JPH0234933B2 - - Google Patents

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JPH0234933B2
JPH0234933B2 JP55112607A JP11260780A JPH0234933B2 JP H0234933 B2 JPH0234933 B2 JP H0234933B2 JP 55112607 A JP55112607 A JP 55112607A JP 11260780 A JP11260780 A JP 11260780A JP H0234933 B2 JPH0234933 B2 JP H0234933B2
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Torudei Rayosu
Borupendegu Yanosu
Tsuani Endore
Kisu Eba
Sente Irona
Torii Karuman
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な１，１，２−トリフエニル−
プロパン及び−プロペン誘導体、それらの製造方
法ならびに同誘導体を含有する医薬組成物に関す
る。 周知の通り、いくつかのトリフエニルアルケン
誘導体は発情作用を有する〔J.グランデイ
（Grun-dy）：Chem.Rev.57，281（1957）；P.R.カ
ーター（Carter）ら：J.Chem.Soc.1948，150；
N.P.ブー．ホイ（Buu−Hoi）ら：Chim.Ther.
1969，327；W.J.ミドルトン（Middleton）ら：
J.Med.Chem.14，1193（1971）：米国特許第
3712929号明細書〕。フエニル環上に塩基性置換基
を有する類似誘導体は主に発情抑制作用を有する
〔D.J.コリンズ（Collins）ら：J.Med.Chem.14，
952（1971）〕。これらの化合物の中で最も重要な２
つの例は、１−〔４−（２−ジエチルアミノエトキ
シ）−フエニル〕−１，２−ジフエニル−２−クロ
ロエチレン〔クロミフエン（Clomifen）及び
（Ｚ）−１−〔４−（２−ジメチアミノエトキシ）−
フエニル〕−１，２−ジフエニル−１−ブテン
〔タモキシフエン（Tamoxi-fen）〕である〔F.P.
パロポリ（Palopoli）ら：J.Med.Chem.10，84
（1966）；G.R.ベツドフオード（Bedford）ら：
Nature212，733（1966）参照〕。これらの化合物
は両者とも発情抑制活性（エストロゲン−拮抗作
用及び弱いエストロゲンアゴニスト活性）を示す
が、前者の化合物は主に***を引き起こすために
〔M.ミユレイ（Murray）ら：J.Obstet.Gynaec.
Br.Commow.78，1108（1971）〕及び乏***症の
治療に〔J.F.ポツツ（Potts）：J.Am.Med.Ass.
231，907（1975）〕適用され、タモキシフエンの主
な使用分野は乳線腫瘍の治療〔M.P.コール
（Cole）ら：Brit.J.Cancer1971，270〕である。
しかしながら、これらの化合物は両者とも、長期
間の治療によつて眼の損傷〔H.J.シルバーマン
（Silverman）；Am.J.Optom.49，335（1972）；L.
M.ロツチ（Roch）ら：Arch.Ophtalm.77，14
（1967）；M.J.カイザー−クーフアー（Kaiser−
Kupfer）ら：Cancer Treatment Rep.62，315
（1978）〕、肝臓の損傷〔マーチンデイル
（Martindale）：The Extra Pharmacopoeia
，1392（1977）；The Pharmaceutical
Press，ロンドン〕及び血栓症〔K.ネバサーリ
（Nevasaari）ら：Lancet，946（1978）〕のような
望ましくない副作用が起こるという欠点を有す
る。 本発明は、公知の化合物よりも活性があり、よ
り特異的であり且つ望ましくない副作用をごくわ
ずかしか起こさない新規な化合物を提供すること
を目的とする。 本発明に係る新規化合物は、内分泌系に種々の
作用を及ぼし、７，12−ジメチル−ベンゾアント
ラセン（DMBA）によつて実験的に誘導される
乳腺腫瘍の増殖を大幅に抑える。 本発明に係る新規な１，１，２−トリフエニル
−プロパン及び−プロパン誘導体は下記一般式
（）に相当する。 上記式（）において、 Ａ及びＢは各々水素を表わすか、またはＡとＢ
とが一緒になつて原子価結合を形成し、 Ｘ及びＹは同一であつても異なつてもよく、フ
エニル基またはパラ位にハロゲン、ヒドロキシ、
メトキシメトキシ、C1-6アルコキシもしくはベン
ジルオキシ置換基を有するフエニル基を表わし、 R1はC1-4エポキシアルキル、アジドエチルも
しくはメトキシメチル基または一般式（） 〔上記式（）において、R2及びR3は各々水
素またはC1-4アルキル、ヒドロキシアルキルもし
くはハロアルキル基を表わすか、あるいはR2と
R3とが隣接する窒素原子と一緒になつて８員以
下の複素環式基、更に窒素又は酸素原子を有する
５員又は６員の複素環式基（該複素環式基はC1-4
アルキルもしくはヒドロキシアルキル基で置換さ
れるかあるいは未置換である）、アミノグアニジ
ノ基またはニトログアニジノ基を形成する〕 の基であるが、 ただし、(i)ＡとＢとが一緒になつて原子価結合
を形成し且つＸ及びＹが各々フエニルを表す場合
には、R1はジメチルアミノエチル、ジエチルア
ミノエチル、モルホリノエチルもしくはピペリジ
ノエチルではなく；(ii)ＡとＢとが一緒になつて原
子価結合を形成し且つＸがフエニルでＹがｐ−メ
トキシフエニルである場合には、R1はピロリジ
ノエチルではない。 前記化合物の立体異性体及び異性体混合物なら
びに酸付加塩もまた、本発明の範囲に包含され
る。「アルキル基」なる用語は、単独で用いられ
る場合でも組み合わせて用いられる場合（たとえ
ば、アルコキシ、アジドアルキル、エポキシアル
キル、ヒドロキシアルキルもしくはハロアルキ
ル）でも、炭素数１乃至６、好ましくは１乃至４
の直鎖もしくは分枝状脂肪族飽和ヒドロカルビル
基（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル等、好
ましくは、メチルもしくはエチル基）を指す。
「ハロゲン」なる用語は４個のハロゲン全て、す
なわち、弗素、塩素、臭素及びヨウ素を包含す
る。R2とR3とが隣接窒素原子と一緒になつて、
アルキル−もしくはヒドロキシアルキル−置換も
しくは未置換複素環式基を形成する場合には、こ
の基はピロリジノ、ピペリジノ、ヘプタメチレン
イミノ、モルホリノ、ピペラジノもしくはＮ−メ
チルピペラジノ基であるのが好ましい。 一般式（）を有する化合物の好ましいサブグ
ループにおいて、Ａ及びＢは一緒になつて原子価
結合を形成する。 Ａ及びＢが各々水素を表わすかあるいはＡとＢ
とが一緒になつて原子価結合を形成し；Ｘ及びＹ
が同一であつても異なつてもよく、フエニルもし
くはｐ−ヒドロキシフエニル基であり；R1が
C1-4エトキシアルキル基、C1-4アジドアルキル基
または一般式（）〔式中、R2及びR3は各々水
素、C1-4アルキル基もしくはC1-4ヒドロキシアル
キル基を表わすかあるいはR2とR3とが隣接窒素
原子と一緒になつて、C1-4アルキル置換基を有す
るかもしくは有しないピペラジノ、ピロリジノ、
ピペリジノもしくはモルホリノ基を形成する〕の
基を表わす一般式（）の化合物もまた好まし
い。 一般式（）の化合物の特に好ましい例は以下
の誘導体である：トレオ−１−〔４−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−フエニル〕−１，２−ジフエ
ニル−３，３，３−トリフルオロ−プロパン、
