JPH0242078A - Condensed heterocyclic compound - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The condensed heterocyclic compound of formula I [X and Y are H or substituent; Z is (substituted) amino; n is 0-2] or its salt. EXAMPLE:6-Dimethylaminomethylisoindolo[2,1-a]quinoline-5,11(5H)-dione. USE:It has antianoxiac action and is especially useful as a brain-protecting agent. For example, the compound is useful as a drug for the prevention and remedy of sequela of cerebral apoplexy, sequela of cerebral infraction, head lesion, consciousness disorder caused by cerebral surgery, senile dementia, stenocardia, myocardial infraction, etc. It can be administered by oral or parenteral administration. PREPARATION:The compound of formula I can be produced e.g., by reacting a compound of formula II (Z' is halogen, alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy) with a compound of formula III in the presence of a base in a solvent or without using solvent.

Description

【発明の詳細な説明】 葭！上Δ机皿立」 本発明は、医薬として有用な新規縮合複素環化合物に関
する。[Detailed description of the invention] Yoshi! FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to novel fused heterocyclic compounds useful as pharmaceuticals.

従来の技術 で表わされる化合物、また ヘテロサイクルズ（ｌＩｅＬｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）　　
Ｉ　９　、４９（１９８２）には、 式 で表わされる化合物およびそれらの合成法がそれぞれ記
載されているが、抗アノキシア作用などの生物活性につ
いては何ら開示されていない。Compounds represented by conventional techniques, also heterocycles
I 9 , 49 (1982) describes compounds represented by the following formulas and their synthesis methods, but does not disclose any biological activity such as anti-anoxia action.

一方、抗アノキシア作用を有する化合物としては、例え
ば特開昭６１−３０５８７号公報に記載された化合物な
どが知られている。On the other hand, as a compound having an anti-anoxia effect, for example, a compound described in JP-A-61-30587 is known.

発明が解決しようとする課題 本発明は、抗アノキシア作用を何することが知られてい
る公知の化合物に比べて、より強い抗アノキシア作用を
有する化合物を提供するものである。Problems to be Solved by the Invention The present invention provides a compound that has a stronger anti-anoxic effect compared to known compounds that are known to have anti-anoxic effects.

課題を解決するための手段 本発明者らは、抗アノキシア作用を有し、とりわけ脳保
護剤として有用な化合物の検索に鋭２α努力を重ねた結
果、一般式（１） ［式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ水素原子又は置換ＪＩ（を示
し、Ｚは置換されていてもよいアミノ基を示し、ｎは０
〜２の整数を示す。］で表わされる縮合複素環化合物お
よびその塩の創製に成功するとともに、これらの化合物
が優れた脳保護作用を示すことを知見し、これに基づい
てさらに研究を進め本発明を完成するに至った。Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive efforts to search for compounds having anti-anoxia action and are particularly useful as brain protective agents. Y each represents a hydrogen atom or a substituted JI (, Z represents an optionally substituted amino group, n is 0
Indicates an integer between ~2. In addition to successfully creating a fused heterocyclic compound represented by .

すなわち、本発明は、式（１）で示される化合物（化合
物（１））又はその塩である。より具体的には、化合物
（１）またはその塩、それらの製法及びそれらを含有４
゛る抗アノキンア剤または脳保護剤に関する。That is, the present invention is a compound represented by formula (1) (compound (1)) or a salt thereof. More specifically, compound (1) or its salt, their production method, and 4 containing them.
The present invention relates to an anti-anoquinone or brain-protecting agent.

前記式（りにおいて、Ｘ、Ｙで示される置換基としては
、たとえばハロゲン（フッ素、塩素、臭素ヨウ素）、低
級アルキル（例、メチル。エチル、プロピル、ブチルな
どの０１−、アルキル）、低級アルコキシ（例、メトキ
ン、エトキシ、プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ）
、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルがあげられる。In the above formula, the substituents represented by (For example, C1-3 alkoxy such as metquin, ethoxy, propoxy)
, nitro, amino, and hydroxyl.

前記式（１）において、Ｚで示される置換されていてら
よいアミノ法は無置換のアミノＷ、モノ置換アミノ基お
よびジ置換アミノ基のいずれでらる。In the above formula (1), the optionally substituted amino group represented by Z can be an unsubstituted amino W, a mono-substituted amino group or a di-substituted amino group.

上記式（ａ）において、Ｒ，およびＲ２で示される置換
基としては、たとえば低級アルキル（例、メチル、エチ
ル。プロピル、イソプロピルなど炭素数１〜４のもの）
、フェニルアルキル（例、ベンジル。In the above formula (a), the substituents represented by R and R2 include, for example, lower alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc. having 1 to 4 carbon atoms)
, phenylalkyl (e.g., benzyl).

フェネチル、１−フェニルエチルなどフェニルＣ３−４
アルキル）、炭素数５〜７のシクロアルキル（例、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル）、ω−
ヒドロキシアルキル（例、２−ヒドロキシエチル。３−
ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル。５−ヒド
ロキシペンチルなどω−ヒドロキシＣ２−、アルキル）
、ω−ジアルキルアミノアルキル（例、ジメチルアミノ
メチル、ジプロピルアミノメチル、ジメチルアミノエチ
ル、ジエチルアミノエチル、ジプロピルアミノエチル、
ジブチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジエチ
ルアミノプロピル、ジメヂルアミノブチル、メヂルエチ
ルアミノメヂル、メヂルプロピルアミノエチルなどω−
フジＣ１−，アルキルアミノＣ１４アルキル）。Phenyl C3-4 such as phenethyl and 1-phenylethyl
alkyl), cycloalkyl having 5 to 7 carbon atoms (e.g., cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl), ω-
Hydroxyalkyl (e.g. 2-hydroxyethyl.3-
Hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl. ω-hydroxyC2-, alkyl such as 5-hydroxypentyl)
, ω-dialkylaminoalkyl (e.g., dimethylaminomethyl, dipropylaminomethyl, dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, dipropylaminoethyl,
Dibutylaminoethyl, diethylaminoethyl, diethylaminopropyl, dimethylaminobutyl, methylethylaminomethyl, methylpropylaminoethyl, etc. ω-
Fuji C1-, alkylamino C14 alkyl).

