 | 1983-07-28 | Process for producing new carbamoyl-oxy-alkyl-carboxy-lic acid derivatives |
| HU832661A HU192166B (en) | 1982-08-06 | 1983-07-28 | Process for producing 2-carbamoyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives |
| KR1019830003579A KR910000235B1 (en) | 1982-08-06 | 1983-07-30 | Process for preparing 2-carbamoyloxy-alkyl-1,4-dihydro pyridine derivatives |
| DE8383107707T DE3372758D1 (en) | 1982-08-06 | 1983-08-04 | Process for preparing 2-carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives and intermediates useful for the process |
| EP83107707A EP0101023B1 (en) | 1982-08-06 | 1983-08-04 | Process for preparing 2-carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives and intermediates useful for the process |
| AT83107707T ATE28634T1 (en) | 1982-08-06 | 1983-08-04 | PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF 2-CARBAMOYLOXYALKYL-1,4-DIHYDROPYRIDIN DERIVATIVES AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR MANUFACTURE. |
| CA000434005A CA1215978A (en) | 1982-08-06 | 1983-08-05 | Process for preparing 2-carbamoyloxyalkyl-1,4- dihydropyridine derivatives and intermediates useful for the process |
| US06/863,984 US4914227A (en) | 1982-08-06 | 1986-05-16 | Certain intermediate 3-carbamoyloxyalkyl propiolic acid derivatives |
| US06/865,654 US4739106A (en) | 1982-08-06 | 1986-05-16 | 3-amino-3-carbamoyloxyalkylacrylic acid intermediates to dihydropyridines |
| CA000510426A CA1228352A (en) | 1982-08-06 | 1986-05-30 | 3-carbamoyloxyalkylpropiolic acid derivatives |
| CA000510533A CA1240991A (en) | 1982-08-06 | 1986-05-30 | 3-amino-3-carbamoyloxyalkylacrylic acid derivatives |
| US07/230,418 US4958024A (en) | 1982-08-06 | 1988-08-10 | Process for preparing 2-carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives |
| KR1019900019393A KR910005749B1 (en) | 1982-08-06 | 1990-11-28 | Process for the preparation of 3-carbamoyl oxyalkyl propiolic acid derivitives |
| KR1019900019394A KR910005750B1 (en) | 1982-08-06 | 1990-11-28 | Process for the preparation of 3-amino-3-carbamoyl oxyalkyl acylic acid derivitives |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP57151706A JPS5942355A (en) | 1982-09-02 | 1982-09-02 | 3-carbamoyloxyalkylpropiolic acid derivative and preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5942355A JPS5942355A (en) | 1984-03-08 |
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ID=15524483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57151706A Granted JPS5942355A (en) | 1982-08-06 | 1982-09-02 | 3-carbamoyloxyalkylpropiolic acid derivative and preparation thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5942355A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11092103B2 (en) | 2019-08-30 | 2021-08-17 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | State determination device for internal combustion engine, state determination system for internal combustion engine, data analysis device, and control device for internal combustion engine |
| US11111869B2 (en) | 2019-07-31 | 2021-09-07 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | State detection system for internal combustion engine, data analysis device, and hybrid vehicle |
| US11168636B2 (en) | 2019-10-11 | 2021-11-09 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | State estimation device for internal combustion engine, state estimation system for internal combustion engine, data analysis device, and control device for internal combustion engine |
| AU2020217421B2 (en) * | 2019-08-22 | 2022-01-13 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Vehicle learning control system, vehicle control device, and vehicle learning device |
-
1982
- 1982-09-02 JP JP57151706A patent/JPS5942355A/en active Granted
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11111869B2 (en) | 2019-07-31 | 2021-09-07 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | State detection system for internal combustion engine, data analysis device, and hybrid vehicle |
| AU2020217421B2 (en) * | 2019-08-22 | 2022-01-13 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Vehicle learning control system, vehicle control device, and vehicle learning device |
| US11092103B2 (en) | 2019-08-30 | 2021-08-17 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | State determination device for internal combustion engine, state determination system for internal combustion engine, data analysis device, and control device for internal combustion engine |
| US11168636B2 (en) | 2019-10-11 | 2021-11-09 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | State estimation device for internal combustion engine, state estimation system for internal combustion engine, data analysis device, and control device for internal combustion engine |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5942355A (en) | 1984-03-08 |
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