（Ｅ）−１，２−ジフエニル−３，３，３−トリフ
ルオロ−１−｛４−〔２−（４−メチルピペラジノ）
−エトキシ〕−フエニル｝−プロペン、１−〔４−
（２−ジメチルアミノエトキシ）−フエニル〕−２
−フエニル−３，３，３−トリフルオロ−１−
（４−ヒドロキシフエニル）−プロペン、１，２−
ジフエニル−３，３，３−トリフルオロ−１−
｛４−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−エト
キシ〕−フエニル｝−プロペン、（Ｅ）−１−〔４−
（２−アジドエトキシ）−フエニル〕−１，２−ジ
フエニル−３，３，３−トリフルオロ−プロペ
ン、１−〔４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）
−フエニル〕−３，３，３−トリフルオロ−１，
２−ビス−（４−ヒドロキシフエニル）−プロペン
及びその医薬として許容され得る酸付加塩 一般式（）の塩基化合物は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ク
エン酸等のような無機酸もしくは有機酸と酸付加
塩を形成する。 一般式（）の化合物は、（Ｚ）異性体及び
（Ｅ）異性体、トレオ異性体及びエリトロ異性体
のような種々の立体異性体の形で存在することが
できる。一般式（）の化合物の立体異性体及び
その混合物、それらの製造方法ならびに該異性体
もしくは該異性体混合物を含む医薬組成物の全て
が、本発明の範囲に包含される。 本発明はまた、一般式（）（式中、Ａ，Ｂ，
Ｘ，Ｙ及びR1は前述の通りである）の１，１，
２−トリフエニル−プロパン及び−プロペン誘導
体ならびにそれらの立体異性体及び異性体混合物
及び酸付加塩の製造方法を提供する。これらの化
合物は、本発明に従つて、以下のようにして調製
される： ａ 一般式（）〔式中、Ａ及びＢは前述の通り
であり；Ｘ及びＹは同一であつても異なつても
よく、フエニル、ｐ−ハロフエニルもしくはｐ
−（C1-6アルコキシ）−フエニル基を表わし；
R1がアジドエチル基もしくは一般式（）（式
中、R2及びR3は前述の通りである）の基を表
わす）の化合物を製造する場合には、 一般式（） 〔上記式（）において、Ａ及びＢは前述の
通りであり；Ｘ及びＹは同一であつても異なつ
てもよく、フエニル、ｐ−ハロフエニルもしく
はｐ−（C1-6アルコキシ）−フエニル基を表わ
し；Ｚはハロゲンもしくはスルホニルオキシ基
を表わす〕 のフエノキシアルキルハライドまたはフエノキ
シアルキルスルホネートを一般式R2R3NH（式
中、R2及びR3は前述の通りである）のアミン
と反応せしめるかまたはアルカリ金属アジドと
反応せしめ、そして 所望ならばさらに、得られたアジド誘導体を
還元し、そして 所望ならばさらに、得られたアミノ誘導体を
対応するグアニジノ、アミノグアニジノもしく
はニトログアニジノ誘導体に変換するか、ある
いは； ｂ 一般式（）｛式中、ＡとＢとが一緒になつ
て原子価結合を形成し；Ｘ及びＹは同一であつ
ても異なつてもよく、未置換フエニル基または
パラ位にクロロ、ブロモ、メトキシメトキシ、
C1-6アルコキシもしくはベンジルオキシ置換基
を有するフエニル基を表わし；R1は一般式
（）〔式中、R2及びR3は各々水素もしくは
C1-6アルキル基を表わすか、あるいはR2とR3
とは隣接窒素原子と一緒になつて８員以下の複
素環式基または１もしくはそれ以上の別のヘテ
ロ原子をさらに含むかもしくは含まない６員以
下の複素環式基を表わす（該複素環式基は低級
アルキルもしくはヒドロキシアルキル基で置換
されるかあるいは未置換である）〕の基を表わ
す｝の化合物を製造する場合には、 一般式（） 〔一般式（）において、Ａ及びＢは水素を
表わし；Ｘ及びＹは同一であつても異なつても
よく、未置換フエニル基またはパラ位にクロ
ロ、ブロモ、メトキシメトキシ、C1-6アルコキ
シもしくはベンジルオキシ置換基を有するフエ
ニル基を表わす〕の化合物を脱水素し、 次いで、一般式R1OM｛式中、R1は一般式
（）〔式中、R2及びR3は各々水素を表わすか、
あるいはR2とR3とが隣接窒素原子と一緒にな
つて８員以下の複素環式基または１もしくはそ
れ以上の別のヘテロ原子をさらに含むかもしく
は含まない６員以下の複素環式基を表わす（該
複素環式基は低級アルキルもしくはヒドロキシ
アルキル基で置換されるかあるいは未置換であ
る）〕の基を表わし；Ｍはアルカリ金属原子を
表わす｝のアルコール誘導体と反応せしめる
か、あるいは； ｃ 一般式（）｛式中、Ａ及びＢは前述の通り
であり；Ｘ及びＹは同一であつても異なつても
よく、未置換フエニル基またはパラ位にハロゲ
ンもしくはC1-6アルコキシ置換基を有するフエ
ニル基を表わし；R1はC1-6アルキル、エポキ
シアルキル、メトキシメチルもしくはベンジル
基または一般式（）〔R2及びR3は各々C1-6ア
ルキル基を表わすか、あるいはR2とR3とが隣
接窒素原子と一緒になつて８員以下の複素環式
基または１もしくはそれ以上の別のヘテロ原子
をさらに含むかもしくは含まない６員以下の複
素環式基を表わす（該複素環式基は低級アルキ
ル基で置換されるかあるいは未置換である）〕
の基を表わす）の化合物を製造する場合には、 一般式（） 〔一般式（）において、Ａ及びＢは前述の
通りであり；Ｘ及びＹは同一であつても異なつ
てもよく、未置換フエニル基、またはパラ位に
ハロゲンもしくはC1-6アルコキシ置換基を有す
るフエニル基を表わす〕 の化合物を酸結合剤の存在下においてR1−ハ
ライドもしくはR1−スルホネート｛該R1は、
C1-6アルキル、エポキシアルキル、メトキシメ
チルもしくはベンジル基または一般式（）
〔R2及びR3は各々C1-6アルキル基を表わすか、
あるいはR2とR3とが隣接窒素原子と一緒にな
つて８員以下の複素環式基または１もしくはそ
れ以上の別のヘテロ原子をさらに含むかもしく
は含まない６員以下の複素環式基を表わす（該
複素環式基は低級アルキル基で置換されるかあ
るいは未置換である）〕の基を表わす｝と反応
せしめるか、あるいは； ｄ 一般式（）｛式中、ＡとＢとは一緒になつ
て原子価結合を形成し；Ｘ及び／もしくはＹが
ｐ−ヒドロキシフエニル基であり；R1が一般
式（）〔式中、R2及びR3は各々水素もしくは
C1-6アルキル基を表わすか、あるいはR2とR3
とが隣接窒素原子と一緒になつて８員以下の複
素環式基または１もしくはそれ以上の別のヘテ
ロ原子をさらに含むかもしくは含まない６員以
下の複素環式基を形成する（該複素環式基は低
級アルキル基で置換されるかあるいは未置換で
ある）〕の基である｝の化合物を製造する場合
には、 一般式（）〔式中、ＡとＢとは一緒になつ
て原子価結合を形成し；Ｘ及び／またはＹはｐ
−（メトキシメトキシ）−フエニル基もしくはベ
ンジルオキシフエニル基である〕の化合物を一
般式R1OM｛式中、R1は一般式（）〔式中、
R2及びR3は各々水素もしくはC1-6アルキル基
を表わすか、あるいはR2とR3とが隣接窒素原
子と一緒になつて８員以下の複素環式基または
１もしくはそれ以上の別のヘテロ原子をさらに
含むかもしくは含まない６員以下の複素環式基
を形成する（該複素環式基は低級アルキル基で
置換されるかあるいは未置換である）〕の基で
あり；Ｍはアルカリ金属原子である｝のアルコ
ール誘導体と反応せしめ、 次いで、メトキシメトキシ基またはベンジル
オキシ基についてエーテル開裂反応を行なう
か、あるいは； ｅ 一般式（）〔式中、ＡとＢとは一緒になつ
て原子価結合を形成し；Ｘ及びＹは同一であつ
ても異なつてもよく、未置換フエニル基または
パラ位にハロ、メトキシメトキシ、C1-6アルコ
キシもしくはベンジルオキシ置換基を有するフ
エニル基であり；R1はC1-6アルキル、エポキ
シアルキル、アジドエチル、メトキシメチルも
しくはベンジル基を表わす〕の化合物を製造す
る場合には、 一般式（）〔式中、Ａ及びＢは各々水素を