環状アミノアルキル（例、ピロリジノメチル。ピペリジ
ノメチル、ヘキサメチレンイミノメヂル、２（ピロリジ
ノ）エチル、２−（ピペリジノ）エチル、２−（ヘキサ
メチレンイミノ）エチル、３−（ピロリジノ）プロピル
、３−（ピペリジノ）プロピル、３−（ヘキサメチレン
イミノ）プロピル、４−（ピロリジノ）ブチル、４−（
ピペリジノ）ブチル、４−（ヘキサメチレンイミノ）ブ
チル、４−（２−ピリミジニル）ビベラジノメヂル、２
−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ］エチル、３
−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジノコプロピル、
４−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジノコブチル、
５−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジノコペンチル
、６−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジノコヘキシ
ルなどの環状アミノＣ＋−ｕアルキル）、（Ｎ−アルキ
ル−環状アミニル）アルキル（例、（Ｎ−メチルピロリ
ジン−２−イル）メチル、（Ｎ−エチルピロリジン−２
−イル）メチル、（Ｎ−プロピルピロリジン−２−イル
）メチル。Cyclic aminoalkyl (e.g., pyrrolidinomethyl; piperidinomethyl, hexamethyleneiminomethyl, 2(pyrrolidino)ethyl, 2-(piperidino)ethyl, 2-(hexamethyleneimino)ethyl, 3-(pyrrolidino)propyl, 3-( piperidino)propyl, 3-(hexamethyleneimino)propyl, 4-(pyrrolidino)butyl, 4-(
piperidino)butyl, 4-(hexamethyleneimino)butyl, 4-(2-pyrimidinyl)biverazinomedyl, 2
-[4-(2-pyrimidinyl)piperazino]ethyl, 3
-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinocopropyl,
4-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinocobutyl,
5-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinocopentyl, 6-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinocohexyl, etc. cyclic amino C+-u alkyl), (N-alkyl-cyclic aminyl)alkyl (e.g. , (N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl, (N-ethylpyrrolidin-2-yl)
-yl)methyl, (N-propylpyrrolidin-2-yl)methyl.

（Ｎ−ブチルピロリジン−２−イル）メチル、（Ｎ−メ
チルピロリジン−２−イル）エチル、（Ｎ−エチルピロ
リジン−２−イル）エチル、（Ｎ−プロピルピロリジン
−２−イル）エチル、（Ｎ−ブチルピロリジン−２−イ
ル）エチル、（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）プロ
ピル、（Ｎ−エチルピロリジン−２−イル）プロピル、
（Ｎ−プロピルピロリジン−２−イル）プロピル、（Ｎ
−メチルピロリジン−２−イル）ブチル、（Ｎ−エチル
ピロリジン−２−イル）ブチル、（Ｎ−プロピルピロリ
ジン−２−イル）ブチル、（Ｎ−ブチルピロリジン−２
−イル）ブチル、（Ｎ−メチルピペリジン−２（又は４
）−イル）メチル、（Ｎ−エチルピペリジン−２（又は
４）−イル）メチル、（Ｎ−プロピルピペリジン−２（
又は４）−イル）メチル、（Ｎ−ブチルピペリジン−２
（又は４）−イル）メチル、（Ｎ−メチルピペリジン−
２（又は４）−イル）エチル、（Ｎ−エチルピペリジン
−２（又は４）−イル）エチル、（Ｎ−プロピルピペリ
ジン−２（又は４）−イル）エチル、（Ｎ−ブチルピペ
リジン−２（又は４）−イル）エチル、（Ｎ−メチルピ
ペリジン−２（又は４）−イル）プロピル、（Ｎエチル
ピペリジン−２（又は４）−イル）プロピル。(N-Butylpyrrolidin-2-yl)methyl, (N-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl, (N-ethylpyrrolidin-2-yl)ethyl, (N-propylpyrrolidin-2-yl)ethyl, (N- -butylpyrrolidin-2-yl)ethyl, (N-methylpyrrolidin-2-yl)propyl, (N-ethylpyrrolidin-2-yl)propyl,
(N-propylpyrrolidin-2-yl)propyl, (N
-methylpyrrolidin-2-yl)butyl, (N-ethylpyrrolidin-2-yl)butyl, (N-propylpyrrolidin-2-yl)butyl, (N-butylpyrrolidin-2-yl)
-yl)butyl, (N-methylpiperidine-2(or 4)
)-yl)methyl, (N-ethylpiperidin-2(or 4)-yl)methyl, (N-propylpiperidin-2(
or 4)-yl)methyl, (N-butylpiperidine-2
(or 4)-yl)methyl, (N-methylpiperidine-
2(or 4)-yl)ethyl, (N-ethylpiperidin-2(or 4)-yl)ethyl, (N-propylpiperidin-2(or 4)-yl)ethyl, (N-butylpiperidin-2( or 4)-yl)ethyl, (N-methylpiperidin-2(or 4)-yl)propyl, (N-ethylpiperidin-2(or 4)-yl)propyl.

（Ｎ−プロピルピペリジン−２（又は４）−イル）プロ
ピル、（Ｎ−ブチルピペリジン−２（又は４）−イル）
プロピル、（Ｎ−メチルピペリジン−２（又は４）−イ
ル）ブチル、（Ｎ−エチルピペリジン−２（又は４）−
イル）ブチル、（Ｎ−プロピルピペリジン−２（又は４
）−イル）ブチル、（Ｎ−ブチルピペリジン−２（又は
４）−イル）ブチル、（Ｎ−メチルへキサヒドロアゼピ
ン−２−イル）メチル、（Ｎ−エチルへキサヒドロアゼ
ピン−２−イル）メチル、（Ｎプロピルへキサヒドロア
ゼピン−２−イル）メチル、（Ｎ−ブチルヘキサヒドロ
アゼピン−２−イル）メチル、（Ｎ−メチルへキサヒド
ロアゼピン−２−イル）エチル、（Ｎ−エチルへギザヒ
ドロアゼピン−２−イル）エチル、（Ｎ−プロピルへキ
サヒドロアゼピン−２−イル）エチル、（Ｎ−ブチルヘ
キサヒドロアゼピン−２−イル）エチル、（Ｎ−メチル
ヘキサヒドロアゼピン−２−イル）プロピル、（Ｎ−エ
チルへキサヒドロアゼピン−２−イル）プロピル、（Ｎ
−プロピルへキサヒドロアゼピン−２−イル）プロピル
、（Ｎ−ブチルヘキサヒドロアゼピン−２−イル）プロ
ピル、（Ｎ−メチルへキサヒドロアゼピン−２−イル）
ブチル、（Ｎ−エチルへギザヒドロアゼピン−２−イル
）ブチル、（Ｎ−プロピルへキサヒドロアゼピン−２−
イル）ブチル、（Ｎブチルヘキサヒドロアゼピン−２−
イル）ブチルなどのＮ　−Ｃ＋−４アルキル−環状アミ
ニルＣ１−。(N-propylpiperidin-2(or 4)-yl)propyl, (N-butylpiperidin-2(or 4)-yl)
Propyl, (N-methylpiperidin-2(or 4)-yl)butyl, (N-ethylpiperidin-2(or 4)-yl)
yl)butyl, (N-propylpiperidine-2(or 4)
)-yl)butyl, (N-butylpiperidin-2(or 4)-yl)butyl, (N-methylhexahydroazepin-2-yl)methyl, (N-ethylhexahydroazepin-2-yl) Methyl, (N-propylhexahydroazepin-2-yl)methyl, (N-butylhexahydroazepin-2-yl)methyl, (N-methylhexahydroazepin-2-yl)ethyl, (N-ethyl) Gizahydroazepin-2-yl)ethyl, (N-propylhexahydroazepin-2-yl)ethyl, (N-butylhexahydroazepin-2-yl)ethyl, (N-methylhexahydroazepin-2-yl) ) propyl, (N-ethylhexahydroazepin-2-yl)propyl, (N
-Propylhexahydroazepin-2-yl)propyl, (N-butylhexahydroazepin-2-yl)propyl, (N-methylhexahydroazepin-2-yl)
Butyl, (N-ethylhexahydroazepin-2-yl)butyl, (N-propylhexahydroazepin-2-yl)
yl)butyl, (N-butylhexahydroazepine-2-
yl) butyl and the like.

