JPH02167281A - Pyrrolopyrimidine derivative, production and use thereof - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound expressed by formula I (A ring represents pyrrole or pyrroline ring; X represents amino or OH; Y represents H, amino or OH; R represents H, F, alkyl, alkenyl or alkynyl; -COOR<1> and -COOR<2> represent optionally esterified carboxyl; n is 2-4; each R may be different in its n repeats). EXAMPLE:Diethyl N-[4-[3-(2,4-diamino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl) propyl]benzoyl]-L-glutamate. USE:An antitumor agent. PREPARATION:A compound expressed by formula II, a reactive derivative thereof in its carboxyl group or a salt thereof is reacted with a compound expressed by formula III or a salt thereof.

Description

【発明の詳細な説明】 衆策上囚剋里分柱 本発明は抗腫瘍剤として有用な新規ピロロピリミジン誘
導体、その製造法および用途に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel pyrrolopyrimidine derivative useful as an antitumor agent, a method for producing the same, and uses thereof.

従来の技術 葉酸は、生体内におけるキ酸やホルムアルデヒドなどに
由来するＣ　Ｉ　１４１位の運搬体として、核酸重合ｌ
戊系、アミノ酸・ペプチド代謝系およびメタン生成系な
どの各種酵素反応の浦醇素の役割を担っている。特に、
核酔生合成系においては、２つの経路、すなわちプリン
合成系１１ｆ２びにチミジン合成系におけるナルミル化
反応に必須である。通常、葉酸がその生物活性を発揮す
るには、２段階に還元を受は活性ｈｌｉ酵素型に変換さ
れなくてはならない。その第２段階を支配する酵素（ジ
ヒドロ葉酸還元酵素）と強く結合し、ジヒドロ葉酸から
テトラヒドロ葉酸への還元を抑制する薬物としてアメソ
ブテリン（メソトレキサート：ＭＴＸ）およびその周辺
化合物が知られている。これら薬物はＤＮＡ合成に障害
を与え、結果として細胞死を１８来する薬剤であるため
抗腫瘍剤として開発され、現在臨床的に重要な地位を占
めている。　一方、これら薬物と異なって、ジヒドロ葉
酸還元酵素阻害を示さず、プリン生合成機構の初期段階
に関与するグリシンアミド・リボヌクレオチド・トラン
スホルミラーゼ阻害を主な作用機序とする新規テトラヒ
ドロアミノプテリン系抗腫瘍剤（５，１０−ジブアザ−
５，６，７，８−テトラヒドロアミノプテリン：ＤＤＡ
ＴＨＦ）も報告されている。［ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリイ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒＭｅｄ
ｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　　２８．９１４
　（＋９８５）　］発明が解決しようとする課題 現在、癌の治療に関して種々の研究がなされているが、
特に期待されていることは、新しい作用機序にらとづき
、より効果の優れたか−）癌細胞に高選択毒性を有する
薬剤の開発である。葉酸に対する拮抗を作用機序とした
抗腫瘍剤、ＭＴＸは、現在、臨床上で広く使用されてい
るが、比較的毒性が強くかつ固形癌にあまり効果がない
など、充分満足すべき治療結果が得られていない。Conventional technology Folic acid is used as a carrier for C I 141 derived from xylic acid, formaldehyde, etc. in the body, and is used as a carrier for nucleic acid polymerization.
It plays the role of the urazomoto in various enzymatic reactions such as the enzyme system, amino acid/peptide metabolic system, and methane production system. especially,
In the nuclear intoxicant biosynthesis system, it is essential for the nalmylation reaction in two pathways, namely the purine synthesis system 11f2 and the thymidine synthesis system. Normally, for folic acid to exert its biological activity, it must undergo two steps of reduction and be converted to the active hli enzyme form. Amethobuterin (methotrexate: MTX) and its surrounding compounds are known as drugs that strongly bind to the enzyme (dihydrofolate reductase) that controls the second step and inhibit the reduction of dihydrofolate to tetrahydrofolate. Since these drugs impair DNA synthesis and result in cell death, they were developed as antitumor agents and currently occupy an important position clinically. On the other hand, unlike these drugs, a new tetrahydroaminopterin that does not inhibit dihydrofolate reductase and whose main mechanism of action is inhibition of glycinamide ribonucleotide transformylase, which is involved in the early stages of the purine biosynthesis mechanism. Antitumor agent (5,10-dibuaza-
5,6,7,8-tetrahydroaminopterin: DDA
THF) has also been reported. [Journal of Medicinal Chemistry
icinal Chemistry) 28.914
(+985) ] Problems to be Solved by the Invention Currently, various studies are being conducted regarding the treatment of cancer.
What is particularly expected is the development of drugs based on new mechanisms of action that are more effective or highly selectively toxic to cancer cells. MTX, an antitumor drug whose mechanism of action is to antagonize folic acid, is currently widely used clinically, but it is relatively toxic and not very effective against solid cancers, and has not produced fully satisfactory treatment results. Not obtained.

課題を解決するための手段 本発明者らは、上記事情に鑑み、鋭意研究を積み重ねた
結果、新規ピロロピリミジン誘導体が腫瘍細胞に対して
高い選択毒性を有しかつ優れた抗腫瘍作用を示すことを
見い出し、本発明を完成し、た。Means for Solving the Problems In view of the above circumstances, the present inventors have conducted extensive research and have found that a novel pyrrolopyrimidine derivative has high selective toxicity against tumor cells and exhibits excellent antitumor activity. He discovered this and completed the present invention.

すなわち本発明は、 （１）−形成（１） ［式中、■環はビロールまたはビロリン環を、Ｘはアミ
ノ基またはヒドロキシ基を、Ｙは水素、アミノ基または
ヒドロキシ基を、Ｒは水素、フン素、アルキル基、アル
ケニル基またはアルキニル基を、−ＣＯＯＲ’および−
ＧＯＯＲ’は同一または児なってエステル化されていて
もよいカルホキ／基を、ｎは２ないし４の整数をそれぞ
れ示し、Ｒはｎ個の繰り返しにおいてそれぞれ７ζなっ
てちよい。］で表される化合物またはその塩、（２）−
形成（ＩＩ） ［式中、■環はビロールまたはピロリン環を、Ｘはアミ
ノ基またはヒドロキシ基を、Ｙは水素、アミノ基または
ヒドロキシ基を、Ｒは水素、フ。That is, the present invention provides the following: (1)-Formation (1) [wherein the ■ring is a virol or viroline ring, X is an amino group or a hydroxy group, Y is hydrogen, an amino group or a hydroxy group, R is hydrogen, Fluorine, alkyl group, alkenyl group or alkynyl group, -COOR' and -
GOOR' represents a carboxy/group which may be the same or esterified; n represents an integer of 2 to 4; R may each be 7ζ in n repetitions; ] or a salt thereof, (2)-
Formation (II) [In the formula, (1) ring is a virol or pyrroline ring, X is an amino group or a hydroxy group, Y is hydrogen, an amino group or a hydroxy group, and R is hydrogen.

素、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を、
ｎは２ないし４の整数をそれぞれ示し、Ｒはｎ個の繰り
返しにおいてそれぞれ異なってもよい。］で表される化
合物、そのカルボキシル基における反応性誘導体または
それらの塩と、−形成［式中、−ＣＯＯＲ＋および一〇
〇〇Ｒ″は同一または異なってエステル化されていても
よいカルボキシ基を示す。］て表わされる化合物または
その塩とを反応させることを特徴とする化合物（１）ま
たはその塩の製造法、 （３）−形成（ＩＶ） ［式中、■環はピロールま６たはビロリン環を、Ｘはア
ミ７基またはヒドロキシ基を、Ｙは水素、アミノ基また
はヒドロキシ基を、Ｒは水素、フッ素、アルキル基、ア
ルケニル基またはアルキニル基を、−ＣＯＯＲ３はエス
テル化されていてもよいカルボキン基を、ｎは２ないし
４の整数をそれぞれ示し、Ｒはｎ個の繰り返しにおいて
それぞれ異なってもよい。］で表される化合物またはそ
の塩、および （４）化合物（１）またはその塩を含有してなる抗腫瘍
剤に関する。element, alkyl group, alkenyl group or alkynyl group,
n each represents an integer from 2 to 4, and R may be different in n repetitions. ], a reactive derivative at its carboxyl group or a salt thereof, and - formation [wherein -COOR+ and 1000R'' are the same or different carboxyl groups which may be esterified. A method for producing a compound (1) or a salt thereof, characterized by reacting the compound (1) or a salt thereof with a compound represented by Biroline ring, a good carboxyne group, n represents an integer of 2 to 4, and R may be different in n repeats, or a salt thereof; and (4) compound (1) or a salt thereof. The present invention relates to an antitumor agent containing the following.

上記式中、ＸあるいはＹがヒドロキシ基である場合、化
合物（１）　、（ＩＩ）および（ＩＶ）はその互変異性
体との平衡混合物として存在することが出来る。下記に
、互変異性可能な部分構造式を掲げ、それらの間の平衡
関係を示す。In the above formula, when X or Y is a hydroxy group, compounds (1), (II) and (IV) can exist as an equilibrium mixture with their tautomers. Tautomerizable partial structural formulas are listed below, and the equilibrium relationship between them is shown.

表示の便宜上、本明細書全般にわたって、ヒドロキシ基
が記載されそに相当する命名法が採用されているが、い
ずれの場合においても互変異性体であるオキソ体をも含
むものとする。For convenience of presentation, the hydroxy group is described throughout this specification and the corresponding nomenclature is adopted, but in any case, the oxo form, which is a tautomer, is also included.

また、本発明化合物（＋）には複数の不整中心の７！在
が可能であるが、グルタミン酸に由来する側鎖の不整炭
素原子の絶対配置が５（Ｌ）である以外、その他の不整
中心の絶対配置はＳ、Ｒ，あるいＲ８のｌ昆含物いずれ
であってもよい。この場合、複数のジアステレオアイソ
マーが存在するが必要とあれば通常の分Ｍ　＄Ｎ　’５
１手段により容易に分離することが出来る。このように
して分離することが出来る上記総てのジアステレオアイ
ソマーは本発明の範囲内に属する。In addition, the compound (+) of the present invention has multiple asymmetric centers of 7! However, except for the absolute configuration of the asymmetric carbon atom in the side chain derived from glutamic acid, which is 5 (L), the absolute configuration of the other asymmetric centers is S, R, or any one containing R8. It may be. In this case, multiple diastereoisomers exist, but if necessary, the usual amount M $N '5
It can be easily separated by one means. All of the above diastereoisomers that can be separated in this way fall within the scope of the present invention.

上記式中、Ｒで示されるアルキル基としては、炭素数１
ないし３のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル
、１ｓｏ−プロピル基）が挙げられる。In the above formula, the alkyl group represented by R has 1 carbon number
to 3 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, 1so-propyl groups).

Ｒで示されるアルケニル基としては炭素数２ないし３の
アルケニル基（例、ビニル、ｌ−メチルビニル、ｌ−プ
ロペニル、アリル、アレニル基）が挙げられる。Examples of the alkenyl group represented by R include alkenyl groups having 2 to 3 carbon atoms (eg, vinyl, 1-methylvinyl, 1-propenyl, allyl, and allenyl groups).

Ｒで示されるアルキニル基としては炭素数２ないし３の
アルキニル基（Ｌエチニル、Ｉ　　７”ビニル、プロパ
ジル基）か挙げられる。Examples of the alkynyl group represented by R include alkynyl groups having 2 to 3 carbon atoms (L ethynyl, I 7'' vinyl, propazyl group).

Ｃ０ＯＲ’、−ＧＯＯＲ”および−ＧＯＯＲ３で示され
るエステル化されていてもよいカルボキシ基としては、
炭素￥ｉ１ないし５のアルキル基、置換基（例、ニトロ
、メトキシ基等）を有していてもよいベンジル基または
置換基（例、ニトロ、メトキシ基等）を有していてもよ
いフェニル基などによりエステル化されたカルボキン基
が挙げられる。該アルキル基としては、たとえばメチル
、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｉｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、１ｓｏ−ペンチル、５ｅｃ−ペンチル、
ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルなどが、該置換
基を有していてもよいベンジルとしては、ベンジル、ニ
トロベンジル、メトキシベンジルなどが、また該置換基
を有していてもよいフェニルとしては、フェニル、ニト
ロフェニル、メトキシフェニルなどが挙げられる。The optionally esterified carboxy group represented by C0OR', -GOOR'' and -GOOR3 is as follows:
Alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a benzyl group that may have a substituent (e.g., nitro, methoxy group, etc.) or a phenyl group that may have a substituent (e.g., nitro, methoxy group, etc.) Examples include carboxyne groups esterified by et al. Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, 1so-propyl, n-butyl,
iso-butyl, 5ec-butyl, tert-butyl,
n-pentyl, 1so-pentyl, 5ec-pentyl,
Neo-pentyl, tert-pentyl, etc., examples of the benzyl that may have the substituent include benzyl, nitrobenzyl, methoxybenzyl, etc., and examples of the phenyl that may have the substituent include phenyl. , nitrophenyl, methoxyphenyl, etc.

次に、本発明化合物（１）の製造法について説明する。Next, a method for producing the compound (1) of the present invention will be explained.

化合物（１）は、式（１）で表されるグルタミン酸誘導
体を式（ＩＩ）で表されるカルボン酸またはそのカルボ
キシ基における反応性誘導体でアシル化スることにより
得られる。上記アシル化の手段としては、たとえば化合
物（Ｉ［［）をカルボジイミド類、ジフェニルホスホリ
ルアジドまたはジエチルホスホロシアニデートの存在下
に化合物（Ｉｔ）でアシル化する方法が挙げられる。化
合物（［１）の化合物（■）に対する使用量は一般に約
１〜２０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量
である。カルボジイミド類、ジフェニルホスホリルアジ
ドまたはジエチルホスホロンアニデートは、化合物（■
）に対して、一般に約１〜２５モル当量、好ましくは約
１〜５モル当量使用すればよい。該ノＪルポンイミド類
としては、シンクロヘキシルカルボジイミドが実用上好
ましく、その他のカルボジイミド類、たとえばジフェニ
ルカルボジイミド、ジ−０トリルカルボジイミド、ジ−
ｐ−トリルカルボジイミド、ジーＬｅｒｔ−ブチルカル
ボジイミド、１−シクロへキンルー３−（２−モルホリ
ノエチル）カルボジイミド、ｌ−シクロへキシル−３−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド
、ｌ−エチル−３−（２−ジエチルアミ／プロピル）カ
ルボジイミドおよびｌ−エチル−３−（３−ジエチルア
ミノプロビル）カルボジイミドなどを用いてもよい。本
アシル化反応は、適宜の溶媒の存在下に実施するのが好
ましく、該溶媒としては、たとえば、水、アルコール類
（例、メタノール、エタノール等）、エーテル類（例、
ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム等）、ニトリ
ル類（例、アセトニトリル等）、エステル類（例、酢酸
エチル等）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン
、クロロホルム、四塩化炭素等）、芳香族炭化水素（例
、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、アセトン、ニト
ロメタン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、へキサメチルボスホルアミド、スルホラ
ンまたはそれらの適宜の混合溶媒などが使用される。本
反応は、通常、ｐＨ約２ないし１４、好ましくはｐＨ約
６ないし９の範囲で、約−１０′Ｃからその反応溶媒の
沸点程度（約１００°Ｃまで）、好ましくは約Ｏないし
５０°Ｃの範囲の反応温度で、約１ないし１００時間反
応させて実施し得る。反応液のｐＨは適宜、酸く例、塩
酸、硫酸、燐酸、哨酸、酢酸等）、塩基（例、ナトリウ
ムメチラド、ナトリウムエチラート等のナトリウムアル
コラード、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、および水酸化バリウム等のアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウムおよび重炭酸
ナトリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
炭酸塩または重炭酸塩、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリエタノールアミンおよびピリジン等のアミ
ン類）或は緩衝液（例、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、
酢酸緩衝妓等）などで必要に応じて調整する。なお、反
応は、アシル化を促進しうる触媒を用いることによりさ
らに有利に進行させる事が出来る。このような触媒とし
ては、たとえば塩基触媒、酸触媒が挙げられる。かかる
塩基触媒としては、たとえば三級アミン（例えば、トリ
エチルアミン等の脂肪族三級アミン；ピリジン、α−１
β−またはγピコリン、２．６−ルチジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、４−（１−ピロリジニル）ピリノン
、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等の芳香族三級
アミン）などが挙げられ、酸触媒としては、たとえばル
イス酸［例、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム（Ａ
ＩＣｌ、）、無水塩化第二鉄、四塩化チタン（ＴｉＣ１
＋）、四塩化錫（Ｓ　ｎＣ１，）、五塩化アンチモン、
塩化コバルト、塩化第二銅、三フノ化ホウ素エーテラー
ト等］などが挙げられる。上記触媒の中でも、４−ジメ
チルアミノピリジンまたハ４−（１−ピロリジニル）ピ
リジンなどが好ましい場合が多い。触媒の使用量は、ア
シル化を促進し得る触媒量程度がよく、通常化合物（Ｉ
Ｉ）にたいして約０．０１〜ｌＯモル当量、好ましくは
約０．１〜１モル当量である。カルボン酸（ＩＩ）のカ
ルボキシ基における反応性誘導体としては、たとえば、
カルボン酸（［Ｉ）の酸ハライド（例、フルオライド、
クロライド、ブロマイド、アイオダイド）、酸加水物（
例、無水ヨード酢酸、無水イソ酪酸）、モノアルキル炭
酸エステル（例、モノメチル炭酸エステル、モノエチル
炭酸エステル、モノプロピル炭酸エステル、モ／１ｓｏ
−プロピル炭酸エステル、モノブチル炭酸エステル、モ
ノ１ｓｏ−ブチル炭酸エステル、モノ５ｅｃ−ブチル炭
酸エステル、モノＬｅｒｔ−ブチル炭酸エステル）との
混酸無水物、活性エステル（例、シアノメチルエステル
、カルボエト牛ジメチルエステル、メトキシメチルエス
テル、フェニルエステル、０−ニトロフェニルエステル
、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−カルポメトキ／フ
ェニルエステル、ｐ−シアノフェニルエステル、チオフ
ェニルエステル）、酸アチド、リン酸ジエステル（例、
ジメチルホスフェート、ジエチルホスフェート、ジベン
ジルホスフェート、ジフェニルホスフェート）との混酸
無水物、亜リン酸ジエステル（例、ジメチルホスファイ
ト、ジエチルホスファイト、ジベンジルホスファイト、
ジフェニルホスファイト）との混酸無水物なども挙げら
れる。この反応性誘導体を用いたアシル化手段において
、溶媒、触媒、及び反応温度などは、前記カルボジイミ
ド類の存在下に行うアシル化の場合と同様である。Compound (1) can be obtained by acylating a glutamic acid derivative represented by formula (1) with a carboxylic acid represented by formula (II) or a reactive derivative at its carboxy group. Examples of the above-mentioned acylation method include a method of acylating compound (I[[) with compound (It) in the presence of carbodiimides, diphenylphosphoryl azide or diethylphosphorocyanidate. The amount of compound ([1) to be used relative to compound (■) is generally about 1 to 20 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents. Carbodiimides, diphenylphosphoryl azide or diethylphosphoronanidate are compounds (■
), generally about 1 to 25 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, may be used. As the carbodiimide, synchronohexylcarbodiimide is practically preferred, and other carbodiimides such as diphenylcarbodiimide, di-tolylcarbodiimide, di-
p-Tolylcarbodiimide, diLert-butylcarbodiimide, 1-cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimide, l-cyclohexyl-3-
(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimide, l-ethyl-3-(2-diethylaminopropyl)carbodiimide, l-ethyl-3-(3-diethylaminopropyl)carbodiimide, and the like may be used. This acylation reaction is preferably carried out in the presence of an appropriate solvent, such as water, alcohols (e.g. methanol, ethanol, etc.), ethers (e.g.
dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme, etc.), nitriles (e.g., acetonitrile, etc.), esters (e.g., ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (e.g., dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.) , aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), acetone, nitromethane, pyridine, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylbosphoramide, sulfolane, or an appropriate mixed solvent thereof. This reaction is usually carried out at a pH range of about 2 to 14, preferably about 6 to 9, from about -10'C to about the boiling point of the reaction solvent (about 100°C), preferably about 0 to 50°C. The reaction can be carried out at a reaction temperature in the range of 1 to 100 hours. The pH of the reaction solution is adjusted as appropriate using acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acidic acid, acetic acid, etc.), bases (e.g., sodium alcoholades such as sodium methylad, sodium ethylate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, water, etc.). Lithium oxide and alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates or alkaline metal hydroxides such as sodium carbonate, potassium carbonate, barium carbonate, calcium carbonate and sodium bicarbonate; amines such as carbonates, trimethylamine, triethylamine, triethanolamine, and pyridine) or buffers (e.g., phosphate buffers, borate buffers,
Adjust as necessary with acetic acid buffer, etc.). Note that the reaction can proceed more advantageously by using a catalyst that can promote acylation. Examples of such catalysts include base catalysts and acid catalysts. Such base catalysts include, for example, tertiary amines (e.g., aliphatic tertiary amines such as triethylamine; pyridine, α-1
Examples of acid catalysts include aromatic tertiary amines such as β- or γ picoline, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, 4-(1-pyrrolidinyl)pyrinone, dimethylaniline, and diethylaniline. For example, Lewis acids [e.g., anhydrous zinc chloride, anhydrous aluminum chloride (A
ICl, ), anhydrous ferric chloride, titanium tetrachloride (TiC1
+), tin tetrachloride (S nC1,), antimony pentachloride,
cobalt chloride, cupric chloride, boron trifluoride etherate, etc.]. Among the above catalysts, 4-dimethylaminopyridine and 4-(1-pyrrolidinyl)pyridine are often preferred. The amount of catalyst to be used is preferably the amount that can promote acylation, and usually the amount of catalyst used is such that it can promote acylation.
about 0.01 to 10 molar equivalents, preferably about 0.1 to 1 molar equivalents, relative to I). Examples of reactive derivatives at the carboxy group of carboxylic acid (II) include:
Acid halides of carboxylic acids ([I) (e.g. fluorides,
chloride, bromide, iodide), acid hydrate (
e.g., iodoacetic anhydride, isobutyric anhydride), monoalkyl carbonate (e.g., monomethyl carbonate, monoethyl carbonate, monopropyl carbonate, monopropyl carbonate,
- Mixed acid anhydrides with propyl carbonate, monobutyl carbonate, mono-1so-butyl carbonate, mono-5ec-butyl carbonate, mono-Lert-butyl carbonate), active esters (e.g., cyanomethyl ester, carboethyl dimethyl ester, methoxymethyl ester, phenyl ester, 0-nitrophenyl ester, p-nitrophenyl ester, p-carpomethoxy/phenyl ester, p-cyanophenyl ester, thiophenyl ester), acid amide, phosphoric diester (e.g.
Mixed acid anhydrides with dimethyl phosphate, diethyl phosphate, dibenzyl phosphate, diphenyl phosphate), phosphorous diesters (e.g. dimethyl phosphite, diethyl phosphite, dibenzyl phosphite,
Also included are mixed acid anhydrides with (diphenylphosphite). In the acylation procedure using this reactive derivative, the solvent, catalyst, reaction temperature, etc. are the same as in the case of the acylation carried out in the presence of the carbodiimide.

