JPH02215796A - ステロイド５α―レダクターゼの阻害剤としてのホスフィン酸置換ステロイド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ステロイド−３−ホスフィン酸化合物類、こ
れらの化合物類を含有する医薬組成物、および哺乳動物
ステロイド５ａ−レダクターゼを阻害するためのこれら
の化合物類の使用方法に関する。

従来の技術 男性ホルモン類として公知であるステロイドホルモン類
群は、雄を雌から区別する身体的特徴の原因となるもの
である。男性ホルモン類を生産するいくつかの器官のう
ち精巣は、これらのホルモンを最も多量に生産する。脳
の中枢が男性ホルモン生産レベルに対して一次的制御を
司る。非効果的な制御の結果過剰の男性ホルモンが生産
されると、多数の身体的発現および病気状態が生じる。

例えば、尋常性座麿、脂漏症、女性の多毛症、および良
性前立腺肥大は男性ホルモンレベルの上昇に関係すると
される。加えて、男性型禿が起こるのは高レベルの男性
ホルモンに関係付けられてきｌこ。

テストステロンは精巣によって分泌される主要男性ホル
モンであり、雄の血漿中の主要男性ホルモンステロイド
である。今日、５ａ−還元型男性ホルモン類は前立腺お
よび脂腺のごときいくつかの組織において活性なホルモ
ンであることが知られている。かくして、循環テストス
テロンはこれらの組織でジヒドロテストステロン（Ｄ　
ＨＴ）、その５α−還元同族体についてのプロホルモン
として働くが、筋肉および精巣のごとき他の組織ではそ
のように働かない。ステロイド５α−レダクターゼはテ
ストステロンをＤＨＴに変換スるＮＡＤＰＨ−依存性酵
素である。雄成長におけるこの酵素の重要性は、雄の偽
半陰陽者における遺伝的なステロイド５σ−レダクター
ゼ欠損の発見によって劇的に理解された。インベラト・
マクジンレイ・ジエイら（Ｉｍｐｅｒａｔｏ−ＭｃＧｉ
ｎｌａｙ、　Ｊ、、　ｅｔ　ａｌ）、（１９７９）、ジ
ャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー（Ｊ
、　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）上１：６３７
−６４８゜ 多くの病気状態におけるＤＨＴレベルの上昇の重要性の
認識は、この酵素の阻害剤を合成する多くの努力を刺激
してきた。いくつかの公知ステロイド５α−レダクター
ゼ阻害剤の構造を第１表に示す。

第１表 ５α−レダクターゼ阻害剤 也皇隻 Ｋ。

１烹 ｌｘｌＯ−’Ｍ ロイールら （５）　　　　　　　　　　　　　　；　　１．２５ｘ
ｌＯ−”Ｍ　　　　ベトロウら１　閂 掲載された最初の阻害剤は、シアおよび７オート（Ｈｓ
ｉａ　ａｎｄ　Ｖｏｉｇｈｔ）、ジャーナル−オブ・イ
ンイスティゲンティブ・デルマトロジーＱ、　Ｉｎｖｅ
ｓｔ。

Ｄｅｒｍａｔ、）　　６２　：　２２４＝２２７　（１
９７３）による１７β−カルボンａ　（１）であった。

セコスロイド（２）は掲載された第２の阻害剤であり、
５α−レダクターゼ用のアフィニティー標識としての用
途も見い出されている。ロイール・ビイら（Ｒｏｂａｉ
ｒｅ、Ｂ、、ａｔ　ａｌ）、ジャーナル・オブ・ステロ
イド・バイオケミストリー（Ｊ、　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂ
ｉｏｃｈｅｏ＋、）８　：　３０７−３１０　（１９７
７）。ジアゾケトン（３）はステロイド５ａ−レダクタ
ーゼの優れた、時間依存性阻害剤であることが報告され
ている。ブロム・ティ・アールら（Ｂｌｏｈｍ、Ｔ、　
Ｒ，、ａｔ　ａｔ）、バイオケミカル・アンド・バイオ
フィジカル・リサーチ・コミューニケーションズ（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、）　　９５　
：　２７３−２８０　（１９８０）；米国特許第４３１
７８１７号、１９８２年、３月２日。化合物（４）は１
９８３年３月２日に発行された米国第４３７７５８４号
およびリアング・ティら（Ｌｉａｎｇ、Ｔ、、ａｔ　ａ
ｔ）、ジャーナル・オプ・ステロイド・バイオケミスト
リー（Ｊ、　５Ｌｅ−ｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）　　ｌ　９．３８５−３９０　（１９８３）に記
載されているステロイド５α−レダクターゼの４−アザ
ステロイド閣害剤群の例である。また、６−メチレンス
テロイド（５）はステロイド５α−レダクターゼの時間
依存性不活性化剤であることが示されている。ベトロウ
・ブイら（Ｐｅｔｒｏｗ、Ｖ、、ａｔ　ａｌ）、ステロ
イズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）　　３８：１２１−１４０　
（１９８１）。

他のステロイド５α−レダクターゼ阻害剤も記載されて
いる。１９８６年６月２日に発行された米国特許第４３
６！５７８号は一群のホモステロイド酵素阻害剤を記載
している。米国特許第４１９１７５９号はステロイド５
α−レダクターゼ阻害剤として活性な１７β−カルボキ
シ−４−アンドロステン−３−オンのアミド類を開示し
ている。

日本国特許第６０１４６８５−５Ａ号および６０１１６
６５７−Ａ号は５ａ−レダクターゼ阻害活性を含む多数
の活性を有する種々のアニリン誘導体を開示している。

日本国特許第６０１４２９４１−Ａ号は５α−レダクタ
ーゼ阻害活性を有するフェニル−置換ケトン類を開示し
ており、欧州特許第１７３５１６−Ａ号は同様の活性を
有する種々のフェニル−置換アミド類を開示している。

資生堂はステロイド５α−レダクターゼの活性な阻害剤
であるテルペン誘導体に言及している。日本国特許第５
９０５３４１７−Ａ号。

ゼックス・エムら（Ｚｅｃｈｅｓ、　Ｍ、　ｅｔ　ａｌ
）は、ニーロビーアン・ジャーナル・オン・メディカル
・ケミストリ＝（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ
、）−ケミ力・セラピューチカ（Ｃｈｅｍｉｃａ　Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕＬｉｃａ）、１０：３０９〜３０４　（１
９７５）、テストステロン、プロゲステロンおよびコレ
ステノンの３−ホスフィン酸誘導体について報告してい
る。本発明のステロイド−３−ホスフィン酸化合物は該
テストステロン、プロゲステロンおよびコレステノン化
合物とは１７−位が異なる。

発明の要性 本発明は、ステロイド５α−レダクターゼがある種のス
テロイド−３−ホスフィン酸化合物類によって阻害され
るという発見に基づく。該化合物類は優れた酵素阻害剤
である。

今回、本発明の好ましい化合物は本発明の医薬組成物お
よび方法で用いる化合物であり、それらは： １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ−ｔ−ブヂルカルポキシアミド）−アンド
ロスト−３，５−ジエン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ７ミＦ）
−５α−アンドロスト−３−エン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミｌ’
）−５α−アンドロスト−２−エン−３−ホスフィン酸
、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−アンドロスト−２，４−ジエン−３−ホスフィン酸、
および （１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスフィン酸メ
チル； を包含する。

本発明の他の化合物は以下の： ２０α−（ヒドロキシメチル）−５α−プレダン−３−
エン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−４−フルオロ−５σ−アンドロスト−３−エン−３−
ホスフィン酸、 ２０σ−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−５α−
プレダン−３−エン−３−ホスフィン酸、２０α−（ヒ
ドロキシメチル）−Ａ−ツルー５α−プレダン−ｌ−エ
ン−２−ホスフィン酸、１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）−５α−アンドロスト−１，３
−ジエン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−５σ−アントロスタン−３β−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−ニストルー３．５　（１０）−ジエン−３−ホスフィ
ン酸 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−ニストルー３．５−ジエン−３−ホスフィン酸、およ
び １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−アンドロスト−３，５，１ｌ−１リエンー３−ホスフ
ィン酸； を含むが、これらに限定されるものではない。

本発明のさらなる態様において、本発明の５σ−レダク
ターゼ阻害化合物を製造するのに有用な新規方法および
本発明のホスホン酸類を製造する中間体類として有用で
ありかつプロドラッグとしても有用な新規Ｃ＋−ａアル
キルホスホン酸エステル類を開示する。該エステル類の
例には１７β−（Ｎ、Ｎ−シイプロピルカルボキシアミ
ド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスフィン
酸メチルエステルがある。

また、本発明は、本発明の５ａ−レダクターゼ阻害化合
物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを特
徴とする、ヒトを包含する哺乳動物において５α−レダ
クターゼ活性を阻害する方法を提供する。

本発明には、医薬担体および本発明の方法で有用な化合
物類よりなる医薬組成物が包含される。

発明の開示 ステロイド５α−レダクターゼを阻害する本発明のホス
フィン酸化合物は、以下の式（Ｉ）：［式中、Ａ環は２
個までの二重結合を有し；Ｂ％ＣおよびＤ環は破線によ
って示される二重結合を所望により有してもよく、ただ
し、Ａ、Ｂ。

Ｃ環は隣接する二重結合を有さず； Ｒは水素またはＣｌ−４アルキル； Ｚは（ＣＨ，）ｎであってｎは０〜２；ＸはＨ，（１、
Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、またはＣ１−、アルキル； ＹＩ′ｉＨ，Ｆ％ＣＩ２、ＣＦ、またはＣＨ，、ただし
Ｃ，−Ｃ，二重結合が存在しない場合、ＹはＨである； Ｒ１は存在しないか、あるいはアルファ水素として存在
し、ただし、ｃ、−ｃ、、ｃ、−ｃい　またはＣ，−Ｃ
，。二重結合が存在する場合はＲ１は存在せず； Ｒ２は存在しないか、あるいはＨまたはＣＨ，として存
在し、ただし、それが結合している炭素が二重結合して
いる場合　Ｒ２は存在せず；およびＲ３は、 （１）α−水素、α−ヒドロキシル、またはａ−アセト
キシおよび／または （ａ） 蓋 Ｗ−Ｃ−Ｒ◆ ここに、Ｗは結合手またはＣ，、、ア ルキルであって、Ｒ４は、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）ヒドロキシル、 ＜＝＞ｃｌ、−ａアルキル、 （ｉＶ）　ｃ、−、アルコキシ、 （ｖ）Ｎ　ＣＲ’）＊、ここに各Ｒ６は独立して水素、
Ｃ８−１−アルキル、 Ｃ１−１シクロアルキル、フェニ ルから選択されるか；あるいは それらが結合している窒素と− 緒になって酸素および窒素より 選択される１個までの他の異項 原子を含む５〜６員の飽和複素 環を表わす、または （ｖｉ）ＯＲ’、ここに、Ｒ１は水素、アルカリ金属、
Ｃｌ−１８アルキル、 ベンジル、または （ｂ）Ａ　！　ｋ−ＯＲ’、ここに、ＡｌｋはＣ＋−＋
ｘアルキルであって、Ｒ７は、（ｉ）フェニルＣ，−、
アルキルカルボニル （■）Ｃｉｉ。シクロアルキルカルボニル（ｉｉ）ベン
ゾイル、 （ｉｖ）Ｃｌ−ａアルコキシカルボニル、（Ｖ）アミ７
カルポニル、もしくは Ｃ１−、アルキル置換のアミノ力 ルボニル、 （　ｖｉ　）水素、または （Ｖ■）Ｃｌ−ａアルキル、 （２）−ＣＨ−Ｗ−Ｇｏ−Ｒ’または 一ＣＨ−Ｗ−ＯＲ’、ここに、Ｗは結 合手またはＣ，−、アルキルであって、Ｒ４およびＲ７
は前記定義と同一の意味を有し、およびＲ７は、また、
水素ま たはＣ．−、。アルキルカルボニル； ここに、破線結合は１７α−水素を置 き換える； （４）α−水素およびＮＨＣＯＲ’、ココニＲ１はＣ＋
−＋＊アルキルまたはＮＣＲ’）！、ここにＲ″は前記
定義と同一の意味を 有する； （５）α−水素およびシアノ； （６）α−水素およびテトラゾリル、または（７）ケト
吋 を意味する］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩である。