アルキル）、置換基を有していてもよいフェニル（例、
４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メ
トキシフェニル８４−ニトロフェニル。alkyl), phenyl which may have substituents (e.g.
4-chlorophenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-methoxyphenyl 84-nitrophenyl.

４−メトキシカルボニルフェニル、４−（ジメチルアミ
ノフェニル）など）、置換基を有していてもよいチアゾ
リル（例、３−クロロチアゾリル、４−ヒドロキシチア
ゾリルなど）、置換基を有していてもよいチアゾリニル
（例、４−ブロモチアゾリニル。4-methoxycarbonylphenyl, 4-(dimethylaminophenyl), etc.), thiazolyl which may have a substituent (e.g., 3-chlorothiazolyl, 4-hydroxythiazolyl, etc.), even if it has a substituent Good thiazolinyl (e.g. 4-bromothiazolinyl).

３−ヒドロキシチアゾリニル、３−ニトロチアゾリニル
など）、置換基を有していてもよいベンズヒドリル［例
、ジ（４−フルオロフェニル）メチル、ジ（４−メトキ
シフェニル）メチル、ジ（４−メチルフェニル）メチル
など］などがあげられる。3-hydroxythiazolinyl, 3-nitrothiazolinyl, etc.), optionally substituted benzhydryls [e.g., di(4-fluorophenyl)methyl, di(4-methoxyphenyl)methyl, di(4-fluorophenyl)methyl, di(4-fluorophenyl)methyl, di(4-methoxyphenyl)methyl, etc. -methylphenyl)methyl, etc.].

上記式（ａ）において、Ｒ１とＲ２が結合して環を形成
し、Ｚで示される置換されていてもよいアミノ基が環状
アミノ基であってらよい。該環状アミノ基の環状アミノ
は環をも１４成する原子として少なくとも１個の窒素原
子を有する５〜７員環で窒素原子を介して結合Ｊ−る基
であり、環を構成４゛ろ原子としては窒素原子の他に酸
素原子、硫黄原子などのへテロ原子を含んでいてもよい
。該環状アミノ基の具体例としては、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チアゾリジニ
ル。In the above formula (a), R1 and R2 may combine to form a ring, and the optionally substituted amino group represented by Z may be a cyclic amino group. The cyclic amino of the cyclic amino group is a 5- to 7-membered ring having at least one nitrogen atom as an atom constituting the ring, and is a group bonded via the nitrogen atom, and the 4 atoms constituting the ring are may contain a heteroatom such as an oxygen atom or a sulfur atom in addition to a nitrogen atom. Specific examples of the cyclic amino group include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, and thiazolidinyl.

ヘキサヒドロアゼピニルなどがあげられる。これらの環
状アミノ基は環上の任意の位置に１−２個の置換基を有
していてもよく、かかる置換」□（とじては、たとえば
、オキソ、ヒドロキシル、ω−ヒト【ｌキシＣ３−４ア
ルキル（例、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル
、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２
−ヒドロキシ−２−メチルプロビル）、Ｃ＋−４アルキ
ル（例、メチル、エチル。Examples include hexahydroazepinyl. These cyclic amino groups may have 1-2 substituents at any position on the ring, and examples of such substitutions include oxo, hydroxyl, ω-human [lxyC3 -4 alkyl (e.g. hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl,
-hydroxy-2-methylpropyl), C+-4 alkyl (e.g. methyl, ethyl.

プロピル、ブチル、イソプロピル）、フェニルＣ２−４
アルキル（例、ベンジル、フェネチル、α−メチルベン
ジル）、Ｃ＊−ｓアルコキシカルボニル（例ぐメトキン
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル）、アルキレンジオキシ（例、
メヂレンジオキシ、エチレンジオキシ）。propyl, butyl, isopropyl), phenyl C2-4
Alkyl (e.g., benzyl, phenethyl, α-methylbenzyl), C*-s alkoxycarbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl), alkylenedioxy (e.g.,
medylendioxy, ethylenedioxy).

フェニル、ピペリジニル、ピリジル、シクロアルキル（
例、シクロペンチル、シクロへキシルシクロへブチル）
、ベンズヒドリル、ピリミジニル、ピロリジノカルボニ
ルＣＩ−４アルキル（例、ピロリジノ力ルポニルメヂル
、ピロリツノカルボニルエチル）ベンゾイミダゾリニル
などがあげられ、これらのうち環状Ｊル（例、フェニル
など）はさらに、ハロゲン（例、塩素、臭素、フッ素、
ヨウ素）、ヒドロキシ。Phenyl, piperidinyl, pyridyl, cycloalkyl (
e.g., cyclopentyl, cyclohexylcyclohebutyl)
, benzhydryl, pyrimidinyl, pyrrolidinocarbonyl CI-4 alkyl (e.g., pyrrolidinocarbonyl, pyrrolidinocarbonylethyl), benzimidazolinyl, etc. Among these, cyclic compounds (e.g., phenyl, etc.) are further combined with halogen ( Examples: chlorine, bromine, fluorine,
iodine), hydroxy.

ニトロ、Ｃ，−、アルキル（例、メチル、エチル、プロ
ピル）、Ｃ＋−、アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ８ブトキシ）、トリフルオロメチル＋　Ｃ
Ｉ−４アルキルカルボニル（例、メチルカルボニル、エ
チルカルボニル、プロピルカルボニル）などの置換基を
ａしていてらよい。Nitro, C, -, alkyl (e.g. methyl, ethyl, propyl), C+-, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy 8-butoxy), trifluoromethyl + C
I-4 Substituents such as alkylcarbonyl (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl) may be a-substituted.