なお、化合物（１）のうち、−ＣＯＯＲ’および−ＧＯ
ＯＲ’がカルボキシ基である化合物（１−１）を製造す
る場合、化合物（［［）のうち−ＣＯＯＲ’および−Ｇ
ＯＯＲ’がエステル化されたカルボキシ基である化合物
を化合物（ＩＩ）と反応させた後、自体公知の分解反応
あるいは接触還元反応に付しテ脱エステルするのが好ま
しい。該分解反応としては、たとえば、塩基性条件下に
おける加水分解反応くＡ法）、酸性条件下における加水
分解反応（Ｂ−１ｒｌ）、酸性非水条件下における分解
反応（Ｂ−２；ｉ）などが挙げられる。Ａ法において用
いられる塩基としては、たとえば、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシド、カ
リウムブトキシドなどの金属アルコキシド、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリ
ウムなどの金属水酸化物、アンモニア、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどのアミン類が挙げられ、Ｂ〜１法にお
いて用いられる酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸
、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ンＬｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸な
どの有機酸が挙げられ、ｌ３−２法において用いられる
触媒としては、たとえば、塩化水素、臭化水素、過塩素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸
、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸
などの有機酸、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム（
ＡＩＣｌ、）、無水塩化第二鉄、四塩化チタン（Ｔ　ｉ
Ｃ１，）、四塩化錫（Ｓ　ｎＣｌ−）、五塩化アンチモ
ン、塩化コバルト、塩化第二銅、三フッ化ホウ素エーテ
ラートなどのルイス酸が挙げられる。分解反応は、いず
れの場合も、適宜な溶媒中０℃からその溶媒の沸点、好
ましくは１０〜８０℃の範囲で、３０分間〜２日間反応
する事により行われる。In addition, among compound (1), -COOR' and -GO
When producing a compound (1-1) in which OR' is a carboxy group, -COOR' and -G
It is preferable to react a compound in which OOR' is an esterified carboxyl group with compound (II) and then subject it to a known decomposition reaction or catalytic reduction reaction to deesterify it. Examples of the decomposition reaction include a hydrolysis reaction under basic conditions (method A), a hydrolysis reaction under acidic conditions (B-1rl), a decomposition reaction under acidic non-aqueous conditions (B-2; i), etc. can be mentioned. Examples of the base used in Method A include metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium ethoxide, sodium butoxide, and potassium butoxide, and metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and barium hydroxide. , ammonia, triethylamine, and pyridine. Examples of acids used in Method B-1 include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, trifluoroacetic acid, and trichloroacetic acid. Examples of organic acids such as acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Lp-toluenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid, and examples of catalysts used in the 13-2 method include hydrogen chloride, hydrogen bromide, perchloric acid, and sulfuric acid. , mineral acids such as nitric acid and phosphoric acid, organic acids such as trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, anhydrous zinc chloride, anhydrous aluminum chloride (
AICl, ), anhydrous ferric chloride, titanium tetrachloride (T i
C1,), tin tetrachloride (S nCl-), antimony pentachloride, cobalt chloride, cupric chloride, boron trifluoride etherate, and other Lewis acids. In either case, the decomposition reaction is carried out in a suitable solvent at a temperature ranging from 0°C to the boiling point of the solvent, preferably from 10 to 80°C, for 30 minutes to 2 days.

反応溶媒としては、Ａ法およびＢ−１（Ｐ：の場合、た
とえば、水、メタ／−ル、エタノール、プロパツール、
ブタ／−ル、エチレングリコール、メトキンエタノール
、エトキシエタール、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、モノグリム、シフリム、ピリジン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、スルホランまたはそれら
の適宜な、ｆｌ、合物が使用され、Ｂ−２法の場合には
、たとえば、酢酸エチル、ジメチルエーテル、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリ
ム、シフリム、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン
、ニトロメタン、ピリジンまたはそれらの適宜の混合溶
媒が使用される。　該接触還元反応（Ｃ法）としては、
適宜な溶媒を用いて約４０°Ｃからその反応溶媒の沸点
、より好ましくは約０〜５０°Ｃの範囲の温度で実施さ
れる。使用される溶媒としては、水、アルコール類（例
、メタノール、エタノール、プロパツール、＋ｓｏ−’
７’　ｏ　ハ／−ル、ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチ
ルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレン
グリコール、メトキシエタノール、エト牛シェタ／−ル
）、酢酸エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、
エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグ
リム）、芳香族炭化水素（例、ベンセン、トルエン、キ
シレン）、ピリジン、ジメチルホルムアミド、並びにそ
れらの適宜のｌ溶媒が挙げられる。接触還元の触媒とし
ては、例えば、パラジウム、白金、ロジウム、ラネーニ
ッケルなどが用いられる。この際、微量の酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、塩酸、硫酸などを添加すると反応をイｆ利
に進行させ得ることかある。In the case of method A and B-1 (P:, for example, water, methanol, ethanol, propatool,
Buta/-ol, ethylene glycol, methquin ethanol, ethoxyethal, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, cyflim, pyridine, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane or their appropriate fl compounds are used, and method B-2 In the case of used. The catalytic reduction reaction (method C) is as follows:
It is carried out using a suitable solvent at a temperature ranging from about 40°C to the boiling point of the reaction solvent, more preferably from about 0 to 50°C. Solvents used include water, alcohols (e.g. methanol, ethanol, propatool, +so-'
7' o ha/-ol, butyl alcohol, 5ec-butyl alcohol, tert-butyl alcohol, ethylene glycol, methoxyethanol, ethyl alcohol), acetic acid esters (e.g., methyl acetate, ethyl acetate),
Examples include ethers (eg, dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene), pyridine, dimethylformamide, and their appropriate solvents. As the catalyst for catalytic reduction, for example, palladium, platinum, rhodium, Raney nickel, etc. are used. At this time, if a trace amount of acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. is added, the reaction may proceed in an advantageous manner.

いずれの反応によって化合物（１１）へ誘導するかは−
ＣＯＯＲ’および−ＣＯＯＲ２の性質によってもＲなる
が、通常、−ＣＯＯＲ’および一〇〇ＯＲ”がメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃブチル、フェニルあ
るいは置換フェニル基によりエステル化されたカルボキ
シ基のときはＡ法またはＢ−１法、−ＣＯＯＲ’および
−ＣＯＯＲ”が１ｓｏ−プロピルあるいはｔｅｒｔ−ブ
チル基によりエステル化されたカルボキシ基のときはＢ
−２法、また、ベンジル基あるいは置換ベンジル基によ
りエステル化されたカルボキシ基のときはＢ　−１？Ａ
またはＣ法が有利に適用される。なお、−ＣＯＯＲ１お
よび−ＣＯＯＲ’が異なる場合、上記Ａ法、Ｂ−１法、
Ｂ−２法およびＣ法を適宜組み合わせればよい。Which reaction leads to compound (11) -
R depends on the nature of COOR' and -COOR2, but usually -COOR' and 100OR" are methyl,
When the carboxy group is esterified with ethyl, propyl, butyl, sec-butyl, phenyl or substituted phenyl group, method A or method B-1 is used, -COOR' and -COOR'' are esterified with 1so-propyl or tert-butyl group. B when it is a converted carboxy group
-2 method, or B -1 when the carboxy group is esterified with a benzyl group or a substituted benzyl group. A
Alternatively, method C is advantageously applied. In addition, when -COOR1 and -COOR' are different, the above-mentioned method A, method B-1,
Method B-2 and method C may be combined as appropriate.

次に原料化合物（ＩＩ）の製造性について説明する。Next, the manufacturability of raw material compound (II) will be explained.

化合物（ＩＩ）のうち■環がピロール環である化合物は
、たとえば次に示す反応工程により製造し得る。Among compounds (II), a compound in which the ■ring is a pyrrole ring can be produced, for example, by the following reaction steps.

（以　下　余　白） 化合物（Ｖ） 化合物（Ｖｌ） 化合物（■） 化合物（■） 上記工程中、Ｘ、ＹおよびＲ３は前記と同意義を有し、
Ｒａ　、　ＲｂおよびＲｃは同一または異なって水素、
フッ素またはアルキル基（前記Ｒで示されるアルキル基
と同様）を、Ｒ４はシアノ法または式−ＣＯＯＲ５で示
されるエステル化されたカルボキシ基を、Ａは水素原子
またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子）を、Ｂはハロゲン原子（例、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子）またはヒドロキシ基から容
易に誘導され得る脱離可能な基（例、メタンスルホニル
オキシ基、ベンゼンスルホニルオキン基、ｐトルエンス
ルホニルオキシ基、トリフル４０メタンスルホニルオキ
シ基）を、ｍは０，１あるいは２をそれぞれ示す。式−
ＣＯＯＲ５で示されるエステル化されたカルボキシ基に
おけるＲ５としては、炭素数ｌないし４のアルキル基（
例、メチル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル、ブ
チル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒＬ−ブチルなど）、フ、
ｉニルまたは置換フェニル（ｐ−ニトロフェニル、ｐ−
メトキシフェニルなど）、ベンジルまたは置換ベンジル
（例、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メト牛ジベンジルなど
）が挙げられる。(Margin below) Compound (V) Compound (Vl) Compound (■) Compound (■) In the above steps, X, Y and R3 have the same meanings as above,
Ra, Rb and Rc are the same or different hydrogen,
fluorine or an alkyl group (same as the alkyl group shown by R above), R4 is a cyano method or an esterified carboxy group shown by the formula -COOR5, and A is a hydrogen atom or a halogen atom (e.g., fluorine atom, chlorine atom). atom, bromine atom, iodine atom), and B is a halogen atom (e.g., chlorine atom, bromine atom, iodine atom) or a removable group that can be easily derived from a hydroxy group (e.g., methanesulfonyloxy group, benzenesulfonyl group). m represents 0, 1 or 2, respectively. Expression-
R5 in the esterified carboxy group represented by COOR5 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (
(e.g., methyl, ethyl, propyl, 1so-propyl, butyl, 5ec-butyl, terL-butyl, etc.),
nitrophenyl or substituted phenyl (p-nitrophenyl, p-
methoxyphenyl, etc.), benzyl or substituted benzyl (eg, p-nitrobenzyl, p-methoxyphenyl, etc.).

化合物（Ｖ）は、その隣り合う２つの炭素原子間におけ
る可能な位置で脱水素されてもよいし、不飽和結合を形
成してもよい。Compound (V) may be dehydrogenated at any possible position between two adjacent carbon atoms, or may form an unsaturated bond.

以下、上記反応工程について詳しく説明する。The above reaction steps will be explained in detail below.

第１工程 化合物（Ｖ）と（Ｖｌ）とを縮合反応に付し、ついで得
られた生成物を還元反応に供する事により化合物（■）
をう１造することが出来る。First step Compound (■) is obtained by subjecting compounds (V) and (Vl) to a condensation reaction and then subjecting the obtained product to a reduction reaction.
You can make one more.

縮合反応としては公知の反応（例、アルドール型反応、
レフオルマドスキー型反応、ウィテノヒ反応）が適用さ
れ、該還元反応としては、通常、水素雰四気下、触媒（
例、ニッケル、パラジウム、プラチナム、ロジュウム）
を添加した接触還元か６利に適用される。Condensation reactions include known reactions (e.g., aldol type reactions,
The reduction reaction is usually carried out under a hydrogen atmosphere using a catalyst (
e.g., nickel, palladium, platinum, rhodium)
It is applied to catalytic reduction or 6-rate with addition of .

該縮合反応として、アルドール型反応を使用する場合、
用いる塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど
の金属水酸化物、ナトリウムメト牛シト、ナトリウムエ
トキシド、カリウムｊｅｒｋ−ブト牛シトなどの金属ア
ルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピ
ルアミドなどの金属アミド、水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどの金属水素化物、フェニルリチウム、ブチ
ルリチウムなどの有機金属化合物、トリエチルアミン、
ピリジン、α−１β−またはγ−ピコリン、２，６−ル
チジン、４−ジメチルアミ／ピリジン、４−（１−ピロ
リジニル〉ピリジン、ジメチルアニリン、ジエチルアニ
リンなどのアミン類が挙げられ、酸触媒としては、例え
ば、塩酸、硫酸、哨酸、リン酸、ホウ酸などの鉱酸、シ
ュウ酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸、ヘンゼンスルホンＬｐ−４ルエンスルホン酸、
カンファースルホン酸などの有機酸が挙げられる。また
、公知の方法［Ｅｉ−ｉｃｈｉ　Ｎｅｇｉｓｈｉ。When using an aldol type reaction as the condensation reaction,
Examples of the base catalyst used include sodium hydroxide,
Metal hydroxides such as potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium jerk-butyl oxide, metal amides such as sodium amide and lithium diisopropylamide, hydrogen Metal hydrides such as sodium chloride and potassium hydride, organometallic compounds such as phenyllithium and butyllithium, triethylamine,
Examples of acid catalysts include amines such as pyridine, α-1β- or γ-picoline, 2,6-lutidine, 4-dimethylami/pyridine, 4-(1-pyrrolidinyl>pyridine, dimethylaniline, and diethylaniline). For example, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acidic acid, phosphoric acid, boric acid, oxalic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, Hensensulfone Lp-4 luenesulfonic acid,
Examples include organic acids such as camphorsulfonic acid. In addition, a known method [Ei-ichi Negishi.

オルガノメタリクス・イン・オルガニック・／ンセ／ス
（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）ＶＱｌ、ｌ、　　Ｊｏｈｎ
　　　Ｗｉｌｅｙ　　　＆　　　５ｏｎｓ、　　ＮＯＷ
　　ＹＯｒｋＣｈｉｃｈｅｓｔａｒ、　Ｂｒ１ｓｂａｎ
ｅ、　Ｔｏｒｏｎｔｏ　（１９３０））に従つて、ケト
ン体からシリルエノールエーテル体に導き、ルイス酸［
例、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム（Ａ　１．ｃ
　１３八無水塩化第二鉄、四塩化チタン（Ｔ　ｉＣ１，
）、四塩化用（ＳｎＣＩ４）、五塩化アンチモン、塩化
フバルト、塩化第二銅、三フッ化ホウ素エーテラート等
］の存在下、アルデヒドまたはその等鍋体あるいはα、
β−、β−カルボニル化合物との縮合反応に付すか、或
は、ケトン体をアミンｍ　（例、）リエチルアミン、ピ
リジン、α、β−またはγ−ピコリン、２，６−ルチジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、１−（１−ピロリジ
ニル）ピリジン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン
）の存在下、金属トリフラート（例、ジアルキルホウ素
トリフラート、スズ（Ｉｌ）トリフラート）で処理し工
／ラードに変換した後、アルデヒドまたはその等鍋体あ
るいはα、β−不飽和不飽和ニルボニル化合物合反応に
付す事によっても実施し得る。縮合反応は、適宜な溶媒
中、−１００°Ｃないしその溶媒の沸点、好ましくは−
７８ないしｌ　ＯＯ’Ｃの範囲で、１分間〜３日間反応
させる事により行われる。反応溶媒としては、例えば、
水、肢体アンモニア、アルコール類（例、メタノール、
エタノール、プロパツール、１ｓｏ−プロパツール、ブ
チルアルコール、５ｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ
−ブチルアルコール、エチレングリコール、メトキシエ
タノール、エトキンエタノール）、エーテルｍ（Ｌジメ
チルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、ハロゲン化炭
化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素）、脂肪族炭化水素（例、ペンタン、へ牛サン、ヘプ
タン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キ
シレン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホランまたはそ
れらの適宜のｌ見合溶媒が使用される。縮合反応として
、ウィテ、ヒ反応を使用する場合、用いる試薬としては
、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅ
ｒＬ−ブトキシドなどの金属アルコ牛シト、ナトリウム
アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミ
ド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素
化物、フェニルリチウム、ブチルリチウムなどの有機金
属化合物、トリエチルアミン、ピリジン、α−１β−ま
たはγ−ピコリン、２゜６−ルチ／ン、４〜ジメチルア
ミノピリジン、４（Ｉ−ピロリジニル）ピリジン、ジメ
チルアニリン、ジエチルアニリンなどのアミン類が挙げ
られる。反応は、適宜な溶媒中、−７８°Ｃからその溶
媒の沸点、好ましくは０−１５０°Ｃの範囲で、ｌｌＩ
間〜１０日間反応する事により行われる。反応溶媒とし
ては１、例えば、液体アンモニア、アル：ｌ−ル類（例
、メタノール、エタノール、プロパツール、１ｓｏ−’
７”ロバノール、ブチルアルコール、５ｅｃ〜ブチルア
ルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリ
コール、メトキシエタノール、エトキンエタノール）、
エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグ
リム）、脂肪族炭化水素（例、ペンタン、へ牛サン、ヘ
プタン）、芳香族炭化水素（例、ベンセン、トルエン、
キシレン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホランまたは
それらの適宜のｌ見合溶媒が使用される。Organometallics in Organ
ic 5ynthesis) VQl, l, John
Wiley & 5ons, NOW
YOrkChichestar, Br1sban
e, Toronto (1930)), the ketone body was converted to a silyl enol ether body, and the Lewis acid [
Examples, anhydrous zinc chloride, anhydrous aluminum chloride (A 1.c
138 Anhydrous ferric chloride, titanium tetrachloride (T iC1,
), for tetrachloride (SnCI4), antimony pentachloride, fuvalt chloride, cupric chloride, boron trifluoride etherate, etc.], aldehydes or their isochorates or α,
Alternatively, the ketone body can be subjected to a condensation reaction with a β-, β-carbonyl compound, or the ketone body can be converted to an amine m (e.g.) ethylamine, pyridine, α, β- or γ-picoline, 2,6-lutidine, 4-dimethyl After conversion to aldehyde or It can also be carried out by subjecting it to a compound reaction with an isopot or an α,β-unsaturated unsaturated nylbonyl compound. The condensation reaction is carried out in a suitable solvent at -100°C to the boiling point of the solvent, preferably -
The reaction is carried out in the range of 78 to 1 OO'C for 1 minute to 3 days. As the reaction solvent, for example,
Water, ammonia, alcohols (e.g. methanol,
Ethanol, propatool, 1so-propatool, butyl alcohol, 5ec-butyl alcohol, tert
-butyl alcohol, ethylene glycol, methoxyethanol, etquin ethanol), ether m (L dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme), halogenated hydrocarbons (e.g. dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), fats group hydrocarbons (e.g., pentane, heptane, heptane), aromatic hydrocarbons (e.g., benzene, toluene, xylene), dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, sulfolane or their appropriate combination solvents. is used. When using the Witte-H reaction as the condensation reaction, the reagents used include, for example, metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and barium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium te
rL-butoxide and other metal alkoxides; metal amides such as sodium amide and lithium diisopropylamide; metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; organometallic compounds such as phenyllithium and butyllithium; triethylamine; pyridine; Examples include amines such as -1β- or γ-picoline, 2°6-rutin, 4-dimethylaminopyridine, 4(I-pyrrolidinyl)pyridine, dimethylaniline, and diethylaniline. The reaction is carried out in a suitable solvent at a temperature ranging from -78°C to the boiling point of that solvent, preferably 0-150°C.
This is carried out by reacting for between 10 days and 10 days. Examples of reaction solvents include liquid ammonia, alcohols (e.g., methanol, ethanol, propatool, 1so-'
7" lovanol, butyl alcohol, 5ec~butyl alcohol, tert-butyl alcohol, ethylene glycol, methoxyethanol, ethquin ethanol),
Ethers (e.g. dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme), aliphatic hydrocarbons (e.g. pentane, heptane, heptane), aromatic hydrocarbons (e.g. benzene, toluene,
xylene), dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, sulfolane or their appropriate proportions.

さらに、レフオルマドスキー型反応を用いて縮合する事
も出来る。レフオルマドスキー型反応の反応条件は、用
いる試薬としては、例えば、亜鉛、マグネシウム、アル
ミニウム、スズなどが挙げられ、反応自体は、適宜な溶
媒中、−２０°Ｃからその溶媒の沸点、好ましくは０〜
１５０’Ｃの範囲で、３０分間〜３日間反応する事によ
り行われる。Furthermore, condensation can also be carried out using a leformadoski type reaction. The reaction conditions for the Leformadsky-type reaction are such that the reagents used include, for example, zinc, magnesium, aluminum, tin, etc., and the reaction itself is carried out in an appropriate solvent from -20°C to the boiling point of the solvent, preferably is 0~
The reaction is carried out at a temperature of 150'C for 30 minutes to 3 days.

反応溶媒としては、例えば、エーテル類（例、ジメチル
エーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグリム、７グリム）、脂肪族炭化水素（
例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、芳香族炭化水素
（例、ヘンセン、トルエン、キシレン）またはそれらの
適宜の混合溶媒が使用される。Examples of reaction solvents include ethers (e.g., dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, heptadlyme), aliphatic hydrocarbons (
For example, pentane, hexane, heptane), aromatic hydrocarbons (for example, Hensen, toluene, xylene) or appropriate mixed solvents thereof are used.

接触還元の反応条件としては、化合物（ＩＩＩ）のＣ０
ＯＲ＋および−ＣＯＯＲ”の脱エステル反応くＣ法）で
用いられる条件がそのまま準用出来る。The reaction conditions for catalytic reduction are as follows: C0 of compound (III)
The conditions used in the deesterification reaction of OR+ and -COOR (Method C) can be applied as is.

なお、出発原料（Ｖ）および（Ｖｌ）は文献公知の方法
により容易に得る事か出来る。　［Ｂ、　　Ｎｅ１ｓｅ
ｓｅＬ　ａｌ、、　アンゲブアンテ・ヘミ−・インター
ナショナル・エデイジョン（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｗ、
　Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、）、１７，５２２　　（１
９７８）コ 第２ヱ程 化６物（■）の活性メチレン部分（カルボン酸エステル
のα位）に脱離可能な官能基Ｂを導入する工程であり、
これは自体公知の方法により公知の試薬を用い容易に実
施され得る。The starting materials (V) and (Vl) can be easily obtained by methods known in the literature. [B, Ne1se
seL al,, Angew, Chew,
Int, Ed, Engl, ), 17,522 (1
978) This is a step of introducing a removable functional group B into the active methylene moiety (α-position of the carboxylic acid ester) of the second compound (■),
This can be easily carried out by methods known per se and using known reagents.