本明細書中で用いるごとく、特に断りのない限り、Ｃ１
−１アルキルおよびＣ１−、ａｌｋは１ないしｍ個の炭
素を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味し、
Ａｌｋは１ないし１２個の炭素を有する直鎖状または分
岐状の炭化水素鎖を意味する。・ 式（１）化合物のうち好ましいものは、２が−ＣＨｔ−
である化合物である。

式（１）の好ましい化合物には、Ｒ１がＮ、Ｎ−ジイソ
グロピル力ルポキシアミドまたはＮ−ｔ−ブチルカルボ
キシアミドである化合物がある。

また、本発明化合物のうち好ましいものは、式（）： ［式中、Ａ環は２個までの二重結合を有し：Ｂ環は破線
で示される所望の二重結合を有してもよく、ｔ；だし、
八およびＢ環は隣接二重結合を有せず； ＸはＨｌまたはハロゲン、および Ｒ薯よ、 （ａ　）　Ｃ（ＣＨ３）ＣＨｚＯＲ”、ここに、Ｒ”は
ＨまたはＣ３−、アルキル、または （ｂ　）　ＣＯＮ（Ｒ１０’）ｔ、ココニ、各Ｒ”前記
定義に同じ１ を有する化合物である。

特に好ましいものは、Ａ環がＣ，−Ｃ，二重結合を有す
る式（Ｉｆ）化合物である。

また、本発明の化合物のうち好ましいものは、式（■）
： 口９ ［式中、Ｒ１およびＲ１は式（ＩＩ）におけるに同じ］
を有する化合物である。

、式（１）・の化合物は本発明の医薬組成物に含有させ
、また、本発明の方法にて用いる。

また、本発明には、式： Ｅ式中、Ｒ１およびＲ″は式（ｎ）におけると同じであ
って、Ａ環は１個の二重結合を有する］を有する化合物
である。

加えて、本発明の化合物のうち好ましいものは、式（■
）： 〔式中、ＭはＣ１−、アルキル； Ｒは水素またはＣ２□アルキル； ２は（ＣＨＩ）、であってｎはＯ〜２：およびＡＳＢ％
ＣおよびＤ環二重結合、Ｚ％Ｘ％Ｙ１Ｒ％Ｒ１，Ｒ１お
よびＲ１は式（Ｉ）で定義したに同じ］ で示されるＣ１−、アルキルホスフィン酸エステルが包
含される。

前記で用いたごとく、また明細書の他の部分を通じて、
以下のごとくにステロイド核の炭素にナンバリングを施
し、また環に添字を付す。

の基に変換できる基である。ただし、Ｒ′は反応経路！
ないし■のプロセスを不可能にするようなものは含まな
い。後記実施例に示すごとく、Ｒ′をＲ３に変換するた
めの反応は、反応経路Ｉないし■の合成経路の生成物に
対して行うか、あるいは適当な場合または好ましい場合
は、これらの合成経路におけるある種の中間体に対して
行う。

反応経路■ 式（１）および（Ｉａ）化合物は、Ｒ１およびＸが式（
夏）で定義したに同じである反応経路■ないし■で示し
たごとくに調製される。Ｒ′はＲゝであるか、あるいは
ジエイ・フリートおよびジェイ・エドワーズ（Ｊ、　Ｆ
ｒ１ｅｄ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｅｄｗａｒｄｓ）、ステロイ
ド化学における有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔ
ｉｏｎｓ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
）、パンφノストランド・レインホールド・カンパニー
（Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄＲｅｉｎｈｏｌｄ　Ｃｏｍ
ｐａｎｙ）により出版（１９７２）、に記載されている
ごとき公知の化学反応によってＲ３反応経路■ 反応経路Ｉに従い、Ｃ３Ｇ４およびＣ，−Ｃ，に二重結
合を有する式Ｉ化合物は４−エン−３−オン化合物（ａ
）から調製される。式（ａ）出発物質類は公知であって
、容易に入手でき、かつ公知の手法を用いて入手可能な
前駆体から合成される。

４−エン−３−オン化合物（ａ）出発物質をジメチルホ
ルムアミドのごとき適当な有機溶媒に溶解し、アルゴン
のごとき不活性雰囲気中で次亜リン酸で処理する。反応
混合物を約５０〜１００℃、好ましくは６５°Ｃで２４
〜４８時間撹拌して３゜５−ジエン−３−ホスフィン酸
を得る。

反応経路■は、Ｃ５＝Ｃ，に二重結合を有し、ＸがＨで
あってｎが１である式（１）化合物の生成を示す。反応
経路■に従い、４−エン−３−オン化合物（ａ）および
ｔ−ブタノール、または好ましくはアニリンのごとき適
当な有機プロトンドナーのテトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ
）のごとき適当な有機溶媒中溶液をリチウム／アンモニ
ア（Ｌｉ／ＮＨ３）溶液のごとき還元性金属アミンに添
加して反応混合物を得る。この反応混合物を−ｌＯＯ℃
ないし一３０℃、好ましくは一７８℃で撹拌し、ジブロ
モエタン、ブロモベンゼン、または好ましくはイソプレ
ンのようなリチウムスカベンジャーでクエンチし、蒸発
させて残渣を得る。次いで、ＴＨＦのごとき適当な有機
溶媒に溶解した残渣を一２０℃ないし２０℃の温度で、
Ｎ−７エニルトリフルオロメチルスルホンイミドのごと
きＮ−アリールトリハロアルキルスルホンイミドと反応
させることによって式（ｂ）化合物を調製する。

ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき適当な有機溶
媒に溶解した式（ｂ）化合物にトリメチルアミンまたは
トリエチルアミンのごとき有機塩基、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）および次亜リン
酸を添加することによって式（ｃ）化合物を調製する。

反応経路■ 反応経路■（系たり 反応経路ＩＩＩ（枝さ） 反応経路■は、Ｘがフルオロである本発明のホスフィン
酸およびアルキルエステルの合成を示す。

出発化合物は反応式Ｉおよび■で用いＩ；４−エン−３
−オン化合物（ａ）である。反応経路■に従い、ＴＨＦ
およびｔ−ブチルアルコールのごとき適当な有機溶媒に
溶解した式（ａ）化合物をＬｉ／ＮＨ，溶液のごとき金
属／アミン溶液に添加して反応混合物を得、これを−１
００℃ないし−３０°Ｃ１好ましくは一７８°Ｃまで冷
却し、ジブロモエタン、ブロモベンゼン、または好まし
くはイソプレンのごときリチウムスカベンジャーでクエ
ンチしてエノラートを得る。次いで、このエノラートを
塩化アンモニウムＣＮＨ，ＣＱ　）のごとき強酸および
塩基の塩で処理して式（Ｄ化合物を得る。酢酸エチルの
ごとき適当な有機溶媒に溶解した式（ｊ）化合物への塩
化フェニルセレニルの添加、続いての過酸化水素（Ｈ２
Ｏ２）のごとき酸化剤の添加により、式（ｋ）化合物を
得る。次の式（１）エポキシド化合物は、Ｈ８０２のご
とき酸イし剤を、５℃ないし２５℃、好ましくは１５℃
まで冷却したメタノールのごとき適当な有機溶媒に溶解
した式（ｋ）化合物に添加１７、続いてＭａｉｌ（のご
とき強塩基を添加することによって調製される。

次いで、式（１）化合物をＴＨＦのごとき適当な有機溶
媒に溶解し、−２０℃ないし０℃まで冷却し、７ツ化水
素、または好ましくはポリ（フッ化水素）ピリジニウム
のごときフッ素化剤を添加してＸがフルオロである式（
ｍ）化合物を得る。

式（ｍ）化合物をＴＨＦのごとき適当な有機溶媒に溶解
し、続いてＴＨＦのごとき適当な有機溶媒中のリチウム
ジイソプロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチル
シリル）アミドのごときメタロアミド塩基を添加する。

次いで、この反応混合物にトリフルオロメタンスルホン
酸無水物、またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスル
ホンイミドのごときトリフレート化剤を添加して式（０
）化合物を得る。

次いで、式（ｃ）化合物を合成するための反応経路■に
記載した手法によって式（０）化合物より式（ｐ）化合
物を合成する。二酸化白金、ラネニッケル、または炭素
上のパラジウム（Ｐｄ／炭素）のごとき適当な水素化剤
を用い、酢酸エチルのごとき適当な有機溶媒に溶解した
式（ｐ）化合物を水素化して式（ｑ）化合物を得る。メ
タノールのごときＣＩ−、アルキルアルコール溶液に溶
解した水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム、または炭酸カリウムのごとき塩基でホスフィン酸
アルキルのエステルを加水分解して式（ｓ）化合物の塩
を得る。強酸で該塩を処理して式（ｓ）化合物を得る。

アセトニトリル中のヨウ化トリメチルシリルを用いて式
（Ｓ）化合物を得るための加水分解を行うこともできる
。

Ｘが水素またはフルオロ以外のものである式（ｓ）化合
物は実施例２３．２４、および２５に例示したごとき手
法を用いて調製される。

反応経路■ 式（ｕ）化合物をホスフィン酸に変換する。

反応経路■ Ｆｊ、応綽路〒（Ｊ’Ｌｊ） （Ｖ） 反応経路■はｎが０である式（Ｉ）化合物の生成を示す
。この生成に゛ついての出発物質は反応経路■に記載し
たごとくに調製した式（Ｄ化合物である。反応経路■に
従い、式（ｊ）化合物を強酸、好ましくは氷酢酸に分散
させ、酢酸第二タリウムセスキ水和物で処理して八−ノ
ルー２−カルボン酸式（ｔ）化合物を得る。次の式（ｕ
）化合物は、ジイソプロピルアミド、ジメチルサイファ
イド、Ｎ−クロロスクシンイミドおよび炭酸水素ナトリ
ウム、続いて塩酸で処理することによって式（１）化合
物から調製される。

次いで、トリフルオロメチルスルホネートをテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および次
亜リン酸で処理することによって反応経路Ｖは１．３−
ジエン基を含有する式（１）化合物の生成の概略を示す
。反応経路Ｖにおける出発物質は反応経路■に記載した
ごとくに調製した式（ｍ）化合物である。反応経路Ｖに
従い、反応経路■に記載した手法によって式（ｍ）化合
物から式（ａ　ａ）化合物を調製する。ジメチルホルム
アミドのごとき適当な溶媒中、式（ａ　ａ）の化合物を
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）、または同様の触媒およびトリエチルアミンのごとき
有機塩基で処理して式（ｂ　ｂ）のホスフィン酸化合物
を得る。

反応経路■ （＠ 反応経路■（紐Ｓン 反応経路■（綬さン （ｅｅ） （９９’） （曽） （ｋｋ） 反応経路■はＣ１−Ｃｌ４二重結合が存在するホスフィ
ン酸化合物およびそのアルキルエステルの合成を示す。

式（ｄ　ｄ）出発物質は公知であり、入手可能であって
、公知の方法を用いて入手可能な物質から合成できる。

式（ｅｅ）化合物は、まず、ヘキサンのごとき適当な有
機溶媒に溶解した式（ｄ　ｄ）化合物をＮ−ブロモスク
シンイミド、または好ましくはジブロマンチン（ｄｉｂ
ｒｏｍａｎｔｉｎ）のごとき臭素化剤および炭酸水素ナ
トリウムのごとき温和な塩基で処理し、加熱することに
よって調製される。その後、混合物を臭化リチウム（Ｌ
ｉＢｒ）で処理し、−２０℃ないし２０℃、好ましくは
０℃まで冷却し、トリエチルアミンおよびベンゼンチオ
ールで処理する。過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、
たけ好ましくはｍ−クロロ過安息香酸のごとき酸化剤で
処理し、統いて４０℃ないし１００℃、好ましくは７０
℃まで加熱し、トリメチルアミン、または好ましくはト
リエチルアミンのごとき有機塩基で処理する。水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または炭
酸カリウムのごとき強塩基で処理して式（ｅｅ）化合物
を得る。