前記式（１）で示される化合物のなかでも、式（１）ｒ
ｌｘ、ｙがそれぞれ水素原子を示し、Ｚがジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノなどのジＣ１−３アルキルアミノ基
を示し、ｎが０またはＩを示ず化合物が好ましい。Among the compounds represented by the formula (1), formula (1) r
A compound in which lx and y each represent a hydrogen atom, Z represents a di-C1-3 alkylamino group such as dimethylamino or diethylamino, and n represents 0 or I is preferred.

化合物（１）は酸付加塩、とりわけ薬理学的に許容され
る酸付加塩を形成していてもよく、それらの塩としては
、たとえば無機酸（例、塩酸、硝酸。Compound (1) may form an acid addition salt, especially a pharmacologically acceptable acid addition salt, and these salts include, for example, inorganic acids (eg, hydrochloric acid, nitric acid).

リン酸、臭化水素酸、硫酸など）、あるいは有機酸（酢
酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩が
挙げられる。phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) or organic acids (acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid,
Examples include salts with methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.).

次に本発明の化合物（りの製造法について述べる。Next, a method for producing the compound of the present invention will be described.

化合物（１）は、例えば、式（１１） ［式中、Ｚ′はハロゲンあるいはアルキルスルホニルオ
キシ又はアリールスルホニルオキシを示し、他の６記号
は前記と同意義。］で表４りされる化合物と、例えば、
式（ＩＩＩ） １−ＩＺ（Ｉｌｌ） ［式中、Ｚは前記と同意義。］で表イっされる化合物、
又はその塩を反応させることにより製造することができ
る。Compound (1) is, for example, represented by the formula (11) [wherein Z' represents halogen, alkylsulfonyloxy, or arylsulfonyloxy, and the other 6 symbols have the same meanings as above. ] and the compounds listed in Table 4, for example,
Formula (III) 1-IZ(Ill) [wherein Z has the same meaning as above. ] Compounds represented by
Alternatively, it can be produced by reacting a salt thereof.

上記式（ＩＩ）のＺ′で示されるハロゲンとしてはたと
えば塩素、ｊＡ素、沃素などがあげられ、Ｚ′で示され
るアルキルスルホニルオキシとしては、たとえばメタン
スルホニルオキシエタンスルホニルオキシなどが、アリ
ールスルホニルオキシとしてはたとえばベンゼンスルホ
ニルオキシの他パラメチルベンゼンスルホニルオキシ、
パラメトキシベンゼンスルホニルオキシ、パラニトロベ
ンゼンスルホニルオキシ、２．６−ジメチルベンゼンス
ルポニルオキシ、２，４．６−ドリメチルベンゼンスル
ホニルオキシなどの置換ベンゼンスルホニルオキシがあ
げられろ。Examples of the halogen represented by Z' in the above formula (II) include chlorine, jA element, and iodine, and examples of the alkylsulfonyloxy represented by Z' include methanesulfonyloxyethanesulfonyloxy, and arylsulfonyloxy. Examples include benzenesulfonyloxy, paramethylbenzenesulfonyloxy,
Examples include substituted benzenesulfonyloxy such as para-methoxybenzenesulfonyloxy, paranitrobenzenesulfonyloxy, 2,6-dimethylbenzenesulfonyloxy, and 2,4,6-drimethylbenzenesulfonyloxy.

この反応は塩基の存在下、溶媒を用いてまたは用いない
で行なわれる。This reaction is carried out in the presence of a base, with or without a solvent.

塩基としては、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウド
、炭酸リヂウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化
ナトリウムなどの無機塩基やピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基があげ
られる。溶媒を使用ずろ場合、該溶媒としてはたとえば
メタノール。Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide,
Examples include inorganic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and sodium hydride, and organic bases such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, and triethylamine. When no solvent is used, the solvent is, for example, methanol.

エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ｎブタ
ノール、ｔ−ブタノールなどの低級アルコール類、ジオ
キサン、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、ジメヂルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホス水ノドリアミドなどのアミド類、酢酸
エチル、酢酸ブチルなどのエステル類などがあげられる
。本反応は冷却下（０℃〜ｌＯ℃）、室温下（Ｉ　ｌ’
ｃ〜４０℃）、あるいは加熱下（４１℃〜１２０℃）で
行うことができ、反応時間は、通常、ｌＯ分〜４８時間
〜、好ましくは２〜６時間である。また使用する化合物
（ＩＩＩ）の量は、通常、化合物（■１）に対して当モ
ルないし過剰ｍ、好ましくは１．１〜５．０倍モルであ
る。さらに本反応は、必要に応じてヨウ化化合物、たと
えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウ
ムなどの存在下に行ってもよい。Lower alcohols such as ethanol, propatool, isoproptool, n-butanol, t-butanol, ethers such as dioxane, ether, tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, dimedylformamide, dimethylacetamide ,
Examples include amides such as hexamethylphoshydrinodriamide, and esters such as ethyl acetate and butyl acetate. This reaction was carried out under cooling (0°C to 10°C) and at room temperature (I l'
C to 40°C) or under heating (41°C to 120°C), and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 2 to 6 hours. The amount of compound (III) to be used is usually from equivalent molar to excess m, preferably from 1.1 to 5.0 times the molar amount of compound (1). Furthermore, this reaction may be carried out in the presence of an iodide compound such as sodium iodide, potassium iodide, lithium iodide, etc., if necessary.

尚、原料として用いられる化合物（ｎ）は、たとえば下
記の反応によって製造することができる。Note that the compound (n) used as a raw material can be produced, for example, by the following reaction.

（１ｖ） 、［ （■） 川原物質となる一般式（ＩＶ）の化合物は、特開昭５８
−１８９１６３号公報に記載されている方法またはこれ
に準する方法により製造できる。(1v), [ (■) The compound of general formula (IV) which is a Kawahara substance is disclosed in Japanese Patent Application Laid-open No. 58
It can be produced by the method described in JP-A-189163 or a method similar thereto.