表わし；Ｘ及びＹは同一であつても異なつても
よく、未置換フエニル基またはパラ位にハロ、
メトキシメトキシ、C1-6アルコキシもしくはベ
ンジルオキシ置換基を有するフエニル基であ
り；R1はC1-6アルキル、エポキシアルキル、
アジドエチル、メトキシメチルもしくはベンジ
ル基を表わす〕の化合物を脱水素するか、ある
いは； ｆ 一般式（）〔式中、R1は一般式（）（式
中、R2及び／またはR3はC1-6ハロアルキル基
である）の基である〕の化合物を製造する場合
には、 一般式（）〔式中、R1は一般式（）（式
中、R2及び／またはR3はC1-6ヒドロキシアル
キル基である）の基である〕の化合物をハロゲ
ン化し、そして； 所望ならばさらに、得られた異性体混合物か
ら個々の立体異性体を分離し、そして所望なら
ばさらに、一般式（）の塩基化合物を酸付加
塩に変換するかあるいは該化合物を、その酸付
加塩から遊離せしめる。 本発明方法のａは好ましくは以下のようにして
実施する：一般式（）の出発物質を不活性溶媒
もしくは稀釈剤（たとえば、アルコール、水性ア
ルコール、アセトン等）中、酸結合剤（たとえ
ば、炭酸カリウムもしくは過剰量のアミン反応
体）の存在下において一般式R2R3NHのアミン
と一緒に加熱するか、あるいはジメチルホルムア
ミド中または好ましくは水性２−メトキシエタノ
ール中でアルカリ金属アジドと反応せしめる。所
望ならば、得られたアジド誘導体をそれ自体公知
の方法に従つて、たとえば、アルカリ金属水素化
物によつてまたはパラジウム担持炭素触媒の存在
下において水素によつて還元することができる。 一般式（）の出発物質において、Ｚは好まし
くは、ハロゲン原子（弗素、塩素、臭素もしくは
ヨウ素）、アルキルスルホニルオキシ基（たとえ
ば、メチルスルホニルオキシ基）またはアリール
スルホニルオキシ基（たとえば、フエニルスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシもし
くはｐ−ブロモフエニルスルホニルオキシ基のよ
うな、置換されたかもしくは未置換のフエニルス
ルホニルオキシ基）である。 本発明方法のｂ）は好ましくは以下のようにし
て実施する：一般式（）〔式中、Ａ及びＢは水
素を表わす）の化合物と１乃至３モル当量の２，
３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベン
ゾキノンとを、反応混合物の沸点において不活性
溶媒（たとえば、ベンゼンもしくはジオキサン）
中で反応せしめ、そして得られた化合物を双極性
中性溶媒（たとえば、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチリン酸トリアミド等）中または好ましく
は過剰量の一般式R1OHのアルコール中で一般式
R1OMのアルコール誘導体と反応せしめる。後者
の反応は100乃至160℃において実施するのが好ま
しい。 本発明方法のｃ）によれば、一般式（）のフ
エノール誘導体とR1−ハライドもしくはR1−ス
ルホネートとを、ベンゼン、アルコール等のよう
な溶媒もしくは稀釈剤中、アルカリ金属水酸化物
もしくはアルカリ金属炭酸塩のような酸結合剤の
存在下において反応せしめる。好ましくは、この
方法は酸結合剤としても働く出発フエノール誘導
体のアルカリ金属塩を用いて実施する。 本発明方法のｄ）は、前記ｂ）と同様にして実
施するのが好ましい。次いで、得られたメトキシ
メトキシもしくはベンジルオキシ誘導体を酸で処
理するかあるいは還元してエーテル基の開裂を行
なう。 本発明方法のｅ）においては、一般式（）
〔式中、Ａ及びＢは各々水素である〕の化合物を
脱水素する。脱水素は、反応混合物の沸点におい
て不活性溶媒（たとえば、ベンゼンもしくはジオ
キサン）中で出発物質と２，３−ジクロロ−５，
６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンとを反応さ
せることによつて実施するのが好ましい（Org.
Synth.Coll.Vol.５，428〜431参照）。 本発明方法のｆ）によれば、一般式（）〔式
中、R1は一般式（）（式中、R2及び／またはR3
はヒドロキシアルキル基を表わす）の基である〕
の化合物をハロゲン化剤と反応せしめることによ
つて、R2及び／またはR3がハロアルキル基であ
る対応する誘導体が得られる。ハロゲン化は、塩
化チオニル等のような常用のハロゲン化剤を用い
てそれ自体公知の方法に従つて実施する。 個々の異性体はそれらの混合物から、分別結晶
のようなそれ自体公知の方法に従つて分離でき
る。 一般式（）の塩基化合物は、不活性溶媒中で
適当な酸と反応せしめることによつてそれらの酸
付加塩に変換することができる。酸付加塩の中で
も、医薬として許容され得る酸によつて形成され
たものが好ましい。酸付加塩を強塩基で処理する
ことによつて該酸付加塩から対応する塩基を遊離
することができる。 一般式（），（）及び（）の出発物質は、
（Ｚ）−１，２−ジフエニル−３，３，３−トリフ
ルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−プロペ
ン、（Ｚ）−１，２−ジフエニル−３，３，３−ト
リフルオロ−１−（４−ヒドロキシフエニル）−プ
ロペン及び（Ｅ）−２−フエニル−３，３，３−
トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシフエニル）−
１−（４−メトキシフエニル）−プロペン以外は新
規な化合物である。新規な出発物質の調製につい
ては実施例中で詳細に述べる。 本発明に係る新規化合物の内分泌作用及び腫瘍
抑制作用を後述の試験によつて証明する。試験化
合物を以下に記載する： １＝トレオ−１−〔４−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）−フエニル〕−１，２−ジフエニル−３，
３，３−トリフルオロ−プロパン； ２＝（Ｅ）−１−〔４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）−フエニル〕−１，２−ジフエニル−３，
３，３−トリフルオロ−プロペン； ３＝（Ｅ）−１，２−ジフエニル−３，３，３−
トリフルオロ−１−｛４−〔２−（ビス−（２−ヒド
ロキシエチル）−アミノ）−エトキシ〕−フエニル｝
−プロペン； ４＝（Ｅ）−１，２−ジフエニル−３，３，３−
トリフルオロ−１−｛４−〔２−（４−メチルピペ
ラジノ）−エトキシ〕−フエニル｝−プロペン； ５＝１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）
−フエニル〕−２−フエニル−３，３，３−トリ
フルオロ−１−（４−メトキシフエニル）−プロペ
ン； ６＝１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）
−フエニル〕−２−フエニル−３，３，３−トリ
フルオロ−１−（４−ヒドロキシフエニル）−プロ
ペン； ７＝（Ｅ）−１，２−ジフエニル−３，３，３−
トリフルオロ−１−｛４−〔２−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−エトキシ〕−フエニル｝−プロペ
ン； ８＝１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）
−フエニル〕−１−フエニル−３，３，３−トリ
フルオロ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−プロ
ペン； ９＝（Ｅ）−１，２−ジフエニル−３，３，３−
トリフルオロ−２−〔４−（２−ピロリジノエトキ
シ）−フエニル〕−プロペン； 10＝（Ｅ）−１，２−ジフエニル−３，３，３−
トリフルオロ−１−〔４−（２−モルホリノエトキ