第３工程 第２工程で得られた化合物（■）は、塩基性の条件下、
マロノニトリルあるいはシアノ酢酸エステル［ＮＣ−Ｃ
Ｈ，Ｃ０ＯＲ’；　Ｒ５は前記と同意義］との縮合反応
により化合物（ＩＸ）が得られる。使用する塩基、溶媒
、反応条件などは自体公知の方法が採用出来る。Third step The compound (■) obtained in the second step was prepared under basic conditions.
Malononitrile or cyanoacetate [NC-C
H, COOR'; R5 has the same meaning as above] to obtain compound (IX). For the base, solvent, reaction conditions, etc. to be used, methods known per se can be adopted.

第４工程 化合物（ＩＸ）を、グアニジンで処理するとノア７基あ
るいはエステル残基と反応し、ついで閉環・環化を起こ
し、新たにピロロピリミジン環が形成される。閉環の際
、塩基ｔ’を条件下で行うと反応を有利に進行させる事
も出来る。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムＬｅｒ
Ｌ−ブトキシドなどの金属アルコキシドが挙げられる。Fourth step: When compound (IX) is treated with guanidine, it reacts with Noah 7 group or ester residue, and then ring closure and cyclization occur to form a new pyrrolopyrimidine ring. During ring closure, if the base t' is used under the conditions, the reaction can proceed advantageously. Examples of the base used include sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium Ler.
Examples include metal alkoxides such as L-butoxide.

反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、
プロパ／−ル、ｔｅｒＬ−７’チルアルコール、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなどがあ
り、反応温度は０〜１５０°Ｃ１好ましくは２０〜１０
０°Ｃ１また、反応時間は１〜４８時間である。Examples of reaction solvents include methanol, ethanol,
Examples include propyl alcohol, terL-7' methyl alcohol, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc., and the reaction temperature is 0 to 150°C, preferably 20 to 10°C.
0° C. The reaction time is 1 to 48 hours.

第５工程 第４工程で得られる化金物（■　１：Ｙ＝ＮＨ２または
０１１）は、そのエステル残基’−ＣＯＯＲ３ｊを化合
物（１−１）の製造の際に用いた脱エステル化反応に付
し、化合物（Ｉｆ−１：　Ｙ＝Ｎ［−（、またはＯＨ）
へと変換することが出来る。Fifth step The metal compound (■ 1: Y=NH2 or 011) obtained in the fourth step is obtained by subjecting its ester residue '-COOR3j to the deesterification reaction used in the production of compound (1-1). and the compound (If-1: Y=N[-(, or OH)
It can be converted to .

第６エ程 第５工程で得られる化合物（Ｉ［−１：　Ｙ＝ＯＨ）を
還元反応に付すことにより化合物（ＩＩ−２：Ｙ＝　＋
（）を製造することができる。還元反応の条件としては
、自体公知であるが、金属ヒドリド（例、ボラン、アラ
ン、あるいはそれらの低級（Ｃ＋−ｓ）アルキル置換体
またはアート錯体）による還元反応なとが有利に適用さ
れ得る。By subjecting the compound (I[-1: Y=OH) obtained in the fifth step of the sixth process to a reduction reaction, the compound (II-2: Y= +
() can be manufactured. Although the conditions for the reduction reaction are known per se, a reduction reaction using a metal hydride (eg, borane, alane, or a lower (C+-s) alkyl substituted product or ate complex thereof) can be advantageously applied.

また、第５工程と第６エ程はその適用順序を逆にして実
施してもよい。すなわち、第７エ程において、化合物（
ｒＶ−１：　Ｙ＝ＯＨ）を第６エ程と同様の還元反応で
処理し化合物（ＩＶ−２：　Ｙ＝１（）となし、ついで
、第８工程で第５工程と同様にして脱エステル反応に付
すと化合物（ＩＩ−２：Ｙ１］）か得られる。脱エステ
ル反応と還元反応のいずれを先に実施するかは化合物（
ＩＶ−１：　Ｙ＝ＯＩＩ）の置換基の性質に応じて適宜
選択され得る。Further, the fifth step and the sixth step may be performed with the order of application reversed. That is, in the seventh step, the compound (
rV-1: Y=OH) is treated with the same reduction reaction as in the 6th step to form a compound (IV-2: Y=1(), and then deesterified in the 8th step in the same manner as in the 5th step. When subjected to the reaction, compound (II-2:Y1]) is obtained.Which of the deesterification reaction or the reduction reaction is carried out first depends on the compound (II-2:Y1]).
IV-1: It can be selected as appropriate depending on the nature of the substituent in Y=OII).

」−記第６および８工程において、化合物（ＩＩ−２）
と（ＩＩ−２’）を含む混合物、化合物（ＩＶ−２）と
（■−２′）を含む混合物から、各化合物を公知の方法
により分離してもよいし、また化合物ｃｎ−２）、　（
ＩＩ−２’）、化合物（ＩＶ−２）、　（ＩＶ−２’）
の各々を選択的に還元することにより優先的に合成する
こともできる。” - in the sixth and eighth steps, compound (II-2)
Each compound may be separated by a known method from a mixture containing compound (IV-2) and (■-2'), or from a mixture containing compound (IV-2) and (■-2'), or compound cn-2), (
II-2'), compound (IV-2), (IV-2')
They can also be preferentially synthesized by selectively reducing each of them.

また、前記化合物（、Ｈ）のうち式（ＩＩ−３：Ｘ＝○
Ｈ） ［式中、Ｒ，Ｙおよびｎは前記と同意義を有する。Furthermore, among the compounds (, H), formula (II-3:X=○
H) [wherein R, Y and n have the same meanings as above.

］で表される化合物は下記に述べる製造性でち得られる
。] The compound represented by the formula can be obtained with the following manufacturability.

上記工程中、Ｒ，Ｒ’、Ｙおよびｎは前記と同意義を有
し、Ｚは式　ＲＣＩＩ、Ｃｏ−［式中、Ｒは前記と同意
義を有する。］、式 ブチルまたはシクロヘキシルを示し、Ｒおよびｎは前記
と同意義を有する。］、または、式％式％ ルまたはフェニルを示し、Ｒおよびｎは前記と同意義を
有する。］を示すものとする。In the above steps, R, R', Y and n have the same meanings as above, and Z has the formula RCII, Co- [wherein R has the same meanings as above. ], represents the formula butyl or cyclohexyl, and R and n have the same meanings as above. ], or represents the formula % or phenyl, and R and n have the same meanings as above. ].

なお、Ｙは水素であることが好ましい。Note that Y is preferably hydrogen.

以下、上記反応−［程について説明する。Hereinafter, the above reaction process will be explained.

第９工程 化合物（Ｘ）　　［Ｔ、Ｋｏｎｄｏ　ｅＬ　ａｌ、＋ケ
ミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ）、４１９　（１９８３）］　とパラ置換安息香
酸エステル誘導体（ＸＩ）とを縮合反応（アルドール反
応、ウィテノヒ反応）に付シ、ついで水素雰囲気下接触
還元に付すと化合物（Ｘｌ［）が得られる。該縮合反応
は第１工程で用いられる反応条件、反応溶媒、反応温度
ならびに試薬などがそのまま適用され得る。水素雰囲気
下の接触還元は化合物（ＩＩ［）の−ＣＯＯＲ’および
一〇〇〇Ｒ”の脱エステル反応（Ｃ法）で用いられる条
件がそのまま適用できる。9th step Compound (X) [T, Kondo eL al, + Chemistry Letts
ers), 419 (1983)] and the para-substituted benzoic acid ester derivative (XI) are subjected to a condensation reaction (aldol reaction, Wittenohy reaction) and then subjected to catalytic reduction in a hydrogen atmosphere to obtain the compound (Xl[). . For the condensation reaction, the reaction conditions, reaction solvent, reaction temperature, reagents, etc. used in the first step can be applied as they are. For the catalytic reduction in a hydrogen atmosphere, the conditions used in the deesterification reaction of -COOR' and 1000R'' of compound (II[) (method C) can be applied as they are.

第１０工程 化合物（Ｘ１１）を酸性条件下で処理することにより、
３位のイソプロピルオキシメチル基を脱保護して、化合
物（ＸＩｎ）に変換することが出来る。反応条件、反応
溶媒ならびに反応温度などは化合物（［Ｉ）のＣ０ＯＲ
’および−ＣＯＯＲ’の脱エステル反応（Ｂ−を法およ
びＢ−２法）で用いられる条件がそのまま準用出来る。By treating the 10th step compound (X11) under acidic conditions,
The isopropyloxymethyl group at position 3 can be deprotected to convert it to compound (XIn). The reaction conditions, reaction solvent, reaction temperature, etc. are based on the C0OR of compound ([I).
The conditions used in the deesterification reaction of ' and -COOR' (Method B- and Method B-2) can be applied as they are.

第１１玉程 第１０工程で得られた化合物（ＸｉｌＩ）は、公知の方
法による脱水素反応に付し、容易に化合物（■３：Ｙ＝
Ｈ）に変換する１■が出来る。The compound (XilI) obtained in the 10th step in the 11th step is subjected to a dehydrogenation reaction by a known method to easily form the compound (■3:Y=
H) can be converted into 1■.

第１２王程 第１１工程で得られた化合物（ｒＶ−３：　Ｙ＝Ｉ（）
は、脱エステル反応に付すことにより化合物（■３）に
変換することが出来る。用いられる反応条件、反応溶媒
ならびに反応温度なとは化合物（■）の−〇〇ＯＲ’お
よび−ＣＯＯＲ″の脱エステル反応（Ａ注、Ｂ−１法、
ｎ−２法およびＣ法）で詳述されている条件がそのまま
適用できる。なお、第１０工程から第１２工程はいずれ
を先に実施してしよく、それぞれに対応する生成物が得
られるが、最終的には目的とする化合物（Ｕ−３）へと
変換することが出来る。いずれの工程を先に実施するか
は、化合物（■）　、（ＸＩＩＩ）および（Ｉｖ−３）
の置換基の性質に応じて適宜還択され得る。この様にし
て得られる化合物（ＩＩ−３）は、必要に応じて、文献
公知のピリミジン環上の置換基変換反応により化合物（
Ｉｔ−２）に変換することら出来る。Compound obtained in the 11th step of the 12th king process (rV-3: Y=I()
can be converted to compound (3) by subjecting it to a deesterification reaction. The reaction conditions, reaction solvent, and reaction temperature used are the deesterification reaction of -〇〇OR' and -COOR'' of compound (■) (Note A, method B-1,
The conditions detailed in (method n-2 and method C) can be applied as is. Incidentally, any of the 10th to 12th steps may be carried out first, and the corresponding products will be obtained, but in the end, the desired compound (U-3) cannot be converted. I can do it. Which step is carried out first depends on compounds (■), (XIII) and (Iv-3).
can be appropriately reduced depending on the nature of the substituent. Compound (II-3) obtained in this way can be converted into compound (II-3) by a substituent conversion reaction on the pyrimidine ring known in the literature, if necessary.
It can be done by converting to It-2).

［別間蛋白質核酸酵素、核酸の化学合成、共ｊ″ＬＬ出
版９６３）］ またＸが水酸基である化合物（■−３）以外の化合物し
、上記置換基変換反応に（＝Ｉすことにより、対応する
化合物（Ｘはアミノ基〕に変換することもできる。[Betsuma Protein Nucleic Acid Enzyme, Chemical Synthesis of Nucleic Acid, Co., Ltd. LL Publishing 963)] Also, by using a compound other than the compound (■-3) in which X is a hydroxyl group and performing the above substituent conversion reaction (=I), It can also be converted into a corresponding compound (X is an amino group).

なお、上記、第１工程から第１２工程、あるいは原料化
合物（Ｖ）および（ＸＩ）の製造などにおいて使用され
る反応、試薬ならびに反応条件などに関しては、次に掲
げる文献において公知であり詳細に解説されている。The reactions, reagents, reaction conditions, etc. used in the above steps 1 to 12 or the production of starting compounds (V) and (XI) are publicly known and explained in detail in the following documents. has been done.

［Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉｎｅ、プロテクティブ
・グループス・イン・オルガニック・ケミストリー（ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅ
ｓｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ　ａｎｄ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（
１９７３）］、［パイン・ヘンドリクソン・ハモンド、
有機化学（第４版）　［＋］−［＋１］　、床用書店（
１９８２）］および［Ｍ、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｌ、
Ｆｉｅｓｅｒ、リージエント・フォア・オルガニック・
シンセシス　第１−１３巻（Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｖｏｌ、　１
−１０）、Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　５ｙｄｎｅｙａ
ｎｄ　　Ｔｏｒｏｎｔｏ　　（１９６９−１９８８）コ
また、これらの工程により製造される本発明化合物の中
間体および本発明化合物自体（ｒ）は通常の分離精製手
段、例えば濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフィー、再結
晶などにより、反応混合物からＬｉ２離することか出来
る。[J, F, W, McOmine, Protective Groups in Organic Chemistry
nic Chemistry), Plenum Pre
ss, London and New York (
1973)], [Pine Hendrickson Hammond,
Organic Chemistry (4th Edition) [+]-[+1], Floor Bookstore (
1982)] and [M., Fieser and L.
Fieser, Regent for Organic
Synthesis Volumes 1-13 (Reagents for
Organic 5 synthesis vol, 1
-10), Wiley-1nterscience,
New York, London, 5ydneya
nd Toronto (1969-1988) In addition, intermediates of the compound of the present invention produced by these steps and the compound of the present invention itself (r) can be separated and purified by conventional separation and purification means such as concentration, solvent extraction, chromatography, recrystallization, etc. It is possible to release Li2 from the reaction mixture.

本発明化合物（１）、　（ＩＩ）、　（ＩＩＩ）は塩を
形成していてもよく、かかる塩としては、薬学的に許容
され得る塩基あるいは酸との塩および四級塩が挙げられ
る。塩基の塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金
属、非毒性金属、アンモニウムおよび置換アンモニウム
、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウム
、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、
トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、置換ピリ
ジニウムなどの塩があげられる。酸の塩としては、例え
ば、塩酸、硫酸、哨酸、リン酸、ホウ酸などの鉱酸塩、
シコウ酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−１ルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸などとの有機酸塩が挙げられ
る。四級塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル、メタ
ンスルホン酸メチルエステル、ベンゼンスルホン酸メチ
ルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルエステルナ
トとの塩が挙げられる。The compounds (1), (II), and (III) of the present invention may form salts, and examples of such salts include salts with pharmaceutically acceptable bases or acids, and quaternary salts. Base salts include alkali metals, alkaline earth metals, non-toxic metals, ammonium and substituted ammoniums, such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, aluminum, zinc, ammonium, trimethylammonium, triethylammonium,
Examples include salts of triethanolammonium, pyridinium, substituted pyridinium, and the like. Examples of acid salts include mineral acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, pickled acid, phosphoric acid, and boric acid;
Examples include organic acid salts with sycholic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-1 luenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and the like. Examples of quaternary salts include salts with methyl bromide, methyl iodide, methanesulfonic acid methyl ester, benzenesulfonic acid methyl ester, and p-toluenesulfonic acid methyl ester.

また、化合物（１）、　（ＩＩ）および（ＩＶ）は分子
内塩を形成してもよい。Moreover, compounds (1), (II) and (IV) may form an inner salt.

本発明化合物（１）について具体的に例示すると、たと
えば、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロＥ
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルンブロビルコベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル、Ｎ−［４−［３−
（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ１２．３＝ビリミノ
ン−５−イル）プロピル］ベンゾイル］−１．−グルタ
ミン酸、 Ｎ　　［４−ｆ３−（２，４−−ン・アミ／−６−ヒド
ロキ７−７１１−ピロロ［２，３−ｄＦピリミジン−５
−イル）フロビル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチル、 Ｎ−［４−Ｅ３−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキン
ー７８−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミンン−５−イル）
プロピル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４
−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキ／７Ｈ−ピロロ［
２，ｉｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］ベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−７１
−（−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プ
ロピル］ベンゾイル１−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−
［３−（２−アミノ−４−ヒドロ牛シロ、７−ジヒド０
−５　Ｈ−ビｏｏ［２，３−ｄｌピリミジン−５−イル
）プロピル］ベンゾイル１−Ｌグルタミン酸ジエチル、 １’ｌ−［４−Ｅ２−（２−−アミノ−４−ヒドロキン
６．７−シヒドロー５１Ｊ−ピロロ［２，３−ｄ］ピッ
ミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−＝　Ｌ　−
グルタミン酸ジエチル、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄコビリミジン−５イル）
プロピル１ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル、 Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキン６．７
−シヒドロー５　ｔ（−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジ
ン−５−イル）プロピル］ベンゾイル］−Ｌグルタミン
酸、 Ｎ−［４−［２−（２−アミ７−４〜ヒドロキシ−６，
７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ　−グルタミン
酸、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５１４−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）ブロピルコベンゾイル］−し一グルタミン酸、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５１１−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）−１−メチルプロピル］ベンゾイル１−Ｌグルタミ
ン酸ジエチル、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５Ｈ−ピロロ［２，ａ−ｄ］ピリミジン−５イル）
−１−メチルプロピルコベンゾイル］−Ｌグルタミン酸
、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−７０−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−メチルプロ
ピル」ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［
３−（２，４−／アミ／−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃｌ
］ピリミジン−５−イル）−■−メチルプロピル］ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［３−（２，
４−ジアミノ−７１１−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン
−５−イル）−２−メチルブロピルコベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸、Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
−１−エチルプロピル］ベンゾイル］−Ｌ−１’ルタミ
ン酸、Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミ／　−７８−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−エ
チルフロビルコベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−
［１−［３−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−＝ピロロ［２
，３−ｄｌピリミジン−５−イル）−１−ビニルプロピ
ル］ベンゾイル］−Ｌ−１”ルタミン酸、Ｎ−［４−ｃ
ａ−（２，４〜７アミ／　−７１−１−ピロロ［２，３
−ｄｌピリミジン−５−イル）−２−ビニルプロピル］
ベンゾイル］−Ｌ　−グルタミン酸、Ｎ−［４−［３−
（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄコピリ
ミジン−５−イル）−１−アリルプロピル］ベンゾイル
］−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−１１（２，４−ジア
ミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄコピリミジン−５−イ
ル）−２−アリルプロピル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸、Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−］　−
（］プロペンー１−イルプロビルコベンゾイル１−ｒ、
−クルタミン酸、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［
２□３−ｄ］ピリミジン−５−イル）〜２−（プロペン
−１−イル）プロペン］ベンゾイル］−Ｌ、−グルタミ
ン酸、 Ｎ〜［４−［３−（２，４−ジアミノ−７ｔ（−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−エチニル
プロピル］ベンゾイル］−し一グルタミン酸、Ｎ−［４
−［３−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−チェニルプロビルコ
ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４〜［３−（
２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｔＪ１ピリ
ミジン−５−イル）−１−プロパジルプロピルＪベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［３−（２，４
〜ジアミノ−７１−１−ピロロ［２，３−ｄ１ピリミジ
ン−５−イル）−２−プロパジルプロビル］ベンゾイル
１−し−グルタミン酸、Ｎ−［４−［３−（２，４−ジ
アミノ−７１１−ピロロ−［２，３−ｄコビリミジン−
５−イル）−］−（］プロピンー１−イルプロピル］ベ
ンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミ／　−７１−（−ピ
ロロし２．３−ｄコピリミジン−５−イル）−２−（プ
ロピン−１−イル）プロピル４ベノゾイル２−ｔ−グル
タミン酸、 Ｎ　−１４−４３−（２，４−７アミノー６．７−ジヒ
ドロ−５１４−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジノー５イ
ル）−２−メチルプロピル］ベンゾイル」−Ｌグルタミ
ン酸、 Ｎ　−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒ
ドロー５　Ｈ−ピロロ［２，：３−ｄ］ピリミジン−５
イル）〜ｌ−エチルプロピル１ベンソイル］−Ｌグルタ
ミン酸、 Ｎ−［４−［３−［（２，４−ジアミノ−６，７−シヒ
ドロー５８−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５イル
）−２−エチルプロピル］ベンゾイル］＝Ｌグルタミン
酸、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５　Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５イル
）−１−ビニルプロピル］ベンゾイル１−Ｌグルタミン
酸、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５８−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５イル）
−２−ビニルブロピルコベンゾイル］−り一グルタミン
酸、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５イル）
−１−アリルブロピルコペンゾイル］−Ｌグルタミン酸
、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５　Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５イル
）−２−アリルプロピル］ベンゾイル］−り一グルタミ
ン酸、 Ｎ−［４−［３−（２，４−−ジアミ／−６，７−シヒ
ドロー５１１−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５イ
ル）−ｉ（プロペン−１−イル）プロピル］ベンゾイル
］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５０−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５イル）
−２−（プロペン−１−イル）プロピル］ベンゾイルコ
ーシーグルタミン酸、 Ｎ−［４−Ｉ３−（２，４−ジアミノ−６７−シヒドロ
ー５８−ピロロ［２，３−ｄ］ビリミンン−５イル）−
１−エチニルプロピル］ベンゾイル］し一グルタミン酸
、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５イル）
−２−エチニルプロピル］ベンゾイル］Ｌ−グルタミン
酸、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５１（−ピロロ［２，３−ｄコピリミジン−５イル
）−１−プロパジルプロピル］ベンゾイル］Ｌ−グルタ
ミン酸、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミ／−６，７−シヒド
ロー５８−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５イル）
−２−７’ロバジルプロピル］ベンゾイル］Ｌ−グルタ
ミン酸、 Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−ジヒド
０−５　Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５イル
）−１−（プロピン−１−イル）プロビルコベンゾイル
］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［１−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５１４−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５イル
）−２−（プロピン−１−イル）プロピル］ペン／イル
１−Ｌ−グルタミン酸等が挙げられる。Specific examples of the compound (1) of the present invention include, for example, N-[4-[3-(2,4-diamino-7H-pyrroloE)
2,3-d]pyrimidin-5-yllumbrobylcobenzoyl]-L-diethyl glutamate, N-[4-[3-
(2,4-diamino-7H-pyrrolo12.3=biliminon-5-yl)propyl]benzoyl]-1. -glutamic acid, N[4-f3-(2,4-amino/-6-hydroxy7-711-pyrrolo[2,3-dFpyrimidine-5
-yl)furobyl]benzoyl]-L-diethyl glutamate, N-[4-E3-(2,4-diamino-6-hytroquine-78-pyrrolo[2,3-d]pyrimin-5-yl)
propyl]benzoyl]-L-glutamic acid, N-[4
-[3-(2-amino-4-hydroxy/7H-pyrrolo[
2,id]pyrimidin-5-yl)propyl]benzoyl]-L-diethyl glutamate N-[4-[3-(2-amino-4-hydroxy-71
-(-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)propyl]benzoyl 1-L-glutamic acid, N-[4-
[3-(2-amino-4-hydrobutybean, 7-dihydro 0
-5 H-bio[2,3-dlpyrimidin-5-yl)propyl]benzoyl 1-L diethyl glutamate, 1'l-[4-E2-(2--amino-4-hydroquine 6.7-sihydro) 51J-pyrrolo[2,3-d]pymidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-=L-
Diethyl glutamate, N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-sihydro-5H-pyrrolo[2,3-d cobyrimidin-5yl)]
propyl-1-benzoyl]-diethyl-L-glutamate, N-[4-[3-(2-amino-4-hydroquine 6.7
-Sihydro5t(-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-5-yl)propyl]benzoyl]-L-glutamic acid, N-[4-[2-(2-ami7-4~hydroxy-6,
7-Dihydro5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-sihydro514- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)bropyrucobenzoyl]-monoglutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-sihydro511-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-5-yl)-1-methylpropyl]benzoyl 1-L diethyl glutamate, N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-sihydro 5H-pyrrolo[2,a -d]pyrimidin-5yl)
-1-methylpropylcobenzoyl]-L-glutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino-70-pyrrolo[
2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1-methylpropylbenzoyl]-L-glutamic acid, N-[4-[
3-(2,4-/ami/-7H-pyrrolo[2,3-cl
]pyrimidin-5-yl)-■-methylpropyl]benzoyl]-L-glutamic acid, N-[4-[3-(2,
4-Diamino-711-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-5-yl)-2-methylbropylcobenzoyl]-L
-Glutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)
-1-ethylpropyl]benzoyl]-L-1' rutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diami/-78-
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-ethylfurobylcobenzoyl]-L-glutamic acid, N-
[1-[3-(2,4-diamino-7H-=pyrrolo[2
,3-dlpyrimidin-5-yl)-1-vinylpropyl]benzoyl]-L-1'' rutamic acid, N-[4-c
a-(2,4-7amy/-71-1-pyrrolo[2,3
-dlpyrimidin-5-yl)-2-vinylpropyl]
benzoyl]-L-glutamic acid, N-[4-[3-
(2,4-diamino-7H-pyrrolo[2,3-dcopyrimidin-5-yl)-1-allylpropyl]benzoyl]-L-glutamic acid, N-[4-11(2,4-diamino-7H -pyrrolo[2,3-dcopyrimidin-5-yl)-2-allylpropyl]benzoyl]-L-glutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino-7H-
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-]-
(]propen-1-ylprobylcobenzoyl 1-r,
-curtamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino-7H-pyrrolo[
2□3-d]pyrimidin-5-yl)~2-(propen-1-yl)propene]benzoyl]-L,-glutamic acid, N~[4-[3-(2,4-diamino-7t(- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1-ethynylpropyl]benzoyl]-monoglutamic acid, N-[4
-[3-(2,4-diamino-7H-pyrrolo[2,3-
d]pyrimidin-5-yl)-2-thenylprovircobenzoyl]-L-glutamic acid, N-[4-[3-(
2,4-diamino-7H-pyrrolo[2,3-tJ1pyrimidin-5-yl)-1-propadylpropylJbenzoyl]-L-glutamic acid, N-[4-[3-(2,4
~diamino-71-1-pyrrolo[2,3-d1pyrimidin-5-yl)-2-propazylprobyl]benzoyl-1-glutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino- 711-pyrrolo-[2,3-d cobyrimidine-
5-yl)-]-(]propyn-1-ylpropyl]benzoyl]-L-glutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diami/-71-(-pyrrolo2.3-d pyrimidin-5-yl)-2-(propyn-1-yl)propyl 4benozoyl 2-t-glutamic acid, N-14-43-(2,4-7amino-6,7-dihydro-514-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidino-5yl)-2-methylpropyl]benzoyl"-L-glutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-cyhydro5H-pyrrolo[2,:3- d] pyrimidine-5
yl) ~ l-ethylpropyl 1benzoyl]-L glutamic acid, N-[4-[3-[(2,4-diamino-6,7-sihydro58-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl) -2-ethylpropyl]benzoyl]=L-glutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-sihydro5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl)-1 -vinylpropyl]benzoyl 1-L glutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-sihydro58-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl)
-2-vinylbropyrucobenzoyl]-monoglutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-sihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl)
-1-allylbropylcopenzoyl]-L glutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-sihydro5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl)- 2-allylpropyl]benzoyl]-monoglutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diami/-6,7-sihydro511-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl)- i(propen-1-yl)propyl]benzoyl]-L-glutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-sihydro50-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5 )
-2-(propen-1-yl)propyl]benzoylcocyglutamic acid, N-[4-I3-(2,4-diamino-67-sihydro-58-pyrrolo[2,3-d]bilimin-5yl)-
1-ethynylpropyl]benzoyl]monoglutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-cyhydro5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl)
-2-ethynylpropyl]benzoyl]L-glutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-cyhydro51(-pyrrolo[2,3-dcopyrimidin-5yl)-1] -propadylpropyl]benzoyl]L-glutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diami/-6,7-sihydro58-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl)
-2-7'lobadylpropyl]benzoyl]L-glutamic acid, N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-dihydro0-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- N-[1-[3-(2,4-diamino-6,7-cyhydro514-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-5yl)-2-(propyn-1-yl)propyl]pen/yl-1-L-glutamic acid, and the like.

