JPH02268197A - 新規ペプチド及びその製造用中間体 - Google Patents
新規ペプチド及びその製造用中間体Info
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- JPH02268197A JPH02268197A JP1088562A JP8856289A JPH02268197A JP H02268197 A JPH02268197 A JP H02268197A JP 1088562 A JP1088562 A JP 1088562A JP 8856289 A JP8856289 A JP 8856289A JP H02268197 A JPH02268197 A JP H02268197A
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
皮果上q丑亙分豊
本発明は、医薬、機能性材料の分野において利用される
ペプチド−金属錯体を得るためのリガンドとしての新規
ペプチドおよびその製造用中間体に関する。
ペプチド−金属錯体を得るためのリガンドとしての新規
ペプチドおよびその製造用中間体に関する。
技■呵豊員
近年、生物無機化学的領域において、ペプチドに金属を
配位させた錯体の挙動が注目されており、これらのペプ
チド−金属錯体の一部は、医薬、機能性材料の分野にお
いて実用化されているものも少くない、しかし、従来知
られているペプチド金属錯体の多くは、生体内に存在す
る錯体と比較して酸化還元電位が小さ(、機能性につい
て問題があった。
配位させた錯体の挙動が注目されており、これらのペプ
チド−金属錯体の一部は、医薬、機能性材料の分野にお
いて実用化されているものも少くない、しかし、従来知
られているペプチド金属錯体の多くは、生体内に存在す
る錯体と比較して酸化還元電位が小さ(、機能性につい
て問題があった。
なお、本発明に係るペプチド自体も代謝1)fIff、
抗腫瘍性等の生理的活性を有するものであることは、従
来公知のペプチドの活性からみて当然考えられる。
抗腫瘍性等の生理的活性を有するものであることは、従
来公知のペプチドの活性からみて当然考えられる。
日が ° しようとする量
本発明は、生体類似機能に−そう近い機能性の金[錯体
を得るために必要であるリガンドとして有用な新規ペプ
チドを提供することを課題とする。
を得るために必要であるリガンドとして有用な新規ペプ
チドを提供することを課題とする。
さらに、本発明は、このペプチドを製造するのに用いる
新規中間体を提供することも課題とする。
新規中間体を提供することも課題とする。
示 を ゛するための
生体において金属はペプチドにより挟み込まれた形態で
存在しており、例えば鉄はCFeaSa(ターCysL
)”−の形態でペプチドのシスティン基に挟み込まれて
いることが知られている。これまでに、(Fe4S4(
S−t−Bu*)a)”−あるいはCFeaSa (S
−Ph) a )”−のような4鉄クラスターあるいは
(Fe4S4(Boc−(Gly−Cys−Gly)
a−NH* )”−または(FetS*(z−Cys−
Gly−八Ia−OMe)@)”−のような4鉄クラス
ター−ペプチド錯体が合成され、それらの酸化還元電位
が知られているが、いずれもその値は低い。
存在しており、例えば鉄はCFeaSa(ターCysL
)”−の形態でペプチドのシスティン基に挟み込まれて
いることが知られている。これまでに、(Fe4S4(
S−t−Bu*)a)”−あるいはCFeaSa (S
−Ph) a )”−のような4鉄クラスターあるいは
(Fe4S4(Boc−(Gly−Cys−Gly)
a−NH* )”−または(FetS*(z−Cys−
Gly−八Ia−OMe)@)”−のような4鉄クラス
ター−ペプチド錯体が合成され、それらの酸化還元電位
が知られているが、いずれもその値は低い。
本発明は、リガンド中にシスティン基を2個含んだペプ
チドを2ブロック組合せて金属錯体を得ることが可能で
あるとの見地に基き、活性なアミノ酸のNH,基および
C0OH基の保護と脱保護を繰り返しながら、システィ
ン、バリン、プロリンのそれぞれを反応させることによ
り、目的ペプチドを得るものである。
チドを2ブロック組合せて金属錯体を得ることが可能で