シ）−フエニル〕−プロペン； 11＝（Ｅ）−１−〔４−（２−ジエチルアミノエト
キシ）−フエニル〕−１，２−ジフエニル−３，
３，３−トリフルオロ−プロペン； 12＝（Ｅ）−１−〔４−（２−アジドエトキシ）−
フエニル〕−１，２−ジフエニル−３，３，３−
トリフルオロ−プロペン； 13＝（Ｅ）−１，２−ジフエニル−３，３，３−
トリフルオロ−１−｛４−〔２−（ビス−（２−クロ
ロエチル）−アミノ）−エトキシ〕−フエニル｝−プ
ロペン； 14＝１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）
−フエニル〕−３，３，３−トリフルオロ−１，
２−ビス−（４−ヒドロキシフエニル）−プロペン
ヒドロクロリド； 15＝１−フエニル−２−（４−メトキシフエニ
ル）−１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−
フエニル〕−３，３，３−トリフルオロ−プロペ
ン； 16＝（Ｅ）−１，２−ジフエニル−３，３，３−
トリフルオロ−１−｛４−〔２−（ニトログアニジ
ノ）−エトキシ〕−フエニル｝−プロペン。 発情抑制作用をM.J.K.ハーパー（Harper）ら
の方法〔J.Report.Fert.13，101（1967）〕によつて
測定した。24日令のラツト雌にエストラジオール
を日用量5μｇ／Kgで３日間与えた。試験化合物
もまた３日間、１日１回経口投与した。４日目に
動物を殺し、子宮を摘出して秤量した。本発明に
係るいくつかの化合物の発情抑制作用（エストラ
ジオールの子宮刺激作用の抑制）に特有のデータ
を第１表に示す。 第１表に記載した化合物のうちいくつかの発情
抑制活性は、対照物質として用いたクロミフエン
またはタモキシフエンの活性に達するが、化合物
番号１の化合物は、経口投与量１mg／Kgで適用し
た時にはごくわずかな抑制しか生じない。投与量
を10mg／Kgまで上昇させても抑制度はまだ低い
（39％）。 【表】 発情作用（子宮刺激作用）をR.J.ドルフマン
（Dorfman）の方法〔Endorinology55，65
（1954）〕に従つて測定した。24日令の雌ラツトに
試験化合物の日用量を１日１回経口投与した。４
日目に動物を殺し、子宮を摘出して秤量した。本
発明に係るいくつかの化合物の発情作用（子宮刺
激作用）に特有なデータを第２表に示す。極めて
有効な発情促進物質であるエチニルエストラジオ
ールならびに２つの公知の発情抑制剤であるクロ
ミフエン及びタモキシフエンについても試験し、
それらの活性も第２表に記載した。 第２表に列挙した化合物は概して弱い発情作用
を有するか、あるいは、投与量0.1乃至1.0mg／Kg
の範囲ではタモキシフエンよりも多少活性が低
い。しかしながら、化合物番号１の化合物の用量
作用曲線は他の化合物の場合よりも多少勾配が急
である。従つて、低用量（0.01乃至3.0mg／Kg）
で適用した場合には、化合物番号１の化合物の発
情作用は発情抑制剤の弱いアゴニスト的作用より
もさらに弱いが、高用量（10mg／Kg）の化合物番
号１の化合物による子宮重量の最大増加は発情抑
制剤による子宮重量の最大増加よりも大きい。 【表】 【表】 黄体形成ホルモン（LH）の分泌に対する刺激
作用を以下のようにして測定した：24才令の雌ラ
ツト乳児に試験化合物を続けて２日間皮下投与し
た。２回目の投与の２時間後に、採血し、血漿中
の黄体形成ホルモン（LH）レベルをラジオイム
ノアツセイによつて測定した。１mg／Kgの投与量
で皮下投与した場合には、試験化合物は血漿中の
LHレベルをかなり増大させた。得られた結果を
第３表に要約する。 【表】 ホルモン依存性腫瘍に対する新規化合物の作用
を、P.グリスウオルド（Griswold）らの方法
〔Cancer Research26，2169（1966）〕に従つて、
７，12−ジメチル−ベンゾアントラセン
（DMBA）によつて惹起された乳腺癌について試
験した。治療は腫瘍の重量が約500mgに達した時
に開始した。動物には、週３回の割合で３ケ月
間、活性薬を20mg／Kgの投与量で経口投与した。
グリスウオルドらの前記方法ならびにV.C.ジヨ
ーダン（Jordan）らの方法〔Europ.J.Cancer12，
419（1976）〕に従つて、腫瘍の寸法をキヤリパー
ゲージで測定した。腫瘍の容量をグリスウオルド
の方法によつて測定した。治療を終えた後、さら
に２ケ月間動物を観察し続け、この間にも同様に
腫瘍の寸法及び容量を測定した。 試験化合物の活性を確認するために相対有効指
数（relatine effectivity index）を求めた。相対
有効指数を計算するために、根治もしくは一時的
治瘉または種々の持続時間の病状の鎮静を示す動
物の数を測定し、以下の表に従つて点数をつけ
た。 根治 10点 一時的治瘉 ８点 永続性鎮静 ６点 短期鎮静または未変化状態 ４点 治療期間に生じた平均腫瘍数の変化を以下の尺
度に従つて評価した。 いずれの動物にも腫瘍総数に変化なし ８点 平均腫瘍数が２倍に増加 ６点 平均腫瘍数が２倍以上に増加 ０点 前記の２つの尺度に従つて個々の動物に対して
測定された点数を加算し、その結果を、最大活性
（根治）に相当する点数に関する％で表わした。
この％値が相対有効指数である。 得られた試験結果を第４表に示す。表中、括弧
付きの数字は以下の意味である：(1)根治；(2)一時
的治瘉；(3)永続性鎮静；(4)短期鎮静；(5)未変化状
態。 【表】 本発明の実施例で得られる数種の化合物並びに
比較化合物（タモキシフエン）についての急性毒
性試験結果を次の表に示す。 【表】 【表】 マウス ラツト
実施例番号 po. ip. po. ip.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides novel 1,1,2-triphenyl-
The present invention relates to propane and -propene derivatives, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing the same. As is well known, some triphenylalkene derivatives have estrous effects [J. Grun - dy: Chem.Rev. 57 , 281 (1957); PR Carter et al.: J.Chem.Soc. 1948 , 150;
NP boo. Buu-Hoi et al.: Chim.Ther.
1969, 327; WJ Middleton et al.
J.Med.Chem. 14 , 1193 (1971): U.S. Patent No.
Specification No. 3712929]. Similar derivatives having a basic substituent on the phenyl ring mainly have an estrus-suppressing effect [DJ Collins et al.: J.Med.Chem. 14 ,
952 (1971)]. The two most important of these compounds are
Two examples are 1-[4-(2-diethylaminoethoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-2-chloroethylene [Clomifen and (Z)-1-[4-(2-dimethyaminoethoxy) )−
phenyl]-1,2-diphenyl-1-butene [Tamoxi - fen] [FP
Palopoli et al.: J.Med.Chem. 10 , 84
(1966); GR Bedford et al.