ｍ世 本発明における化合物（Ｉ）は、マウス腫瘍細胞株系（
Ｐ３８ｇ、Ｌ１２１０．　Ｌ５１７８Ｙ、　Ｂ１０　ｍ
ｅｌａｎｏｍａ。Compound (I) in the present invention is a mouse tumor cell line (
P38g, L1210. L5178Y, B10m
elanoma.

ＭｅｔｈＡ、　Ｌｅｗｉｓ　Ｌｕｎｇ　　Ｃａｒｃｉｎ
ｏｍａＳＳ１８０　　ｓａｒｃｏｍａ。MethA, Lewis Lung Carcin
omaSS180 sarcoma.

Ｅｒｈｌｉｃｈ　Ｃａｒｃｉｎｏ＋＊ａ、　Ｃｏ１ｏｎ
３８）　、およびヒト肺瘍創胞株系（ＩＩＬ６０、ＫＢ
、　Ｌｕ６５）に対して優れた抗腫瘍効果を示すととも
に、温血動物か保有する腫瘍［例、黒色腫（叩ｅＩａｎ
ｏｍａ＞　、肉腫（ｓａｒｃｏｍａ）、肥満細胞１ｋｌ
　（ｍａｓＬｏｃｙｔｏｍａ）　、癌Ｉｌ！１（ｃａｒ
ｃｉｎｏｍａ）　、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）など
］を減少させる作用、並びに腫瘍を保有する温血動物の
生存期間を延長する作用を有する。Erhlich Carcino+*a, Co1on
38), and a human lung tumor follicle line (IIL60, KB
, Lu65), and also shows excellent antitumor effects against tumors found in warm-blooded animals [e.g., melanoma (Lu65)].
oma>, sarcoma, mast cell 1kl
(masLocytoma), Cancer Il! 1 (car
cinoma), neoplasia, etc.] and prolongs the survival period of warm-blooded animals bearing tumors.

以下に、本発明における化合物（１）の薬理効果を示す
実験結果について記載する。Below, experimental results showing the pharmacological effects of compound (1) in the present invention will be described.

後述する実施例で得られる化合物のＫＢ細胞に対する細
胞増殖抑制効果（ＩＣ，。）を下記の方性により測定し
た。The cell proliferation inhibitory effect (IC, .) on KB cells of the compounds obtained in the Examples described below was measured according to the following method.

常法により調製したヒト５咽腔癌ＫＢ細胞（１×１０４
個／〃辺）を９６穴マイクロウエルプレートに各式０．
ｌｙｆずつ接種し、３７°Ｃ，５％ＣＯｔの条件下で２
４時間静置培養した。これに実施岡化合物のｌＯ％ＭＥ
Ｍ（白水製薬）溶液を添加し、再び、３７°Ｃ１５％Ｃ
Ｏ２の条件下で７２侍間静置培養した。ついで、培養岐
をマイクロピペットで除去し、新たにＭＴ　′Ｆ（同じ
化学）の１０％ＭＥＭ溶液（１，０ｍｇ／ａ４）　ｏ、
　　ｌｈｄを加え、３７°Ｃで４時間培養、さらに１０
％５ＤＳ（相光純薬）溶液０．１η辺を加えて、３７°
Ｃで２４時間培養を続けた。５９０ｎｍの波長で吸光度
をホ１ｊ定し、無処理対照群の細胞数を５０％に減少さ
せるのに要した薬物の１農度をその化合物の！ｃ５ｏ値
とした。得られた結果を第１表に示す。Human 5-pharyngeal carcinoma KB cells (1 x 104
cells/〃side) for each formula in a 96-well microwell plate.
lyf was inoculated and incubated at 37°C and 5% COt for 2 days.
The cells were incubated statically for 4 hours. The lO%ME of the Oka compound carried out in this
Add M (Hakusui Pharmaceutical) solution and heat again at 37°C 15%C.
The cells were statically cultured for 72 hours under O2 conditions. Then, remove the culture with a micropipette and add a new 10% MEM solution (1.0 mg/a4) of MT'F (same chemistry).
lhd was added, cultured at 37°C for 4 hours, and further incubated for 10
%5DS (Aiko Pure Chemical) solution 0.1η side added, 37°
Culture was continued for 24 hours at C. The absorbance was measured at a wavelength of 590 nm, and one degree of the drug required to reduce the number of cells in the untreated control group to 50% was calculated as the amount of the compound! It was taken as the c5o value. The results obtained are shown in Table 1.

第り表 実施例４の化合物　　　　　　０．０００３実施例６の
化合物　　　　　　０．０８実施例１６の化合物　　　
　　０．０００６次に、後述する実施例１４で得られる
化合物の１−Ｉ　Ｌ　−６０およびＨＥＬに対する増殖
抑制効果（ＩＣｓｏ）を下記の方法により測定した。Table 1 Compound of Example 4 0.0003 Compound of Example 6 0.08 Compound of Example 16
0.0006 Next, the growth inhibitory effect (ICso) of the compound obtained in Example 14, which will be described later, on 1-IL-60 and HEL was measured by the method described below.

（１）ｌ：　ｌ−白血病細胞ＨＬ−６０（２ＸＩＯ’個
／ｄ）を、本発明化合物を含むＧＩＴ培地（和光純薬）
に懸濁し、９６穴マイクロウエルプレートに各式０．２
−ずつ接種した。３７°Ｃ１５％ＣＯ，の条件下で６８
時門静置培養し、ｌμＣｉの［３Ｈ］チミジン（５Ｃｉ
／　ｍ＋＊ｏｌ）を加え、更に４時間培養を続けた。細
胞内へのチミジンの取り込みを測定するため、酸不溶性
山分をグラスフィルターに捕集し、その放射活性を肢体
シンチレーションカウンターにて測定した。細胞内へ取
り込まれる放射活↑ＩＬを無処理対Ｐ、べ群の５０％に
減少させるのに要した薬物の濃度をその化合物のＩＣ，
、値として求めた。(1) l: l-leukemia cells HL-60 (2XIO' cells/d) were placed in a GIT medium containing the compound of the present invention (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
0.2 of each formula into a 96-well microwell plate.
- were inoculated. 68 under the conditions of 37°C, 15% CO,
After static culture, 1 μCi of [3H]thymidine (5Ci
/m+*ol) was added, and the culture was continued for an additional 4 hours. To measure the uptake of thymidine into cells, the acid-insoluble fraction was collected on a glass filter, and its radioactivity was measured using a limb scintillation counter. The concentration of the drug required to reduce the radioactivity ↑IL taken into cells to 50% of the untreated vs. P and control group is defined as the IC of the compound.
, was calculated as a value.

（２）ヒト胎児正常Ｊ１ｉｌｉ繊維芽細胞１１ＥＬ（Ｉ
ＸＩＯ’個／淑）をＭＥＭ培地（日本フロラ・ラボラト
リーズ）に懸濁し、９６穴マイクロウエルプレートに各
式０．１ｙｆずつ接種した。３７°Ｃ，５％ＣＯ２の条
件下で２４時間静置した後、本発明化合物を含むＭＥＭ
培地を加え、引き続き７２時間培養した。(2) Human fetal normal J1ili fibroblasts 11EL (I
XIO' cells/Yuk) were suspended in MEM medium (Japan Flora Laboratories) and inoculated into a 96-well microwell plate at 0.1 yf of each formula. After standing for 24 hours under the conditions of 37°C and 5% CO2, MEM containing the compound of the present invention
A medium was added and the culture was continued for 72 hours.

培地をｌμｇ／−のＭＴＴ（同口化学）を含む培地と交
換し１０％５ＤＳ（相光純薬）を加え、更に一夜培養し
た後、５９０ｎ＋＋＋の吸光度をマルチスキセン（タイ
ターチック社）にて測定した。無処理対ｌ１ｒＪ。The medium was replaced with a medium containing 1 μg/- of MTT (Doguchi Kagaku), 10% 5DS (Soiko Pure Chemical Industries) was added, and after further culturing overnight, the absorbance of 590n+++ was measured using Multisukisen (Titertic Co., Ltd.). did. untreated vs. l1rJ.

群と比較してＩＣ５゜値を決定した。得られた結果を第
２表に示す。IC5° values were determined in comparison with groups. The results obtained are shown in Table 2.

第２表 供試化合物　　　ＨＬ−６０ＨＥＬ （μｇ／ｄ）　　　　（μｇ／Ｍｌ） 実施例１４の化合物　　０．０４　　　　　　＞　２０
．０上記実験結果から明らかなごとく、化合物（Ｄは、
ヒ）４％咽腔癌ＫＢ細胞およびヒト白血病細胞ＨＬ　−
６０に対して優れた細胞増殖抑制効果を示し、ヒト胎児
正常肺′Ａ維芽細胞ＨＥ　Ｌに対してほとんど細胞毒性
を示さない。また、本発明化合物（１）或はそれらの塩
は低毒性でかっＳ！ｊ１著な抗腫瘍作用を有する。従っ
て、化合物（＋）またはそれらの塩を含有する製剤は、
温血動物とりわけ哺乳動物（例、マウス、ラット、ネコ
、イヌ、ウサギなど）の腫瘍の治療を目的とした抗腫瘍
剤として用いることが出来る。Table 2 Test compound HL-60HEL (μg/d) (μg/Ml) Compound of Example 14 0.04 > 20
．． 0 As is clear from the above experimental results, the compound (D is
h) 4% pharyngeal cancer KB cells and human leukemia cells HL −
It exhibits an excellent cell proliferation inhibitory effect on human fetal normal lung 'A' fibroblast cells HEL, and exhibits almost no cytotoxicity on human fetal normal lung 'A' fibroblast cells HEL. Moreover, the compound (1) of the present invention or a salt thereof has low toxicity. j1 Has a remarkable antitumor effect. Therefore, preparations containing compound (+) or their salts are
It can be used as an antitumor agent for the treatment of tumors in warm-blooded animals, especially mammals (eg, mice, rats, cats, dogs, rabbits, etc.).

抗腫瘍剤として用いる場合、化合物（１）またはそれら
の塩を、それ自体あるいは通常用いられる方法により薬
理学的に許容されうる担体、賦形剤、希釈剤などを使用
して、例えば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル削、型剤、
注射剤などの形態として、経口的または非経口的に投与
し得る。投与量は、対象動物、疾患、症状、化合物の種
類、投与経路などにより異なるが、例えば、経口投与の
場合は本発明化合物として上記温血動物に１日当たり約
２０〜１００　ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与の場
合は１日当たり約ｌ、０〜５０　ｍｇ／ｋｇである。注
射剤としての投与方法としては、筋肉内注射、腹腔的注
射、皮下注射、静脈注射などが挙げられる。When used as an antitumor agent, compound (1) or a salt thereof can be prepared by itself or by a commonly used method using a pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, etc., for example, as a powder, Granules, tablets, capsules, molds,
It can be administered orally or parenterally in the form of an injection. The dosage varies depending on the target animal, disease, symptoms, type of compound, route of administration, etc., but for example, in the case of oral administration, the compound of the present invention is administered to the warm-blooded animal at about 20 to 100 mg/kg body weight per day. , about 1 per day for parenteral administration, 0-50 mg/kg. Examples of administration methods for injections include intramuscular injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection, and intravenous injection.

上記製剤化は、自体公知の方法に従って行われる。−に
記経口製剤、例えば、錠剤を製造する際には、結合剤（
例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、マクロコールナど）、崩壊剤（例
、デンプン、カルポキンメチルセルロースノＪルシウム
など）、滑ｉＲＭ　（１＠Ｉ、ステアリン酸マグネンウ
ム、タルクなど）などを適宜配合することが出来る。The above formulation is performed according to a method known per se. - When manufacturing oral preparations, such as tablets, binders (
(e.g., hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, macrocorna, etc.), disintegrants (e.g., starch, carpoquin methylcellulose, lucium, etc.), lubricant iRM (1@I, magnenium stearate, talc, etc.) as appropriate. You can.

また、非経口製剤、例えば、注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベンジ
ルアルコール、クロロ”１９／−ル、バラオキシ安息香
酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなど）、緩衝液
（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液など）な
どを適宜配合することが出来る。In addition, when manufacturing parenteral preparations, such as injections,
Isotonic agents (e.g., glucose, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.), preservatives (e.g., benzyl alcohol, chloro'19/-ol, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, etc.), buffers A liquid (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer, etc.) can be blended as appropriate.

錠剤の製造の具体例としては、例えば１錠当たりの使用
量として本発明化合物的１．０〜２５　ｍｇ、乳糖１０
０〜５００　ｍｇ、　：Ｉ−７ス９−　ｆ約５０〜１０
０Ｂ。As a specific example of the production of tablets, for example, the amount used per tablet is 1.0 to 25 mg of the compound of the present invention, 10 mg of lactose, etc.
0-500 mg, :I-7su9-f approx. 50-10
0B.

ヒドロキシプロピルセルロース約５〜２０　ｍｇを掌性
により混合し、顆粒化し、コーンスターチおよびステア
リン酸マグネシウムと混和後、打錠して、１錠約１００
〜５００　ｍｇ、直径的３〜１０　ｍｍの錠剤とする。Approximately 5 to 20 mg of hydroxypropylcellulose is mixed by hand, granulated, mixed with corn starch and magnesium stearate, and then compressed into tablets, each containing approximately 100 mg of hydroxypropyl cellulose.
~500 mg tablets with a diameter of 3-10 mm.

また、この錠剤を１錠当たりの使用量として、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート（約１０〜２０
　ｍｇ）とヒマシ浦（０，５〜２ｍｇ）とを濃度約５〜
ｌＯ％となるように溶解したアセトンエタノール混液を
用いて、コーティングすることにより腸溶性の被覆錠と
することも出来る。In addition, the usage amount per tablet of this tablet is hydroxypropyl methylcellulose phthalate (approximately 10 to 20
mg) and Himashiura (0.5~2mg) at a concentration of about 5~
Enteric-coated tablets can also be made by coating with a mixture of acetone and ethanol dissolved at 10%.

注射剤の調整の具体例としては、例えば、１アンプル当
たりの使用量として、本発明化合物のナトリウム塩約２
．０〜５０　ｍｇを約２艷の生理食塩水に溶解したもの
をアンプルに注入した後密封をし、これを約１１０°Ｃ
で約３０分間熱滅菌するか、あるいは該ナトリウム塩約
２，０〜５０ｍｇを、約１０〜４０　Ｂのマンニトール
またはソルビトールを約２　ｈａの滅菌した蒸留水にと
かした後アンプルに注入し、これを凍結乾燥して封をす
ることによっても調整することが出来る。凍結乾燥した
化合物の使用量に際しては、該アンプルを開封し、例え
ば生理食塩水に化合物の濃度が約１．０〜２５　ｍｇｌ
ｔｒ＆となるように溶解した溶液とし、皮下、静脈また
は筋肉内に投与する注射剤とすることが出来る。As a specific example of preparation of an injection, for example, the amount used per ampoule is about 20% of the sodium salt of the compound of the present invention.
．． 0 to 50 mg dissolved in about 2 liters of physiological saline is injected into an ampoule, sealed, and heated to about 110°C.
Heat sterilize for about 30 minutes at It can also be prepared by freeze-drying and sealing. When using the lyophilized compound, open the ampoule and add the compound to a concentration of about 1.0 to 25 mgl in physiological saline, for example.
It can be prepared as a solution by dissolving it so that it becomes tr&, and can be made into an injection that can be administered subcutaneously, intravenously, or intramuscularly.

実施例 以下に参考例と実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。EXAMPLES The present invention will be specifically explained below with reference examples and examples.

参考例１ ５−［４−（ｊｅｒｋ−ブトキシカルボニル）フェニル
］ペンタン酸メチルの製造： アルコン雰囲気下、乾燥ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（
ｓ２ｏｙ）にカリウム（２５ｇ）を加え、３時間加熱還
流し完全に溶解した。２０°Ｃに冷却しエーテル（３０
０ｄ　）を加えた後、クロトン酸メチル（６３，９３ｇ
）と４−ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１，０
ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール−エーテル溶酸（２
＋　１゜３０（ｌｄ）を内Ｍｔｏ’Ｃに保ちながらゆっ
くり加える。Reference Example 1 Production of methyl 5-[4-(jerk-butoxycarbonyl)phenyl]pentanoate: Under an alkone atmosphere, dry tert-butyl alcohol (
Potassium (25 g) was added to the mixture and heated under reflux for 3 hours to completely dissolve it. Cool to 20°C and add ether (30
0d), then methyl crotonate (63.93g
) and tert-butyl 4-formylbenzoate (71,0
g) tert-butyl alcohol-ether soluble acid (2
Slowly add +1°30 (ld) while keeping the inner Mto'C.

同温度で２時間撹拌後、冷却しつつｌ規定硫酸水素カリ
ウム水溶液（７５０ｄ）を加えてｐ１１４に調整した。After stirring at the same temperature for 2 hours, 1N potassium hydrogen sulfate aqueous solution (750d) was added while cooling to adjust the temperature to 114.