次いで、式（ｅｅ）化合物をトルエンのごとき適当な有
機溶媒に溶解し、シクロヘキサノン、またはブタノンの
ごときアルキルケトン剤で処理し、続いてアルミニウム
イソプロポキシドで処理し、加熱して式（ｆ　ｆ＞化合
物を得る。反応経路■、式（ｊ）化合物の生成で記載し
たごとく式（ｆ　ｆ）化合物を反応させ、式Ｃｇｇ）化
合物を得る。二酸化白金、ラネーニッケル、または好ま
しくはＰｄ／炭素のごとき適当な触媒を用いて式（ｇ　
ｇ）化合物を水素化して式（ｇ　ｇ’）化合物を得。次
いで、適当な有機溶媒、好ましくは酢酸エチルに溶解し
た式（ｇｇ’）化合物に塩化フェニルセレニルを添加し
、続いてＨ，Ｏ！のごとき酸化剤を添加することによっ
て式（ｈ　ｈ）化合物を調製する。

反応経路■における式（ｍ）化合物の代わりに式（ｈ　
ｈ）化合物で置き換えて、ｌ、３．８　（１４）−トリ
エン−３−ホスフィン酸化合物のアルキルエステルを得
、これを水素化して３．８　（１４）−ジエンーホスフ
ィン酸エステルを得、これを加水分解して式（ｋ　ｋ）
の３．８　（１４）−ジエン−ホスフィン酸化合物を得
る。

反応経路■はＣ１−いＣ８−１およびＣ２−１二重結合
を有する式（１）化合物の生成の概略を示す。

ｔ−ブタノールのごとき適当な溶媒中の式（ａ）化合物
を還流温度まで加熱しながらクロルアニルで処理して、
式（ＩＩ）の化合物を得る。その後、反応経路■プロセ
スにおける式（ａ）化合物の代わりに式（ＩＩ）化合物
で置き換えてホスフィン酸アルキルおよび式（ｍｍ）の
ホスフィン酸化合物を得る。

反応経路■ （ｍｍ） 反応経路■ 反応経路■は、反応経路１１式（ａ）化合物からｎが２
である式（１）化合物を生成させることを示す。−２０
℃ないし２０℃、好ましくは０℃まで冷却しｔ；ジエチ
ルエーテルおよびメタノールのごとき適当な有機溶媒中
の式（ａ）化合物を水酸化ナトリウム、水酸化リチウム
、炭酸カリウム、または水酸化カリウム（ＫＯＨ）のご
とき強塩基で処理し、続いてＮ−メチル−Ｎ′−二トロ
ーＮニトロングアニジン、または好ましくはＮ−メチル
ニトロソウレアのごときジアゾメタン前駆体で処理する
ことによって式（ｎ　ｎ）化合物を調製する。反応経路
■のプロセスにおける式（ａ）化合物の代わりに式（ｎ
　ｎ）化合物で置き換えて式（ＯＯ）化合物を得る。

反応経路■ 争ｐ） 反応経路■（続Ｓ） 反応経路■は、反応経路■、式（ａ）化合物からのＹが
クロロまたはフルオロである式（１）化合物の生成の概
略を示す。式（ｐ　ｐ）化合物は、式（ａ）化合物をｐ
−トルエンスルホン酸のごとき酸触媒の存在下でエチレ
ングリコールのごとき適当なケト基保護剤と反応させる
ことによって調製される。式（ｐ　ｐ）化合物をジクロ
ロメタンのごとき適当な有機溶媒中のｍ−クロロ過安息
香酸のごとき適当な酸化剤で処理して式（ｑｑ）エポキ
シド化合物を得る。

次いで、ガス状フッ化水素または塩化水素をクロロホル
ムのごとき適当な有機溶媒中の式（ｑ　ｑ）化合物に添
加し、あるいは（ＹがＦである場合）＝フッ化ホウ素エ
ーテラートをベンゼン：エーテルのごとき適当な有機溶
媒中の式（ｑ　ｑ）化合物に添加し、統いて氷酢酸中の
塩化水素のごとき強酸で処理することによって式（ｒ　
ｒ）化合物を調製する。次に、２．６−ジーｔ−ブチル
−４−メチルビリジン、続いてトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物を式（ｒｒ）化合物に添加して式（ｓ　ｓ
）化合物を得る。反応経路■の手順によって式（ｓ　ｓ
）化合物を反応させて、本発明の式（（ｔ）ホスフィン
酸化合物を得る。Ｙがトリフルオロメチルである式（１
）の化合物は実施例２４に例示したごときプロセスによ
って調製される。

Ｃ１１に二重結合を有する化合物は、当業者に明らかで
あって後記実施例３３に例示した手順により、反応経路
Ｉないし■の修飾法によって調製される。

式Ｉの３．５．ｌｌ−トリエン化合物は、塩化メチレン
のごとき適当な溶媒中、２．６−ジー虹−プチル−４−
メチルビリジンのごとき塩基およびトリフルオロメタン
スルホン酸無水物のごときトリハロアルキルスルホン酸
無水物と反応サセ、１１−トリフルオロスルホネート（
エノールトリフレート）化合物を得ることによって、ｌ
ｌ−オキソ化合物から調製される。トリフレート基を還
元して３，５．１１−１リ工ン化合物を得る。

式Ｉの２−エン化合物は、約−１００℃ないし２０℃の
低温にて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドお
よびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドの
ごときスルホン化剤を含むテトラヒドロ７ランのごとき
適当な溶媒中、５２−３−オキソ−化合物を５２−２−
エン−３−トリフレートに変換することによって調製さ
れる。

反応経路ＩおよびＨの手順によってトリフレート化合物
をホスフィン酸化合物およびアルキルホスフィン酸化合
物のアルキルエステルに変換し、続いて例えばヨウ化；
・リメチルシリルでホスフィン酸エステル基を加水分解
して３−アルキルホスフィン酸化合物を得る。弐■の２
−エン化合物の接触水素化により、式■のＡ−環飽和化
合物を得る。

前記反応経路において、式（ａ）化合物のＲ２およびＲ
１基が合成すべき式（１）化合物のＲ２およびＲ３基と
同一であるように出発物質を選択する。別法として、式
（ａ）化合物のＲ２およびＲ１基は、合成プロセスにさ
らに工程を付加することによって、式（ａ）化合物のＲ
２およびＲＩ　Ｏ基が公知手順により目的の式（１）化
合物のＲ２およびＲ３基に変換できるように選択する。

例えば、Ｒ１がカルボン酸である式（１）化合物は、対
応する酸塩化物を介してアミンまたは置換アミンと反応
させることによって対応するアミドに変換される。

塩基性基を含む゛本発明の化合物の医薬上許容される酸
付加塩は、当該分野で公知の方法によって、塩基性アミ
ンの存在下で、適当な強いもしくは中程度の有機または
無機酸とで形成される。例えば、該塩基を、エタノール
のごとき水混和性溶媒中、無機または有機酸と反応させ
、溶媒を除去することによって塩を単離するか、または
酸が溶解する酢酸エチルまたはクロロホルムのごとき水
非混和性溶媒中で反応させ、所望の塩を直接分離するか
または溶媒を除去して単離する。本発明に包含される酸
付加塩の例には、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸塩
、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタルスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩が
ある。酸性基を含有する本発明の塩基付加塩は公知方法
によって有機または無機塩基から調製され、非毒性アル
カリ金属およびアルカリ土類金属塩基、たとえば、水酸
化カルシウム、ナトリウム、およびカリウム：水酸化ア
ンモニウム、ならびにトリエチルアミン、ブチルアミン
、ピペラジン、および（トリヒドロキシメチル）メチル
アミンのごとき非毒性有機塩基を包含する。

式（１）化合物はステロイド５α−レダクターゼ活性を
阻害するので、それらはＤＨＴ活性が所望の治療効果を
生じる病気および疾患の治療において治療有用性を有す
る。かかる病気および疾患は、尋常性座厘、脂漏症、女
性の多毛症、および良性前立腺肥大のごとき前立腺病な
らびに男性型禿を包含する。本発明のいくつかの化合物
を、増殖性ヒト前立腺からの組織を用い、ヒト・ステロ
イド５ａ−レダクターゼを阻害する能力についてテスト
した。ヒト酵素を阻害する能力の測定においては、以下
の手順を用いた。

凍結したヒト前立腺をもどし、細切化して小片（５ｍｍ
つとした。該組織を、ブリンクマン・ポリトロン（Ｂｒ
ｉｎｋｍａｎｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）　（シブロン−コ
ーポレーション（Ｓｙｂｒｏｎ　　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎ）、ウェストベリー（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ）、ニュー
ヨーク）を用い、０．３３Ｍスクロース、１ｍＭジチオ
スレイトール、および５０μＭ　　ＮＡＤＰＨを含有す
る３ないし５倍容量の２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（
ｐＨ６，５）中でホモジネートシｔ；。ソニファイア−
（Ｓｏｎｉｆｉｅｒ）　　（プランソン・ソニック・パ
ウアー・カンパニー（Ｂｒａｎｓｏｎ　５ｏｎｉｃ　Ｐ
ｏｗｅｒ　Ｃｏ、）を用い、溶液を３ないし５分間、超
音波処理に付し、続いてガラス−ガラス　ダウンス（Ｄ
ｏｕｎｃｅ）ホモゲナイサ−（コンデス・グラス・カン
パニー（Ｋｏｎｔｅｓ　Ｇｌａｓｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ）
、パインランド（Ｖｉｎｅｌａｎｄ）、ニュージャージ
州）中でハンドホモジネートに付した。

４°Ｃにおける６００もしくは１１００Ｏｘでの２０分
間の、および１４００００ｘｇでの６０分間の分画遠心
分離によって前立腺粒を得た。１４００００ｘｇ遠心分
離から得られたベレットを前記した緩衝液の５ないしｌ
Ｏ倍組織容量で洗浄し、１４００００ｘｇで再遠心分離
した。得られたペレットを２０％グリセロール、、１ｍ
Ｍジチオスレイトーノ呟および５０μＭ　　ＮＡＤＰＨ
を含有する２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６，５）に懸濁
しＩ：。懸濁した粒子溶液を一８０℃で保存した。

エタノール中の一定量の［１４ｃ］　−テストステロン
（５２ないし５５ｒｎＣｉ／ミリモル、ニュー・イング
ランド・ヌクレアー（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃ
ｌｅａｒ）、ボストン、マサチューセッツ州）８よびエ
タノール中の可能な阻害剤の可変量を試験管中で沈澱さ
せ、５ＡＶＡＮＴ　５ｐｅｅｄ　Ｖａｃ中で濃縮乾固し
た。各試験管に緩衝液、ｌｏｍＭ　　ＮＡＤＰＨ２０μ
αおよび前立腺粒子溶液の一部を添加して５０ｍＭクエ
ン酸ナトリウム（ｐＨ５，０）１．ｏｍｆｆの最終容量
とした。溶液を３７℃で２０ないし３０分間インキュベ
ートした後、酢酸エチル４ｍＱならびにテストステロン
、ジヒドロテストステロン、アントロスタンジオール、
およびキャリアーとしてアントロスタンジオ２６０．２
５２モルを添加することによって反応物をクエンチした
。有機層を第２の試験管に取り出し、５ｐｅｅｄ　Ｖａ
ｃ中で蒸発乾固した。残渣をクロロホルム２０ないし３
０μαに溶解し、２０ｘ２０ｃｍの予めチャンネルを設
けたシリカゲルＴＬＣプレート（Ｓｉ２５０−ＰＡ。

ベイカー・ケミカル（Ｂａｋｅｒ　Ｃｈｅａ＋１ｃａｌ
））の個々のレーンにスポットし、アセトン：クロロホ
ルム（ｌ：９）で２回展開した。基質および生成物のバ
ンドにおける放射化学含量をＢＩＯ５ＣＡＮ　Ｉｍａｇ
ｉｎｇＳｃａｎｎｅｒ　（ｚ＜イオスカン・インコーホ
レイティラド（Ｂｉｏｓｃａｎ、　Ｉｎｃ、）、ワシン
トンＩ）、Ｃ，）で測定した。生成物に変換された回収
放射性同位元素標識のパーセントを計算し、それから酵
素活性を決定した。すべてのインキュベーションは基質
（テストステロン）の１２％以下が消費されるように行
った。