一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を、自体公知の方法
、たとえば塩化ヂオニルで処理することにより、一般式
（Ｖ）で表わされる酸クロリドが得られる。本反応は、
室温下、または加熱下（５０”０〜８０℃）で行なわれ
る。ついで、酸クロリド（Ｖ）は通常のフリーゾルタラ
フッ反応の条件、たとえばジクロロメタンもしくは１．
２−ジクロロメタンを溶媒として塩化アルミニウムの存
在下に反応させることによって環化して化合物（Ｖｌ）
に導かれる。次に、（Ｖｌ）を通常のマンニッヒ反応の
条件、たとえばエタノールを溶媒として濃塩酸の存在下
に、パラホルムアルデヒドおよびピペリジン等のアミン
と反応させることによって化合物（■）に導くことがで
きる。本反応は、通常室温から溶媒（例、エタノール）
の沸点の間で行われる。次いで化合物（■）を、たとえ
ば四塩化炭素を溶媒としてアゾビスイソブチロニトリル
の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドと還流上反応させ
ることにより化合物（ｎ）に導くことかできる。The acid chloride represented by the general formula (V) is obtained by treating the compound represented by the general formula (IV) with a method known per se, for example, with dionyl chloride. This reaction is
The reaction is carried out at room temperature or under heat (50" to 80°C). The acid chloride (V) is then reacted under the usual free-sol fluoride reaction conditions, such as dichloromethane or 1.
Compound (Vl) is cyclized by reaction in the presence of aluminum chloride using 2-dichloromethane as a solvent.
guided by. Next, compound (■) can be obtained by reacting (Vl) with paraformaldehyde and an amine such as piperidine under conventional Mannich reaction conditions, for example, in the presence of concentrated hydrochloric acid using ethanol as a solvent. This reaction is usually carried out at room temperature using a solvent (e.g. ethanol).
is carried out between the boiling points of Compound (■) can then be reacted with N-bromosuccinimide under reflux, for example, in the presence of azobisisobutyronitrile using carbon tetrachloride as a solvent, thereby yielding compound (n).

本発明の化合物（１）は、ヒトを含む補乳動物において
酸素不足状態やごれに伴う症状を改滲する作用（例えば
抗アノキシア作用）を有しており、例えば脳保護剤とし
て有用である。Compound (1) of the present invention has an effect of ameliorating symptoms associated with oxygen deficiency and dirt in dairy animals including humans (eg, anti-anoxic effect), and is useful, for example, as a brain protective agent.

本発明の化合物（１）の有用な対象疾病としては、たと
えば脳卒中後遺症、脳梗塞後遺症８頭部外傷や脳手術に
伴う意識障害、老年性痴呆、決心症、心筋−梗塞などが
あげられ、これらの疾病の予防または治療に用いること
ができる。Diseases for which the compound (1) of the present invention is useful include, for example, aftereffects of cerebral infarction, disorders of consciousness associated with head trauma or brain surgery, senile dementia, determination syndrome, myocardial infarction, etc. It can be used for the prevention or treatment of diseases.

本発明の化合物はたとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤
、注射剤、平削など種々の剤型でヒトを含む哺乳動物に
経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与ｍは対象
疾患の種類、症状、投与ルートなどにより差異はあるが
、一般的に成人においては、経１コ投与の場合、−日に
つき０．０１１１ｇ−１００１１１ｇ、好ましくは０．
１〜１０１ｇである。The compound of the present invention can be administered orally or parenterally to mammals including humans in various dosage forms such as tablets, granules, capsules, injections, and tablets. The dosage m varies depending on the type of target disease, symptoms, administration route, etc., but in general, for adults, in the case of one oral administration, it is 0.0111 g to 100111 g per day, preferably 0.
It is 1 to 101 g.

２明の効果 本発明に係る化合物はヒトを含む哺乳動物において強い
抗アノキシア作用を有しており、たとえば脳卒中後遺症
、脳梗塞後遺症１頭部外傷や脳手術に伴う意識障害、老
年性痴呆、狭心症、心筋梗塞などの予防、治療に用いる
ことができ、医薬として有用なものである。2. Effects of the present invention The compound according to the present invention has a strong anti-anoxia effect in mammals including humans, such as post-stroke sequelae, cerebral infarction sequelae 1, consciousness disturbances associated with head trauma or brain surgery, senile dementia, and cerebral infarction sequelae. It can be used for the prevention and treatment of heart disease, myocardial infarction, etc., and is useful as a medicine.

実施例 以下において、実施例、参考例、製剤例および実験例を
あげ、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。EXAMPLES In the following, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples, Reference Examples, Formulation Examples, and Experimental Examples, but the present invention is not limited thereto.

参考例１ ６．６ａ−ジヒドロイソインドロ［２，１−ａ］キノリ
ン−５，１１（５Ｈ）−ジオン υ （１）　３−オキソ−２−フェニルイソインドリン−１
−酢酸１０．３ｇと塩化ヂオニル５０ｇの混合物を７０
℃で３０分間加熱攪拌後、塩イビチオニルを減圧で留去
した。残渣をジク【Ｊロメタンに溶解した後、シリカゲ
ルディスクを通し、溶媒を減圧で留去した。残った固体
をジク〔ｌロメタンから再結晶して３−才キソー２−）
Ｊニルイソインドリン−１＝酢酸り〔Ｊリド９．６ｇを
融点２４５−２５０℃（分解）の無色針状晶として得た
。Reference Example 1 6.6a-dihydroisoindolo[2,1-a]quinoline-5,11(5H)-dione υ (1) 3-oxo-2-phenylisoindoline-1
-70 g of a mixture of 10.3 g of acetic acid and 50 g of dionyl chloride
After heating and stirring at °C for 30 minutes, ibitionyl salt was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane, passed through a silica gel disk, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The remaining solid was diluted with dichloromethane (recrystallized from 1-romethane to give 3-year-old Kiso 2-).
J-nilisoindoline-1 = acetic acid [9.6 g of J-lido was obtained as colorless needles with a melting point of 245-250°C (decomposed).

（２）塩化アルミニウム１５ｇの１．２−ジクロロ」”
、タン１４０＋Ｊ！！澗液に（１）で得た３−オキソ−
２−フェニルイソインドリン−１＝酢酸り【Ｊリド９．
５ｇを徐々に加えた。混合物を７忍で１時間攪拌した後
、水に加えた。生成物をジクロロメタンで抽出後、水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留
去した。残った固体をツクＣ１ロメタンーエーテル（１
：　Ｉ　Ｏ（ｖ／ｖ））で再結Ｊ、１′して６．６ａ−
ノヒトロイソインドロ［２，１−ａ］キノリン−５，Ｉ
ｆ（５１−１）−ジオン７，９ｇを融点＋７２−１７３
°Ｃの無色結晶として得た。(2) 15 g of aluminum chloride 1,2-dichloro”
, Tan 140+J! ! Add 3-oxo- obtained in (1) to the starch solution.
2-Phenylisoindoline-1=acetic acid [J lido 9.
5g was added gradually. The mixture was stirred for 7 minutes for 1 hour and then added to water. The product was extracted with dichloromethane, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Remove the remaining solid by adding C1 lomethane-ether (1
: I O (v/v)) reconnect J, 1' and 6.6a-
nohytoleuisoindolo[2,1-a]quinoline-5,I
7.9 g of f(51-1)-dione with melting point +72-173
Obtained as colorless crystals at °C.