エーテルで抽出し、水ついで飽和食塩水で洗浄した後、
減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル（
１００ｄ）に溶解し５ｘＰｄ−Ｃ（１５ｇニエンゲルハ
ルト社製）を加えて、水素圧４ｋｇ／Ｃ−条件下、室温
で３時間激しく撹社した。触媒を濾去し、減圧下溶媒を
留去、残渣に乾燥メタノール（２００成）、４−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（３０ｍｇ）、ジクロロ
メタン（２５０成）を加え、ついで１．３−ジシクロへ
キシルカルボジイミド（１３２ｇ）のジクロロメタン溶
液（２５０ｄ　）を０°Ｃでゆっくり；’＋′２ｉ下し
た。室温で１８時間撹拌した後０°Ｃに冷却し、酢酸（
３ｏｙ）を加えて０°Ｃで３０分間、室温で３０分間撹
拌した。生じた沈澱物を濾去し、濾液を減圧下濃縮乾固
、残渣に酢酸エチル（１０ｈ４）を加え０℃で２時間放
置、再び生じた沈澱物を濾去した。濾液を減圧下に濃縮
、残渣をカラムクロマトグラフィー（担体；シリカゲル
、１００　ｇ、展開溶媒；エーテル：ヘキサン−１＋１
５→ｌ：５）で精製したと目的物（５９，７ｇ）が得ら
れた。After extraction with ether and washing with water and saturated saline,
The solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate (
100d) and 5xPd-C (15g Niengerhard) was added thereto, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen pressure of 4kg/C. The catalyst was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was mixed with dry methanol (200%), 4-(N,
N-dimethylamino)pyridine (30 mg) and dichloromethane (250%) were added, and then a solution of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (132 g) in dichloromethane (250 d) was slowly added to the mixture at 0°C. After stirring at room temperature for 18 hours, it was cooled to 0°C, and acetic acid (
3oy) and stirred at 0°C for 30 minutes and at room temperature for 30 minutes. The resulting precipitate was filtered off, the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure, ethyl acetate (10h4) was added to the residue, and the mixture was allowed to stand at 0° C. for 2 hours, and the re-formed precipitate was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (carrier: silica gel, 100 g, developing solvent: ether: hexane-1+1).
The desired product (59.7 g) was obtained by purification using 5→1:5).

沸点（ｈ）　１４５−１５５°Ｃ／　０．２−０．３ｍ
ｍＨｇ。Boiling point (h) 145-155°C/0.2-0.3m
mHg.

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　　：　２９８０．２９５０．　１
７４０．１７１２．１６０５ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、＋）δ：　１．４０−１．７
５　（４１１，ｍ）１．５５　　（９）１．ｓ）、　　
　２．１５−２．４５　　（２１１，ｍ）、　　２．５
０−２．７５　　（２１！。IR (Neat): 2980.2950. 1
740.1712.1605cm-''H-NMR (CDCI, +) δ: 1.40-1.7
5 (411, m) 1.55 (9) 1. s),
2.15-2.45 (211, m), 2.5
0-2.75 (21!.

ｍ）、　３．６２　（３１１，ｓ）、　７．１６　（２
１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、　７．８５　（Ｉｆ。m), 3.62 (311,s), 7.16 (2
11, d, J=811z), 7.85 (If.

ｄ、　Ｊ−８１１ｚ）。d, J-811z).

参考例２ ５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル
１−２ヨードペンタン酸メチルの製造 アルゴン雰囲気下ジイソプロピルアミン（２，４８ｇ）
のテトラヒドロフランＣ室液（ｌｏａｄ）に０℃でブチ
ルリチウム（２４，５ｍｍｏｌ）のヘキサン１８液（１
５゜３雌）を加え１０分間撹１１！　した溶液に、−７
８°Ｃで参考例１で得られた化合物（６，５３ｇ）のテ
トラヒドロフラン溶ｉ（！　（５０ｄ）を３０分間かけ
て滴下した。３０分間撹拌したのちヨウ素（５，６６ｇ
）のテトラヒドロフラン溶ｉ＆　（３０淑）を加えさら
に２０分間撹拌した。Reference Example 2 Production of methyl 5-[4-(tert-butoxycarbonyl)phenyl 1-2 iodopentanoate Diisopropylamine (2,48 g) under argon atmosphere
Butyl lithium (24.5 mmol) in hexane 18 solution (1
Add 5°3 female) and stir for 10 minutes 11! -7 to the solution
At 8°C, a solution of the compound (6.53 g) obtained in Reference Example 1 in tetrahydrofuran (! (50d) was added dropwise over 30 minutes. After stirring for 30 minutes, iodine (5.66 g)
) dissolved in tetrahydrofuran (30 ml) was added, and the mixture was further stirred for 20 minutes.

３０分間かけて０°Ｃに昇温し、１規定硫酸水素カリウ
ム水溶液３０ｄを滴下してｐ１１４に調整後エーテルで
抽出した。有機層を１規定炭酸カリウム水溶液、つづい
て飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残１査をカラム
クロマトグラフィー（エーテル−へキサン、ｌ：９）で
精製したと目的物（４，７３６ｇ）が得られた。The temperature was raised to 0°C over 30 minutes, and 30 d of 1N potassium hydrogen sulfate aqueous solution was added dropwise to adjust the temperature to 114, followed by extraction with ether. The organic layer was washed with a 1N aqueous potassium carbonate solution and then with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by column chromatography (ether-hexane, 1:9) to obtain the desired product (4,736 g).

ＩＲ（Ｎｅａｔ）　　＋　　２９９０．　２９０５．　
１７４４．１７１８゜１６１２　ｃｃｍ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．４５−１．８０　
（２Ｈ，ｍ）。IR(Neat)+2990. 2905.
1744.1718°1612 ccm H-NMR (CDC13) δ: 1.45-1.80
(2H, m).

１．５８　（９１１，ｓ）、　１．８０−２．１６　（
２Ｈ，ｍ）、　２．６９　（２Ｈ，Ｌ、Ｊ７１１ｚ）、
　３．７２　（２１１，ｓ）、　４．３０　（ｌｉｔ、
ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）、　７．２０（２１１，ｄ、　Ｊ＝
８１１ｚ）、　７．９０　（２１１，ｄ、　Ｊ＝８１１
ｚ）。1.58 (911,s), 1.80-2.16 (
2H, m), 2.69 (2H, L, J711z),
3.72 (211,s), 4.30 (lit,
t, J=711z), 7.20(211,d, J=
811z), 7.90 (211,d, J=811
z).

参考例３ ’［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］
−２−（ジシアノメチル）ペンタン酸メチルの製造：水
素化ナトリウム（１，３５６ｇ）のジメチルスルホキノ
ド懸濁肢（８＋Ｊりに水冷条件下マロノニトリル（３，
３７ｇ）のジメチルスルホキシド溶ｌ夜（８成）を加え
１５分間撹拌した。この溶酸に参考例２で得られた化合
物（４，７３６ｇ）のジメチルスルホキシド溶ｉ１Ｍ　
（＋２−）を滴下し室温で１時間撹拌後、０°Ｃでｌ規
定硫酸水素カリウム水溶液４５ｄを加えてエーテルで抽
出した。エーテル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（担体；シリカゲル、２００　ｇ、展開
溶媒；酢酸エチル：ヘキサン−１：５）で精製したと目
的物（３，３３ｇ）が得られた。Reference example 3 '[4-(tert-butoxycarbonyl)phenyl]
-Production of methyl 2-(dicyanomethyl)pentanoate: Malononitrile (3,
37 g) dimethyl sulfoxide solution (8 compositions) was added and stirred for 15 minutes. Dissolve the compound (4,736 g) obtained in Reference Example 2 in dimethyl sulfoxide in this dissolved acid.
(+2-) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. At 0°C, 45 d of 1N potassium hydrogen sulfate aqueous solution was added, and the mixture was extracted with ether. The ether layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, 200 g, developing solvent: ethyl acetate:hexane-1:5). The desired product (3.33 g) was obtained.

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　２９７０．　２９３０．２２
５２．　１７４０．　１７１３１６０８　ｃ＋ｓ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．６０−２．０５
　（４１（、ｍ）。IR (Neat): 2970. 2930.22
52. 1740. 17131608 c+s-''H-NMR (CDC13) δ: 1.60-2.05
(41 (, m).

１．４８　（９Ｈ，ｓ）、　　２．７０　（２Ｈ，ｂｒ
ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．９０−３．１５（１１１
，１Ｍ）、　３．８２　（３ｔｌ、ｓ）、　４．０４　
（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）、　７．２０　（２１１
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．９２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）。1.48 (9H, s), 2.70 (2H, br
t, J=7Hz), 2.90-3.15(111
, 1M), 3.82 (3tl, s), 4.04
(Ill, d, J=711z), 7.20 (211
, d, J=8Hz), 7.92 (2H, d, J=8
Hz).

参考例４ ４−［３−（２−アミ／−７−ベンジル−３−イソプロ
ピルオキ／メチル−４（３Ｈ）−オキソピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン〜５−イル）〜ｌ−オキンー２−プロ
ペニル］安息香酸メチルの製造： ２−アミノ−７−ベンジル−３−イソプロピルオキシメ
チル−４（３１１）−オキソピロロ［２，３−ｔ１コピ
リミジン−５カルバルデヒド（１，７ｇ）をメタノール
−テトラヒドロフラン混ｉ夜（１０：Ｉ、３３ａｆ）に
懸濁し、これにナトリウムメチラートのメタノール溶１
夜（６，２５＋＋＋Ｍ（目当、ａ７５ｙ）を加え溶解し
た。ついで４−メトキ／カルホニルアセトフエ／ン（２
，２３ｇ）を添加シ、室温で１５時間撹拌した。析出物
を濾取し、少量のメタノールおよびエーテルで洗浄後、
乾燥すると［１的物（２，０２ｇ’）が黄色針状晶とし
て得られた。Reference Example 4 4-[3-(2-ami/-7-benzyl-3-isopropyloki/methyl-4(3H)-oxopyrrolo[2,3
-d]pyrimidin-5-yl)-l-oquine-2-propenyl]methyl benzoate: 2-amino-7-benzyl-3-isopropyloxymethyl-4(311)-oxopyrrolo[2,3-t1 co Pyrimidine-5 carbaldehyde (1.7 g) was suspended in a methanol-tetrahydrofuran mixture (10:1, 33af), and a methanol solution of sodium methylate was added to the solution.
Night (6,25+++M (target, a75y) was added and dissolved. Then, 4-methoxy/carbonylacetophenone (2
, 23 g) and stirred at room temperature for 15 hours. After filtering the precipitate and washing with a small amount of methanol and ether,
Upon drying, the product (2.02 g') was obtained as yellow needles.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　：　３４８０．３３５０．１７１
０．１６ｇ０．１６２０゜１５５０、　　＋３７５．１
２８０．１２１０．　１１１０．１０６０．７７５．ａ
ｍ’　１１−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．２３
（６１１，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．９３（３１１，ｓ
）、　３．８０−４．０７（ｉｔ（、ｍ）、　５．１５
（２１１，ｓ）、　５．６３（２Ｉｆ、　ｓ）、　６．
９２（ｉｌｌ、　ｓ）、　７．１０−７．４０（５１（
、ｍ）、　７．７３（ｌｆｌ、　ｄ。IR(KBr): 3480.3350.171
0.16g0.1620°1550, +375.1
280.1210. 1110.1060.775. a
m' 11-N M R (CDCl2) δ: 1.23
(611,d, J=6Hz), 3.93(311,s
), 3.80-4.07(it(,m), 5.15
(211, s), 5.63 (2If, s), 6.
92(ill, s), 7.10-7.40(51(
, m), 7.73 (lfl, d.

Ｊ＝１５１１ｚ）、　　８．１３（４Ｈ，ｓ）、　　８
．６０（１１１，ｄ、Ｊ＝１５１１ｚ）。J=1511z), 8.13(4H,s), 8
．． 60 (111, d, J=1511z).

参考例５ ４−［３−（２−アミ／−３−イソプロピルオキ／メチ
ル４（３１１）−オキソ−５，６−シヒドロビロロ［２
，３−ｄｌピリミジン−５−イル）プロピルコ安息香酸
メチルの製）￥ｉ：参考例４で得られた化合物（２，Ｏ
ｌｇ）をメタノール−テトラヒドロフラン混液（３：４
．３５０Ｍ１）に溶解し、ｌ規定塩酸（８成）及び１０
％Ｐｄ−Ｃ（４ｇ、エンゲルハルト社製）を加えた後、
水素雰囲気下４８時間接触還元を行った。触媒を濾去し
、濾液を中和後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカ
ケルカラムクロマトグラフィー（担体・１００　ｇ、　
ｌｆｆ１開溶媒：２〜４％エタノール含有クロロホルム
）で分離精製すると目的物（０，６８ｇ）が無色粉末と
して得られた。Reference Example 5 4-[3-(2-ami/-3-isopropylox/methyl 4(311)-oxo-5,6-cyhydrovirolo[2
,3-dlpyrimidin-5-yl)propylcobenzoate methyl) ￥i: Compound obtained in Reference Example 4 (2,O
lg) in a methanol-tetrahydrofuran mixture (3:4
．． 350M1), 1N hydrochloric acid (8 compositions) and 10
After adding %Pd-C (4 g, manufactured by Engelhard),
Catalytic reduction was performed under a hydrogen atmosphere for 48 hours. After removing the catalyst by filtration and neutralizing the filtrate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (100 g of carrier,
The target product (0.68 g) was obtained as a colorless powder by separation and purification using lff1 opening solvent (chloroform containing 2 to 4% ethanol).

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３２１０．２９８０．　１７２５
．　１６２５．１５８０１５１０、　１４３５．　１２
７５．　１１？５．１１００．１０６０　ｃｍ’　１４
−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ：　ｌ、　１７（３１１
，ｄ、　Ｊ・６１１ｚ）、　１．１９（３１１，ｄ、　
Ｊ＝６Ｈｚ）、　　１．５０−２．　Ｈ，（４１１，ｍ
）、　２．７０（２１ｉ、　Ｌ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）
、　３．０７−３．７７（３１１，ｍ）、　３．８０−
４．０６（ＩＩＩ、　ｍ）。IR(KBr): 3210.2980. 1725
．． 1625.15801510, 1435. 12
75. 11?5.1100.1060 cm' 14
-NMR(CDCl2)δ: l, 17(311
, d, J・611z), 1.19 (311, d,
J=6Hz), 1.50-2. H, (411, m
), 2.70 (21i, L, J=7.511z)
, 3.07-3.77 (311, m), 3.80-
4.06 (III, m).

３、８７（３Ｈ，ｓ）、　５．０３および５．５７（２
＋１．　ＡＢｑ）、　７．２１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．
５１１ｚ）、　　７．９１（２１１，ｄ、　Ｊ＝７．５
１１ｚ）。3, 87 (3H, s), 5.03 and 5.57 (2
+1. ABq), 7.21 (2H, d, J=7.
511z), 7.91 (211,d, J=7.5
11z).

参考例６ ４−［２−（２−アミノ−７−ベンジル−３−イソプロ
ピルオキシメチル−４（３Ｈ）−オキソピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］安息香酸メチ
ルの製造： ２−７ミ／−７−ベンジル−３−イソプロピルオキシメ
チル−４（３Ｈ）−オキソピロロ［２，３ｄ］ピリミジ
ン−５−カルバルデヒド（２，０４ｇ）の乾燥メタノー
ル懸濁液（８４１ｎ１）にｐ−メトキシ力ルボニルベン
ジルトリフェニルホスホニウムブロミド（３，２４ｇ）
を加え撹拌した。ついでナトリウムメチラートのメタノ
ール溶液（ナトリウムとして６．６ｎ＋Ｍ相当）を加え
、室温で１．５時間撹拌して黄色針状晶が析出した。こ
れを濾取し、メタノールおよびエーテルで洗浄後乾燥す
ると目的物（シス体、１．４９ｇ）が得られた。母液を
シリカゲルカラム（担体：ｌＯＯｇ）クロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル−へ牛サン、１：４→ｌ：３
）で精製するとさらに目的物のシス−トランス混合物（
０，９ｇ）が黄色粉末として得られた。Reference example 6 4-[2-(2-amino-7-benzyl-3-isopropyloxymethyl-4(3H)-oxopyrrolo[2,3
-d]pyrimidin-5-yl)ethynyl]methyl benzoate: 2-7mi/-7-benzyl-3-isopropyloxymethyl-4(3H)-oxopyrrolo[2,3d]pyrimidine-5-carbaldehyde (2,04 g) of p-methoxycarbonylbenzyltriphenylphosphonium bromide (3,24 g) in dry methanol suspension (841n1)
was added and stirred. Then, a methanol solution of sodium methylate (corresponding to 6.6n+M as sodium) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours to precipitate yellow needles. This was collected by filtration, washed with methanol and ether, and dried to obtain the desired product (cis form, 1.49 g). The mother liquor was chromatographed on a silica gel column (carrier: 100 g) (developing solvent: ethyl acetate-to-beef sanitation, 1:4 → 1:3
) to further purify the target product as a cis-trans mixture (
0.9 g) was obtained as a yellow powder.

シス体＋　　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３４０．３２２
０．２９８０．１７＋５１６９０、１６２５．１６００
．　＋５３０゜１４３０、１２８０．１１７５．１．１
０５１０６０、　９９５ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（２，）δ：　１．２０（６１１
，ｄ、　Ｊ　＝　６１１ｚ）。Cis body + I R (KBr): 3340.322
0.2980.17+51690, 1625.1600
．． +530°1430, 1280.1175.1.1
051060, 995cm-''H-NMR (CDC(2,)δ: 1.20(611
, d, J = 611z).

３、１３７（３１１，ｓ）、　３．８０−４．０７（ｉ
ｌｌ、　ｍ）、　５．１４（２８，ｓ）。3, 137 (311, s), 3.80-4.07 (i
ll, m), 5.14 (28, s).

５、３２（２１１，ｓ）、　５．６０（２１１，ｓ）、
　６．７７（Ｉｌｌ、　ｓ）、　７．１０７．３７（５
１１，ｍ）、　７．４３（２Ｈ，ｓ）、　７．５０（２
１１，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）。5, 32 (211, s), 5.60 (211, s),
6.77 (Ill, s), 7.107.37 (5
11,m), 7.43(2H,s), 7.50(2
11, d, J=911z).

７、９５（２１１，ｄ、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）。7, 95 (211, d, J = 9 Hz).

参考例７ ４−［２−（２−アミノ−３−イソプロピルオキシメチ
ル−４（３Ｈ）−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］安息香酸メ
チルの製造： 参考例６で得られた化合物（１，６ｇ）を１４例５と同
様の反応に付すと目的物（０，６２ｇ）が得られた。Reference Example 7 4-[2-(2-Amino-3-isopropyloxymethyl-4(3H)-oxo-5,6-dihydropyrrolo[2
,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]methyl benzoate: The compound obtained in Reference Example 6 (1.6 g) was subjected to the same reaction as in Example 5 to obtain the desired product (0.62 g). was gotten.

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（３）δ：　１．１？（３１１
，ｄ、　Ｊ＝　６１１ｚ）。')I-NMR(CDC(3)δ: 1.1?(311
, d, J= 611z).

１．２０（３１１，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、　　１．４７
−２．０（ＩＨ，ｍ）、　　２．１０−２．４３（Ｌｌ
ｌ、ｍ）、　　２．６５（２１（、ｔ、Ｊ＝ｉｌＨｚ）
、　　２．９７−３．６０（３ＩＩ、　ｍ）、　　３．
７３−４．０７（Ｉｌｌ、　ｍ）、　　３．９０（３Ｈ
，ｓ）、　　４．４７（２Ｉｔ、ｓ）、　　５．３０（
ｌ１１．ｄ、Ｊ＝１２１１ｚ）、　　５．６０（ｉｌｌ
、ｄ、Ｊ＝Ｉ２１１ｚ）、　　７．１３−７．５０（７
１１，ｍ）、　　７．９２（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ＝９１１ｚ
）参考例８ ／ｌ−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６゜７−
シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ａ］ピリミジン−５
−イル）エチル］安息香酸メチルの製造；参考例７で得
られた化合物（１，２５ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン
（５０ｄ）に溶解し、０．２１ｊｌｌ定臭化水素酸のジ
クロロメタン溶成（１５０１＝ｅ）を加えた後、２０時
間室ｌ晶で撹拌した。ついで、３倍容量のｎ−へキサン
を加え析出した沈澱物を濾取すると目的物の三臭化水素
酸（０，５１ｇ）か無色粉末として得られた。1.20 (311, d, J=611z), 1.47
-2.0 (IH, m), 2.10-2.43 (Ll
l, m), 2.65 (21(, t, J=ilHz)
, 2.97-3.60 (3II, m), 3.
73-4.07 (Ill, m), 3.90 (3H
,s), 4.47(2It,s), 5.30(
l11. d, J=1211z), 5.60(ill
, d, J=I211z), 7.13-7.50 (7
11,m), 7.92(ltl,d,J=911z
) Reference Example 8 /l-[2-(2-amino-4-hydroxy-6゜7-
Shihydro 5H-pyrrolo[2,3-a]pyrimidine-5
-yl)ethyl]Methyl benzoate; The compound obtained in Reference Example 7 (1.25g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (50d), and 0.21jll of hydrobromic acid was dissolved in dichloromethane (1501=e ) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Then, 3 times the volume of n-hexane was added and the precipitate precipitated was collected by filtration to obtain the target compound, hydrobromic acid (0.51 g), as a colorless powder.

ｌ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３４００．３３００．２９２０
．　１７４０．　１７１０゜１６８Ｑ、　　１６４Ｑ、
　　１６Ｑ（１，１５７Ｇ、　　１４３５１３１０　１
２８０　１１１０、　１０２１０２Ｏ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳ○−ｄｓ／ＤｔＯ）δ：　１．５３−２゜２７（２
１１，ｍ）、　　２．７０（２１１，ｔ、Ｊ＝９１１ｚ
）、　　３．０−３．２６（２１１゜ｎ＋）、　　３．
４７−３．６３（１１１，ｍ）、　　３．８３（３１１
，ｓ）、　　７．３５（２１１゜ｄ、　Ｊ　＝　９ｆｌ
ｚ）、　　７．８５（２１！、　ｄ、　Ｊ　＝　９１１
ｚ）。lR(KBr): 3400.3300.2920
．． 1740. 1710°168Q, 164Q,
16Q (1,157G, 14351310 1
280 1110, 102102O'H-NMR (D
MS○-ds/DtO) δ: 1.53-2゜27(2
11,m), 2.70(211,t, J=911z
), 3.0-3.26 (211°n+), 3.
47-3.63 (111, m), 3.83 (311
, s), 7.35 (211°d, J = 9fl
z), 7.85 (21!, d, J = 911
z).