See Nature 212 , 733 (1966)]. Both of these compounds exhibit antiestrus activity (estrogen-antagonist and weak estrogen agonist activity), but the former compound primarily because it induces ovulation [M. Murray et al.: J. Obstet. Gynaec.
Br.Commow. 78 , 1108 (1971)] and for the treatment of oligospermia [JF Potts: J.Am.Med.Ass.
231, 907 (1975)], and the main field of use of tamoxifen is the treatment of mammary tumors [MP Cole et al.: Brit. J. Cancer 1971 , 270].
However, both of these compounds can cause ocular damage with long-term treatment [H.J. Silverman; Am.J.Optom. 49 , 335 (1972); L.
M. Roch et al.: Arch. Ophtalm. 77 , 14
(1967); MJ Kaiser-
Kupfer et al.: Cancer Treatment Rep. 62 , 315
(1978)], liver damage [Martindale: The Extra Pharmacopoeia
, 1392 (1977); The Pharmaceutical
Press, London] and thrombosis [K. Nevasaari et al.: Lancet, 946 (1978)]. The present invention aims to provide new compounds that are more active, more specific and cause fewer undesirable side effects than known compounds. The novel compounds of the present invention have various effects on the endocrine system and significantly inhibit the growth of mammary tumors induced experimentally by 7,12-dimethyl-benzoanthracene (DMBA). The novel 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives according to the present invention correspond to the following general formula (). In the above formula (), A and B each represent hydrogen, or A and B
together form a valence bond, X and Y may be the same or different, and a phenyl group or a halogen, hydroxy,
Represents a phenyl group having a methoxymethoxy, C 1-6 alkoxy or benzyloxy substituent, R 1 is a C 1-4 epoxyalkyl, azidoethyl or methoxymethyl group or the general formula () [In the above formula (), R 2 and R 3 each represent hydrogen, C 1-4 alkyl, hydroxyalkyl, or haloalkyl group, or R 2 and
R 3 together with the adjacent nitrogen atom is an 8-membered or less heterocyclic group, and a 5- or 6-membered heterocyclic group further has a nitrogen or oxygen atom (the heterocyclic group is a C 1-4
(substituted with an alkyl or hydroxyalkyl group or unsubstituted), forming an aminoguanidino group or a nitroguanidino group], provided that (i) A and B taken together have a valence of and when X and Y each represent phenyl, R 1 is not dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, morpholinoethyl or piperidinoethyl; (ii) A and B together form a valence bond; and when X is phenyl and Y is p-methoxyphenyl, R 1 is not pyrrolidinoethyl. Stereoisomers and isomeric mixtures as well as acid addition salts of the compounds are also included within the scope of the invention. The term "alkyl group", whether used alone or in combination (e.g. alkoxy, azidoalkyl, epoxyalkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl), refers to 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
straight-chain or branched aliphatic saturated hydrocarbyl groups (e.g. methyl, ethyl, n-propyl,
isopropyl, n-butyl, sec-butyl, etc., preferably methyl or ethyl group).
The term "halogen" includes all four halogens: fluorine, chlorine, bromine and iodine. R 2 and R 3 together with adjacent nitrogen atoms,
When forming an alkyl- or hydroxyalkyl-substituted or unsubstituted heterocyclic group, this group is preferably a pyrrolidino, piperidino, heptamethyleneimino, morpholino, piperazino or N-methylpiperazino group. In a preferred subgroup of compounds having the general formula (), A and B together form a valence bond. A and B each represent hydrogen or A and B
together form a valence bond;
may be the same or different and are phenyl or p-hydroxyphenyl groups; R 1 is
C 1-4 ethoxyalkyl group, C 1-4 azidoalkyl group or general formula () [wherein R 2 and R 3 each represent hydrogen, C 1-4 alkyl group or C 1-4 hydroxyalkyl group] or R 2 and R 3 taken together with adjacent nitrogen atoms to form piperazino, pyrrolidino, with or without a C 1-4 alkyl substituent;
Preference is also given to compounds of the general formula () which represent a group of 1 to form a piperidino or morpholino group. Particularly preferred examples of compounds of general formula () are the following derivatives: threo-1-[4-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro -propane,
(E)-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-{4-[2-(4-methylpiperazino)
-ethoxy]-phenyl}-propene, 1-[4-
(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl]-2
-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-
(4-hydroxyphenyl)-propene, 1,2-
diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-
{4-[2-(2-hydroxyethylamino)-ethoxy]-phenyl}-propene, (E)-1-[4-
(2-azidoethoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-propene, 1-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)
-phenyl]-3,3,3-trifluoro-1,
2-bis-(4-hydroxyphenyl)-propene and its pharmaceutically acceptable acid addition salts The basic compounds of general formula () include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, fumaric acid, and lactic acid. ,
Forms acid addition salts with inorganic or organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, and the like. Compounds of general formula () can exist in various stereoisomeric forms such as the (Z) isomer and the (E) isomer, the threo isomer and the erythro isomer. All stereoisomers of the compound of general formula () and mixtures thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing said isomers or said mixtures of isomers are included within the scope of the present invention. The present invention also provides a general formula () (wherein A, B,
1, 1, where X, Y and R 1 are as described above)
Methods for producing 2-triphenyl-propane and -propene derivatives and their stereoisomers and isomer mixtures and acid addition salts are provided. These compounds are prepared according to the invention as follows: a General formula () [wherein A and B are as described above; phenyl, p-halophenyl or p
-(C 1-6 alkoxy)-represents a phenyl group;
When producing a compound of the general formula () in which R 1 is an azidoethyl group or a group of the general formula () (in which R 2 and R 3 are as described above), the compound of the general formula () [In the above formula (), A and B are as described above; X and Y may be the same or different, and represent phenyl, p-halofenyl or p-(C 1-6 alkoxy)-phenyl group Z represents a halogen or a sulfonyloxy group] A phenoxyalkyl halide or a phenoxyalkyl sulfonate of or with an alkali metal azide, and if desired further reduce the azide derivative obtained, and if desired further convert the amino derivative obtained to the corresponding guanidino, aminoguanidino or nitroguanidino derivative. b general formula () {where A and B together form a valence bond; X and Y may be the same or different; Chloro, bromo, methoxymethoxy at para position,
C 1-6 represents a phenyl group having an alkoxy or benzyloxy substituent; R 1 is the general formula () [wherein R 2 and R 3 are each hydrogen or
C 1-6 alkyl group or R 2 and R 3
represents, taken together with adjacent nitrogen atoms, a heterocyclic group of up to 8 members, or a heterocyclic group of up to 6 members, which may or may not further contain one or more other heteroatoms; The group is substituted with a lower alkyl or hydroxyalkyl group or is unsubstituted). [In the general formula (), A and B represent hydrogen ; Representing a phenyl group having a benzyloxy substituent] is dehydrogenated, and then a compound of the general formula R 1 OM {wherein R 1 is the general formula () [wherein R 2 and R 3 each represent hydrogen] is dehydrogenated. mosquito,
or R 2 and R 3 taken together with adjacent nitrogen atoms form a heterocyclic group of up to 8 members or a heterocyclic group of up to 6 members with or without one or more other heteroatoms; (the heterocyclic group is substituted with a lower alkyl or hydroxyalkyl group or unsubstituted)]; M represents an alkali metal atom}; or; General formula () {wherein A and B are as described above; R 1 represents a phenyl group having a C 1-6 alkyl, epoxyalkyl, methoxymethyl or benzyl group, or a general formula ( ) [R 2 and R 3 each represent a C 1-6 alkyl group, or R 2 and R 3 taken together with adjacent nitrogen atoms represents a heterocyclic group of up to 8 members or a heterocyclic group of up to 6 members, which may or may not further contain one or more other heteroatoms. cyclic groups are substituted with lower alkyl groups or unsubstituted)]
When producing a compound of the general formula (representing a group), [In the general formula (), A and B are as described above; R 1 -halide or R 1 -sulfonate {where R 1 is
C 1-6 alkyl, epoxyalkyl, methoxymethyl or benzyl group or general formula ()
[R 2 and R 3 each represent a C 1-6 alkyl group,
or R 2 and R 3 taken together with adjacent nitrogen atoms form a heterocyclic group of up to 8 members or a heterocyclic group of up to 6 members with or without one or more other heteroatoms; (the heterocyclic group is substituted with a lower alkyl group or unsubstituted)]; or; d with the general formula () {in which A and B are the same to form a valence bond; X and/or Y are p-hydroxyphenyl groups; R 1 is of the general formula () [wherein R 2 and R 3 are each hydrogen or