元、＋；分析ｆ％’、Ｉ　　Ｃ＋　＊　ｔｌ　＋　＋　
Ｎ　Ｏｔとして（％）　　　（％）　　（％） 計ｌγｂ’Ｅ：　　Ｃ７７、ｌＱ　　　ＩＩ　４．４５
　　Ｎ　５．６２実験値：　　Ｃ７７，０３１＋　４．
４４　　Ｎ　５６！ｆ参考例２ 参考例１と同様にして第１表に示す化合物が得られた。Original, +; analysis f%', I C+ * tl + +
As N Ot (%) (%) (%) Total lγb'E: C77, lQ II 4.45
N 5.62 Experimental value: C77,031+ 4.
44 N 56! fReference Example 2 The compounds shown in Table 1 were obtained in the same manner as in Reference Example 1.

（以　下　余　白） 参考例３ １１ｂ、１２−ジヒドロ−５ｔｌ−イソイ、ン・ドロ［
２、Ｉ−ｂ］［２］ベンズアゼピン−７，１３−ジオン
υ （１）　　２−（フェニルメチル）イソインドリン−１
゜３（２Ｈ）−ジオン４．６ｇをテトラヒドロフラン３
０ｙｉとメタノール２０ｈｄｌの混合溶液に溶解し、水
冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．５９ｇを徐々に加え
た。０℃で３時間攪拌後、水１５０７１ｄｌを加えた。(Margins below) Reference Example 3 11b,12-dihydro-5tl-isoy, n-doro[
2, I-b] [2] Benzazepine-7,13-dione υ (1) 2-(phenylmethyl)isoindoline-1
゜4.6g of 3(2H)-dione was dissolved in 3g of tetrahydrofuran.
The mixture was dissolved in a mixed solution of 0yi and 20 hdl of methanol, and 0.59 g of sodium borohydride was gradually added under water cooling. After stirring at 0°C for 3 hours, 15,071 dl of water was added.

生成した結晶をろ取し、水洗した後、減圧で乾燥して３
−ヒドロキシ−２−（フェニルメチル）イソインドリン
−１−オン４．３ｇを融点１４６℃の無色結晶として得
た。The formed crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure.
4.3 g of -hydroxy-2-(phenylmethyl)isoindolin-1-one was obtained as colorless crystals with a melting point of 146°C.

元素分析値　Ｃ、ｓＨ、、Ｎ　Ｏ，とじて（％）　　　
（％）　　（％） 計算値：　　Ｃ７５，３０１１５，４８Ｎ　５．８５゜
実験値：　　Ｃ７５，２７ＩＩ　５．４３　　Ｎ　５．
８１（２）（１）で得た３−ヒドロキシ−２−（フェニ
ルメチル）イソインドリン−１−オン３ｇとエトキシカ
ルボニルメチリデントリフェニルホスホラン４．８ｇの
トルエン３０ｋＪｌ溶液を１時間還流した後、トルエン
を減圧で留去した。残った油状物と炭酸カリウム３ｇを
水８−とメタノール３０−の混合溶液に溶解し、１時間
還流した。減圧でメタノールを留去した後、残渣を水３
０ＩＲ１に溶解し、１０％塩酸で中和した。生成した結
晶をろ取し、水洗した後、減圧で乾燥して３−オキソ−
２−（フェニルメチル）イソインドリン−１−酢酸２．
５ｇを融点１５５−１５７℃の無色結晶として得た。Elemental analysis values C, sH,, NO, total (%)
(%) (%) Calculated value: C75,30115,48N 5.85° Experimental value: C75,27II 5.43 N 5.
After refluxing a toluene 30 kJl solution of 3 g of 3-hydroxy-2-(phenylmethyl)isoindolin-1-one obtained in 81(2)(1) and 4.8 g of ethoxycarbonylmethylidene triphenylphosphorane for 1 hour, Toluene was distilled off under reduced pressure. The remaining oil and 3 g of potassium carbonate were dissolved in a mixed solution of 8 parts of water and 30 parts of methanol, and the mixture was refluxed for 1 hour. After distilling off methanol under reduced pressure, the residue was diluted with water
0IR1 and neutralized with 10% hydrochloric acid. The formed crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give 3-oxo-
2-(phenylmethyl)isoindoline-1-acetic acid2.
5 g were obtained as colorless crystals with a melting point of 155-157°C.

元素分析値　Ｃ、？１１　、、Ｎ　Ｏ３として（％）　
　　（％）　　（％） 計算値：　　Ｃ７０，５８１１５，３７Ｎ４．９８実験
値：　　Ｃ７２，３９１１５，１４Ｎ　５．０４（３）
（２）で得た３−オキソ−２−（フェニルメチル）イソ
インドリン−１−酢酸３．５ｇを参考例１（１）と同様
に処理して３−オキソ−２−（フェニルメチル）イソイ
ンドリン−１−酢酸り、ａリドとした後、参考例１（２
）と同様に処理して１１ｂ。Elemental analysis value C,? 11,, as N O3 (%)
(%) (%) Calculated value: C70,58115,37N4.98 Experimental value: C72,39115,14N 5.04(3)
3.5 g of 3-oxo-2-(phenylmethyl)isoindoline-1-acetic acid obtained in (2) was treated in the same manner as in Reference Example 1 (1) to obtain 3-oxo-2-(phenylmethyl)isoindoline. -1-acetic acid, a-lido, and then reference example 1 (2
) and processed in the same manner as 11b.

１２−ジヒドロ−５１−１−イソインドロ［２，１−ｂ
］［２］ベンズアゼピン−７，１３−ジオン２．７ｇが
融点＋９９−２００℃の無色針状晶として得られた。12-dihydro-51-1-isoindolo[2,1-b
] [2] 2.7 g of benzazepine-7,13-dione were obtained as colorless needles with a melting point of +99-200°C.

元素分析値　Ｃ＋ＪＩ　ｔａＮ　Ｏ＊として（％）　　
　（％）　　（％） 計算値：　　Ｃ７７，５５１＋　４．９８　　Ｎ　５．
３２実験値：　　Ｃ７７，４３＋１４．８２　　Ｎ　５
．４１参考例４ ７．８，１４．１４ａ−テトラヒドロイソインドロ［２
、Ｉ　−ｃｌ［３］］ベンズアゾシンー５．１３−すン ２−（２−フェニルエチル）イソインドール−１゜３（
２１１）−ジオンを原料として用い、参考例３と同様に
処理して？、８，１４．１４ａ−テトラヒドロイソイン
ドロ［２、Ｉ　−ｃｌ［３］］ベンズアゾシンー５１３
−ジオンが融点１９Ｂ−２００℃の無色結晶として得ら
れた。Elemental analysis value C+JI taN O* (%)
(%) (%) Calculated value: C77,551+ 4.98 N 5.
32 Experimental value: C77,43+14.82 N 5
．． 41 Reference Example 4 7.8,14.14a-tetrahydroisoindolo[2
, I-cl[3]]benzazocine-5.13-sene-2-(2-phenylethyl)isoindole-1°3(
211)-Dione was used as a raw material and treated in the same manner as in Reference Example 3. , 8,14.14a-tetrahydroisoindolo[2,I-cl[3]]benzazosine-513
-dione was obtained as colorless crystals with a melting point of 19B-200C.