あるとの見地に基き、活性なアミノ酸のNH,基および
C0OH基の保護と脱保護を繰り返しながら、システィ
ン、バリン、プロリンのそれぞれを反応させることによ
り、目的ペプチドを得るものである。
なお、本発明では、例えばシスティン基を2個含むペプ
チドを2分子環化すれば環状のペプチドが得られるので
、これにさらにアミノ酸を反応させて大分子量のペプチ
ドを得ることも可能である。
チドを2分子環化すれば環状のペプチドが得られるので
、これにさらにアミノ酸を反応させて大分子量のペプチ
ドを得ることも可能である。
以下に本発明に係るペプチドおよびそれを製造するため
の中間体の製造例を示す。
の中間体の製造例を示す。
実施例1
本例は式(■)で表わされる中間体の製造を示したもの
である。
である。
Boc−VaI−Cs(AcIll)−Val−Pro
−OMe (■)のABoa−Cys(Acll)−V
al−Pro−OMe 3.52g(7mmol)に4
M塩酸/ジオキサンを加え、室温で1時間攪拌した。
−OMe (■)のABoa−Cys(Acll)−V
al−Pro−OMe 3.52g(7mmol)に4
M塩酸/ジオキサンを加え、室温で1時間攪拌した。
次いで、得られた反応混合物中のジオキサンを真空留去
し、さらに、40mのエーテルを加えて真空留去を繰返
し行い、粘性を有する下記式で示される化合物を得た。
し、さらに、40mのエーテルを加えて真空留去を繰返
し行い、粘性を有する下記式で示される化合物を得た。
H−Cys(Ac購)−Val−Pro−OMe−HC
I 。
I 。
次に、この化合物を200mのジメチルホルムアミド(
以後DMFと略記する)に溶解し、水冷撹拌しながらト
メチルモルフォリン(以後NMMと略記する) 0.7
7m(7s+5ol)を加えた。10分経過後これにB
oc−Val−OH1,52g(7smol)、N−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(以後HOB tと略記す
る)1.44g(7mmol)およびジシクロへキシル
カルボジイミド(以後DCCと略記する) 1.44g
(7s+5ol)を順次加えて、−3℃の温度で4時間
、0℃で10.5時間および室温で5時間順次的に撹拌
した0次いで、反応混合物中のDMFを真空留去した後
、40−の酢酸エチルに溶解した後、冷却し、不溶結晶
を濾別した。酢酸エチル層を水、1M炭酸水素ナトリウ
ム溶液、水、Inクエン酸溶液および水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空留去して黄白
色のアモルファスの粗生成物を得た。これをカラムクロ
マトグラフィーで精製して上記式(II)で示される目
的物を得た。
以後DMFと略記する)に溶解し、水冷撹拌しながらト
メチルモルフォリン(以後NMMと略記する) 0.7
7m(7s+5ol)を加えた。10分経過後これにB
oc−Val−OH1,52g(7smol)、N−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(以後HOB tと略記す
る)1.44g(7mmol)およびジシクロへキシル
カルボジイミド(以後DCCと略記する) 1.44g
(7s+5ol)を順次加えて、−3℃の温度で4時間
、0℃で10.5時間および室温で5時間順次的に撹拌
した0次いで、反応混合物中のDMFを真空留去した後
、40−の酢酸エチルに溶解した後、冷却し、不溶結晶
を濾別した。酢酸エチル層を水、1M炭酸水素ナトリウ
ム溶液、水、Inクエン酸溶液および水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空留去して黄白
色のアモルファスの粗生成物を得た。これをカラムクロ
マトグラフィーで精製して上記式(II)で示される目
的物を得た。
収量28g1収率54.1%。
次に得られた目的物の物性を示すと下記のとおりである
。
。
■元素分析(重量%)
実験値 C: 52.66 、H: 7.39、N :
12.28計算値 C: 52.68 、H: 8.
12、N : 12.29上記元素分析値は、C*tH
a?0sNsS−D M F ・o、su*oとしての
計算値により示した。
12.28計算値 C: 52.68 、H: 8.