C 1-6 alkyl group or R 2 and R 3
and together with adjacent nitrogen atoms form a heterocyclic group of up to 8 members or a heterocyclic group of up to 6 members with or without one or more other heteroatoms (the heterocycle When producing a compound of the general formula () [wherein A and B together represent an atom form a valence bond; X and/or Y are p
-(methoxymethoxy)-phenyl group or benzyloxyphenyl group] is a compound of the general formula R 1 OM {wherein R 1 is the general formula () [in the formula,
R 2 and R 3 each represent hydrogen or a C 1-6 alkyl group, or R 2 and R 3 together with adjacent nitrogen atoms represent a heterocyclic group of up to 8 members or one or more (the heterocyclic group is substituted with a lower alkyl group or is unsubstituted); an alkali metal atom}, and then carry out an ether cleavage reaction on the methoxymethoxy group or benzyloxy group, or; form a valence bond; ; R 1 represents C 1-6 alkyl, epoxyalkyl, azidoethyl, methoxymethyl or benzyl group], when producing a compound of the general formula () [wherein A and B each represent hydrogen; and Y may be the same or different and represent an unsubstituted phenyl group or halo at the para position,
methoxymethoxy, a phenyl group having a C 1-6 alkoxy or benzyloxy substituent; R 1 is a C 1-6 alkyl, epoxyalkyl,
azidoethyl , methoxymethyl or benzyl group ] or ; -6 haloalkyl group)], the compound of the general formula () [wherein R 1 is the general formula () (wherein R 2 and/or R 3 are C 1 -6 hydroxyalkyl group)] and; if desired, further separating the individual stereoisomers from the resulting isomer mixture; The basic compound of () is converted into an acid addition salt or the compound is liberated from its acid addition salt. Step a of the process of the invention is preferably carried out as follows: the starting material of general formula () is introduced into an acid binder (e.g. carbonic acid or reacted with an alkali metal azide in dimethylformamide or preferably aqueous 2 - methoxyethanol. If desired, the azide derivative obtained can be reduced according to methods known per se, for example with an alkali metal hydride or with hydrogen in the presence of a palladium-supported carbon catalyst. In the starting materials of general formula (), Z is preferably a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine or iodine), an alkylsulfonyloxy group (e.g. methylsulfonyloxy group) or an arylsulfonyloxy group (e.g. phenylsulfonyloxy group). , p-toluenesulfonyloxy or p-bromophenylsulfonyloxy groups). b) of the process of the invention is preferably carried out as follows: a compound of the general formula () in which A and B represent hydrogen and 1 to 3 molar equivalents of 2,
3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in an inert solvent (e.g. benzene or dioxane) at the boiling point of the reaction mixture.
and the resulting compound is reacted in a dipolar neutral solvent (e.g. dimethylacetamide, hexamethylene triamide, etc.) or preferably in an excess amount of an alcohol of general formula R 1 OH.
React with alcohol derivative of R 1 OM. The latter reaction is preferably carried out at 100-160°C. According to c) of the process of the invention, a phenol derivative of the general formula () and R 1 -halide or R 1 -sulfonate are combined in an alkali metal hydroxide or an alkali solution in a solvent or diluent such as benzene, alcohol, etc. The reaction is carried out in the presence of an acid binder such as a metal carbonate. Preferably, the process is carried out using an alkali metal salt of the starting phenol derivative which also acts as an acid binding agent. Preferably, step d) of the method of the invention is carried out in the same manner as b) above. The resulting methoxymethoxy or benzyloxy derivative is then treated with acid or reduced to effect cleavage of the ether group. In e) of the method of the present invention, the general formula ()
The compound [wherein A and B are each hydrogen] is dehydrogenated. Dehydrogenation is carried out by combining the starting materials with 2,3-dichloro-5,
It is preferably carried out by reaction with 6-dicyano-1,4-benzoquinone (Org.
Synth.Coll.Vol. 5 , 428-431). According to f) of the method of the invention, the general formula () [wherein R 1 is the general formula () (wherein R 2 and/or R 3
represents a hydroxyalkyl group]
By reacting the compound with a halogenating agent, the corresponding derivatives in which R 2 and/or R 3 are haloalkyl groups are obtained. The halogenation is carried out using customary halogenating agents such as thionyl chloride and the like according to methods known per se. Individual isomers can be separated from their mixtures according to methods known per se, such as fractional crystallization. Basic compounds of general formula () can be converted into their acid addition salts by reacting with a suitable acid in an inert solvent. Among acid addition salts, those formed with pharmaceutically acceptable acids are preferred. The corresponding base can be liberated from the acid addition salt by treating the acid addition salt with a strong base. The starting materials for the general formulas (), () and () are:
(Z)-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-propene, (Z)-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro- 1-(4-hydroxyphenyl)-propene and (E)-2-phenyl-3,3,3-
Trifluoro-1-(4-hydroxyphenyl)-
All compounds other than 1-(4-methoxyphenyl)-propene are new. The preparation of new starting materials is described in detail in the Examples. The endocrine effect and tumor suppressive effect of the novel compound according to the present invention will be demonstrated by the tests described below. The test compound is described below: 1 = threo-1-[4-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,
3,3-trifluoro-propane; 2=(E)-1-[4-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,
3,3-trifluoro-propene; 3=(E)-1,2-diphenyl-3,3,3-
Trifluoro-1-{4-[2-(bis-(2-hydroxyethyl)-amino)-ethoxy]-phenyl}
-propene; 4=(E)-1,2-diphenyl-3,3,3-
Trifluoro-1-{4-[2-(4-methylpiperazino)-ethoxy]-phenyl}-propene; 5=1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)
-Phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-methoxyphenyl)-propene; 6=1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)
-Phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphenyl)-propene; 7=(E)-1,2-diphenyl-3,3,3-
Trifluoro-1-{4-[2-(2-hydroxyethylamino)-ethoxy]-phenyl}-propene; 8=1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)
-Phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2-(4-hydroxyphenyl)-propene; 9=(E)-1,2-diphenyl-3,3,3-
Trifluoro-2-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)-phenyl]-propene; 10=(E)-1,2-diphenyl-3,3,3-
Trifluoro-1-[4-(2-morpholinoethoxy)-phenyl]-propene; 11=(E)-1-[4-(2-diethylaminoethoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,
3,3-trifluoro-propene; 12=(E)-1-[4-(2-azidoethoxy)-
phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-
Trifluoro-propene; 13=(E)-1,2-diphenyl-3,3,3-
Trifluoro-1-{4-[2-(bis-(2-chloroethyl)-amino)-ethoxy]-phenyl}-propene; 14 = 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)
-phenyl]-3,3,3-trifluoro-1,
2-bis-(4-hydroxyphenyl)-propene hydrochloride; 15=1-phenyl-2-(4-methoxyphenyl)-1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)-
phenyl]-3,3,3-trifluoro-propene; 16=(E)-1,2-diphenyl-3,3,3-
Trifluoro-1-{4-[2-(nitroguanidino)-ethoxy]-phenyl}-propene. Estrus suppression effect was measured by the method of MJK Harper et al. [J. Report. Fert. 13 , 101 (1967)]. 24-day-old female rats were given estradiol at a daily dose of 5 μg/Kg for 3 days. Test compounds were also administered orally once daily for 3 days. On the fourth day, the animals were sacrificed and the uterus was removed and weighed. Table 1 shows data specific to the antiestrus effect (inhibition of the uterine stimulating effect of estradiol) of some compounds according to the present invention. The antiestrus activity of some of the compounds listed in Table 1 reaches that of clomifene or tamoxifen used as reference substances, but compound number 1 has negligible activity when applied at an oral dose of 1 mg/Kg. This will only result in severe restraint. Even when the dose was increased to 10 mg/Kg, the degree of inhibition was still low (39%). [Table] Estrus effect (uterine stimulation effect) is measured by RJ Dorfman's method [Endorinology 55 , 65
(1954)]. A daily dose of the test compound was orally administered once a day to 24-day-old female rats. 4
On day 1, the animals were sacrificed and the uterus was removed and weighed. Data specific to the estrous effect (uterine stimulatory effect) of some compounds according to the invention are shown in Table 2. We also tested ethinyl estradiol, a highly effective estrus stimulant, as well as two known estrus suppressants, clomiphene and tamoxifen.
