JPH02209886A - エリスロオキセタノシルヌクレオシド誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬として期待されるプリン塩基およびピリミ
ジン塩基を有するエリスロオキセタノシルヌクレオシド
誘導体の製造法に関する。

〔従来の技術〕

近年オキセタン環を糖部として有する異常ヌクレオシド
、オキセタノシン（下記式）が天然物として初めて単離
された（　Ｎ、　Ｓｈｉｍａｄａ、　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊ’　Ａｎｔｉｂｉｏ　ｔｉｃｓ、　１Ｊ−１６２３＋
　（１９８６）。

示す）で表わされる保護エリスロオキセタノース化合物
に官能基を保護したプリン塩基またはピリミジン塩基を
反応させ、次いで必要に応じて保護基を除去することに
より一般式（Ｉｔ）本物ａは抗菌作用、抗１′フィルス
作用、抗腫瘍作用を有しており医薬品として期待されて
いる。

しかし２′−位ノル体、すなわちエリスロオキセタノシ
ル体は本物質からの誘導は困難であり、またその製造法
は全く知られていなし・。

〔発明が解決すべき課題〕

各種エリスロオキセ、タノシルヌクレオシド誘導体の製
造法の開発が望まれている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは種々検討した結果、一般式（１）（式中、
Ｒ＋およびＲｚは同一またを、を異なってもよいアシル
基、Ｒ３は水素又は低級アルキル基を（式中、Ｂはプリ
ン塩基およびピリミジン塩基を示す） テ表ｂ　サれるエリスロオキセタノシルヌクレオシドが
得られることを見い出した。

本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。

本発明において、アシル基としてはアセチル、グロビオ
ニル、ブチロイル等のＣ１〜Ｃ４の低級アルキルアシル
基、シュウ酸エステル型ノアルコキシ力ルポニルアシル
基、マロン酸エステル型のアルコキシカルボニルメチル
アシル基およびベンゾイル、置換ベンゾイル等の芳香族
アシル基などがあげられる。

また低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロ
ピル基およびブチル基などがあげられる。

本発明化合物は以下のようにして製造することかできる
。

はピリミジン塩基とを通常不活性な有機溶媒好ましくは
無水溶媒中で通常Ｏ′Ｃ〜約１００°Ｃ１好ましくは約
０°Ｃ〜３０　′Ｃの温度で、ルイス酸などの縮合剤の
存在下で反応を行ない、得られた化合物を必要に応じて
酸ある（・は塩基で脱保護することにより一般式（Ｉｌ
ｌで示される化合物が製造される。

無水の溶媒としては特に制限はなし・がアセ１−二トリ
ル、ハロゲノアルカン（例えばジクロルエタン）、キシ
レン、ニトロベンゼン、ジクロルベンゼンなどがあげら
れる。

縮合剤としてはルイス酸が使用され例えば四ハロゲノス
ズ（四塩化スズ、四臭化スズなど）、ハロゲノ第−又は
第二水銀（好ましくは臭化第−又は第二水銀、ヨウ化第
−又は第二水銀など）、トリ低級アルキル（Ｃ＋〜Ｃ４
）シリルの酸結合体（例えばトリメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネ−）　すどのトリメチルシリルハロ
ケノメタンスルホネート、トリメチルシリル過塩素酸な
どのトリメチルシリル過ハロゲノ酸）などがあげられる
。

また官能基を保護したプリン塩基およびピリミジン塩基
としては例えばアミン基やオキシ基が保護された化合物
があげられ好ましくは下記一般式 （式中、Ｒ４および１（７は保護基、Ｒｓ　、　Ｒａお
よびｎｓは−ＯＲｈｏ　（１１（＋ｏは保護基）または
−ＮＨ−Ｒ，。

（Ｒｈは保護基）、Ｒ９は水素、ハロゲンまたは低級ア
ルキル基を示す） で表わされる官能基保護プリン塩基およびピリミジン塩
基があげられる。Ｒ４ｙ　ＲｙおよびＲｈｏの保護基と
してはアシル基、シリル保護基（低級アリルシリル、例
えばトリメチ２シリル、低級アルキルアリールシリル、
例えばイソプロピルジフェニルシリル、ｔ−７”チルジ
フェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）などがあ
げられる。

Ｒｏの保護基としてはアミン基の保護に使用されるもの
は特に制限はなく、アシル基（例えばアセチル、グロビ
オニル、ハロゲノアセチル等の置換または非置換の低級
アルキルカルボニル、ベンゾイルなどの芳香族カルボニ
ルなどがあげられる。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉｌｌで表わされる化合物はオキセタ
ノシンと同様抗ウィルス剤や制癌剤として期待できるも
の乎ある。