参考例９ ５−　［４−（ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル）フェニ
ル］ヘキサン酸エチルの製造： ４−アセチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９，９０ｇ
）のヘンゼンーエーテルーテトラヒドロフラン溶液（３
：３：２；２００ｄ）に亜鉛（］１１．８１ｇをせ濁し
、加熱撹拌下、ゆっくりと４−ブロモクロトン酸エチル
（１７，４４ｇ）をＩＪｕえ、つづいてヨウ素（約２　
Ｏｎａｇ）を加えた。反応混合物を６０−７０°Ｃの油
浴で１時間加熱還流後、４−ブロモクロトン酸エチル（
３，ＯＯｇ）を追加し、ざらに１５分間加熱還流した。Reference Example 9 Production of ethyl 5-[4-(tert-butquincarbonyl)phenyl]hexanoate: tert-butyl 4-acetylbenzoate (19.90 g
) in Hensen-ether-tetrahydrofuran solution (3
:3:2;200d) was suspended with 11.81g of zinc (200d), and while heating and stirring, slowly added IJu of ethyl 4-bromocrotonate (17.44g), followed by addition of iodine (approx.
Onag) was added. The reaction mixture was heated under reflux for 1 hour in an oil bath at 60-70°C, and then ethyl 4-bromocrotonate (
3,00g) was added and the mixture was roughly heated under reflux for 15 minutes.

室温に冷却後、反応ｌ夜を水（５００−）に注加し、酢
酸を用いてｐｔｌ　／ｌ　、　９に調整した。エーテル
で抽出し、抽出層は５％アンモニア水で洗浄後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去、残留物を
カラムクロマトグラフィー（担体ニジリカゲル、３００
ｇ、展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝Ｉ：５）で精製
すると５−［４（ｔｅｒｔ−ブトキノカルボニル）フェ
ニル］−５−ヒドロキシー２−ヘキセン酸エチル（２２
，３ｇ）か得られた。After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into water (500-) and adjusted to ptl/l, 9 using acetic acid. The extract was extracted with ether, and the extracted layer was washed with 5% aqueous ammonia and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (carrier: Nijiri gel, 300
g, developing solvent; ethyl acetate:hexane=I:5) to give ethyl 5-[4(tert-butoquinocarbonyl)phenyl]-5-hydroxy-2-hexenoate (22
, 3g) was obtained.

ｌ　Ｒ（ＮｅｒＬ）　：　３４Ｂ０．２９７５．　１７
２０．　１７００．　１６５０゜１６０５ｃｍ−’ ｌ　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ（！Ｊδ：　　ｌ、　２０
（３１１，ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　１．５３（１２１
＋、　ｓ）、　２．６４（２１１，ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ
）、　２．６７（ＩＨ，ｂｒｓ）、　３．６３（３１１
，ｓ）、　４．０８（２１１，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　
５．８０（ｌｉｔ、　ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）。l R (NerL): 34B0.2975. 17
20. 1700. 1650°1605cm-'l H-NMR(CDC(!Jδ: l, 20
(311,t, J=711z), 1.53(121
+, s), 2.64 (211, d, J = 7Hz
), 2.67 (IH, brs), 3.63 (311
,s), 4.08 (211,q, J=7Hz),
5.80 (lit, d, J=15Hz).

６、８０（ｉｌｌ、　ｄｔ、　Ｊ＝１５＋１ｚ、　７１
１ｚ）、　７．４５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。6, 80 (ill, dt, J=15+1z, 71
1z), 7.45 (2H, d, J=8Hz).

７、９０（２１１，ｄ、　Ｊ＝８１１ｚ）。7, 90 (211, d, J=811z).

上記ヘキセン酸エチル誘導体全５１（２２，３ｇ）をエ
タノール−酢酸（２０：ｌ）の混液（２００成）に溶解
し、５％パラジウム−炭素（５，０ｇ）を加えた後、水
素雰囲気下で、ｉ１５時間激しく撹拌した。All of the above ethyl hexenoate derivatives 51 (22.3 g) were dissolved in a mixture (200 g) of ethanol-acetic acid (20:l), and after adding 5% palladium-carbon (5.0 g), the solution was dissolved in a hydrogen atmosphere. , and stirred vigorously for 15 hours.

セライトを用いてパラジウム−炭素を炉別し、減圧下に
溶媒を留去、残留物を減圧蒸留に付すと目的物（１５，
６６ｇ）が無色油状物として得られた。The palladium-carbon was separated using Celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was distilled under reduced pressure to obtain the desired product (15,
66 g) were obtained as a colorless oil.

沸点（Ｂｐ）　１６２−１６５°Ｃ／　０．３ｍｇＨｇ
Ｉ　Ｒ（Ｎｅｒｔ）　：　２９８Ｇ、　２９４０．１７
３５．１７１０．１６０？。Boiling point (Bp) 162-165°C/0.3mgHg
IR (Nert): 298G, 2940.17
35.1710.160? .

４８ｃｍ ’　ｆ（Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１２３）δ：　１．２０（
３＋１．　ｔ＋　Ｊ・７Ｈｚ）、　１．２３（３［１，
ｄ、　Ｊ＝６１１ｚ）、　１．　：（Ｏ−１，８０（４
！ｌ、　ｍ）、　１．５３（９１１，ｓ）。48cm' f(NMR(CDC123)δ: 1.20(
3+1. t+J・7Hz), 1.23(3[1,
d, J=611z), 1. :(O-1,80(4
! l, m), 1.53 (911, s).

２、２４（２１１，ｂｒＬ、　Ｊ　＝６１１ｚ）、　２
．７７（ＩＩＩ、　ｄｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　６１１ｚ）
。2, 24 (211, brL, J = 611z), 2
．． 77 (III, dq, J=6Hz, 611z)
.

４、０８（２１１，ｑ、　Ｊ＝７＋１ｚ）、　７．２０
（２１１，ｄ、　Ｊ＝８１１ｚ）、　７．９０（２１１
゜ｄ、　Ｊ＝８ｆｌｚ）。4,08 (211,q, J=7+1z), 7.20
(211,d, J=811z), 7.90(211
゜d, J=8flz).

参考例１０ ５　　［４（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル
］−２−ヨードヘキサン酸エチルノ製造：参考例９の化
合物（６，４１ｇ）を参考例２の反応に付すと目的物（
３，９０ｇ）が得られた。Reference Example 10 Production of ethyl [4(tert-butoxycarbonyl)phenyl]-2-iodohexanoate: When the compound of Reference Example 9 (6.41 g) was subjected to the reaction of Reference Example 2, the target product (
3.90 g) was obtained.

Ｉ　Ｒ（Ｎｅｒｔ）　：　２９８０．２９４０．　１７
３８．１？１５．１６１０゜５０ｃｍ Ｉ　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ（！３）δ：　１．２３（
３）１．　ｔ、　Ｊ＝７１１２）、　１．２３（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４０−１．９５（４Ｈ，ｍ
）、　１．６０（９１１，ｓ）。I R (Nert): 2980.2940. 17
38.1?15.1610゜50cm I H-N MR(CDC(!3)δ: 1.23(
3)1. t, J=7112), 1.23(2H,
d, J=7Hz), 1.40-1.95 (4H, m
), 1.60 (911, s).

２、７５（ｌｔｌ、　ｄｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　６Ｈｚ）
、　４．１５（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７ｔｌｚ）。2, 75 (ltl, dq, J=6Hz, 6Hz)
, 4.15 (2H,q, J=7tlz).

４、１８（ＩＩＩ、　ｔ、　Ｊ・７Ｈｚ）、　７．２０
（２！ｌ、　ｄ、　Ｊ・８１１ｚ）、　７．９０（２１
１ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）。4, 18 (III, t, J・7Hz), 7.20
(2!l, d, J・811z), 7.90 (21
1d, J-8Hz).

参考例２ ５　　［４（ｊｅｒｋ−ブトキシカルボニル）フェニル
］−２−（ジンアノメチル）へキサン酸エチルの製造： 参考例１０の化合物（３，９０ｇ）を参考例３の反応に
付すと目的物（３，１９ｇ）が得られた。Reference Example 2 5 Production of ethyl [4(jerk-butoxycarbonyl)phenyl]-2-(dinanomethyl)hexanoate: When the compound of Reference Example 10 (3.90 g) was subjected to the reaction of Reference Example 3, the target product (3 , 19g) was obtained.

Ｉ　Ｒ（Ｎｅｒｔ）　：　２９８０．２９ａＱ、　２２
５Ｑ、　　１７３５．１７１０゜１６０５、８４７ｃｍ
−’ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ（３）δ：　１．２６（１
，５＋１．　ｔ、　Ｊ＝７１１２）。IR (Nert): 2980.29aQ, 22
5Q, 1735.1710°1605, 847cm
-'' H-NMR(CDC(3)δ: 1.26(1
,5+1. t, J=7112).

１、２６（３１１，ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　１．２７
（１，５１１，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３５１、８
０（４１１，ｎ）、　１．５８（９１１，ｓ）、　２．
５０−３．０８（２１１，ｌ１１）、　４．００（Ｉｔ
（、ｄｄ、　Ｊ＝８１１ｚ、　４１１ｚ）、　４．２２
（ＩＨ，ｑ、　Ｊ’７Ｈｚ）、　４．２３（１１１゜（
１，Ｊ＝７１１ｚ）、　７．１３（２１１，（１，Ｊ＝
８１１ｚ）、　７．９２（２１，ｄ、　に８）１ｚ）。1, 26 (311, d, J=711z), 1.27
(1,511,t, J=7Hz), 1.351,8
0 (411, n), 1.58 (911, s), 2.
50-3.08 (211, l11), 4.00 (It
(, dd, J=811z, 411z), 4.22
(IH, q, J'7Hz), 4.23 (111° (
1, J=711z), 7.13(211, (1, J=
811z), 7.92 (21,d, 8)1z).

実施例１ ４−［３−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシー７１
１−ピロロ［２３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピ
ル］安息香酸ｔｅｒｔブチルの製造： アルゴン雰囲気下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２，
３５ｇ）およびグアニジン塩酸塩（１，０７ｇ）のｔｅ
ｒｔブチルアルコール溶ｉ１Ｎ　（１０−）に参考例３
で得られた化合物（３，３３ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルア
ルコール溶液（３０ｍｆｆ）を加え、２０時間加熱還流
した。反応酸にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３４
ｍｇ）およびグアニジン塩酸（３７０ｍｇ）を追加し、
さらに８時間加熱還流したのち反応液を冷却し、０°Ｃ
の１規定硫酸水素カリウム水溶岐（約ｚｏｙ）に加えて
ｐｔ−＋９に調整した。テトラヒドロフラン−クロロホ
ルムｄ合溶媒で抽出後、減圧下溶媒を留去して得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（担体；シリカゲル、
１００　ｇ、　！開溶媒；ジクロロメタン：エタノール
＝１５：ｌ　−”　濃アンモニア水と分液したジクロロ
メタン：エタノール＝　１５：ｌ）で精製すると目的物
（１，９０ｇ）が得られた。Example 1 4-[3-(2,4-diamino-6-humanroxy 71
Preparation of tert-butyl 1-pyrrolo[23-d]pyrimidin-5-yl)propyl]benzoate: Potassium tert-butoxide (2,
te of 35 g) and guanidine hydrochloride (1,07 g)
Reference example 3 to rt-butyl alcohol solution i1N (10-)
A tert-butyl alcohol solution (30 mff) of the compound obtained in (3.33 g) was added, and the mixture was heated under reflux for 20 hours. Potassium tert-butoxide (434
mg) and guanidine hydrochloride (370 mg),
After further heating under reflux for 8 hours, the reaction solution was cooled to 0°C.
1N potassium hydrogen sulfate aqueous solution (approximately zoy) was added to adjust the pt to +9. After extraction with a mixed solvent of tetrahydrofuran and chloroform, the solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting residue was subjected to column chromatography (carrier: silica gel,
100g! The target product (1.90 g) was obtained by purification with opening solvent: dichloromethane:ethanol = 15:l -'' (dichloromethane:ethanol = 15:l separated from concentrated aqueous ammonia).

ｆ　　Ｒ（ＫＢｒン　　：　　３４３０．　　３３６０
．　　１７１０．　　１６２７．　　１５８３１４３２
　ｃｍ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ３／ＭｅｔＳＯ−ｄ、ｔ
）δ：　１．１５−１．７３（２１１，ｍ）、　　Ｌ、
　５５（’Ｉｌｌ、　ｓ）、　１．７３−２．　ＩＱ（
２１１，ｍ）、　２．６１（２１１゜ｔ、　Ｊ・７１１
ｚ）、　３．３５（ｉｌｌ、　ｔ、　Ｊ・６ｔｌｚ）、
　５．４０（２１１，ｂｒｓ）５．５１（２Ｈ，ｂｒｓ
）、　６．３０（Ｉｔ（、ｂｒｓ）、　７．１２（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）。f R (KBrn: 3430. 3360
．． 1710. 1627. 15831432
cm' H-N M R (CDCI3/MetSO-d, t
) δ: 1.15-1.73 (211, m), L,
55('Ill, s), 1.73-2. IQ(
211, m), 2.61 (211°t, J・711
z), 3.35(ill, t, J・6tlz),
5.40 (211, brs) 5.51 (2H, brs
), 6.30(It(,brs), 7.12(2H
, d, J=811z).

７．２９（２＋１．ｄ、Ｊ二８１１ｚ）実施例２ ４−［３−（２，４−ジアミノ−７トビロロ［２，３−
ｄｌピリミジン−５〜イル）プロピル］安息香酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルの製造： 実施例１の化合物（５７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン
溶液（６ａｌＩりに０°Ｃでボラン−テトラヒドロフラ
ン錯体（７，５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶１ｆ
（７，ｓ−）を加えて４．５時間撹拌した後、反応液に
酢酸メタノール（１：ｌ、　Ｗ）を加え、室温で１５時
間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（担体；シリカゲル、　３０ｇ。7.29 (2+1.d, J2811z) Example 2 4-[3-(2,4-diamino-7tobilolo[2,3-
dlpyrimidin-5-yl)propyl]benzoic acid ter
Production of t-butyl: A solution of the compound of Example 1 (575 mg) in tetrahydrofuran (1f of the borane-tetrahydrofuran complex (7.5 mmol) at 0 °C in 6 alI)
After adding (7,s-) and stirring for 4.5 hours, methanol acetate (1:l, W) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography (carrier: silica gel, 30 g).

展開溶媒ニジクロロメタン：エタノール−１００：６→
１００ニア→１００：８→１０：ｌ→８：ｌ）で精製す
ると目的物（２６３ｍｇ）が得られた。Developing solvent dichloromethane:ethanol-100:6→
The desired product (263 mg) was obtained by purification using 100 Nia → 100:8 → 10:l → 8:l).

ｌ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３３５．３１ｇ０．２９７５
．２９３５．１７１０゜１６０７、１２８７．１１６３
．１１１０　ｃｔａ−’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＭｅｚＳＯ−
ｄｅ）δ：　１，５４　（９１１，ｓ）、　１．７７１
．９０（２１１，ｒＰｌ）、　２．６８（２１１，ｔ、
Ｊ＝８１１ｚ）、　２．７２（２１１，ｔ、Ｊ＝８１１
ｚ）、　５．５４（２！ｌ、　ｂｒｓ）、　６．１１（
２１１，ｂｒｓ）、　６．４５（ＩＨ，ｓ）。l R(KBr): 3335.31g0.2975
．． 2935.1710°1607, 1287.1163
．． 1110 cta-'H-N M R (MezSO-
de) δ: 1,54 (911,s), 1.771
．． 90 (211, rPl), 2.68 (211, t,
J=811z), 2.72(211,t, J=811
z), 5.54(2!l, brs), 6.11(
211, brs), 6.45 (IH, s).

７．３３（２１１，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．８２（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　１０．５１（ｉｌｌ。7.33 (211, d, J=8Hz), 7.82 (
2H, d, J=8Hz), 10.51(ill.

ｓ）。s).

実施例３ Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−７１１〜ピロロ
［２，３−ｄ］ビワミシン−５−イル）フロビル］ヘン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造 実施例２の化合物（３８１ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（
３πＪ）を加え、室温で３時間位ｉｔ！　した。絨圧丁
トリフルオロ酢酸を留去し７０℃で減圧乾燥して得られ
る残渣とＬ−グルタミン酸ジエチル塩酸塩（７４８ｍｇ
）のジメチルホルムアミド溶液（４−）にｏｏＣでジフ
ェニルホスホリルアジド（８５８ｍｇ）のジメチルホル
ムアミド溶液（４Ｍｌ）を加え、ひきつつき同じ温度で
トリエチルアミン（６３１ｎｇ）のジメチルホルムアミ
ド溶ｅ、（４ｄ’）を滴下した。０°Ｃで３０分間、室
温で６３時間撹拌した後、沈澱物を濾去した。Example 3 Preparation of diethyl N-[4-[3-(2,4-diamino-711-pyrrolo[2,3-d]biwamicin-5-yl)furovir]henzoyl]-L-glutamate Compound of Example 2 (381 mg) and trifluoroacetic acid (
3πJ) and leave it at room temperature for about 3 hours! did. The residue obtained by distilling off trifluoroacetic acid and drying under reduced pressure at 70°C and diethyl L-glutamate hydrochloride (748 mg
) was added with a dimethylformamide solution (4Ml) of diphenylphosphoryl azide (858mg) at ooC, followed by dropwise addition of triethylamine (631ng) in dimethylformamide (4d') at the same temperature. . After stirring at 0°C for 30 minutes and at room temperature for 63 hours, the precipitate was filtered off.

減圧下溶媒を留去し、得られた残留拘をカラムクロマト
グラフィー（担体；／す力ゲル、２ｏｇＳ展開溶媒：′
ａアンモニア水と分岐したジクロロメタン→濃アンモニ
ア水と分液したジクロロメタン：エタノール−４０；ｌ
→３０：ｌ）で精製することにより目的物（２６０ｎｇ
）を得た。The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residual residue was subjected to column chromatography (carrier: /Storage gel, 2ogS developing solvent: '
a Dichloromethane branched with ammonia water → dichloromethane separated with concentrated ammonia water: Ethanol-40; l
→30:l) to obtain the target product (260ng
) was obtained.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３３０．３１６０．　１？３
５．　１６３２．１５７５１５４０、　１５００．　１
２００　ｃｍ＋−’’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＭｅｔＳＯ−ｄ
ｏ）　　δ：　　１．１７（３１４，ｔ、　Ｊ＝７１１
ｚ）。IR(KBr): 3330.3160. 1?3
5. 1632.15751540, 1500. 1
200 cm+-''HNMR(MetSO-d
o) δ: 1.17 (314, t, J=711
z).

１．２０（３１１，ｔ、Ｊニア１１ｚ）、　　　　１．
８０−２．２０（４１１，ｌ１１）、　　２．４４（２
１１゜ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　　２．６８（２１１，
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２．７２（２１１ｔ、　Ｊ４
！Ｉｚ）。1.20 (311, t, J near 11z), 1.
80-2.20 (411, l11), 2.44 (2
11°t, J=711z), 2.68(211,
t, J=7Hz), 2.72(211t, J4
! Iz).

４、０５（２１１，ｑ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　　４．１
１（２ｔｌ、　ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．３５−４
．５０（ＩＩＩ、　ｍ）、　　５．３４（２１１，ｓ）
、　　５．９１（２１１，ｓ）、　　６．４２（ｌ）Ｉ
、　ｓ）。4, 05 (211,q, J=711z), 4.1
1 (2tl, q, J=7Hz), 4.35-4
．． 50 (III, m), 5.34 (211, s)
, 5.91(211,s), 6.42(l)I
, s).

７．３１（２１＋、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、　　７．８０
（２Ｈ，ｄ、Ｊ４１１ｚ）、　　８．６６（ｉｌｌ。7.31 (21+, d, J=811z), 7.80
(2H, d, J411z), 8.66 (ill.

ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１０．５１（ＩＩＩ、　ｓ）
。d, J=8Hz), 10.51(III, s)
.

実施例４ Ｎ−Ｃ４−Ｃ３−（２，４−ジアミノ−７１１−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造。Example 4 Preparation of N-C4-C3-(2,4-diamino-711-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)propyl]benzoyl]-L-glutamic acid.

実施例３の化合物（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン
−水ａ合溶媒（１：ｌ　；　７ｄ）に溶解し、ｌ規定水
酸化ナトリウム水溶１ｆｆｌ　（２，５ｂｕ　）を加え
て室温で１．５時間撹拌した。減圧下３−まで溶媒を濃
縮して生じる不溶物をミリポアフィルタ−で濾去した。The compound of Example 3 (250 mg) was dissolved in a tetrahydrofuran-water a mixture (1:l; 7d), 1 ffl (2.5 bu) of 1N sodium hydroxide aqueous solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure to a depth of 3 mm, and the resulting insoluble matter was filtered off using a Millipore filter.

０°Ｃに冷却した濾肢に酢酸（０，５ｄ）を加えて生成
した結晶をろ取し、氷水でよく洗浄した。得られた結晶
を減圧下７０°Ｃで乾燥することにより目的物（２０Ｉ
ｎ＋ｇ）を白色結晶として得た。Acetic acid (0.5d) was added to the filter limb cooled to 0°C, and the resulting crystals were collected by filtration and thoroughly washed with ice water. The target product (20I) was obtained by drying the obtained crystals at 70°C under reduced pressure.
n+g) was obtained as white crystals.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　＋　３３４０．３２００．２９４０
．１６６０−１６３０１５４０、１５００．　１３９７
　ｃｎ＋−’’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＭｅｔＳＯ−ｄｓ）
　　δ　：　　１．７５−２．２０（４１１，ｍ）。I R (KBr) + 3340.3200.2940
．． 1660-16301540, 1500. 1397
cn+-'' H-N M R (MetSO-ds)
δ: 1.75-2.20 (411, m).