実験により得られたデータは、変化させた阻害剤濃度に
対して酵素活性の逆数（１／速度）をプロットすること
によって、線形関数に適合させるべくコンピューター処
理した（デイクソン・エム（Ｄｉｘｏｎ、　Ｍ、）、バ
イオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ
　Ｊ、）、５５．１７０）。ステロイド阻害剤はテスト
ステロンに対して競合する阻害剤であると仮定して、阻
害定数（Ｋ１）の値を式ｌ：Ｋｔ−（Ｂ／Ａ）　／　（
Ｓ／に、＋　１）　　式ｌから計算できる。ここに、Ｂ
は（１／速度）軸上の切片、Ａは直線の傾き、Ｓは実験
で用いた基質（テストステロン）の濃度であって、Ｋ、
は別の実験で４．５μＭであると決定された基質（テス
トステロン）のミカエリス−メントン定数である。

第■表は前記試験の結果を示すものであり、試験した本
発明の化合物はヒト・ステロイド５α−レダクターゼの
優れた阻害剤であることが示される。

！！玖 化合物　　　　　Ｋ８、 実施例５ 実施例１ 実施例２ 実施例３　　　　　　　１５ 実施例７　　　　　　２０ 実施例９　　　　　　５５ ステロイド５α−レダクターゼ活性を阻害するｉｎ　ｖ
ｉｖｏ活性は以下の手順によって測定できる。

プロピレングリコールに溶解し、生理食塩水で希釈した
テスト化合物１０ｍｇ／ｋｇを雄ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖ
ｅｒＣＤラット、４８日令、体重約２００ｇに投与する
。化合物の投与に続き、該動物を殺し、腹側前立腺を切
り出し、以下の手順によってＤＨＴレベルを測定する。

前立腺組織を切り出し、整え、重量を測定し、細切化し
、リン酸塩緩衝液で洗浄する。次いで、組織をリン酸塩
緩衝液中でホモジネートし、酢酸エチルを添加して抽出
し、４５分間オービタル（ｏｒｂｉｔａｌ）　ミキサー
で混合する。酢酸エチルを蒸発させ、残液をエタノール
中で復元し、０．４５μＭ濾紙を用いて遠心濾過を行う
。次いで、逆相ＨＰＬＣを用いて成分を分離し、ＤＨＴ
画分を収集する。該画分を減圧乾固し、アメルスハム（
Ａｍｅｒｓｈ−ａｍ）から入手可能な標準ＤＨＴアッセ
イ用緩衝液中で復元する。次いで、ラジオイムノアッセ
イのごとき標準的な技術を用いてＤＨＴレベルを測定す
る。

式（Ｉ）の化合物はカプセル剤、錠剤、または注射剤の
ごとき通常の医薬投与形態中に一体化する。固体または
液体の医薬担体を用いる。固体担体はスターチ、ラクト
ース、硫酸カルシウムニ水和物、白土、スクロース、タ
ルク、ゼラチン、アガール、ペクチン、アカシア、ステ
アリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を包含する
。液体担体はシロップ、落花生油、オリーブ油、生理食
塩水、および水を包含する。同様に、担体または賦形剤
はグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステ
アレートのごとき遅延放出物質を単独で、あるいはワッ
クスと共に包含できる。固体担体の量は広範囲で変化す
るが、好ましくは投与単位当たり約２５ｍｇないし約１
ｇとする。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エ
リキシル剤、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、
アンプルのごとき滅菌注射液、または水性もしくは非水
性液体懸濁液の形態とする。

医薬製剤は混合、顆粒化、および圧縮、要すれば、錠剤
形では混合、充填および、適当には成分の溶解を含む製
剤化学の常法によって製造し、所望の経口または非経口
製品を得る。

前記した医薬投与単位形とした式（１）の本発明化合物
の用量は活性化合物ｏ、ｏ　ｏ　ｉ〜１００ｍｇ／ｋｇ
、好ましくは０．０１〜ｌ　Ｏｍｇ／ｋｇの範囲から選
択した有効かつ非毒性量とする。選択した用量はステロ
イド５ａ−レダクターゼ阻害を必要とする患者に一日１
〜６回、局所投与、経口投与、経直腸投与、注射による
投与、または点滴による継続的投与し、あるいは化合物
の薬物動態学に依存して一日１回以下の頻度で投与する
。

好ましくは、ヒト投与についての経口投与単位には活性
化合物ｌないし５００ｍｇを含有させる。

経口投与が好ましく、患者に便利である。

ヒトを包含する哺乳動物においてステロイド５σ−レダ
クターゼ活性を阻害する本発明の方法は、式（１）の化
合物のステロイド５α−レダクターゼ阻害有効量をかか
る阻害を必要とする患者に投与することよりなる。

東裏町 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ン酸 アンドロスト−４−エン−３−オンー１７β−カルボン
酸メチル（２０ｇ、６０ミリモル）をメタノール：水の
２０：ｌ溶液７００ｍＱに溶解し、水酸化カリウム（７
ｇ）を添加し、アルゴン下で溶液を２４時間還流した。

次いで、反応混合物を５％塩酸で酸性化し、水２５０ｍ
αを添加した。

１時間エージングした後、混合物を濾過し、乾燥してア
ンドロスト−４−工ン−３−オン−１７β−カルボン酸
１８ｇ（９４％）を白色結晶性固体として得た。

ド アンド口スト−４−エン−３−オンー１７β−カルボン
酸（１８ｇ、０．０６モル）のトルエン３５０ｍ（２中
溶液を、はぼ１００ｍ１２の蒸留物が収集されるまで共
沸乾燥した。次いで、溶液をｌＯｏＣまで冷却した。ピ
リジン（６，７ｍα、０．０８モル）を添加し、続いて
塩化オキサリル７．２ｍＱ、ｏ、ｏａモル）のトルエン
１０ｍ１ｌ中溶液をゆっくりと添加した。室温にて（ア
ルゴン下）、反応混合物を２時間撹拌し、次いで、０℃
まで冷却した。温度が４０℃を越えないように、ジイソ
プロピルアミンＣ８９ｍＱ、０．６モル）のトルエンｄ
ＱｍＱ中溶液を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、
次いで、氷水３００ｍ４でクエンチした。層分離を行い
、水性層を酢酸エチル（８００ｍ（２）で４回抽出した
。有機層を合し、５％塩酸および食塩水で洗浄した。次
いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固し
た。トルエンｌｏ＋ｍＱに溶解し、ヘキサン２００ｍＱ
を添加することによって再結晶を行い、アンドロスト−
４−エン−３−オンー１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド（融点２３６〜２３９°Ｃ）１６．５
ｇ（６９％）を得ｔ；。

−ホスフィン酸 １７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３
−オキソ−アンドロスト−４−エンＩｇ（２，５ミリモ
ル）のＴＨＦ２５ｍ１２中溶液に９５％次亜リン酸を添
加し、反応物をアルゴン下、６５°０で４８時間撹拌し
た。真空下で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解
し、有機層を水で数回洗浄して中性とした。乾燥し濃縮
した粗生成物をメタノール／水から晶析させて白色結晶
状の１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソグロビル力ルポキシアミド
ーアンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスフィン酸１
．０７ｇを得た。融点１３４〜１４・０℃実施例２ 表記化合物の調製はジイソプロピルアミンの代わりに【
−ブチルアミンを用いる実施例１に類似のものであっｔ
；。表記化合物をメタノール／水から晶析させた。融点
：２３０℃（分解）実施例３ Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３−オキソ−ア
ンドロスト−４−エン（１０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２００
ｍ１２）中溶液を滴下した。次いで、反応物を一７８°
Ｃないし一３３℃で２時間撹拌し、次いで、置きが消え
るまでイソプレンでクエンチした。アンモニアを蒸発さ
せ、次いで、残渣を水性塩化アンモニウムで希釈し、酢
酸エチルで抽出した。濃縮した有機抽出物のシリカゲル
（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）上のクロマトグラフ
ィーにより、表記化合物を得た。

フィン酸 ド アンモニア（５００ｍα）をダブル（ｄｏｕｂｌｅ）蒸
留してドライアイスコンデンサーおよびアルゴン通気器
付きのフラスコに入れた。リチウム（Ｉｇ）を該アンモ
ニアに溶解した。新たに蒸留したアニリン（１８５ｇ）
を添加し、続いて１７β−Ｎ。

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４゜４ミリ
モル、２．２当量）のＴＨＦ２ｍ１２中溶液を一７８℃
まで冷却した。３−オキソ−５α−アントロスタン−１
７β一種、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド（２０
ミリモル）のＴＨＦＩＯｍａ中溶液を添加し、反応混合
物を１時間撹拌した。次いで、Ｎ−フェニルトリフルオ
口メタンスルホンイミド（８５７ｍｇ、２．４ミリモル
）のＴＨＦ８ｍα中溶液を添加し、反応混合物を一７８
℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾
固し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付した。ヘキサンおよび
エーテル溶液中でのトリチュレーションにより、所望の
生成物１７β−（Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−（）リフ
ルオロメチルスルホネート）−５σ−アンドロスト−２
−エンを得た。

一ホスフィン酸 １７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３
−トリフルオロメチルスルホネー）−５ｙ−アンド口ス
ト−２−エン２００ｍｇ　（０，３７５ミリモル）のＤ
ＭＦ４０ｍＱ中溶液にトリエチルアミン０．２４ｍＱ　
（４，６当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）　５０ｍｇおよび次亜リン酸３００
ｍｇ（過剰）を添加した。反応物をアルゴン下で３時間
撹拌し、水に注入した。生成物を塩化メチレン中に抽出
し、有機層を水（３ｘＬ希塩酸（１ｘ）、 飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。乾燥・濃縮
した生成物は、ＣＨＣＱ　ｓ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ
ｘ　０（８０：　２０　：　２）の系のシリカゲルにて
、モリブデンスプレー剤で青色染色して、０．１１のＲ
ｆを有していた。この系でのシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにより白色固体を得、これをアセトニトリル（
木炭）から晶析させて１７β−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−５ａ−アンドロ
スト−２−エン−３−ホスフィン酸を得た。

融点２２０〜２２５°Ｃ０ 実施例４ 酸 １７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３
−オキソ−アンドロスト−４−エンの代わ、りに１７β
−Ｎ−ｔ−プチルカルポギシアミドー３−オキソ−アン
ドロスト−４−エンヲ用いることによって、実施例３に
従い、表記化合物を調製する。融点２３２〜２３５℃。

実施例５ フィン酸 アンモニア（５００ｍ＜１）をダブル（ｄｏｕｂｌｅ）
蒸留してドライアイスコンデンサーおよびアルゴン通気
器付きのフラスコに入れた。リチウム（Ｉｇ）を該アン
モニアに溶解した。新たに蒸留したアニリン（１８５ｇ
）を添加し、統いて１７β−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−ソ−アンドロス
ト−４−エン（ｌｏｇ）の乾ｆｉＴＨＦ　（２　０　０
ｍ１２　）中溶液を滴下した。反応物を一７８℃ないし
一３３℃で２時間撹拌し、次いで、青色が消失するまで
イソプレンでクエンチした。

揮発物をゆっくりと蒸発させ、次いで、残渣を０、５ｍ
ｍＨｇで１時間ポンプで引いた。油状残渣を乾燥ＴＨＦ
　（２　０　０ｍ＜２　）に溶解し、０℃まで冷却し、
Ｎ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド（２　
５　ｇ）のＴＨＦ　（１　０　０ｍ＋２）中溶液を添加
した。この混合物を０°Ｃで１８時間撹拌し、濃縮乾固
し、残渣をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するク
ロマトグラフィーに付して１７β−Ｎ，Ｎ〜ジイソプロ
ピルカルボキシアミド−３−エン（８．６ｇ、６４％）
を得た。

−ホスフィン酸 １７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ）’ー
３ー１リフルオロメチルスルホネート−５ａ−アンドロ
スト−２−エンの代わりにＩ７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド−３−トリフルオロメチルスルホ
ネート−５α−アンドロスト−３−エンを用いることに
よって、実施例３に従い、表記化合物を調製した。

実施例６ 表記化合物を調製した。

！裏層ｌ 酸 １７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド− わりに１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−３−
オキソ−アンドロスト−４−エンを用いることによって
、実施例５に従い、表記化合物を調製する。