Their activities are also listed in Table 2. The compounds listed in Table 2 generally have a weak estrous effect, or at doses ranging from 0.1 to 1.0 mg/Kg.
It is somewhat less active than tamoxifen in the range of . However, the dose-response curve for Compound No. 1 is somewhat steeper than for the other compounds. Therefore, low doses (0.01 to 3.0 mg/Kg)
When applied in greater than the maximum increase in uterine weight caused by oestrus drugs. [Table] [Table] The stimulatory effect on the secretion of luteinizing hormone (LH) was determined as follows: The test compound was administered subcutaneously to 24-year-old infant female rats for 2 consecutive days. Two hours after the second administration, blood was collected and luteinizing hormone (LH) levels in plasma were measured by radioimmunoassay. When administered subcutaneously at a dose of 1 mg/Kg, the test compound
Significantly increased LH levels. The results obtained are summarized in Table 3. [Table] The effects of new compounds on hormone-dependent tumors were determined according to the method of P. Griswold et al. [Cancer Research 26 , 2169 (1966)].
Breast adenocarcinoma induced by 7,12-dimethyl-benzoanthracene (DMBA) was tested. Treatment began when tumor weight reached approximately 500 mg. The animals were administered the active drug orally at a dose of 20 mg/Kg three times a week for three months.
The method of Griswold et al. and the method of VC Jordan et al. [Europ.J.Cancer 12 ,
419 (1976)], tumor dimensions were measured with a caliper gauge. Tumor volume was measured by Griswold's method. After completion of treatment, animals continued to be observed for an additional 2 months, during which time tumor size and volume were also measured. A relative efficacy index was determined to confirm the activity of the test compound. To calculate the relative efficacy index, the number of animals exhibiting curative or temporary cure or remission of disease of various durations was determined and scored according to the table below. Curative 10 points Temporary cure 8 points Permanent sedation 6 points Short-term sedation or unchanged state 4 points The change in the average number of tumors that occurred during the treatment period was evaluated according to the following scale. No change in the total number of tumors in any animal 8 points Average tumor number increased by 2 times 6 points Average tumor number increased by more than 2 times 0 points Measured for individual animals according to the two scales mentioned above The scores were added and the results were expressed as a percentage of the score corresponding to maximum activity (cure).
This percentage value is the relative effectiveness index. The test results obtained are shown in Table 4. In the table, numbers in parentheses have the following meanings: (1) permanent cure; (2) temporary cure; (3) permanent sedation; (4) short-term sedation; (5) unchanged state. [Table] The following table shows the acute toxicity test results for several compounds obtained in the Examples of the present invention and a comparative compound (tamoxifen). [Table] [Table] Mouse Rat Example number po. ip. po. ip.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式（）の１，１，２−トリフエニル−
プロパン及び−プロペン誘導体ならびにそれらの
立体異性体及び異性体混合物及び酸付加塩： ｛上記式（）において、 Ａ及びＢは各々水素を表すか、またはＡとＢと
が一緒になつて原子価結合を形成し、 Ｘ及びＹは同一であつても異なつてもよく、フ
エニル基またはパラ位にハロゲン、ヒドロキシ、
メトキシメトキシ、C1-6アルコキシもしくはベン
ジルオキシ置換基を有するフエニル基を表し、 R1はC1-4エポキシアルキル、アジドエチル、
もしくはメトキシメチル基または一般式（） 〔上記式（）において、R2及びR3は各々水
素またはC1-4アルキル、ヒドロキシアルキルもし
くはハロアルキル基を表すか、あるいはR2とR3
とが隣接する窒素原子と一緒になつて８員以下の
複素環式基、更に窒素又は酸素原子を有する５員
又は６員の複素環式基（該複素環式基はC1-4アル
キルもしくはヒドロキシアルキル基で置換される
かあるいは未置換である）、アミノグアニジノ基
またはニトログアニジノ基を形成する〕の基であ
るが、 ただし、(i)ＡとＢとが一緒になつて原子価結合
を形成し且つＸ及びＹが各々フエニルを表す場合
には、R1はジメチルアミノエチル、ジエチルア
ミノエチル、モルホリノエチルもしくはピペリジ
ノエチルではなく；(ii)ＡとＢとが一緒になつて原
子価結合を形成し且つＸがフエニルでＹがｐ−メ
トキシフエニルである場合には、R1はピロリジ
ノエチルではない｝。 ２ ＡとＢとが一緒になつて原子価結合を形成す
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ａ及びＢが一緒になつて原子価結合を形成す
るかまたはＡ及びＢが各々水素であり；Ｘ及びＹ
が同一または異なつてもよく、フエニルもしくは
ｐ−ヒドロキシフエニルを表し、そして；R1が
C1-4エポキシアルキル基、C1-4アジドアルキル基
または一般式（）〔式中、R2及びR3は各々水
素、C1-4アルキル基もしくはC1-4ヒドロキシアル
キル基を表すかまたはR2とR3とが隣接窒素原子
と一緒になつてC1-4アルキル置換基を有するかも
しくは未置換のピペラジノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノもしくはモルホリノ基を形成する〕の基であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ トレオ−１−〔４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）−フエニル〕−１，２−ジフエニル−３，
３，３−トリフルオロ−プロパンである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ５ （Ｅ）−１，２−ジフエニル−３，３，３−
トリフルオロ−１−｛４−〔２−（４−メチルピペ
ラジノ）−エトキシ〕−フエニル｝−プロペンであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ （Ｅ）−１，２−ジフエニル−３，３，３−
トリフルオロ−１−〔４−（２−ヘプタメチレンイ
ミノ−エトキシ）−フエニル〕−プロペンである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ （Ｅ）−１，２−ジフエニル−３，３，３−
トリフルオロ−１−〔４−（２−ニトログアニジノ
−エトキシ）−フエニル〕−プロペンである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ８ １−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−
フエニル〕−２−フエニル−３，３，３−トリフ
ルオロ−１−（４−ヒドロキシフエニル）−プロペ
ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ １−〔４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）
−フエニル〕−１−フエニル−３，３，３−トリ
フルオロ−２−（４−メトキシフエニル）−プロペ
ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ １−〔４−（２−ジメチルアミノ−エトキ
シ）−フエニル〕−２−フエニル−３，３，３−ト
リフルオロ−１−（４−メトキシフエニル）−プロ
ペンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ （Ｅ）−１，２−ジフエニル−３，３，３
−トリフルオロ−１−｛４−〔２−（２−ヒドロキ
シエチルアミノ）−エトキシ〕−フエニル｝−プロ
ペンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ （Ｅ）−１−〔４−（２−アジドエトキシ）−
フエニル〕−１，２−ジフエニル−３，３，３−
トリフルオロ−プロペンである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １３ １−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）
−フエニル〕−３，３，３−トリフルオロ−１，
２−ビス−（４−ヒドロキシフエニル）−プロペン
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ １−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）
−フエニル〕−３，３，３−トリフルオロ−１，
２−ビス−（４−ヒドロキシフエニル）−プロペン