元素分析値　Ｃ、、ＩＩ　＋ｓｌ’Ｊ　Ｏ、として（％
）　　　（％）　　（％） 計算値：　　Ｃ７７，９６１！　５．４５　　Ｎ　５．
０５実験値：　　Ｃ７？、８３　　１１５．３８　　Ｎ
　５．０４参考例５ ６−メチルイソインドロ［２，１−ａ］キノリン−５、
Ｉｆ（５Ｎ）−ジオン 参考例（１）で得られた６、６ａ−ジヒドロイソインド
（Ｊ［２，１−ａ］キノリン−５，１１（５１−１）−
ジオン１．２５ｇ、ピペリジン０．５５ｇ、パラポルム
アルデヒド０．２７ｇと濃塩酸０．０２ｈｊ２の′エタ
ノールｔｏ！ｄ溶液を２時間還流後、室温に冷却した。Elemental analysis value C,, II +sl'J O, (%
) (%) (%) Calculated value: C77,961! 5.45 N 5.
05 experimental value: C7? , 83 115.38 N
5.04 Reference Example 5 6-methylisoindolo[2,1-a]quinoline-5,
If(5N)-dione 6,6a-dihydroisoindo(J[2,1-a]quinoline-5,11(51-1)-
Dione 1.25g, piperidine 0.55g, parapolmaldehyde 0.27g and concentrated hydrochloric acid 0.02hj2' ethanol to! The solution was refluxed for 2 hours and then cooled to room temperature.

生成した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄゛した後、ジ
クロロメタンから再結晶して融点２６〇−２６１’Ｃの
黄色針状晶１．２ｇを得た。The formed precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and then recrystallized from dichloromethane to obtain 1.2 g of yellow needle crystals with a melting point of 260-261'C.

元素分析値　ＣＩ　？　Ｉ■＋　、Ｎ　Ｏｘとして（％
）　　　（％）　　（％） 計算値：　　Ｃ７８，１５１１４，２４Ｎ　５．３６実
験値：　　Ｃ７７，８７１１４，１７Ｎ５．３６参考例
６ 参考例５と同様にして第２表に示す化合物が得られた。Elemental analysis value CI? I■+, as NOx (%
) (%) (%) Calculated value: C78,15114,24N 5.36 Experimental value: C77,87114,17N5.36 Reference Example 6 The compounds shown in Table 2 were obtained in the same manner as Reference Example 5.

（以　下　余　白） 参考例７ ７．８−ジヒドロ−Ｉ４−メチルイソインドロ［２、Ｉ
−ｃ］［３］ベンズアゾシン−５，１３−ジオンυ （１）参考例５と同様にして、７，８−ジヒドロ−１４
−メヂリデンイソインドロ［２、Ｉ　−ｃ］［３］］ベ
ンズアゾシンー５．１３−１４ａ夏−１）−ジオンを融
点２０９−２１１’Ｃの無色結晶として得た。(Margin below) Reference Example 7 7.8-dihydro-I4-methylisoindolo[2,I
-c] [3] Benzazocine-5,13-dione υ (1) 7,8-dihydro-14
-Medilideneisoindolo[2,I-c][3]]benzazosine-5.13-14a summer-1)-dione was obtained as colorless crystals with a melting point of 209-211'C.

（２）上記化合物０．７５ｇを触媒量のＬ−ＢｕＯＫ存
在下、エタノール１５−中で５０℃で２時間攪ｒ１ミし
た。エタノールを減圧で留去した後、水を加え、生成物
をジクロロメタンで抽出した。抽出液は水洗後、無水酸
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残った
固体をジクロロメタンエーテル（１：９（Ｖ／す）で再
結晶して融点２３４．５−２３５．５℃の無色結晶０．
７２ｇを得た。(2) 0.75 g of the above compound was stirred for 2 hours at 50° C. in 15% ethanol in the presence of a catalytic amount of L-BuOK. After ethanol was distilled off under reduced pressure, water was added and the product was extracted with dichloromethane. The extract was washed with water, dried over sodium anhydride, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The remaining solid was recrystallized with dichloromethane ether (1:9 (V/su)) to give colorless crystals with a melting point of 234.5-235.5°C.
72g was obtained.

元素分析値　Ｃ＋ｄ■＋ｓＮ　Ｏｔとして（％）　　　
（％）　　（％） 計算値：　　Ｃ７８，８７１１５，２３Ｎ４．８４実験
値：　　Ｃ７８，８３１１５，１３Ｎ　４．８３参考例
８ ６−ブロモメチルイソインドロ［２，１−ａ］キノリン
−５，ＩＩ（５１１）−ジオン タンから再結晶して融点２３７−２４１’Ｃ（分解）の
黄色針状晶１．５ｇを得た。Elemental analysis value C+d■+sN Ot (%)
(%) (%) Calculated value: C78,87115,23N4.84 Experimental value: C78,83115,13N 4.83 Reference example 8 6-bromomethylisoindolo[2,1-a]quinoline-5,II ( Recrystallization from 511)-diontane gave 1.5 g of yellow needles with a melting point of 237-241'C (decomposition).

元素分析値　Ｃ＋ｔｌｌ　＋ａ１３　ｒＮ　Ｏｘとして
（％）　　　（％）　　（％） 計算値：　　Ｃ６０，０２１１２，９６Ｎ　４．１２実
験値：　　Ｃ６０，３０１！　２．９６　　Ｎ　４．Ｉ
Ｑ参考例９ 参考°例８と同様にして第３表に示す化合物が得られた
。Elemental analysis value C+tll +a13 rN As Ox (%) (%) (%) Calculated value: C60,02112,96N 4.12 Experimental value: C60,301! 2.96 N 4. I
Q Reference Example 9 In the same manner as Reference Example 8, the compounds shown in Table 3 were obtained.