実施例７ １７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３
−トリフルオロメチルスルホネート−アンドロスト−２
，４−ジエンの代わりに１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ
キシアミド−３−トリフルオロメチルスルホネート−ア
ンドロスト−２．４−ジエンを用いることによって、実
施例７に記載した方法に従い、表記化合物を調製する。

実施例９ フィン酸 １７β−Ｎ−Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３
−オキソ−５α−アントロスタンの代わりに１７β−Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３−オキソ−
アンドロスト−４−エンを用いることによって、実施例
３（ｉｉ＝ｉｉｉ）に従い、ルホスフィン酸 アンドロスト−４−エン−３−オン−１７βーＮ．、Ｎ
−ジイソプロピルカルボキシアミド（５ｇ１１２、５ミ
リモル）を塩化メチレン５０ｍ１２に溶解しｔ；。次い
で、２，６−ジーｔ−ブチル−４−メチルビリジン（３
．０８　ｇ，１　７．０ミリモル）を該ステロイド溶液
に添加し、室温で１５分間撹拌した。トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物（３、５ｍ４％　１９ミリモル）を
該溶液に添加し、撹拌を３０分間継続した。次いで、反
応混合物をを塩化メチレン５０ｍｆｆで希釈し、濾過し
た。有機層を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび
食塩水で洗浄した。次いで、それを硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発させた。トリ７レートを、ヘキクザン中の
２０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーによっ
て精製して１７β−（Ｎ，　Ｎ−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−３−　（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−アンドロスト−３，５−ジエン４ｇ（６１％）を
得た。

次亜リン酸および比例量の他の試薬の代わりにメチルホ
スフィン酸メチルエステル（８０μｍ２）を用いる以外
は実施例３　（ｉｉｉ）に従い、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）−３−　（トリフルオ
ロメチルスルホネート）−アンドロスト−３．５−ジエ
ン（４００ｍｇ，０．７５ミリモル）のＤＭＦＩＯｍＲ
中溶液を処理して、酢酸エチル／ヘキサンのグラジェン
トを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーの後、表
記化合物を白色固体として得た。

１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−ア
ンドロスト−３．５−ジエン−３−メチルホスフィン酸
メチルのメチルエステル２５０ｍｇ（０．５ミリモル）
をアセトニトリル５ｍａに溶解した。該溶液をアルゴン
でフラッシュし、ヨウ化ナトリウム１５０ｍｇ（１ミリ
モル）および塩化トリメチルシリルＯ．１３ｍｆｆ　　
（１ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴン下、
室温で２４時間撹拌し、クロロホルムで希釈し、有機層
を水、希塩酸、食塩水および亜流酸ナトリウム溶液で洗
浄した。乾燥・濃縮した生成物を７０％メタノールオよ
び３０％の２０ミリモルリン酸塩緩衝液（ｐＨ６，６）
で溶出する逆相Ｃ−１８カラム上のＨＰＬＣによって精
製して表記化合物をそのカリウム塩として得た。

た。残渣をトリクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。

次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固
して２０α−（ヒドロキシメチル）−ブレダン−４−エ
ン−３−オン１３．９ｇ　（８２％）を得た。

エタノール（２５０ｍｇ）およびＴＨＦ（５０ｍｆｆ）
中のプレダン−４−エン−３−オン−２０ａ−カルボキ
シアルデヒド（１６，４ｇ、５０ミリモル）を０℃に冷
却し、エタノール１２ｓｍＱ中のホウ水素化ナトリウム
（ＮａＢＨ＋）の溶液を滴下した。反応混合物を２５℃
で一晩撹拌した。酢酸を中性のｐＨとなるまで反応混合
物に添加し、次いで、溶液を蒸発させて過剰のエタノー
ルを除去し２０α−（ヒドロキシメチル）−ズレダン−
４−エン−３−オン（１−２ｇ、３．５ミリモル）、塩
化ｔ−ブチルジメチルシリル（６２７ｍｇ、４゜１５ミ
リモル）およびイミダゾール（２８７ｍｇ。

４．２２ミリモル）のＤＭＦ　（４０ｍＱ　）中溶液を
４０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に注
入し、エマルジョンを酢酸エチルで３回洗浄した。有機
層を合し、冷塩酸、水および食塩水で洗浄し；硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発乾固した。メタノールからの晶
析により２０α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）−ブレダン−４−工ンー３−オン１．１ｇ（７０
％）を得た。

アンモニア（２００＋ｎ１２）をダブル（ｄｏｕｂｌｅ
）蒸留してドライアイスコンデンサーおよびアルゴン通
気器付きのフラスコに入れた。リチウム線（１２０ｍｇ
、１７．４ミリモル）をアンモニア（ＮＨ３）に溶解し
た。２０α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
）−ジン−ン−４−二ンー３−オン（３ｇ、６．フロミ
リモル）およびアニリン（４９，５、ｌ、５．４ミリモ
ル）のＴＨＦ（５０ｍｆｆ）中溶液を該Ｌｉ／ＮＨ，溶
液に滴下した。反応混合物を一７８℃で１５分間撹拌し
、次いで、責色が消失するまでイソプレンでクエンチし
た。ゆっくりと、最終的には０．５ｍｍＨｇで１時間半
加温することによって、揮発物を（過剰の泡形成を回避
するために）ゆっくりと蒸発させた。残渣をＴＨＦ　（
５０ｍＱ）に再溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ−フェニ
ルトリフルオロメチルスルホンイミド（７ｇ、２０ミリ
モル）のＴＨＦ（１０ｍ（２）中溶液を反応混合物に添
加し、撹拌を４℃で一晩継続した。次いで、溶媒を蒸発
させ、残渣をヘキサン中の３％酢酸エチルで溶出するシ
リカゲル上のクロマトグラフィーに付して２０ｆｆ−（
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル”）−３−０リ
フルオロメチルスルホネート）−５α−ブレダン−３−
エン２．２４ｇ（５７％）を得た。

ホスフィン酸 ２０α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
３−（）リフルオロメチルスルホネート）−５α−プレ
ダン−３−エン（１００ｍｇ、０゜１７３ミリモル）を
ＤＭＦ（１ｍＩ２）に溶解する。

トリエチルアミン（５５μＧ、０．３８６ミリモル）、
トリフェニルホスフィン（９ｍｇ、０．０３４ミリモル
）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３，８ｇ、０．０
１７ミリモル）、ならびに９５％次亜リン酸１５０ｍｇ
を添加する。次いで、反応混合物をアルゴン下、４５℃
で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。油を
クロマトグラフィーによって精製して２０α−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル）−５α−グレグンー
３−エンー３−ホスフィンｆｉｌ得６゜２０ａ−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５α−プレダン
−３−エン−３−ホスフィン酸（５００ｍｇ）をＴＨＦ
　（２０ｍ１２　）に溶解し、フッ化テトラブチルアン
モニウムのＴＨＦ中１モル溶液を添加する。反応混合物
を室温で２゜５時間撹拌し、次いで、水で希釈する。水
性混合物をジクロロメタンで徹底的に洗浄する。有機層
を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。ク
ロマトグラフィーによる精製によって２０α−（ヒドロ
キシメチル）−５σ−プレダシン−−二ンー３−ホスフ
ィン［［。

実施例１１ ジアミド ３−オキソ−５α−アントロスタン−１７β−Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミド３ｇ，５．７４ミリモ
ル）の酢酸エチル１００ｍｆｆ中溶液に塩化フェニルセ
レニル（１．１ｇ，５．７５ミリモル）を添加し、反応
混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を５％炭
酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。酢酸エ
チル溶液を０℃まで冷却し、ＴＨＦ５０ｍＱを添加する
。

過酸化水素（３０％溶液６ｍＬ）をゆっくりと添加し、
反応混合物を２時間撹拌した。次いで、該反応混合物を
５％炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、蒸発乾
固した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーによる精製によって３−
オキソ−５α−アンドロスト−ｌ−エン−１７β−Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド１．３ｇを得た。

カルボキシアミド４−Ｏｇ　（８３．７％）を得た。

３−オキソ−５α−アンドロスト−ｌ−工＞　−１７β
−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド（４．６ｇ
，１１．５ミリモル）をメタノール５０ｒｒｌに溶解し
、１５°Ｃまで冷却した。該溶液に過酸化水素（３０％
溶液０．８ｍＱ）、続いてメタノール２ｍ１２中の水酸
化ナトリウム（１０％溶液Ｏ．１６ｍａ）を添加しＩ；
。水浴を取り除き、撹拌を室温で１時間継続した。次い
で、反応混合物を氷水に注入し、ジクロロメタンで２回
洗浄した。有機層を合し、水および食塩水で洗浄し；硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた．アセトン中のト
リチュレーションにより所望のエポキシド；３−オキソ
−５α−アントロスタン−１，２α−エポキシド−１７
β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル３−オキソ−５ａ−アント
ロスタン−１．２α−エポキシド−１７β−Ｎ，Ｎ−ジ
インプロピルカルボキシアミド（１．７ｇ，４ミリモル
）をＴＨＦ２５ｍ１２に溶解し、−２０℃まで冷却した
。

ポリ（７ツ化水素）ピリジニウム（１０ｍＱ）を（アル
ゴン下で）ゆっくりと溶液に添加した。反応混合物を０
℃まで加温し、次いで３０分間撹拌し、室温まで加温し
、１５分間撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、酢酸
エチルで洗浄した。有機層を水、５％炭酸水素ナトリウ
ムおよび食塩水で洗浄し；硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発させた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する
シリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製によって
所望の３−オキソ−４−フルオロ−５ｔｚ−アンドロス
ト−ｌ−エン−１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボ
キシアミド７５０ｍｇ（４４％）を得ｊこ。

ロビル力ルポキシアミド’）　−３−（１−リフルオロ
メチルスルホネート）−４−フルオロ−５α−アンドロ
スト−１，３−ジエン４６０ｍｇ（４６％）を得た。

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４゜２ミリ
モル、２．２当量）のＴＨＦ２ｍ４中溶液を一７８℃ま
で冷却した。３−オキソ−４−フルオロ−５α−アンド
ロスト−１−エン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカ
ルボキシアミド（８００ｍｇ、１．９ミリモル）のＴＨ
ＦＩＯｍＱ中溶液を添加し、反応混合物を１時間撹拌し
た。次いで、Ｎ−７エニルトリフルオロメタンスルホン
イミド（８５７ｍｇ、２．４ミリモル）のＴＨＦ　ａｍ
Ｑ中溶液溶液加し、反応混合物を一７８℃で１゜５時間
撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、ヘキサン
中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマ
トグラフィー付した。ヘキサンおよびエーテル溶液中の
トリチュレーションにより、所望の生成物１７β−（Ｎ
、Ｎ−シイツブ１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボ
キシアミド−３−（）リフルオロメチルスルホネート）
−５ａ−アンドロスト−２−エンの代わりに１７β−（
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−（１
−リフルオロメチルスルホネート）−４−フルオロ−５
σ−アンドロスト−１，３−ジエンで置き換えることに
よって、実施例３　（ｉｉ）に従い、表記化合物を調製
する。

酢酸エチルおよびヘキサンの３：ｌ溶液２９ｍＱ中の１
７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−４−
フルオロ−５α−アンドロスト−１゜３−ジエン−３−
ホスフィン酸（１５０ｍｇ）を２５℃、１気圧にて、炭
素上の１０％パラジウム３０ｍｇで水素化する。懸濁液
を濾過し、濃縮して白色固体（１５０ｍｇ）を得る。メ
タノール／アセトンでのトリメチルシリルにより１７β
−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−４−フル
オロ−５ａ−アンドロスト−３−オン−３−ホスフィン
酸を得る。

実施例１２ の９５％酢酸（２５ｍｌり中溶液を酢酸タリウムセスキ
水和物（３，８５ｇ）で処理し、混合物を８０℃に保持
した湯浴中でアルゴン下、２時間加熱する。混合物を冷
却し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出
物を中性になるまで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物
とする。メタノール−アセトン−酢酸エチルからの晶析
により、１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−Ａ−ツルー５ａ−アントロスタン−２−カル
ボン酸を得る。