ヒドロクロリドである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １５ 少なくとも１種の一般式（） ｛上記式（）において、 Ａ及びＢは各々水素を表すか、またはＡとＢと
が一緒になつて原子価結合を形成し、 Ｘ及びＹは同一であつても異なつてもよく、フ
エニル基またはパラ位にハロゲン、ヒドロキシ、
メトキシメトキシ、C1-6アルコキシもしくはベン
ジルオキシ置換基を有するフエニル基を表し、 R1はC1-6アルキル、エポキシアルキル、アジ
ドアルキル、メトキシメチルもしくはベンジル基
または一般式（） 〔上記式（）において、R2及びR3は各々水
素またはC1-6アルキル、ヒドロキシアルキルもし
くはハロアルキル基を表すか、あるいはR2とR3
とが隣接する窒素原子と一緒になつて８員以下の
複素環式基、１もしくはそれ以上の別のヘテロ原
子をさらに含むかもしくは含まない６員以下の複
素環式基（該複素環式基は低級アルキルもしくは
ヒドロキシアルキル基で置換されるかあるいは未
置換である）、グアニジノ基、アミノグアニジノ
基またはニトログアニジノ基を形成する〕の基で
あるが、 ただし、(i)ＡとＢとが一緒になつて原子価結合
を形成し且つＸ及びＹが各々フエニルを表す場合
には、R1はジメチルアミノエチル、ジエチルア
ミノエチル、モルホリノエチルもしくはピペリジ
ノエチルではなく；(ii)ＡとＢとが一緒になつて原
子価結合を形成し且つＸがフエニルでＹがｐ−メ
トキシフエニルである場合には、R1はピロリジ
ノエチルではない〕 の１，１，２−トリフエニル−プロパンもしくは
−プロペン誘導体またはそれらの立体異性体もし
くは異性体混合物もしくは医薬として許容され得
る酸付加塩を活性成分とし、これに常用の不活性
な固体もしくは液体医薬担体を配合してなるホル
モン依存性哺乳類腫瘍抑制作用及び発情抑制作用
用医薬組成物。[Claims] 1 1,1,2-triphenyl- of the general formula ()
Propane and -propene derivatives and their stereoisomers and isomeric mixtures and acid addition salts: {In the above formula (), A and B each represent hydrogen, or A and B together form a valence bond, X and Y may be the same or different, and a phenyl group or halogen, hydroxy, at para position
Represents a phenyl group having a methoxymethoxy, C 1-6 alkoxy or benzyloxy substituent, R 1 is C 1-4 epoxyalkyl, azidoethyl,
or methoxymethyl group or general formula () [In the above formula (), R 2 and R 3 each represent hydrogen, C 1-4 alkyl, hydroxyalkyl, or haloalkyl group, or R 2 and R 3
and together with the adjacent nitrogen atom are 8-membered or less heterocyclic groups, and 5- or 6-membered heterocyclic groups having nitrogen or oxygen atoms (the heterocyclic group is C 1-4 alkyl or (substituted with a hydroxyalkyl group or unsubstituted), forming an aminoguanidino group or a nitroguanidino group], provided that (i) A and B together form a valence bond; and when X and Y each represent phenyl, R 1 is not dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, morpholinoethyl or piperidinoethyl; (ii) A and B together form a valence bond; and when X is phenyl and Y is p-methoxyphenyl, R 1 is not pyrrolidinoethyl}. 2. The compound according to claim 1, wherein A and B together form a valence bond. 3 A and B together form a valence bond or A and B are each hydrogen;
may be the same or different and represent phenyl or p-hydroxyphenyl, and; R 1 is
C 1-4 epoxyalkyl group, C 1-4 azidoalkyl group or general formula () [wherein R 2 and R 3 each represent hydrogen, C 1-4 alkyl group or C 1-4 hydroxyalkyl group] or R 2 and R 3 together with adjacent nitrogen atoms form a C 1-4 alkyl substituent-bearing or unsubstituted piperazino, pyrrolidino, piperidino or morpholino group. A compound according to item 1. 4 threo-1-[4-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,
A compound according to claim 1 which is 3,3-trifluoro-propane. 5 (E)-1,2-diphenyl-3,3,3-
The compound according to claim 1, which is trifluoro-1-{4-[2-(4-methylpiperazino)-ethoxy]-phenyl}-propene. 6 (E)-1,2-diphenyl-3,3,3-
The compound according to claim 1, which is trifluoro-1-[4-(2-heptamethyleneimino-ethoxy)-phenyl]-propene. 7 (E)-1,2-diphenyl-3,3,3-
The compound according to claim 1, which is trifluoro-1-[4-(2-nitroguanidino-ethoxy)-phenyl]-propene. 8 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)-
[phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphenyl)-propene. 9 1-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)
-Phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2-(4-methoxyphenyl)-propene. 10 1-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-methoxyphenyl)-propene Claim 1 Compounds described in Section. 11 (E)-1,2-diphenyl-3,3,3
The compound according to claim 1, which is -trifluoro-1-{4-[2-(2-hydroxyethylamino)-ethoxy]-phenyl}-propene. 12 (E)-1-[4-(2-azidoethoxy)-
phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-
A compound according to claim 1 which is trifluoro-propene. 13 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)
-phenyl]-3,3,3-trifluoro-1,
The compound according to claim 1, which is 2-bis-(4-hydroxyphenyl)-propene. 14 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)
-phenyl]-3,3,3-trifluoro-1,
The compound according to claim 1, which is 2-bis-(4-hydroxyphenyl)-propene hydrochloride. 15 At least one general formula () {In the above formula (), A and B each represent hydrogen, or A and B together form a valence bond, X and Y may be the same or different, and a phenyl group or halogen, hydroxy, at para position
Represents a phenyl group having a methoxymethoxy, C 1-6 alkoxy or benzyloxy substituent, R 1 is a C 1-6 alkyl, epoxyalkyl, azidoalkyl, methoxymethyl or benzyl group or the general formula () [In the above formula (), R 2 and R 3 each represent hydrogen, C 1-6 alkyl, hydroxyalkyl, or haloalkyl group, or R 2 and R 3
together with the adjacent nitrogen atom, a heterocyclic group of up to 8 members, a heterocyclic group of up to 6 members, which may or may not further contain one or more other heteroatoms (the heterocyclic group is substituted with a lower alkyl or hydroxyalkyl group or is unsubstituted), forming a guanidino group, an aminoguanidino group or a nitroguanidino group], provided that (i) A and B together form a valence bond and X and Y each represent phenyl, R 1 is not dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, morpholinoethyl or piperidinoethyl; (ii) A and B taken together and when X is phenyl and Y is p-methoxyphenyl, R 1 is not pyrrolidinoethyl. Hormone-dependent mammalian tumor suppressing effect and estrus suppressing effect, which contains a stereoisomer or a mixture of isomers or a pharmaceutically acceptable acid addition salt of the active ingredient, and is compounded with a commonly used inert solid or liquid pharmaceutical carrier. Pharmaceutical composition for use.
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