12、N : 12.29上記元素分析値は、C*tH
a?0sNsS−D M F ・o、su*oとしての
計算値により示した。
■’NMR(CDC13)
δTMS(ppm)=0.68〜1.16(m、128
. Val Hr)1.44(s、9f(、Boc:
C1)s)1.72〜2.40(*、9H1Ace C
1)3)Val Hr、Pro Hr、r) 2.72〜2.96(m、2H,Cys Hr)3.3
2〜3.84(s、2HS Pro Hr)3.68
(s、3H,HCI2) 3.84〜4.96(m、61)、Vallla)Cy
sHiy、ProHrl’、 Ac鋼CL) 5.14 (d、Hlo) 6.80”8.00 CM、41)、 IN(Cya
、 Val、Acm) ] 実施例2 本例は式(III)で表わされる中間体の製造を示した
ものである。
. Val Hr)1.44(s、9f(、Boc:
C1)s)1.72〜2.40(*、9H1Ace C
1)3)Val Hr、Pro Hr、r) 2.72〜2.96(m、2H,Cys Hr)3.3
2〜3.84(s、2HS Pro Hr)3.68
(s、3H,HCI2) 3.84〜4.96(m、61)、Vallla)Cy
sHiy、ProHrl’、 Ac鋼CL) 5.14 (d、Hlo) 6.80”8.00 CM、41)、 IN(Cya
、 Val、Acm) ] 実施例2 本例は式(III)で表わされる中間体の製造を示した
ものである。
Boe−Cs(八CM) −Va 1
p−守成
実施例1で得られた化合物0.60g(lamol)を
IMの4M塩酸/ジオキサンに溶解し、室温下に撹拌し
た。得られた反応混合物中のジオキサンを真空留去し、
さらに、5−のエーテルを加えてジオキサンの留去を繰
返し行って、白色アモルファスの1l−Val−Cys
(Ae+m)−Val−ProLOMe ・HCIの式
で表わされる化合物を得た。
IMの4M塩酸/ジオキサンに溶解し、室温下に撹拌し
た。得られた反応混合物中のジオキサンを真空留去し、
さらに、5−のエーテルを加えてジオキサンの留去を繰
返し行って、白色アモルファスの1l−Val−Cys
(Ae+m)−Val−ProLOMe ・HCIの式
で表わされる化合物を得た。
次に、この化合物を30mのジクロロメタンに溶解し、
−3℃で攪拌しながらN M MO,lid (Lsi
ol)を加え、10分後にHoe−Cyq (ACm)
−Ollを0.29g(lamol)、夏(OB tを
0.15g(1,lamol)およびl’)CCを0.
21g(lamol)順次的に加えて一3℃で5時間、
0℃で10時間および室温で5.5時間遅次撹拌した。
−3℃で攪拌しながらN M MO,lid (Lsi
ol)を加え、10分後にHoe−Cyq (ACm)
−Ollを0.29g(lamol)、夏(OB tを
0.15g(1,lamol)およびl’)CCを0.
21g(lamol)順次的に加えて一3℃で5時間、
0℃で10時間および室温で5.5時間遅次撹拌した。
得られた反応混合物中の溶媒を留去した後、3〇−のク
ロロホルムに溶解して不純物を濾Jした。得られた濾過
を水、IN炭酸水素す;・リウム水冷液、水およびi>
tクエン酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、次いで無水
硫酸すj・リウムで乾煙し、溶媒を真空留去して黄白色
アモルファスの粗生成物を得た。
ロロホルムに溶解して不純物を濾Jした。得られた濾過
を水、IN炭酸水素す;・リウム水冷液、水およびi>
tクエン酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、次いで無水
硫酸すj・リウムで乾煙し、溶媒を真空留去して黄白色
アモルファスの粗生成物を得た。
これをカラムクロマトグラフィで精製し1、白色アモル
ファスの式(INN)の目的物を得た。
ファスの式(INN)の目的物を得た。
収量0.5b、収率67゜0%。
この目的物の物性を示すと下記のとおりである。
■元素分析(重置%)
実験値 C: 49.42 、H: 7.21. N
: 12.09計算値 C: 49.35 、H: 7
.55、N 812.21上記元素分析値は、CzJs
、0riiN、Sz ’ 1.5H*0としての計算値
により示した。
: 12.09計算値 C: 49.35 、H: 7
.55、N 812.21上記元素分析値は、CzJs
、0riiN、Sz ’ 1.5H*0としての計算値
により示した。
■−NMR(C13C13)
δTMS(ppm) =0.68〜1.16(m、12
HSVa! Hr )1.44(S19H% BOCC
HJ l、72〜2.46(am、121)%Aem CHs
)VaI Hβ、Pro HsIr) 2.46〜3.20(ea、4H,Cys )Iβ)3
.69(s、3H−0C1)+) 3640〜4.00(m、2H1I’ro Hδ)4
.00〜5.12(m、9H1ValHar、CysH
a:、Pro Hδ Act CHl) 7.76.7.00〜7.80 〔鵬、5H,H’ (Cys、 Val、Ac、5i)) 実施例3 本例は下記式(IV)で表わされる中間体の製造を示し
たものである。
HSVa! Hr )1.44(S19H% BOCC
HJ l、72〜2.46(am、121)%Aem CHs
)VaI Hβ、Pro HsIr) 2.46〜3.20(ea、4H,Cys )Iβ)3