テトラへドロン（Ｔｅｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ）、−λ」
−１５３３７〜５３３９　（１９７２）における手法に
従い、１７β−（Ｎ、Ｎ−シイプロピルカルボキシアミ
１’）−３−オキソ−５α−アントロスタン（Ｉｇ）ア
ントロスタン １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ）’
）−Ａ−ツルー５α−アントロスタン−２−カルボン酸
（４３２ｍｇ、１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ１５ｍｇおよ
びＨＭＰＡ２ｍｆｆｉ中溶液を一２０℃にてＴＨＦｌＯ
ｍ１２中のリチウムジイソプロピルアミド（２，２ミリ
モル）に添加する。混合物を一２０°Ｃで１時間、０℃
で１時間撹拌する。

次いで、（ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・
ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓ
ｏｃ、）、９９．３１０１（１９７７）の手法に従い）
、０℃にて、ジメチルスルファト（１，５ミリモル）を
添加する。３０分後、反応物を氷水でクエンチし、２Ｎ
水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、これらの水洗液
をもとの水層と合し、冷却し、塩酸で酸性化する。生成
物を酢酸エチル中に抽出し、乾燥し、濃縮してスルフェ
ニル化酸とする。この粗生成物を無水エタノール（５ｍ
Ｑ）に溶解し、無水炭酸水素ナトリウム（１，５ミリモ
ル）を添加する。次いで、固体のＮ−クロロスクシンイ
ミド（２，３ミリモル）を少量ずつ添加し、反応混合物
を２５°Ｃで２時間撹拌する。水性飽和亜流酸ナトリウ
ムの数滴を添加し、続いてＩＮ塩酸２ｍＱを添加する。

３０分間撹拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出し、着炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥
・濃縮した生成物より、アセトン−ヘキサン−酢酸エチ
ルからの沈澱の後、１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−Ａ−ツルー２−オキソ−５α−ア
ントロスタンを得る。

リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびフェニ
ルトリフルオロメチルスルホンイミドを用い、実施例３
（ＩＩ）に記載した方法によって、１７β−（Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミド）−Ａ−ツルー２−オ
キソ−５α−アントロスタンをエノールトリフレートに
変換する。

１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３
−トリフルオロメチルスルホネート−５α−アンドロス
ト−２−エンの代わりに１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ
ルカルボキシアミド−２−トリフルオロメチルスルホネ
ート−Ａ−ツルー５α−アンドロスト−２−エンを用い
ることによって、実施例３　（ｉｉ）の手法に従い、表
記化合物を調製する。

実施例１３ 一ホスフィン酸 ３−オキソ−５α−アントロスタン−１７β−Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミドの代わりに３−オキソ
−５α−アンドロストー１−エン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジ
インプロピルカルボキシアミドで置き換えることによっ
て、実施例３に従い、表記化合物を調製する。

実施例１４ 実施例１Ｏのごとくに調製した２０ａ−（ヒドロキシメ
チル）−５ｇ−プレダン−３−エン−３−ホスフィン酸
（３００ｍｇ）のアセトン２５ｍＱ中溶液に赤色が消え
なくなるまでジョーンズ試薬を添加する。次いで、イン
グロバノールを添加して過剰のオキシダントをクエンチ
する。溶液をガム状クロム塩からデカンテーションし、
濃縮し、ジクロロメタンおよび水量に分配する。該塩を
水に溶解し、ジクロロメタンで抽出する。次いで、合し
た有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濃縮して（２ＯＲ）−２０−カルボキシ−５ｇ−７”
レジン−３−エン−３−ホスフィン厳を得る。

実施例１５ （ニーロビーアン・ジャーナル・オン・メゾイカ／ｌ／
−ケ０ミスドリー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ
ｗ、）、１Ｏ（１９７５）、３０９頁に記載された）ア
ンドロスト−３，５−ジエン−１７β−オール−３−ホ
スフィン酸の実施例１４に従い、酸化によって表記化合
物を調製する。

実施例１６ ２１−エトキシカルボニル− ナトリウムエトキシド（６８　０ｍｇ）のエタノール５
ｍ１２中溶液を実施例１５のごとくに調製したアンドロ
スト−３．５−ジエン−１７−オン−３−ホスフィン酸
（９５０ｍｇ）およびジエチルホスホノ酢酸メチル（２
．１２ｇ）の混合物に添加し、得られた混合物を４時間
加熱還流する。混合物を冷却し、濃縮し、希酢酸で希釈
し、エーテルで洗浄する。合したエーテル抽出物を水お
よび食塩水で洗浄し、濃縮して表記化合物を得る。

２、６−ジーｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２７２
ｍｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０
．３ｍｇ）を添加し、溶液を４時間撹拌する。次いで、
反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１０％塩酸、食塩
水で洗浄し、濃縮して粗製アンドロスト−３．５．１６
−ドリエンー１７−（トリフルオロメチルスルホネート
）−３−ホスフィン酸を得る。

ホスフィン酸 実施例１３のごとくに調製したアンドロスト−３、５−
ジエン−１７−オン−３−ホスフィン酸（３２０ｍｇ）
の塩化メチレン１０ｍ１２中溶液にアンドロスト−３．
５．１６−）リエンー１７−（トリフルオロメチルスル
ホネート）−３−ホスフィン酸（４　５　０ｍｇ）　、
）リエチルアミン（２００ｍｇ）、ジイソプロピルアミ
ン（４ｇ）および酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ）のＤＭＦ４ｍ１２中混
合物を一酸混合物雰囲気下で４時間撹拌する。次いで、
混合物を１０％塩酸で希釈し、ジクロロメタンで徹底的
に洗浄する。該ジクロロメタン溶液を食塩水で洗浄し、
乾燥し、濃縮し、残渣を再結晶（ジエチルエーテル）シ
てアンドロスト−３．５．１６−ドリエンー１７−Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３−ホスフィン
酸を得る。

−３−オンで置き換えることによって、実施例１に従い
、表記化合物を調製する。

実施例２０ ホスフィン酸 １７β−Ｎ．Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−ア
ンドロスト−４−エン−３−オンの代わりに２″，３′
ａ−テトラヒドロ７ランー２′−スピロ−１７−（アン
ドロスト−４−エン−３−オン）で置き換えることによ
って、実施例１に従い、表記化合物を調製する。

１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−ア
ンドロスト−４−エン−３−オンの代わりに１７β−ア
セトアミド−４−アンドロステンアセトンシアノヒドリ
ン（３０ｍＣ）中で穏やかに加温することによって、４
−アンドロステン−３．１７−ジオン（２　０　ｇ）を
溶解する。数分後形成する結晶を濾過し、ペンタンで洗
浄し、次いで、ピリジンＣ５０ｍＱ）および無水酢酸（
５０ｍＬ）の混合液に溶解する。４８時間後、揮発物を
減圧下で除去する。次いで、残渣をエーテルら溶解し、
順次、５％塩酸および水性炭酸水素ナトリウムで洗浄す
る。有機溶液を乾燥し、濃縮して１７−ジアツー１７−
アセドキシアンドロストー４−エン−３−オンのＣ−１
７エピマー類の混合物を得る。クロマトグラフィーによ
り、１７β−シアノ−１７σ−アセトキシアンドロスト
−４−エン−３−オンを得る。

有機溶液を濃縮してアンドロスト−３，５−ジ工鼠 １７β〜Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−ア
ンドロスト−４−エン−３−オンの代わりに１７−シア
ツーアセトキシアンドロスト−４−エン−３−オンで置
き換えることによって、実施例１に従い、表記化合物を
調製する。

肱 Ｉ７β−シアノ−１７α−アセトキシ−アンドロスト−
３，５−ジエン−３−ホスフィン酸のメタノール中溶液
を１５℃まで冷却する。乾燥塩化水素を溶液に通気し、
混合物を室温で２時間放置する。次いで、減圧下で溶媒
を除去する。ＴＨＦ−水の１＝１混合物、続いて過剰の
水酸化ナトリウムを添加し、混合物を２時間撹拌する。

次いで、反応混合物を酸性化し、クロロホルムで抽出す
る。

ンーＬｅａ−オールー１７β−カルボキシ−３−ホスフ
ィン酸を得る。

アミド ｔ−ブタノール７００ｍ（２中のアンドロスト−４−エ
ン−３−オンー１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボ
キシアミド（１２ｇ、３０ミリモル）およびクロルアニ
ル（８，９５ｇ、３６．４ミリモル）を３．５時間加熱
還流し、次いで、冷却し、濾過する。濾液を濃縮し、残
渣をトリクロロメタフッ００ｍＱ中にとり、順次、４ｘ
１５０ｒｒｌ水、３ｘ１５０ｍＱ水性炭酸水素ナトリウ
ム、３ｘ１５０ｍ＜２５％水酸化ナトリウム、３ｘ１５
０ｍ１２食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮してアンドロスト−４，６−ゲニン−３−オン−１
７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミドを得る
。

１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−ア
ンドロスト− 換えることによって、実施例１　（ｉｊ）に従い、表記
化合物を調製する。

（２　８　ｇ）のエーテル（５００ｍ＜２）およびメタ
ノール（８５０ｍ１２）中０℃溶液をＮ−メチルニトロ
ウレアに２０分間にわたって添加する。５時間後、ｌＯ
％塩酸３００ｍＱを添加し、混合物を濾過し、濃縮して
有機溶媒を除去する。得られた水性懸濁液をエーテルで
抽出し、エーテル溶液を乾燥し、濃縮する。残渣のクロ
マトグラフィーによりＡ−ホモ−５σ−アントロスタン
−４−オン−１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
シアミドを得る。

ジアミド 実施例５のごとくに調製した３−オキソ−５α−アント
ロスタン−１７β−Ｎ．Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド（１５ｇ）、およびＫＯＨ１７β−Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド−アンドロスト−４−工ン
−３−オンをＡ−ホモ−５α−アントロスタン−４−オ
ン−１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド
で置き換え、実施例１のプロトコルを用いて３−エンお
よび４−エンのＡ−ホモ−４−ホスフィン酸を得る。ク
ロマトグラフィーおよび再結晶により純粋なＡ−ホモ−
５ａ−アンドロスト−４−エン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド−４−ホスフィン酸を得る
。

実施例２３ タン−４，５σ−エポキシド−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルカルボキシアミドのクロロホルム溶液に２分間
通す。次いで、溶液を水で洗浄し、乾燥しく　Ｎ　ａ　
２　Ｓ　Ｏ４）　、濃縮して３−オキソ−４−クロロ−
４−アンドロステン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミドを得る。

３−オキソ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミドの代わりにア
ンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジ
イソプロピルカルボキシアミドで置き換えることによっ
て、実施例１１　（ｉｉ）に従い、表記化合物を調製す
るる １７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−ア
ンドロスト−４−エン−３−オンの代わりに３−オキソ
−４−クロロ−４−アンドロステン−１７β−Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミドで置き換えることによ
って、実施例１に従い、表記化合物を調製する。

実施例２４ キシアミド 塩化水素ガスの気流を３−オキソ−アンドロス（ｉ）３
−オキソ−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド−４−メチル−４−アンドロステン カリウムｔ−ブトキシド（５ｇ）のｔ−ブタノール１０
０ｍ＋２中混合物を加熱還流する。３−オキソ−１７β
−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４−
アンドロステン（３０ｇ）のｔ−ブタノール中溶液、続
いてヨウ化メチル（２゜７ｇ）のｔ−ブタノール中溶液
を添加する。加熱を３時間継続する。次いで、混合物を
冷却し、酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。該ジク
ロロメタン溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して３
−オキソ−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−４−メチル−４−アンドロステンを得る。

３−オキソ−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−４−アンドロステンの代わりに３−オキ
ソ−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−４−メチル−４−アンドロステンで置き換えるこ
とによって、実施例５に従い、表記化合物を調製する。

実施例２５ ３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド（Ｉｇ）のピリ９
２１０ｍα中溶液を一７８℃まで冷却する。

ヨウ化トリフルオロメチルガスをドライアイス−アセト
ン浴中に凝縮し、該ステロイド−ピリジン冷却溶液を添
加する。得られた溶液を、中圧４５０ワツト水銀蒸気ラ
ンプを用い、室温で１８時間光分解する。次いで、反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、冷希塩酸、５％重亜硫酸
ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮乾固する。ヘキサン中の２０％酢酸エ
チルで溶出するシリカゲル上で精製して、３−オキソ−
４−トリフルオロメチル−４−アンドロステン−１７β
−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミドを得る。