次に実施例を挙げて本発明の製造例を具体的に説明する 実施例１゜ Ｎ、Ｎ−ジベンゾイル−９−＜　２’、　４’−ジー、
〇−ベンゾイルーβ−り一エリスロオキセタノシルアデ
ニン（化合物（２））の合成 化合物（１１（６，８３ｍｇ、０．０１８　ｍｍｏｌｅ
　）をジクロロエタン（１ｍｌ）に溶解し、モリキュジ
ーシープ４Ａ（粉末６０ｆｆ１ｇ）を加えて室温にて１
．５時間撹拌した後、Ｎ−ベンゾイル−ビス−（トリメ
チルシリル）アデニ７（２３ｍｇ、　０．０４ｍｍｏｌ
ｅ）および塩化スズ（ＩＶＩ　（０，１５＋＋＋Ａ！、
８．１７　Ｘ　Ｉ　Ｑ−’ｍｍｏｌｅ）を加え氷水浴中
にて４５分間撹拌した。飽和重曹水を加え１０分間撹拌
した後、反応液を濾過し、Ｆ液を減圧濃縮し、得られる
残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル−１：４）を用いて精製した。こうして得られた結
晶物質をメタノールＣ０，７５ｍ１）に溶解し０．２規
定ナトリ九ムメトモサイド（ｓｏｄｉｕｍｍｅｔｈｏｘ
ｉｄｅ　）　（０，２５ｍｌ　）を加え、室温にて１時
間撹拌した後、減圧濃縮し、得られる残渣をりｏｏメタ
ン（１ｍＡ’）に溶解し、氷水浴中にてピリミジ７（０
，１ｍｌ、１．２３６　ｍｍｏｌｅ）及びヘンソイルク
ロライド（０，１ｍｌ、　０．８６２　ｍｍｏｌｅ　）
を加え、８℃にて１５時間放置した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈しｌ規定塩酸で洗浄した後、有機層を水で洗浄
し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を再び水で洗浄し、
飽和食塩水で洗浄した後、芒硝乾燥し、減圧濃縮して得
られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３
０■；ヘキサン：酢酸エチル＝３　：　］　）を用いて
精製し、Ｎ、Ｎ−ジベンジル−４−＜２’、４’−ジー
０−ベンゾイル−β−Ｄ−エリスロオキセタノイルアデ
ニン（化合物（２）　）　（２，５７ｆｆ１ｇ）（３工
程全収率２２．８％）を得た。

化合物（２）の白色結晶物質 ’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ　Ｈ２，ＣＤＣｌ２．　ＴＭＳ
　）　：δ４５５６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．４４，１１
．２３Ｈｚ　）、４．６８３（ｌ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝４
゜８８．４．２３Ｈ２）、５．７７５（ＩＨ，ｍ）、６
．２６４　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ　）、６．４７３（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ＝１．４７Ｈｚ　）、　　７．３３５−７．
４１０（６Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　　７．４５１−
７．５４５　（６Ｈ。

Ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　　７．８１５−７．８８５　（
４Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ）。

８．０７９−８．１３５（４Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ　）、
　　８．４０５（ＩＨ，ｓ）、　　　８．６１７（ＩＨ
，ｓ）。

実施例２゜ ■−＜２’、４′−ジーＯ−ベンゾイルーα−Ｄ−エリ
スロオキセタノシル）ウラシル（化合物（４１）の合成 化合物（３）　（９，５３■、０．２５８　ｍｍｏｌｅ
）をジクｏ。

エタン（１＋＋＋Ａりに溶解し、モリキュラーシーフγ ４Ａ（粉末、５０■）を加え文ルゴン雰囲気下室温にて
８０分間撹拌した後、ビス−〇−（トリメチルシリル）
ウラシル（過剰量）及び塩化スズＧＶ）（過剰量）を加
え、４０分間撹拌した。

飽和重曹水を加え、１０分間撹拌した後、反応液を濾過
し、炉液を減圧濃縮して得られる残渣な、分取薄層クロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）を用
いて精製し、１−（２：４−ジー０−ベンゾイル〜α−
Ｄ−エリスロオキセタノシル）ウラシル（化合物（４ｉ
）（１，８５■、収率１７．０％）を得た。

化合物（４）　　白色結晶物質 ｃａ〕Ｉ）５−３１．．０　　＜　Ｃ，０，０９，ＣＨ
Ｃｚｉ）ＩＲ（７（ルム）　：　１７３０ｒ　　１６９
０．１６００　（””’）’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、　ＣＤＣｌ２．　ＴＭＳ　）　：δ４．７０６−４．
７４　１　　（２（（、Ｃｏｍｐｌｅｘ）、　　　５．
０８２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．９３．３．７９Ｈｚ　
）、　５．８５９（ＩＨ，ｍ）、　６．０４７　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝６．８４Ｂ（ｚ）。

６．１９５　（ＩＨ，ｄ、　、Ｊ＝２．９３Ｈｚ　）、
　７．３７２−７．５５３　（４Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ　
）、　７．５７３−７．５８２（：Ｈ−１，Ｃｏｍｐｌ
ｅｘ　）、　７．８０８−７．８４１　Ｃ２Ｈ。

（’ｏｍｐｌｅｘ　）、　　７．９８５−８．００６　
（２Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ　）。

８．０７０　（ＩＨ，ｍ）。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なってもよ
   いアシル基、Ｒ＿３は水素又は低級アルキル基を示す）
   で示される保護エリスロオキセタノース誘導体に官能基
   を保護したプリン塩基又はピリミジン塩基を反応させ、
   次いで必要に応じ保護基を除去することを特徴とする下
   記一般式（II）で表わされるエリスロオキセタノシルヌ
   クレオシド誘導体の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｂはプリン型塩基およびピリミジン型塩基を示
   す）
2. （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｂはピリミジン型塩基を示す） で表わされるエリスロオキセタノシルヌクレオシド誘導
   体およびその塩