.69(s、3H−0C1)+) 3640〜4.00(m、2H1I’ro Hδ)4
.00〜5.12(m、9H1ValHar、CysH
a:、Pro Hδ Act CHl) 7.76.7.00〜7.80 〔鵬、5H,H’ (Cys、 Val、Ac、5i)) 実施例3 本例は下記式(IV)で表わされる中間体の製造を示し
たものである。
Hoe−C5(Ae+m)−Val−C5(Ac+w)
−Val−Pro−OH(IV)の且 実施例2で得られた式(m) (7)物質337mg
(0,5mmol)を5−のメタノールに溶解し、これ
に1M水酸化ナトリウム水溶液0.55m (0,55
gmol)を加え、室温で5時間撹拌した。次いで、得
られた反応混合液に5M!、の水を加えてメタノールを
真空留去した後、5dのDIクエン酸水溶液を加えてp
Hを3に調整し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去
して白色アモルファスの式(KV)の目的物を得た。
−Val−Pro−OH(IV)の且 実施例2で得られた式(m) (7)物質337mg
(0,5mmol)を5−のメタノールに溶解し、これ
に1M水酸化ナトリウム水溶液0.55m (0,55
gmol)を加え、室温で5時間撹拌した。次いで、得
られた反応混合液に5M!、の水を加えてメタノールを
真空留去した後、5dのDIクエン酸水溶液を加えてp
Hを3に調整し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去
して白色アモルファスの式(KV)の目的物を得た。
収量222静g、収率58.3%。
得られた目的物の物性を示すと下記のとおりである。
■元素分析c重量%)
実験値 C: 49.56 、HX 7.37、N 8
1)60計算値 C849゜55 、H: 7.48、
N : 1).90」−記計算元素分析値は、Cs5H
saO+J?St ・0.5AeORt・1itOとし
ての計算値により示した。
1)60計算値 C849゜55 、H: 7.48、
N : 1).90」−記計算元素分析値は、Cs5H
saO+J?St ・0.5AeORt・1itOとし
ての計算値により示した。
■
’NMR(DMSO−di)
δDDS (ppm、) −0,88(a+、 121
)、ValHr)1.40(s、9H1Boc CH,
)1.68〜2.24(帽12H,Ace C1)i
)Val Ha、Pro Ifβl7)2.56〜2
.88(m、4H1Cys Ha)3.60(s+、2
H、Pro Ha)3.88〜4.72(Is、9H,
Val Ha)CysHα、ProHcr AcllCHl) 7.08.7.56. 7.88.8.17 (d、4)1. (Cys、V
al) It’)8.40〜8.72(t、2H,A
ce tl’)12.51 (br、18.OH) 実施例4 本例は本発明によるペプチドの製造を示したものである
。
)、ValHr)1.40(s、9H1Boc CH,
)1.68〜2.24(帽12H,Ace C1)i
)Val Ha、Pro Ifβl7)2.56〜2
.88(m、4H1Cys Ha)3.60(s+、2
H、Pro Ha)3.88〜4.72(Is、9H,
Val Ha)CysHα、ProHcr AcllCHl) 7.08.7.56. 7.88.8.17 (d、4)1. (Cys、V
al) It’)8.40〜8.72(t、2H,A
ce tl’)12.51 (br、18.OH) 実施例4 本例は本発明によるペプチドの製造を示したものである
。
実施例3により得られた式(IV)の物質234.4m
g(0,31mmol)を3M1のDMFに溶解し、こ
れに水冷下でl−エチル−3−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−カルボジイミド塩酸塩(以下EDC・IIc
I と略記する)1)8.0mg(0,62mmol)
とN−ヒドロキシコハク酸イミド(HONsuと略す)
72.1mg(0,62mmol)を順次的に加え、
0℃で16時間攪拌し、次いでDMFを真空留去した。
g(0,31mmol)を3M1のDMFに溶解し、こ
れに水冷下でl−エチル−3−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−カルボジイミド塩酸塩(以下EDC・IIc
I と略記する)1)8.0mg(0,62mmol)
とN−ヒドロキシコハク酸イミド(HONsuと略す)
72.1mg(0,62mmol)を順次的に加え、
0℃で16時間攪拌し、次いでDMFを真空留去した。
この留去後の残渣に酢酸エチル1〇−を加え、1M炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、溶媒を留去し
て粗生成物を得た。これを酢酸エチル−石油エーテルで
再結晶して、薄赤色アモルファスの目的ペプチドを得た
。
水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、溶媒を留去し
て粗生成物を得た。これを酢酸エチル−石油エーテルで
再結晶して、薄赤色アモルファスの目的ペプチドを得た
。
収量1)5.8驕g、収率42.3%。
得られたペプチドの物性を示すと下記のとおりである。
■ 分子式 C3sllssO+□Ne5t■ 元素分
析(重量%) 実験値 C: 48.16 、H: 6.74、N :
1).9B計算値 C: 48.69 、H: 6.