１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−ア
ンドロスト−４−エン−３−オンの代わりに３−オキソ
−４−トリフルオロメチル−４＝アンドロステン−１７
β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミドで置き換
えることによって、実施例１に従い、表記化合物を調製
する。

実施例２６ ０ビルカルボキシアミド １７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３
−（トリフルオロメチルスルホネート）−アンドロスト
−３，５−ジエン（Ｉｇ）をピリジンｌｏｍＱに溶解し
、ハノビア（Ｈｏｎｏｖｉａ）中圧４５０ワツト水銀蒸
気ラングを用い、室温で１８時間光分解する。反応溶液
を酢酸エチルで希釈し、冷希塩酸、水、食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固する。ヘ
キサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより３−オキソ−６−トリフル
オロメチル−４−アンドロステン−１７β−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミドを得る。

１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−ア
ンドロスト−４−オン−３−オンの代わりに３−オキソ
−６−トリフルオロメチル−４−アンドロステン−１７
β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミドで置き換
えることによって、実施例１に従い、表記化合物を調製
する。

出溶媒として用い、シリカゲルカラム上で精製して１７
β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−５−ア
ンドロステン−３−スピロ−２′−ジオキソラン７ｇ（
８０％）を得る。

３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド（８ｇ）のベンゼ
ン３００ｍ１１中溶液にエチレングリコール３０ｍ１２
およびｐ−）ルエンスルホン酸（２４０ｍｇ）を添加す
る。得られた溶液を、ディーン・スターク・トラップを
用いて水を補集しつつ、アルゴン下で３０時間還流する
。次いで、反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで
希釈する。有機層を５％炭酸水素ナトリウム、食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固す
る。

粗製物質を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶１７β
−Ｎ、Ｎ−ジイソグ口ビル力ルポキシアミド−３−アン
ドロステン−３−スピロ−２゛−ジオキソラン（４，４
３ｇ１１０ミリモル）の乾燥ジクロロメタン１００ｍＱ
中溶液に、０℃にて、ｍ−クロロ過安息香酸（２，８ｇ
）のジクロロメタン４０ｍＱ中溶液を滴下漏斗を通して
滴下する。

ｍ−クロロ過安息香酸の滴下完了後、反応混合物を室温
まで放冷し、さらに３０分間撹拌する。次いで、反応混
合物を１０％水性亜硫酸ナトリウム溶液で４回、統いて
５％水性炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してシロップとす
る。ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するカラムク
ロマトグラフイーにより、１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド−５−６α−エポキシ−アントロ
スタン−３−スピロ−２′−ジオキソラン２゜７６ｇ（
６１％）を白色固体として得た。

ホキシアミド １７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−５
−６σ−エポキシ−アンドロスタン−３−スピロ−２′
−ジオキソラン（２，５ｇ）を５０７５０　（ｖ／Ｖ）
ベンゼンおよびエーテルの混合液に溶解した。この溶液
に、アルゴン下で、三７フ化ホウ素−エーテラート（２
，５ｍα）を添加した。反応溶液をアルゴン下、室温で
４時間撹拌し、次いで、５％水性炭酸ナトリウムでクエ
ンチした。

有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。次いで、残渣を氷酢
酸中の飽和塩化水素１５ｍσで処理した。得られた溶液
をアルゴン下、室温で１，５時間撹拌し、次いで、酢酸
エチルで希釈した。該酢酸エチル溶液を５％水水性炭水
水素ナトリウム水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗製物質をヘキサン中
の２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精
製シて３−オキソ−６β−フルオロ−４−７７ドロステ
ンー１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド
（６７５ｍｇ、３０％）および３−ネギソー６σ−フル
オロー４−アンドロステン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソフ
ロビルカルボキシアミド（９００ｍｇ、４０％）を得た
。

ジエン ３−オキソ−６−フルオロ−４−アンドロステン−１７
β−Ｎ、Ｎ−’；イソ７０ピルカルボギシアミドのエピ
マー類（１−４ｇ）の乾燥ジクロロメタン５０ｍＱ中溶
液に２，６−ジーし一ブチルー４−メチルビリジン（８
５０ｍｇ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水
物（０、７５ｍＱ　）をアルゴン下で添加した。得られ
た溶液をアルゴン下、室温で３時間撹拌した。次いで、
減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに再溶解し
、これを冷希塩酸、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発させて油どした。

カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の
１０％酢酸エチル）により、１７β−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３−（トリフル
オロメチルスルホネート）−６−フルオロアンドロスト
−３，５−ジエンおよび１７β−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３−（トリフル
オロメチルスルホネー））−６−フルオロアンドロスト
−２，４−ジエンを得た。

１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３
−（トリフルオロメチルスルホネート）−５α−アンド
ロスト−２−エンの代わりに１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルカルボキシアミド−３−（トリフルオロメチルス
ルホネート）−６−フルオロアンドロスト−２，４−ジ
エンで置き換えることによって、実施例３　（ｉｉｉ）
に従い、表記化合物を調製する。

実施例２８ フィン酸 １７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３
−トリフルオロメチルスルホネート−アンドロスト−３
，５−ジエンの代わりに（実施例７におけるごとくに調
製した）１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソフロビルカルボキシア
ミド−３−トリフルオロメチルスルホネート−５α−ア
ンドロスト−２−エンで置き換えることによって、実施
例９に従い、表記化合物を調製する。

１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプ口ビルカルボキシアミド−ア
ンドロスト−２−エン−３−ホスフィン酸（１００ｍｇ
）を、酢酸中の酢酸エチルの３＝１溶液２０ｍ（１中、
２５℃、１気圧の水素、木炭上のｌＯ％パラジウム３０
ｍｇにて、パール装置中で振とうする。懸濁液を濾過し
、濾液を濃縮し、残渣をｔ−ブタノールと共沸して表記
化合物を得る。

実施例３０ ホスフィン酸 （Ｉｌ）、トリエチルアミンおよび一酸化炭素で処理す
ることによって表記化合物を調製した。

酢酸エチルおよびエタノールの３＝１溶液１００ｍａ中
の３−メトキシ−ニストルー１．３．５（１０）−トリ
エン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド（４，４５ｇ、１１．３ミリモル）を２５℃にてＰ　
ｔ　Ｏｘ　（３５０ｍｇ）上、１気圧で６時間水素化し
た。溶液を濾過して触媒を除去し、濃縮して表記′化合
物４．３６ｇＣ９８％）を得た。

実施例９（ｉ）の手法における１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルカルボキシアミド−アンドロスト−４−エン−
３−オンの代わりにメチルエストロンを用い、得られた
ＤＭＦ中の１７−１リフルオロメチルスルホネートをジ
イソプロピルアミン、酢酸ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムアミド 一３３℃にて、３−メ ５（１０）−ｔ−リエンー プロピルカルボキシアミ モル）の液体アンモニア トキシエストル−１，３゜ １７β−Ｎ、Ｎ−ジイソ ド（１，４ｇ、３．５ミリ （２５ｍＱ）　、ＴＨＦ　（１ ０ｍＱ）、および仁−ブタノール（１０ｍ１２）中溶液
にリチウム線０．５ｇを添加しｔ；。溶液を５時間撹拌
し、次いで、メタノール（１０ｍ１２）をゆっくりと添
加した。アンモニアを蒸発させ、次いで、残渣を水およ
びクロロホルム間に分配した。

有機相を濃縮して白色固体とし、これをメタノール−水
混合液に懸濁し、次いで、シュウ酸１．４ｇで１．５時
間処理した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をクロマトグラ
フィー（シリカ、ｌ：９酢酸エチル−ヘキサン）に付し
て表記化合物０．４ｇを得た。

化合物を調製する。

実施例３１ ３−オキソ−ニストルー５（１０）−エン−１７β−Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド（実施例３０（
ｉｉｉ））をメタノールおよび１０％塩酸（２；１）に
溶解し、６５℃で１時間加熱し、冷却し、クロロホルム
で徹底的に抽出した。

有機抽出物を濃縮して表記化合物を白色固体として得た
。

３−オキソ−５α−アントロスタン−１７β−Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミドの代わりに３−オキソ
−ニストルー５（１０）−エン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボキシアミドを用いることによって、実
施例３に従い、表記スフィン酸 １７β−Ｎ、Ｎ−ジイソグロピル力ルポキシアミドーア
ンドロスト−４−エン−３−オンの代わりに３−オキソ
−ニストルー４−エン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ
ルカルボキシアミドを用いることによって、実施例］　
　（Ｕないし■〕に従い、表記化合物を調製する。

実施例３２ し、残存するクロム塩をアセトンで徹底的に洗浄する。

次いで、合した有機溶液を硫酸マグネシウムを通して濾
過し、濃縮してアンドロスト−４−エン−３，ｔｉ−ジ
オン−１７β−カルボン酸を得る。

コルチコステロンをメタノールに溶解し、室温で過ヨウ
素酸の水性溶液で１８時間処理する。次いで、溶液を水
で希釈し、アンドロスト−４−エン−３−オンー１１−
オール−１７β−カルボン酸の沈澱を誘導し、濾過によ
って収集する。

キシアミド） アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン
酸の代わりにアンドロスト−４−エン−３，１１−ジオ
ン−１７β−カルボン酸で置き換えることによって、実
施例１　（ｉ）に従い、表記化合物を調製する。

アンドロスト−４−工ン−３−オン−１１−オール−１
７β−カルボン酸のアセトン中溶液にジョーンズ試薬を
赤色が消えなくなるまで滴下する。

次いで、イングロバールを添加して過剰のオキシダント
をクエンチする。溶液をデカンテーション５−ジエン アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−（Ｎ、Ｎ
−ジイソプロピルカルホキジアミド）の代わりにアンド
ロスト−４−エン−３，１１−ジオン−１７β−（Ｎ、
Ｎ−ジイソプロピルカルホキジアミド）で置き換えるこ
とによって、実施例２６（ｉ）に従い、表記化合物を調
製する。

アミド）−１１−オキ４ソーアンドロスト−３，５−ジ
ニンー３−ホスフィン酸を用いることによって、実施例
９（ｉ）に従い、表記化合物を調製する。

１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−アンドロ
スト−３，５−ジエンの代わりに１７β−（Ｎ、Ｎ−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）−３−（）リフルオロ
メチルスルホネート）−１１−オキソ−アンドロスト−
３，５−ジエンおよびメチルホスフィン酸メチルエステ
ルの代わりに次亜リン酸で置き換えることによって、実
施例９に従い、表記化合物を調製する。

１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−１
１−）リフルオロメチルスルホネート）−アンドロスト
−３，５，ｌｌ−トリエン−３−ホスフィン酸で置き換
えることによって、カッシイ（Ｃａｃｃｈｉ）（テトラ
ヘドロンルターズ（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、）、２５　（
４２）　４８２１〜４８２４　（１９８４）の手法に従
い、表記化合物を調製する。

１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシホスフィ
ン酸 ジイソプロピルアミンの代わりにＮ−ｔ−ブチルアミン
を用いる実施例３２の手法により、■７β−Ｎ−ｔ−ブ
チルカルボキシアミド−アンドロスト−３，５，１１−
トリエン−３−ホスフィン酸を得る。

実施例３４〜３９ 実施例９．１１，１３．２９．３０、および３１の手法
を用い、ジイソプロピルアミンの代わりにｔ−ブチルア
ミンで置き換えることによって、各々、以下の化合物を
調製する二 ３４．１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミドン−３
−ホスフィン酸； ３５、１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−５α
−アンドロスト−１，３−ジエン−３−ホスフィン酸： ３６、１７β−ｔ−ブチルカルボキシアミド−アンドロ
スト−３．５−ジエン−３−メチルホスフィン酸； ３７、１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−５σ
−アントロスタン−３−ホスフィン酸３８、１７β−Ｎ
−ｔ−ブチルカルボキシアミド−ニストルー３．５　（
１０）−ジエン−３−ホスフィン酸；および ３９、１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−ニス
トルー３．５−’；エン３ーホスフィン酸実施例４０ 以下の第７表に示す割合の成分を分級し、混合し、次い
でハードゼラチンカプセルへ充填することによって式（
１）化合物を投与するための経口投与形を得る。