２、３５（２１１，ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　２．６８
（２１１，ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　２．７１（２１１
゜ｔ、　Ｊニア１！ｚ）、　４．３０−４．４７（ｌｆ
ｔ、　ｍ）、　５．５３（２１！、　ｂｒｓ）、　６．
１５（２１１，ｓ）、　６．４６（ＩＩＩ、　ｓ）、　
７．３１（２１１，ｄ、　Ｊ＝８１１ｚ）、　７．８１
（２１１，ｄ、Ｊ・８１１ｚ）、　８．４８（１！ｌ、
ｄ、Ｊ−８１１ｚ）、　１０．５１（ｉｌｌ、ｓ）実施
例５ Ｎ−［４−Ｃ３−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシ
ー７１１−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）プロピル」ヘンソイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル
の！２　Ｊｕ実施例１で得られた化合物（２００ｍｇ）
を実施例３と同様の反応に付すと目的物（１６４ｍｇ）
が得られた。2, 35 (211,t, J=711z), 2.68
(211,t, J=711z), 2.71(211
゜t, J Near 1! z), 4.30-4.47(lf
t, m), 5.53 (21!, brs), 6.
15 (211, s), 6.46 (III, s),
7.31 (211, d, J=811z), 7.81
(211, d, J・811z), 8.48 (1!l,
d, J-811z), 10.51 (ill, s) Example 5 N-[4-C3-(2,4-diamino-6-hydroxy711-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- of diethyl L-glutamate! 2 Ju Compound obtained in Example 1 (200 mg)
When subjected to the same reaction as in Example 3, the target product (164 mg)
was gotten.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３５５．３２３０．２９９５
．２９９０．　１７４０１６３ｇ、　　１５９５．１５
９０　ｃｍ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ／ＭｅｔＳＯ−
ｄ６）δ：　１．２０（３１Ｌ　ｔに７１１ｚ）、　１
．２５（３１１，ｔ、　に７１１ｚ）、　　１．２５−
２．７０（１１１１，ｍ）。IR(KBr): 3355.3230.2995
．． 2990. 1740163g, 1595.15
90 cm-'H-NMR (CDC1z/MetSO-
d6) δ: 1.20 (711z to 31L t), 1
．． 25 (311,t, 711z), 1.25-
2.70 (1111, m).

３、２５−３．４５（ｌ１１．ｎ＋）、　４．０５（２
ｔｌ、ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、　４．１５（２１１，ｑＪ＝
７１１ｚ）、　４．３８−４．６８（ＩＩＩ、　ｍ）、
　５．６３（２１１，ｂｒｓ）、　５．６６（２１！、
ｂｒｓ）、　　７．１６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、
　　７．７６（２１＋、ｄ、Ｊ’８１１ｚ）８．３９（
ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、　　１０．５０（ＩＩＩ
、ｓ）。3, 25-3.45 (l11.n+), 4.05 (2
tl, q, J-7Hz), 4.15 (211, qJ=
711z), 4.38-4.68(III, m),
5.63 (211, brs), 5.66 (21!,
brs), 7.16 (2H, d, J=811z),
7.76 (21+, d, J'811z) 8.39 (
III, d, J=811z), 10.50 (III
, s).

実施例６ Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６−ヒドロキ／
−ｙｎ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
プロピル１ベンゾイル］−１、−グルタミン酸の製造： 実施例５で得られた化合物（１１２ｍｇ）を実施例４の
反応に付すと目的物（６０ｍｇ）が得られた。Example 6 N-[4-[3-(2,4-diamino-6-hydroxy/
-yn-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)
Production of propyl-1-benzoyl]-1,-glutamic acid: The compound obtained in Example 5 (112 mg) was subjected to the reaction of Example 4 to obtain the desired product (60 mg).

ｌ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３５０．３２１０．２９５０
．１？３０．　＋６６０゜１６３０　　ｃｍ １（−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ、５ｏ−ｄ８）δ：　１．２０
−１．５６（２１１，ｍ）。l R(KBr): 3350.3210.2950
．． 1?30. +660°1630 cm 1 (-N M R (Me, 5o-d8) δ: 1.20
-1.56 (211, m).

１、６５−２．２０（４１１，ｎ＋）、　２．３５（２
１１，ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　２．５０−２．６５（
２１１，ｍ）、　’Ａ、　２５−３．３５（ｌＩＬ　ｍ
）、　４．３２−４．４６（ｉｌｌ、　ｍ）。1, 65-2.20 (411, n+), 2.35 (2
11,t, J=711z), 2.50-2.65(
211, m), 'A, 25-3.35 (lIL m
), 4.32-4.46 (ill, m).

５．９０（２１１，ｂｒｓ）、　　６．００（２ｔｌ、
ｂｒｓ）、　　７．２２（２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）
。5.90 (211, brs), 6.00 (2tl,
brs), 7.22 (211, d, J=811z)
.

７．７８（２１１，ｄ、Ｊ：８１１ｚ）、　８．５２（
１１１，ｄ、Ｊ４１１ｚ）、　１０．４５（１１１゜Ｓ
） 実施例７ ４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６，７−シ
ヒドロー５Ｈ−ピロｏ　［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）プロピル１安息香酸メチルの製造： 参考例５で得られた化合物（０，６６ｇ）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（３１，５ｄ）に溶解し、０．２１規定臭
化水素酸のジクロロメタン溶ＩｆＬ（７１：Ｗ！　）を
加えた後２００！？間室’（ＹＡで撹拌した。ついで、
３倍容量のｎへキサンを加え析出した沈澱物を濾取した
と目的物の三臭化水素酸塩（０，５９ｇ）が無色粉末と
して得られた。7.78 (211, d, J:811z), 8.52 (
111, d, J411z), 10.45 (111°S
) Example 7 4-[3-(2-amino-4-hydroxy-6,7-sihydro-5H-pyro[2,3-d]pyrimidine-5
-yl) Propyl 1-benzoate methyl: The compound obtained in Reference Example 5 (0.66 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (31.5d), and 0.21 N hydrobromic acid dissolved in dichloromethane IfL (71 :W!) and then 200! ? Intermediate room' (stirred with YA. Then,
Three times the volume of n-hexane was added and the precipitate precipitated was collected by filtration to obtain the target trihydrobromide salt (0.59 g) as a colorless powder.

Ｉ　ＲＣＫＢｒ）＋　３２９０．３０３０．２９５０．
　１７２０．　１６９０゜１６ｇ０，１６２０．　１４
ｇ０．　１３５０．　１２７５．　１＋００．　１０３
５．７６０ｃｍ　’ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ：　ｌ、４０
−１．８３（４Ｈ，ｂｒｏａｄ）。I RCKBr) + 3290.3030.2950.
1720. 1690°16g0,1620. 14
g0. 1350. 1275. 1+00. 103
5.760cm'' H-NMR (DMSO-do) δ: l, 40
-1.83 (4H, broad).

２、６５（２１１，Ｌ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　　３．
０７−３．３７（２１１，ｍ）、　　３．５０３、７７
（ｉｌｌ、　ｍ）、　　３．８２（３Ｈ，ｓ）、　　７
．３３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）。2, 65 (211, L, J=7.5Hz), 3.
07-3.37 (211, m), 3.503, 77
(ill, m), 3.82 (3H, s), 7
．． 33 (2H, d, J=7.511z).

７、８６（２１１，ｄ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）。7, 86 (211, d, J=7.511z).

実施例８ Ｎ−［，４−［３−（２−アミ／−４−ヒドロキシ−６
，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジ
ン−５−イル）プロピル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチルの製造実施例７で得られた化合物（１，４
７ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｄ）に懸濁し、０．
１規定水酸化ナトリウム溶１１Ｊｉ（１２０ｄ）を加え
、室温で２１時間撹拌した。Example 8 N-[,4-[3-(2-ami/-4-hydroxy-6
,7-sihydro-5H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-5-yl)propyl]benzoyl]-L-diethyl glutamate Compound obtained in Example 7 (1,4
7g) was suspended in tetrahydrofuran (60d), and 0.7g) was suspended in tetrahydrofuran (60d).
11Ji (120d) of 1N sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours.

ついて０．１規定塩酸（６０１ｎ１）で中和し、減圧下
に濃縮乾固した。残渣を乾燥ジメチルホルムアミド（１
１２，５７ｎ１．）に暢濁し、水冷下、Ｌ−グルタミン
酸ンエチル塩酸塩（２，８８ｇ）　、ジフェニルリン酸
アジド（］。２９５〃のおよびトリエチルアミド（２，
５Ｗりを加え室温に戻して６３時間撹作成置した。The mixture was then neutralized with 0.1N hydrochloric acid (601n1) and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was dried in dimethylformamide (1
12,57n1. ), and under water cooling, L-glutamic acid ethyl hydrochloride (2.88 g), diphenyl phosphoryl azide (].295〃, and triethylamide (2.
5W of water was added, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was stirred for 63 hours.

生じた析出物を濾去し、１４徨戚を減圧下、７ａ縮乾固
した。ＶＩＭをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
担体：　１００　ｇ、展開溶媒：６．９％アンモニア含
何エタノールー含有クロロホルム、１：２０→１：１０
）で分離精つ２したと目的物（＋、　ｔ２　ｇ）が無色
粉末としてｉＩＩられた。The resulting precipitate was filtered off, and the 14-family compound 7a was concentrated to dryness under reduced pressure. VIM was subjected to silica gel column chromatography (
Support: 100 g, developing solvent: 6.9% ammonia-containing ethanol-containing chloroform, 1:20→1:10
) to obtain the desired product (+, t2 g) as a colorless powder.

ｌ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３３０．２９３０．　１７４
０．　１６７０．　１６４０゜１５７０、　１５４０．
　１４４０．　１３７５．　１３００．　１２００．　
１０９５゜１０２０　ｃｍ Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ３　　ＣＤ３０Ｄ）δ　：　
１．２Ｇ（３Ｈ，ｔ、Ｊニア、５１＋ｚ）、　　１．２
７（３１１，Ｌ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）、　　１．４７
−１．８３（４１１，ｍ）。l R(KBr): 3330.2930. 174
0. 1670. 1640°1570, 1540.
1440. 1375. 1300. 1200.
1095°1020 cm H-NMR (CDCI3 CD30D) δ:
1.2G (3H, t, J near, 51+z), 1.2
7 (311, L, J=7.511z), 1.47
-1.83 (411, m).

２、０−２．３６（２１１，ｍ）、　２．３７−２．５
０（２１１，ｍ）、　　２．６７（２８，ｔ、　Ｊ＝７
．５Ｈｚ）　、　　３．１Ｏ−３Ｊ７（２１１，ｍ）、
　　３．５３−３．８０（Ｉｌｌ、ｍ）３、９６−４．
３３（４１１，ｑＸ　２．　Ｊニア、　５１１ｚ）、　
　４．６０−４．８７（ＩＩＩ、　ｎ）７゜２５（２１
１，ｄ、　Ｊ＝９１（ｚ）、７．７５（２１１，ｄ、　
Ｊ＝９１１ｚ）。2, 0-2.36 (211, m), 2.37-2.5
0 (211, m), 2.67 (28, t, J=7
．． 5Hz), 3.1O-3J7 (211, m),
3.53-3.80 (Ill, m)3, 96-4.
33 (411, qX 2. J Near, 511z),
4.60-4.87 (III, n) 7°25 (21
1, d, J=91 (z), 7.75 (211, d,
J=911z).

実施例９ Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロ＋７−７ｆ
ｌ−ピロ０［２゜３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロ
ピル］ベンゾイル］〜Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造
： 実施例８で得られた化合物（１５０ｍｇ）をエタノール
（２２，ｓｙ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（４５０ｍｇ
　：エンゲルハルト社製）および酢酸２滴を加え、室温
で６２゜５時間激しく撹拌した。触媒を濾去し濾波を、
農縮乾間し、残漬をカラムクロマトグラフィー（担体；
シリカゲル、ｔｏ　ｇ、展開溶媒；５％エタノール含有
クロロホルム）で精製すると目的物（３３ｍｇ）が得ら
れた。Example 9 N-[4-[3-(2-amino-4-hydro+7-7f
Production of diethyl L-glutamate: The compound obtained in Example 8 (150 mg) was dissolved in ethanol (22, sy). , 10% Pd-C (450 mg
: manufactured by Engelhard) and 2 drops of acetic acid were added, and the mixture was stirred vigorously at 62° for 5 hours at room temperature. Filter out the catalyst,
After drying, the residue was subjected to column chromatography (carrier;
The desired product (33 mg) was obtained by purification using silica gel, tog, developing solvent (chloroform containing 5% ethanol).

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３３４０．２９４０．１７４０．
　１６８０．　１６７０１６３０、１５４０．１４４０
．１３ｇ０．　１３４０．１２１０．１１００゜１０２
０、８６０　ｃｍ−’ Ｉ　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、／ＣＤ、ＯＤ）δ：　
１．２０（３＋−＋、ｔ、Ｊ・６１１ｚ）、　１．２８
（３１１，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．８７−２．３６　
（４１１，ｍ）、　２．４０−２．５７（２１１，ｍ）
、　　２．６０−２．８７（４）１．　ｍ）、　　３．
９６−４．３７（４１１，ｑＸ２．Ｊ・６１１ｚ）、　
　４．５６−４．９０（１）１．　ｍ）、　　６．３７
（ＩＨ，ｓ）。I R (KBr): 3340.2940.1740.
1680. 16701630, 1540.1440
．． 13g0. 1340.1210.1100゜102
0,860 cm-' I H-N MR (CDCI, /CD, OD) δ:
1.20 (3+-+, t, J・611z), 1.28
(311,t, J=6Hz), 1.87-2.36
(411, m), 2.40-2.57 (211, m)
, 2.60-2.87 (4) 1. m), 3.
96-4.37 (411,qX2.J・611z),
4.56-4.90(1)1. m), 6.37
(IH, s).

７、２３（２１１，ｄ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）、　　７
．７１（２Ｈ，ｄ、　、ｈ７．５Ｈｚ）。7, 23 (211, d, J=7.511z), 7
．． 71 (2H, d, , h7.5Hz).

実施例１Ｏ Ｎ　［４４３−（２−アミ７−４−ヒドロキシ−７１１
−ピロロ［２゜３−ｄコビリミジン−５−イール）プロ
ピル〕ベンゾイル］−Ｌグルタミン酸の製造： 実施例９で得られた化合物（２７ｍｇ）をテトラヒドロ
フラン−水混合溶媒（１：ｌ；　２．ｌＷ）に溶解し、
Ｉ規定水酸化す）　ＩＪウム水溶１ｆｆｌ　（０，１８
９Ｍ１）を加えた後、室温２．５時間撹拌した。大部分
のテトラヒドロフランを留去し、水冷下酢酸（０，１８
９ｄ）を加え撹拌した。析出した沈澱物を濾取し、乾燥
すると目的物（１９ｍｇ）が得られた。Example 1ON[443-(2-ami7-4-hydroxy-711
-Production of pyrrolo[2<3-d-copyrimidin-5-yl)propyl]benzoyl]-L-glutamic acid: The compound obtained in Example 9 (27 mg) was dissolved in a tetrahydrofuran-water mixed solvent (1:l; 2.1W). dissolved in
I normal hydroxide) IJum aqueous solution 1ffl (0,18
After adding 9M1), the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. Most of the tetrahydrofuran was distilled off, and acetic acid (0,18
9d) was added and stirred. The precipitate was collected by filtration and dried to obtain the desired product (19 mg).

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３４００．３３００．２９５０．
１７００．１６５０゜１５４０、１５１０．１４００．
１３４０．１２４０．１０８０．　１０２０ｍ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＭｅｔＳＯ−ｄａ）　　δ：　　
１．８０−２．１７（４Ｈ，ｍ）。I R (KBr): 3400.3300.2950.
1700.1650°1540, 1510.1400.
1340.1240.1080. 1020m'H-NMR(MetSO-da) δ:
1.80-2.17 (4H, m).

２、２３−２．４０（２１１，＋＊）、　　２．５３−
２．８３（４Ｈ，ｍ）、　　４．２７−４．５６（ｉｌ
ｌ、　ｍ）、　　６．３３（ｉｌｌ、　ｓ）、　　７．
２７（２１１，ｄ、　Ｊ＝１．５１１ｚ）、　　７．７
８（２１１，ｄ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）。2, 23-2.40 (211, +*), 2.53-
2.83 (4H, m), 4.27-4.56 (il
l, m), 6.33(ill, s), 7.
27 (211, d, J=1.511z), 7.7
8 (211, d, J=7.511z).

実施例１１ ４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−ジヒドロ＝５
１（−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プ
ロピル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調造：実施例１の
化合物（４３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（ｌｏ
ｙ４）にホランーテトラヒドロフラン錯塩（１６，８ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０成）を加えて
４時間加熱還流した。冷却後、反応１（Ｊ２を氷水に加
え、１規定塩酸で１）Ｈ２とし３分間、さらに２規定炭
酸カリウム水溶肢でｐＨ１０，５として５分間激しく撹
拌したのちテトラヒドロフラン−クロロホルム混合溶媒
で抽出した。Example 11 4-[3-(2,4-diamino-6,7-dihydro=5
Preparation of tert-butyl 1(-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)propyl]benzoate: A solution of the compound of Example 1 (430 mg) in tetrahydrofuran (lo
y4) with phoran-tetrahydrofuran complex salt (16,8m
mol) of tetrahydrofuran solution (10 compositions) was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After cooling, reaction 1 (J2 was added to ice water, and the mixture was diluted with 1N hydrochloric acid to make H2 for 3 minutes, and the mixture was further stirred vigorously for 5 minutes to pH 10.5 with 2N aqueous potassium carbonate, followed by extraction with a tetrahydrofuran-chloroform mixed solvent.

減圧下溶媒を留去して得られる残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（担体ニジリカゲル１２０ｇ、ジクロロメタン
−エタノール、ａｏ：ｔ　＋１５：ｌ−濃アンモニア水
と分液したジクロロメタン−エタン−ル、２０＋１）で
精製すると目的物（ｌ１４ｍｇ）が得られた。The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is purified by column chromatography (120 g of Nisilica gel as a carrier, dichloromethane-ethanol, ao:t +15:l-dichloromethane-ethane-ethanol separated with concentrated aqueous ammonia, 20+1) to achieve the objective. (14 mg) was obtained.

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３３７５．　：（３２５，３１
９（１，２９７０，２９３０゜１７１２　１６０３ｃ＋
ｎ−’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２ａ／Ｍｅ＊ＳＯｄｓ）δ：１．４
５２．１５（４１１，ｍ）、　　１．５７（９Ｈ，ｓ）
、　　２．６５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．０
０−３．２８（２１＋、ｍ）、　３．４４−３．７０（
ＩＨ，ｎ＋）、　４．８５（２１１，ｂｒｓ）、　　４
．９０（２１＋、　ｂｒｓ）、　　５．３０（Ｉｆｔ、
　ｂｒｓ）、　　７．１９（２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ
）、　　７．８０（２ｔｌ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。IR(KBr): 3375. :(325,31
9 (1,2970,2930°1712 1603c+
n-' HNMR (CDC12a/Me*SOds) δ: 1.4
52.15 (411, m), 1.57 (9H, s)
, 2.65 (2H, t, J=7Hz), 3.0
0-3.28 (21+, m), 3.44-3.70 (
IH, n+), 4.85 (211, brs), 4
．． 90 (21+, brs), 5.30 (Ift,
brs), 7.19 (211, d, J=811z
), 7.80 (2tl, d, J=8Hz).

実施例１２ Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ６．７
−シヒドロー５８−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチルの’ＢＪ　４ 参考例８で得られた化合物（０，３１５ｇ）を実施例８
と同様の反応に付すと目的物（０，２４７ｇ）がｆ５ら
れた。Example 12 N-[4-[2-(2-amino-4-hydroxy6.7
-Sihydro58-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-
Example 8
When subjected to the same reaction as above, the desired product (0,247 g) was obtained as f5.

ｌ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３３１０．２９９０．　１７４０
．　１７３０．　１６９（１゜１６４０、　１＆２０．
　１５７０．　１５３０．　１４４（１゜１３７５、　
１３３０．　１３ＱＱ、　　１２４０．　１２００゜１
０９０、　１０１０．　８５０ｃｍ ’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｌ！３／ＣＤ、ＯＤ）δ：　
１．２２（３＋１゜ｔ、Ｊ−＝７．５１１ｚ）、　　１
．３０（３１１，ｔ、Ｊ＝７．５１１ｚ）、　　１．５
３−２゜８７（８１１，ｍ）、　　３．１３−３．９０
（３１１，ｍ）、　　４．０−４．４３（４１１，ｑＸ
２．Ｊ＝７．５１１ｚ）、　　４．５７−４．９０（Ｉ
ＩＩ、ｍ）、　　７．２５（２１！、ｄ。l R(KBr): 3310.2990. 1740
．． 1730. 169 (1°1640, 1 & 20.
1570. 1530. 144 (1°1375,
1330. 13QQ, 1240. 1200°1
090, 1010. 850cm') l-NMR (CDCfl!3/CD, OD) δ:
1.22 (3+1°t, J-=7.511z), 1
．． 30 (311,t, J=7.511z), 1.5
3-2°87 (811, m), 3.13-3.90
(311, m), 4.0-4.43 (411, qX
2. J=7.511z), 4.57-4.90(I
II, m), 7.25 (21!, d.

Ｊ＝９１１ｚ）、　　７．７２（２１１，ｄ、Ｊ＝９１
１ｚ）。J=911z), 7.72(211,d, J=91
1z).

実施例１３ Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５イル）
プロピル］ベンゾイル１−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの
製；′Ｘｉ： 実施例１１の化合物（９４ｍｇ）をトリフルオロ酢酸Ｌ
Ｊ！に溶解し、室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留
去し７０’Ｃで減圧下乾燥して得られる残渣とし一グル
タミン酸ジエチル（３０４ｍｇ）のジメチルホルムアミ
ド溶液（２＃４）に０℃でジフェニルホスホリルアジド
（３５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶１ｆｆｌ（１
，５＋ｙ＝０を加え、ひきつつき同じ温度でトリエチル
アミン（１８０ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１
，５ｈｆｆｌ）を滴下した。Ｏ’Ｃて３０分間、室ｔ！
！で７８８時間撹拌た段、減圧下溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（担体ンリカケル
、２０ｇ、濃アンモニア水と分液したジクロロメタン→
濃アンモニア水と分液したジクロロメタン−エタノール
、４０：ｌ→３０・ｌ）で精製することにより目的物（
８８ｍｇ）を得た。Example 13 N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-sihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl)
Preparation of diethyl propylbenzoyl 1-L-glutamate; 'Xi: The compound of Example 11 (94 mg)
J! and stirred at room temperature for 3 hours. Distill the solvent under reduced pressure and dry under reduced pressure at 70'C to obtain a residue. Add 1 ffl of a solution of diphenylphosphoryl azide (350 mg) in dimethylformamide at 0°C to a dimethylformamide solution (2#4) of diethyl monoglutamate (304 mg). (1
, 5+y=0, and at the same temperature, a dimethylformamide solution (180 mg) of triethylamine (180 mg) was added.
, 5hffl) was added dropwise. O'C for 30 minutes, room t!
! After stirring for 788 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography (carrier: 20 g, dichloromethane separated from concentrated aqueous ammonia →
The target product (
88 mg) was obtained.