（以　下　余　白） 参考例５で得られた６−メチルイソインドロ［２、ｌ−
ａ］キノリン−５，璽１（５１１）−ジオンｌ　、２ｇ
とＮ−ブロモスクシンイミド０．８４ｇと触媒ｍのアゾ
ビスイソブチロニトリルの四塩化炭素３〇−懸濁液を１
時間還流し、室温に冷却した。生成した結晶をろ取し、
エーテルで洗浄後、ジクロロメ実施例１ ６−シメチルアミノメチルイソインドロし２．１ａ］キ
ノリン−５，１ １（５＋−＋）−ジオン 元素分針（Ｆ’ｌ　　Ｃｌｅ　Ｌｌ　＋　ａ　Ｎ　ｔ　
Ｏ２として（％）　　　　（％）　　　（％） 計算値：　　Ｃ７４，９８１＋　５．３０　　Ｎ　９．
２０実験値：　　Ｃ７４，７２１！　５．１８　　Ｎ　
９．１０実施例２ 実施例Ｉと同様にして第４表に示す化合物が得られた。(Left below) 6-methylisoindolo[2,l-
a] Quinoline-5, 1(511)-dione, 2g
and 0.84 g of N-bromosuccinimide and a 30-carbon tetrachloride suspension of azobisisobutyronitrile containing catalyst m.
It was refluxed for an hour and cooled to room temperature. Filter the formed crystals,
After washing with ether, dichloromethane Example 1 6-dimethylaminomethylisoindolo2.1a]quinoline-5,1 1(5+-+)-dione elemental minute hand (F'l Cle Ll + a N t
As O2 (%) (%) (%) Calculated value: C74,981+ 5.30 N 9.
20 Experimental value: C74,721! 5.18N
9.10 Example 2 The compounds shown in Table 4 were obtained in the same manner as in Example I.

参考例８で得られた６−ブロモメチルイソインド（７［
２，１−ａ］キノリン−５，Ｉ＋（５Ｈ）−ジオン０．
６ｇとジメチルアミン塩酸塩０．４３ｇと炭酸カリウム
０．９８ｇのジオキサン２０＋Ｊ溶液との混合物を８０
℃、２時間攪拌後、沈殿をろ過によって除き、減圧で溶
媒を留去した。残った油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（展開溶媒ニジクロロメタン、酢酸エチル−
１０：　ｌ　（ｖ／ｖ））にかけ、目的物の入った溶液
の溶媒を減圧で除いた。6-Bromomethylisoindo (7[
2,1-a]quinoline-5,I+(5H)-dione 0.
A mixture of 6g of dimethylamine hydrochloride, 0.43g of dimethylamine hydrochloride, and 0.98g of potassium carbonate in a dioxane 20+J solution was
After stirring at ℃ for 2 hours, the precipitate was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The remaining oil was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: dichloromethane, ethyl acetate).
10:1 (v/v)), and the solvent of the solution containing the target product was removed under reduced pressure.

残った固体をジクロロメタンーヘキザン（１：１０（Ｖ
／Ｖ））から再結晶して、融点＋５３−１５５°Ｃの黄
色針状晶０．５ｇを得た。The remaining solid was dissolved in dichloromethane-hexane (1:10 (V
/V)) to give 0.5 g of yellow needles with a melting point of +53-155°C.

（以　下　余　白） 製剤例１ （１）　６−シメチルアミノイソインドロ［２，Ｉａ］
キノリン−５，１１（５Ｌｌ）−ジオン　　　２ｇ（２
）乳糖　　　　　　　　　　　　　１４８ｇ（３）　ト
ウモロコシ澱粉　　　　　　　　４５ｇ（４）ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　５ｇ（＋）、（２）および
２５ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、１０ｇのトウモロ
コシ澱粉と２５〃Ｊの水とから作ったペーストととらに
顆粒化し、これに１０ｇのトウモ〔１コシ澱粉と（４）
を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当た
り（Ｉ）２ｍｇを含ａする直径６１１Ｉ１１の錠剤１０
００個を製造した。(Left below) Formulation example 1 (1) 6-dimethylaminoisoindolo[2,Ia]
Quinoline-5,11(5Ll)-dione 2g (2
) Lactose 148 g (3) Corn starch 45 g (4) Magnesium stearate 5 g (+), (2) and 25 g of corn starch were mixed together, and a paste made from 10 g of corn starch and 25 J of water was mixed with the tora. Granulate it and add 10g of corn [1 ounce of starch and (4)
was added and the mixture was compressed in a compression tablet machine to give 10 tablets of diameter 611I11 containing 2 mg of (I) per tablet.
00 units were manufactured.

製剤例２ （１）　６−シメチルアミノイソインドロ［２，１３］
キノリン−５，１１（５ｔｌ）−ジオン　　ｌＯｇ（２
）乳糖　　　　　　　　　　　　　１４０ｇ（３）　ト
ウモロコシ澱粉　　　　　　　　４５ｇ（４）ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　５ｇ製剤例Ｉと同様にして
、錠剤１錠当たり（１）１０ａ＋ｇを含有する直径６ｍ
１Ｉ＋の錠剤１００．０個を製造した。Formulation Example 2 (1) 6-dimethylaminoisoindolo[2,13]
Quinoline-5,11(5tl)-dione lOg(2
) Lactose 140 g (3) Corn starch 45 g (4) Magnesium stearate 5 g In the same manner as in Formulation Example I, each tablet contains (1) 10a+g of 6 m in diameter.
100.0 tablets of 1I+ were manufactured.

［実験例］ 容ｆｆ１１１２の底なし臭気びんを装置として用い、上
方より混合ガス（Ｎ、９８％、ｏ、２％）を充満させ、
常に一定の流速で混合ガスを補填した。４〜５週齢のＩ
ＣＩ系雄性マウスを外気が装置内に入らぬよう速やかに
低部より入れ、呼吸が停止するまで観察した。本発明の
化合物２０ａ＋ｇ／ｋｇを５％アラビアゴム懸濁液とし
て、低酸素状態負荷３０分前にマウスに腹腔内投与し、
呼吸が停止するまでの時間を生存時間として測定した。[Experiment example] A bottomless odor bottle with a capacity of ff1112 was used as a device, and a mixed gas (N, 98%, O, 2%) was filled from above.
The mixed gas was always supplemented at a constant flow rate. 4-5 week old I
A CI male mouse was immediately introduced from the bottom of the apparatus to prevent outside air from entering the apparatus, and observed until breathing ceased. Compound 20a+g/kg of the present invention was administered intraperitoneally to mice as a 5% gum arabic suspension 30 minutes before hypoxia challenge,
The survival time was measured as the time until breathing stopped.

本発明の化合物の抗アノキシア作用を、生存時間の平均
値（１群８匹）を対照群と比較することにより調べた。The anti-anoxic effect of the compounds of the present invention was investigated by comparing the average survival time (8 animals per group) with the control group.

その成績は対照群における平均値を１００％とした時の
パーセント変化率で示した。The results were expressed as percent change when the average value in the control group was taken as 100%.

結果を第５表に示す。The results are shown in Table 5.

第５表 ：統計学的な有意差（Ｐ＜０．０５）Table 5 : Statistically significant difference (P<0.05)

Claims (1)

【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ水素原子または置換基を示し
、Ｚは置換されていてもよいアミノ基を示し、ｎは０〜
２の整数を示す。］で表わされる化合物またはその塩。[Claims] Formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, X and Y each represent a hydrogen atom or a substituent, Z represents an optionally substituted amino group, and n is 0 ~
Indicates an integer of 2. ] or its salt.