90、N : 1).96■’NMR(DMSO−di
) δ00S(ppm)−0,88(s、12H,Val
Hr)1.40(s、9H,Boc CHs)1.68
〜2.22(s+、12H,^cm CHs)Val
Ha、Pro Ha、γ) 2.82(s、4H,ONSu) 2.58〜3.00(m、4HS Cys Ha)3
.40〜4.84(m、9H,Val Ha、CVS
Hcx、Pro Ha、 Ace CH,) 7.08.7.56.
析(重量%) 実験値 C: 48.16 、H: 6.74、N :
1).9B計算値 C: 48.69 、H: 6.
90、N : 1).96■’NMR(DMSO−di
) δ00S(ppm)−0,88(s、12H,Val
Hr)1.40(s、9H,Boc CHs)1.68
〜2.22(s+、12H,^cm CHs)Val
Ha、Pro Ha、γ) 2.82(s、4H,ONSu) 2.58〜3.00(m、4HS Cys Ha)3
.40〜4.84(m、9H,Val Ha、CVS
Hcx、Pro Ha、 Ace CH,) 7.08.7.56.
Claims (4)
- (1)式( I ) Boc−Cys(Acm)−Val−Cys(Acm)
−Val−Pro−ONSu( I )(ただし、式中B
ocはターシャリブチルオキシカルボニル基を表わし、
Acmはアセトアミドメチル基を表わし、ONSuはN
−オキシコハク酸イミドを表わす)で示される新規ペプ
チド。 - (2)Boc−Val−Cys(Acm)−Val−P
ro−OMe(式中のBocおよびAcmは上記と同じ
意味を表わし、OMeはメトキシ基を表わす)。 - (3)Boc−Cys(Acm)−Val−Cys(A
cm)−Val−Pro−OMe(式中のBoc、Ac
mおよびOMeは上記と同じ意味を表わす)。 - (4)Boc−Cys(Acm)−Val−Cys(A
cm)−Val−Pro−OH(式中のBocおよびA
cmは上記と同じ意味を表わす)。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1088562A JPH02268197A (ja) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | 新規ペプチド及びその製造用中間体 |
CA002046124A CA2046124A1 (en) | 1989-04-07 | 1991-07-03 | Cyclic peptides |
CA002046484A CA2046484A1 (en) | 1989-04-07 | 1991-07-08 | Peptides |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1088562A JPH02268197A (ja) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | 新規ペプチド及びその製造用中間体 |
CA002046124A CA2046124A1 (en) | 1989-04-07 | 1991-07-03 | Cyclic peptides |
CA002046484A CA2046484A1 (en) | 1989-04-07 | 1991-07-08 | Peptides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02268197A true JPH02268197A (ja) | 1990-11-01 |
Family
ID=27168924
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1088562A Pending JPH02268197A (ja) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | 新規ペプチド及びその製造用中間体 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02268197A (ja) |
CA (1) | CA2046484A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06503352A (ja) * | 1991-02-08 | 1994-04-14 | ダイアテク,インコーポレイテッド | 映像用テクネチウム−99m標識化ポリペプチド |
-
1989
- 1989-04-07 JP JP1088562A patent/JPH02268197A/ja active Pending
-
1991
- 1991-07-08 CA CA002046484A patent/CA2046484A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06503352A (ja) * | 1991-02-08 | 1994-04-14 | ダイアテク,インコーポレイテッド | 映像用テクネチウム−99m標識化ポリペプチド |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2046484A1 (en) | 1993-01-09 |
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