第７表 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　量１７βー
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル　　　５０ｍｇカルボキシアミ
ド−アンドロスト −３．５−ジエン−３−ホスフィン酸 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５ｍｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　７５ｍｇ実施例４１ スクロース、ｉｓカルシウム二二相和物よび第■表に示
す式（１）化合物を混合し、１０％ゼラチン溶液を用い
、示された割合で顆粒化する。湿潤顆粒を分級し、乾燥
し、スターチ、タルクおよびステアリン酸と混合し、分
級し、打錠して錠剤を得る。

第■表 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　量１７β
ーＮ，Ｎ−ジインプロピル　　ｌｏｏ＋ａｇカルボキシ
アミド−５ａ− アンドロスト−３−エン− ３−ホスフィン酸 硫酸カルシウムニ水和物　　　　　　１５０ｎ＋ｇスク
ロース　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇスターチ
　　　　　　　　　　　　　　　１０ａ＋ｇタルク　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇステアリン酸
　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ実施例４２ １７β−Ｎ＝ｔ−ブチルカルボキシアミド−アンドロス
ト−３．５−ジエン−３−ホスフィン酸７５ｍｇを通常
生理食塩溶液２５ｍＱに分散させて注射製剤を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａ環は２個までの二重結合を有し；Ｂ、Ｃおよ
   びＤ環は、所望により、破線によって示される二重結合
   を有してもよく、ただし、Ａ、Ｂ、Ｃ環は隣接する二重
   結合を有さず、および、Ｒが２個の置換基または１個の
   二価置換基を表す場合はＤ環はＣ＿１＿６−Ｃ＿１＿７
   二重結合を有さず；Ｒは水素またはＣ＿１＿−＿４アル
   キル； Ｚは（ＣＨ＿２）＿ｎであってｎは０〜２；ＸはＨ、Ｃ
   ｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、またはＣ＿１＿−＿６ア
   ルキル； ＹはＨ、ＣＦ＿３、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ＿３、ただし
   Ｃ＿５−Ｃ＿６二重結合が存在しない場合、ＹはＨであ
   る； Ｒ＾１は存在しないか、あるいはアルファ水素として存
   在し、ただし、Ｃ＿４−Ｃ＿５、Ｃ＿５−Ｃ＿６、また
   はＣ＿５−Ｃ＿１＿０二重結合が存在する場合、Ｒ＾１
   は存在せず； Ｒ＾２は存在しないか、あるいはＨまたはＣＨ＿３とし
   て存在し、ただし、それが結合している炭素が二重結合
   している場合、Ｒ＾２は存在せず；およびＲ＾３は、 （１）α−水素、α−ヒドロキシル、またはα−アセト
   キシおよび／または （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、Ｗは結合手またはＣ＿１＿−＿１＿２アルキル
   であって、Ｒ＾４は、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）ヒドロキシル、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿−＿８アルキル、 （ｉｖ）ヒドロキシＣ＿１＿−＿８アルキル、（ｖ）Ｃ
   ＿１＿−＿８アルコキシ、 （ｖｉ）Ｎ（Ｒ＾５）＿２ここに各Ｒ＾５は独立して水
   素、Ｃ＿１＿−＿８−アルキル、 Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル、フェニ ルから選択されるか；あるいは 両者はそれらが結合している窒 素と一緒になって酸素および窒 素より選択される１個までの他 の異項原子を含む５〜６員の飽 和環を表わす、または （ｖｉ）ＯＲ＾６、ここに、Ｒ＾６は水素、アルカリ金
   属、Ｃ＿１−＿１＿３アルキル、 ベンジル、または （ｂ）−Ａｌｋ−ＯＲ＾７、ここに、ＡｌｋはＣ＿１＿
   −＿１＿２アルキルであって、Ｒ＾７は、（ｉ）フェニ
   ルＣ＿１＿−＿６アルキルカルボニル、 （ｉｉ）Ｃ＿５＿−＿１＿０シクロアルキルカルボニル
   、 （ｉｉｉ）ベンゾイル、 （ｉｖ）Ｃ＿１＿−＿８アルコキシカルボニル、（ｖ）
   アミノカルボニル、もしくは Ｃ＿１＿−＿８アルキル置換のアミノカ ルボニル、 （ｖｉ）水素、または （ｖｉｉ）Ｃ＿１−＿８アルキル、 （２）＝ＣＨ−Ｗ−ＣＯ−Ｒ＾４または ＝ＣＨ−Ｗ−ＯＲ＾７、ここに、Ｗは結 合手またはＣ＿１＿−＿１＿２アルキルであつて、Ｒ＾
   ４およびＲ＾７は前記定義と同一の意味を有し、および
   Ｒ＾７は、また、水素ま たはＣ＿１−＿２＿０アルキルカルボニル；（３） ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、破線結合は１７α−水素を置 き換える； （４）α−水素およびＮＨＣＯＲ＾８、ここにＲ＾８は
   Ｃ＿１＿−＿１＿２アルキルまたはＮ（Ｒ＾５）＿２、
   ここにＲ＾５は前記定義と同一の意味を 有する； （５）α−水素およびシアノ； （６）α−水素およびテトラゾリル、または（７）ケト
   ； を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２、以下の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ａ環は２個までの二重結合を有し；Ｂ環は、所
   望により、破線で示される二重結合を有してもよく、た
   だし、ＡおよびＢ環は隣接二重結合を有せず； ＸはＨ、またはハロゲン、および Ｒ＾２は存在しないか、あるいはＨまたはＣＨ＿３とし
   て存在し、ただし、それが結合している炭素が二重結合
   している場合、Ｒ＾２は存在せず；Ｒ＾１は存在しない
   か、あるいはアルファ水素として存在し、ただし、Ｃ＿
   ４−Ｃ＿５、Ｃ＿５−Ｃ＿６、またはＣ＿５−Ｃ＿１＿
   ０二重結合が存在する場合、Ｒ＾１は存在せず；および Ｒ＾３は、 （ａ）Ｃ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２ＯＲ＾１＾０、ここに、
   Ｒ＾１＾０はＨまたはＣ＿１＿−＿６アルキル、または
   （ｂ）ＣＯＮ（Ｒ＾１＾０）＿２、ここに、各Ｒ＾１＾
   ０は独立してＨまたはＣ＿１＿−＿６アルキル； を意味する］ を有する請求項第１記載の化合物。 ３、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
   ド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスフィン
   酸またはその塩、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −５α−アンドロスト−３−エン−３−ホスフィン酸ま
   たはその塩、 １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンド
   ロスト−３，５−ジエン−３−ホスフィン酸またはその
   塩、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −アンドロスト−２，４−ジエン−３−ホスフィン酸ま
   たはその塩、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −５α−アンドロスト−２−エン−３−ホスフィン酸ま
   たはその塩、または １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −５α−アンドロスト−３，５−ジエン−３−メチルホ
   スフィン酸またはその塩である請求項第１記載の化合物
   。 ４、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
   ド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスフィン
   酸またはその塩、または １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンド
   ロスト−３，５−ジエン−３−ホスフィン酸またはその
   塩である請求項第１または第２記載の化合物。 ５、医薬品として用いる請求項第１ないし第４いずれか
   １つに記載の化合物。 ６、適当な担体および請求項第１記載の化合物よりなる
   医薬組成物。 ７、該化合物が、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスフィン酸ま
   たはその塩、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −５α−アンドロスト−３−エン−３−ホスホフィン酸
   またはその塩、 １７β−（Ｎ，ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンド
   ロスト−３，５−ジエン−３−ホンフィン酸またはその
   塩、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −アンドロスト−２，４−ジエン−３−ホスフィン酸ま
   たはその塩、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −５α−アンドロスト−２−エン−３−ホスフィン酸ま
   たはその塩、または １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −５α−アンドロスト−３，５−ジエン−３−メチルホ
   スフィン酸またはその塩である請求項第６記載の組成物
   。 ８、請求項第１で定義した式（ I ）の化合物またはそ
   の医薬上許容される塩の、前立腺サイズを減少させるか
   または維持する医薬品の製造における使用。 ９、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ａ環は２個までの二重結合を有し；Ｂ、Ｃおよ
   びＤ環は、所望により、破線によって示される二重結合
   を有してもよく、ただし、Ａ、Ｂ、Ｃ環は隣接する二重
   結合を有さず、およびＲが２個の置換基または１個の二
   価置換基を表す場合、Ｄ環はＣ＿１＿６−Ｃ＿１＿７二
   重結合を有さず；ＭはＣ＿１＿−＿８アルキル； Ｒは水素またはＣ＿１＿−＿４アルキル； Ｚは（ＣＨ＿２）＿ｎであってｎは０〜２；ＸはＨ、Ｃ
   ｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、またはＣ＿１＿−＿６ア
   ルキル； ＹはＨ、ＣＦ＿３、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ＿３、ただし
   Ｃ＿５−Ｃ＿６二重結合が存在しない場合、ＹはＨであ
   る； Ｒ＾２は存在しないか、あるいはＨまたはＣＨ＿３とし
   て存在し、ただし、それが結合している炭素が二重結合
   している場合、Ｒ＾２は存在せず；Ｒ＾１はＣ＿４−Ｃ
   ＿５、Ｃ＿５−Ｃ＿６、またはＣ＿５−Ｃ＿１＿０二重
   結合が存在する場合は存在しないか；あるいはアルファ
   水素として存在し；および Ｒ＾３は、 （１）α−水素、α−ヒドロキシル、またはα−アセト
   キシおよび／または （ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、Ｗは結合手またはＣ＿１＿−＿１＿２アルキル
   であって、Ｒ＾４は、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）ヒドロキシル、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿−＿８アルキル、 （ｉｖ）ヒドロキシＣ＿１＿−＿８アルキル、（ｖ）Ｃ
   ＿１＿−＿８アルコキシ、 （ｖｉ）Ｎ（Ｒ＾５）＿２、ここに各Ｒ＾５は独立して
   水素、Ｃ＿１＿−＿８−アルキル、 Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル、フェニ ルから選択されるか；あるいは 両者はそれらが結合している窒 素と一緒になって酸素および窒 素より選択される１個までの他 の異項原子を含む５〜６員の飽 和環を表わす、または （ｖｉｉ）ＯＲ＾６、ここに、Ｒ＾６は水素、アルカリ
   金属、Ｃ＿１−＿１＿８アルキル、 ベンジル、または （ｂ）−Ａｌｋ−ＯＲ＾７、ここに、ＡｌｋはＣ＿１＿
   −＿１＿２アルキルであって、Ｒ＾７は、（ｉ）フェニ
   ルＣ＿１＿−＿６アルキルカルボニル、 （ｉｉ）Ｃ＿５＿−＿１＿０シクロアルキルカルボニル
   、 （ｉｉｉ）ベンゾイル、 （ｉｖ）Ｃ＿１＿−＿８アルコキシカルボニル、（ｖ）
   アミノカルボニル、もしくは Ｃ＿１＿−＿８アルキル置換のアミノカ ルボニル、 （ｖｉ）水素、または （ｖｉｉ）Ｃ＿１−＿８アルキル、 （２）＝ＣＨ−Ｗ−ＣＯ−Ｒ＾４または ＝ＣＨ−Ｗ−ＯＲ＾７、ここに、Ｗは結 合手またはＣ＿１＿−＿１＿２アルキルであって、Ｒ＾
   ４およびＲ＾７は前記定義と同一の意味を有し、および
   Ｒ＾７は、また、水素ま たはＣ＿１−＿２＿０アルキルカルボニル；（３） ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、破線結合は１７α−水素を置 き換える； （４）α−水素およびＮＨＣＯＲ＾５、ここにＲ＾３は
   Ｃ＿１＿−＿１＿２アルキルまたはＮ（Ｒ＾５）＿２、
   ここにＲ＾５は前記定義と同一の意味を 有する； （５）α−水素およびシアノ； （６）α−水素およびテトラゾリル、または（７）ケト
   ； を意味する］ で示される化合物。 １０、１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
   ド−アンドロスト−３，５−ジエン−３−メチルホスフ
   ィン酸メチルエステルである請求項第９記載の化合物。