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３３５０．２９９０．２９４５
．１７４０．１６１０゜１５４０、　１５０８．１４３
８ｃｍ−’１１−ＮＭＲ（ＣＤＣ＆３）δ：　１，２３
（ＩＩ、ｑ、Ｊ＝７１１ｚ）、　１゜４３−１．８０（
３１１，ｍ）、　１．８５−２．７７（７１１，ｉ）、
　２．９５−３゜３０（２１１，ｍ）、　３．５８（Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、　４．０７（２１１，Ｑ、Ｊ
＝７１１ｚ）、　４．２０（２１１，ｑ、Ｊ＝７１１ｚ
）、　４．２５（ＩＩＩ、ｂｒｓ）、　４゜６３−４．
８３（Ｉｌｌ、　ｍ）、　４．６８（ＩＩＩ、　ｂｒｓ
）、　７．００−７．２３（１１１、ｎ）、　７．１３
（２１１，（１，Ｊ＝８１１２）、　７．６７（２ｔｌ
、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）。IR(KBr): 3350.2990.2945
．． 1740.1610°1540, 1508.143
8cm-'11-NMR (CDC&3) δ: 1,23
(II, q, J=711z), 1°43-1.80(
311, m), 1.85-2.77 (711, i),
2.95-3゜30 (211, m), 3.58 (I
H, t, J = 11Hz), 4.07 (211, Q, J
=711z), 4.20(211,q, J=711z
), 4.25 (III, brs), 4°63-4.
83 (Ill, m), 4.68 (III, brs
), 7.00-7.23 (111, n), 7.13
(211, (1, J=8112), 7.67 (2tl
, d, J=811z).

実施例１４ Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ６．７
−シヒドロー５　Ｈ−ピロロＥ２．３−ｄ］ピＪミジン
−５−イル）プロピル］ベンゾイル］−Ｌグルタミン酸
の製造： 実施例８で得られた化合物（１，０５ｇ）をテトラヒド
ロフラン−水（２：１．６３ｄ）に溶解し、ｌ規定水酸
化ナトリウム溶液（７，３５ｄ）を加えた後、室ｍ２．
５時間撹拌した。テトロヒドロフランを留去し少量の不
溶物を濾去後、ｔＩＢ　ｉ＆に酢酸（７，３５ｒＪｌ　
）を加え、析出した沈澱物を濾取した。水洗後、乾燥し
て目的物（０，８５ｇ）が無色の粉末として得られた。Example 14 N-[4-[3-(2-amino-4-hydroxy6.7
-Sihydro5H-pyrroloE2.3-d]pyJmidin-5-yl)propyl]benzoyl]-L-glutamic acid Production: The compound obtained in Example 8 (1.05 g) was mixed with tetrahydrofuran-water (2: 1.63d) and added 1N sodium hydroxide solution (7.35d), then in chamber m2.
Stirred for 5 hours. After distilling off tetrahydrofuran and filtering off a small amount of insoluble matter, acetic acid (7,35 rJl
) was added, and the precipitate was collected by filtration. After washing with water and drying, the desired product (0.85 g) was obtained as a colorless powder.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３３４０．２９３０．　１６９０
，１６３０．　１５４０゜１４４０、　１３Ｇ０．　１
０８０．　８５０ｃｍ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏｄｏ）δ：　１．２０−１．８０（４１１，ｍ）、　
　１．８７−２．１７（２Ｈ，＋ｍ）、　２．２３−２
．４０（２１＋、ｎ＋）、　２．５０２、７７（２＋１
．　ｍ）、　２．８３−３．２０（２１１，ｍ）、　３
．３０−３．６３（ＩＩＩ、ｍ）、　４．２３−４．５
３（Ｉｌｌ、ｍ）、　７．２６（２１１，ｄ、Ｊ＝９１
１ｚ）、　７．７７（２＋Ｉ、　ｄ、　Ｊ＝９１１ｚ）
。I R (KBr): 3340.2930. 1690
, 1630. 1540°1440, 13G0. 1
080. 850cm' HN M R (D M S
Odo) δ: 1.20-1.80 (411, m),
1.87-2.17 (2H, +m), 2.23-2
．． 40 (21+, n+), 2.502, 77 (2+1
．． m), 2.83-3.20 (211, m), 3
．． 30-3.63 (III, m), 4.23-4.5
3 (Ill, m), 7.26 (211, d, J=91
1z), 7.77 (2+I, d, J=911z)
.

実施例１５ Ｎ−［４−［２−（２−アミ／−４−ヒドロキシ６．７
−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌグルタミン酸の製
造： 実施例１２で得られた化合物（０，１９５ｇ）を実施例
１４と同様の反応に付すと目的物（０，１５３ｇ）が得
られた。Example 15 N-[4-[2-(2-ami/-4-hydroxy6.7
-Sihydro5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-
Production of 5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamic acid: The compound obtained in Example 12 (0,195 g) was subjected to the same reaction as in Example 14 to obtain the desired product (0,153 g).

！　　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　　３２５０．　２９００．　
１６５０．　１５８０．　１４４０゜ＨＯＧ、　　１０
９１０９Ｏ’ ’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　　１．４３−
１．７６（ＩＩＩ、　ｍ）、１．９８（２１１，ｔ、Ｊ
＝７．５１１ｚ）、　　１．８０−２．１０（ＩＩＩ、
ｎ＋）、　　２゜１：Ｌ−２，４０（２１１，ｍ）、　
　２．６７（２１＋、ｔ、Ｊ−９１１ｚ）、　　２．９
０３、２３（２１１，ｍ）、　　３．３３−３．６０（
ｌｉｔ、　Ｌｌ）、　　４．１０−４．４３（Ｉｌｌ、
ｍ）、　　７．２８（２１１，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）、　
　７．７５（２１１，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。! R(KBr): 3250. 2900.
1650. 1580. 1440°HOG, 10
9109O'')I-NMR (DMSO-d,)δ: 1.43-
1.76 (III, m), 1.98 (211, t, J
=7.511z), 1.80-2.10(III,
n+), 2゜1:L-2,40(211,m),
2.67 (21+, t, J-911z), 2.9
03, 23 (211, m), 3.33-3.60 (
lit, Ll), 4.10-4.43(Ill,
m), 7.28 (211, d, J=911z),
7.75 (211, d, J=9Hz).

実施例１６ Ｎ　−４４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒ
ドロー５　Ｈ−ピロロ［２，：３−ｄ］ピリミジン−５
イル）プロピル］ヘンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製
造： １４１Ｌ　Ｐ’ｌｌ　Ｉ　３の化合物（４１ｍｇ）を実
施例１４と同様の反応に付すと目的物（３２ｍｇ）が得
られた。Example 16 N-44-[3-(2,4-diamino-6,7-sihydro5H-pyrrolo[2,:3-d]pyrimidine-5
Production of 141L P'll I 3 compound (41 mg) was subjected to the same reaction as in Example 14 to obtain the desired product (32 mg).

Ｉ　Ｒ（Ｋ　［３ｒ）：　３７００−２３５０．３２１
５．１６９（１−１６２０゜１５４０ｃｍ−’ ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｍ　ｅｘ　Ｓ　Ｏｄｅ）δ：　１．０２
−１．８５（４）１．　ｍ）、　１．８５−２．３３（
６１１，ｍ）、　２．９０−２．３０（２１１，ｍ）、
　：１．５５（ｌｉｔ、ｔ、Ｊ−１１１ｚ）、　４．１
５−４．４５（ｉｌｌ、ｍ）、　６．３８（２１１゜ｂ
ｒｓ）、　６．７７（２１１，ｂｒｓ）、　６．９０（
ｉｌｌ、　ｂｒｓ）、　７．２２（２１１゜（１，Ｊ＝
８１１２）、　７．７４（２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）
、　８．２２（ｌｌｆ、ｄ、Ｊ＝　７Ｈｚ）。I R(K[3r): 3700-2350.321
5.169(1-1620°1540cm-'HNMR(MexSOde)δ: 1.02
-1.85 (4)1. m), 1.85-2.33(
611, m), 2.90-2.30 (211, m),
:1.55 (lit, t, J-111z), 4.1
5-4.45 (ill, m), 6.38 (211°b
rs), 6.77 (211, brs), 6.90 (
ill, brs), 7.22(211°(1,J=
8112), 7.74 (211, d, J=811z)
, 8.22 (llf, d, J = 7Hz).

実施例１７ ４−［３−（２，４−ジアミ／−６−ヒドロ牛シー　７
０−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１
−メチルプロピル］安息香酸Ｌｅｒｔ−ブチルの％’Ｊ
　Ｊ告 参考例１１の化合物（３，１８ｇ）を実施例１の反応に
付すと目的物（２，６１ｇ）が得られた。Example 17 4-[3-(2,4-diami/-6-hydrobix) 7
0-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1
-Methylpropyl]Lert-butyl benzoate %'J
When the compound (3.18 g) of Reference Example 11 was subjected to the reaction of Example 1, the desired product (2.61 g) was obtained.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３６Ｇ、　３２３５．２９７
５．２７００．１７１５１６２５、１５８４．１４３８
．１２’ｌＧ、　１１６３．１１．１１！、、　８４８
Ｇｍ　’ ’　ｔｌ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＭｅｚＳＯ−ｄａ）δ：　１
．１４（３１１，ｄ、　Ｊ−７１１ｚ）１、２（１−１
，５８（２１１，ｍ）、　１．５４（９）１．　ｓ）、
　１．５５−１．８０（ｌｉｔ、　ｍ）。IR(KBr): 336G, 3235.297
5.2700.17151625, 1584.1438
．． 12'lG, 1163.11.11! ,, 848
Gm'' tl N M R (MezSO-da) δ: 1
．． 14 (311, d, J-711z) 1, 2 (1-1
, 58 (211, m), 1.54 (9) 1. s),
1.55-1.80 (lit, m).

１、１１０−２．０５（ｉｌｌ、　ｍ）、　２．６０−
２．７８（ＩＩＩ、　ｍ）、　３．２０−３．３０（Ｉ
ＩＩ、　ｍ）、　５．８６（２１１，ｂｒｓ）、　５．
９６（２１１，ｂｒｓ）、　７．２５（２１！、　ｄ、
　Ｊ・ｇｌｌｚ）、　７．８１（２１１，ｄ、　Ｊ・８
１１ｚ）、　１０．４２（ＩＩＩ、　ｓ）実施例１８ ４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−ジヒドロ５　
Ｈ−ピロロ［２’、　３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
ｌ−メチルプロピル１安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ）
および４−［３−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄコビリミジン−５−イル）−１−メチルプロ
ピル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂ）の製造：実施例
１７の化合物（２，ＯＯｇ）のテトラヒドロフラン懸濁
液（２５ｄ）にＯ′Ｃでボラン−テトラヒドロフラン錯
体（４０，３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（
４０，３ｄ）を加え、１０分間撹拌後、室温に戻してさ
らに５時間撹拌した。反応液に酢酸−メタノール（１：
’１＋　　４０ｄ）を加え、室温で１８時間撹社した。1, 110-2.05 (ill, m), 2.60-
2.78 (III, m), 3.20-3.30 (I
II, m), 5.86 (211, brs), 5.
96 (211, brs), 7.25 (21!, d,
J・gllz), 7.81 (211, d, J・8
11z), 10.42(III, s) Example 18 4-[3-(2,4-diamino-6,7-dihydro 5
H-pyrrolo[2', 3-d]pyrimidin-5-yl)
l-Methylpropyl tert-butyl 1benzoate (A)
and 4-[3-(2,4-diamino-7H-pyrrolo[
Preparation of tert-butyl 2,3-d copyrimidin-5-yl)-1-methylpropyl]benzoate (B): A suspension of the compound of Example 17 (2,OOg) in tetrahydrofuran (25d) was added with O'C. A suspension of borane-tetrahydrofuran complex (40.3 mmol) in tetrahydrofuran (
40.3d) was added, and after stirring for 10 minutes, the mixture was returned to room temperature and further stirred for 5 hours. Acetic acid-methanol (1:
'1+40d) was added and stirred at room temperature for 18 hours.

減圧下溶媒を留去して得られる残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（担体；シリカゲル、１００ｇ、展開溶媒・ジ
クロロメタン：エタノール＝２０：ｌ→２５：２、つづ
いてジクロロメタン：アンモニア（６％）含有エタノー
ル＝２０：１）で精製すると目的物（Ａ）（５７９ｍｇ
）及び（Ｂ）（１，２１４ｇ）が得られた。The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography (carrier: silica gel, 100 g, developing solvent: dichloromethane:ethanol = 20:l → 25:2, followed by dichloromethane:ethanol containing ammonia (6%) = 20 : When purified by 1), the target product (A) (579 mg
) and (B) (1,214 g) were obtained.

（Ａ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３５０．３２００．２
９８０．２９４０ｍ、　１７１４゜１６５０、１６０８
．１２９０．１１６３．１１１５．８４８ｃｓ＋−’’
　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｆｆａ）δ：　１．３１（３１
１，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。(A)IR(KBr): 3350.3200.2
980.2940m, 1714°1650, 1608
．． 1290.1163.1115.848cs+-''
HN M R (CDCffa) δ: 1.31 (31
1, d, J=7Hz).

１、６０（９Ｈ，ｓ）、　１．９４（２１１，ｄｔ、　
Ｊ＝８Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　２．４０−２．６０（２Ｈ
，ｍ）、　２．８５（ＩＩＩ、　ｔｑ、　Ｊ　＝７１１
ｚ、　７１１ｚ）、　４．５０−５．５０（４１１ｂｒ
）、　６．４６（ＩＩＩ、　ｓ）、　７．２７（２１１
，（１，Ｊ　＝８１１ｚ）、　７．９６（２１１，ｄ。1, 60 (9H, s), 1.94 (211, dt,
J=8Hz, 8Hz), 2.40-2.60 (2H
, m), 2.85 (III, tq, J = 711
z, 711z), 4.50-5.50 (411br
), 6.46 (III, s), 7.27 (211
, (1, J = 811z), 7.96 (211, d.

Ｊ＝８１１ｚ）、　９．２０（ｉｌｌ、　ｂｒｓ）。J=811z), 9.20(ill, brs).

（Ｂ）Ｉ　Ｒ（ＫＨｒ）　：　３３４０．　３１９５．
　２９８０．　２９３５．　１７１５゜１６０７、１４
３０．１２９５．１＋６３．１１１５．８４７ｃｍ−’
’　１１−　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ、５ｏ−ｄ、）δ：　１
．１ｇ（２，２５＋１．　ｄ、　Ｊ＝７ｆｉｚ）、　１
．１１（０，７５１Ｌ　ｄ、　Ｊニア１１ｚ）、　１．
２３−１．４２（２１１，ｍ）。(B)IR(KHr): 3340. 3195.
2980. 2935. 1715°1607, 14
30.1295.1+63.1115.847cm-'
'11-NMR(Me, 5o-d,) δ: 1
．． 1g (2,25+1.d, J=7fiz), 1
．． 11 (0,751L d, J near 11z), 1.
23-1.42 (211, m).

１、４５−１．６５（２１１，ｍ）、　１．５４（９１
１，ｓ）、　２．６４−２．７０（ＩＩＩ、　ｍ）。1, 45-1.65 (211, m), 1.54 (91
1, s), 2.64-2.70 (III, m).

２、９０−３．０８（２１１，ｍ）、　３．３０−３．
５０（ＩＩＩ、　ｍ）、　５゜４３（４１１，ｓ）５、
９５（０，２５１１，ｓ）、　６．００（０，７５１１
，ｓ）、　７．３２（２１１，ｄ、　Ｊ＝８１１ｚ）、
　７．８２（２１！、　ｄ、　Ｊ・８１１ｚ）。2, 90-3.08 (211, m), 3.30-3.
50 (III, m), 5゜43 (411, s) 5,
95 (0,2511,s), 6.00 (0,7511
,s), 7.32(211,d, J=811z),
7.82 (21!, d, J・811z).

実施例１９ Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５Ｈ−ピロロ［２，：３−ｄ］ピリミジン−５イル
）−１−メチルプロピル］ベンゾイル］−１−グルタミ
ン酸ジエチルの製造： 実施例１８の化合物（Ａ）（５８１ｏｎｇ）を実施例３
の反応に付すと目的物（６４０ｍｇ）が得られた。Example 19 N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-sihydro5H-pyrrolo[2,:3-d]pyrimidin-5yl)-1-methylpropyl]benzoyl]-1- Production of diethyl glutamate: Compound (A) (581 ong) of Example 18 was added to Example 3.
The desired product (640 mg) was obtained.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３７５．３２００．２９７５
．２９３０．１７３ｇ。IR(KBr): 3375.3200.2975
．． 2930.173g.

１６０ｇ、　１４３０．１２０Ｇ、　　１００８．８５
３ｃｍ−’’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＭｅｔＳＯ−ｄａ）δ：
　１．１７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ）。160g, 1430.120G, 1008.85
3cm-''HNMR(MetSO-da)δ:
1.17 (3H, t, J=711z).

１、１８（３１１，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．１９（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　１．２６−１．４４（
２１１，ｍ）、　１．４４−１．６３（２Ｈ，ｍ）、　
１．９０−２．２０（２１１，ｉ）。1, 18 (311, d, J=7Hz), 1.19 (
3H, t, J=711z), 1.26-1.44(
211, m), 1.44-1.63 (2H, m),
1.90-2.20 (211,i).

２、４４（２ｔｌ、　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．６３
−２．８０（ＩＨ，ｍ）、　２．９０−３．０８（２１
１，ｍｌ　３．３０−３．５０（ｉｌｌ、　ｍ）、　４
．０５（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７１１ｚ）。2, 44 (2tl, t, J=7Hz), 2.63
-2.80 (IH, m), 2.90-3.08 (21
1, ml 3.30-3.50 (ill, m), 4
．． 05 (2H, q, J=711z).

４、　ｌ　Ｉ（２１１，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３
７−４．５０（ＩＨ，ｍ）、　５．３６（２１１，ｓ）
、　５．３７（２１１，ｓ）、　５．８７（０，２５Ｈ
，ｓ）、　５．９１（０，７５１１，ｓ）７．３０（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８０（２１＋、ｄ、Ｊ二８
Ｈｚ）、８．６６（ＩＨ。4, l I (211, q, J=7Hz), 4.3
7-4.50 (IH, m), 5.36 (211, s)
, 5.37 (211,s), 5.87 (0,25H
,s), 5.91(0,7511,s)7.30(2
H, d, J=8Hz), 7.80 (21+, d, J28
Hz), 8.66 (IH.

ｄ、　Ｊ＝８１１ｚ） 実施例２Ｏ Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５１＋−ピロロ［２，：３−ｄ］ピリミジン−５イ
ル）−１−メチルプロピル］ベンゾイル］−り一グルタ
ミン酸の製造： 実施例１９の化合物（６００ｍｇ）を実施例４の反応に
付すと目的物（５０８ｍｇ）が得られた。d, J=811z) Example 2O N-[4-[3-(2,4-diamino-6,7-sihydro51+-pyrrolo[2,:3-d]pyrimidin-5yl)-1-methylpropyl ]Production of benzoyl]-monoglutamic acid: The compound of Example 19 (600 mg) was subjected to the reaction of Example 4 to obtain the desired product (508 mg).

ｌ　Ｒ（ＫＢｒ）　＋　３３５０．３２００．１６９０
．１６８０−１６１０．１６３５゜１５３Ｇ、　１４０
（１，１３００，３５０ｃｍ−’’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｍ
ｅｔＳＯ−ｄａ）δ：　１．２０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７
Ｈｚ）。l R(KBr) + 3350.3200.1690
．． 1680-1610.1635゜153G, 140
(1,1300,350cm-'' HN M R(M
etSO-da) δ: 1.20 (3H, d, J=7
Hz).

１、２５−１．６５（４１１，ｍ）、　１．８７−２．
２０（２１１，ｍ）、　２．３０（２１１，ｔ。1, 25-1.65 (411, m), 1.87-2.
20 (211, m), 2.30 (211, t.

Ｊ＝７１１ｚ）、　２．６０−２．８０（ｌｆｔ、　ｍ
）、　３．００−３．２０（２１１，ｉ）。J=711z), 2.60-2.80(lft, m
), 3.00-3.20 (211,i).

３、４２−３．６０（ｉｌｌ、　ｍ）、　４．２２−４
．４０（ｉｌｌ、　ｍ）、　６．２０−５．０８（５Ｉ
Ｉ、　ｉ＋）、　７．２８（２１１，ｄ、　Ｊ　：８１
１ｚ）、　７．７８（２１１，ｄ、　Ｊ　＝８１１ｚ）
８、２８−８．３６（ｌｉｔ、　ｍ） 実施例２１ Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミ／　−７８−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−メチルプ
ロピル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製
；′ａ： 実施例１８の化合物（Ｂ　）（５４０ｍｇ）を実施例３
の反応に付すと目的物（５５６ｍｇ）が得られた。3, 42-3.60 (ill, m), 4.22-4
．． 40(ill, m), 6.20-5.08(5I
I, i+), 7.28 (211, d, J:81
1z), 7.78 (211,d, J =811z)
8,28-8.36 (lit, m) Example 21 N-[4-[3-(2,4-diami/-78-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1- Production of diethyl methylpropyl]benzoyl]-L-glutamate; 'a: Compound (B) (540 mg) of Example 18 was added to Example 3.
The desired product (556 mg) was obtained.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３４０．３＋８０．２９３５
．　１７３５．　１６４０１６１０、１５８０．　１２
００．１０９５．　　＋ｏｉｇ、　８５０ｃＩ１１Ｈ−
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ２３）δ：　１．２３（３＋１．
　ｔ、　Ｊ・７Ｈｚ）、　１．３０（３１１，ｄ、　Ｊ
・７１ｔｚ）、　１．３１（３１１，ｔ、　Ｊ　＝７１
１ｚ）、　１．８０−２．０５（４１１ｍ）、　２．１
５−２．５７（４１１，ｍ）、　２．８３（Ｉｌｌ、　
ｔｑ、　Ｊ＝７１１ｚ、　７１１ｚ）。IR(KBr): 3340.3+80.2935
．． 1735. 16401610, 1580. 12
00.1095. +oig, 850cI11H-
NMR(CDCI23)δ: 1.23(3+1.
t, J・7Hz), 1.30(311,d, J
・71tz), 1.31(311,t, J =71
1z), 1.80-2.05 (411m), 2.1
5-2.57 (411, m), 2.83 (Ill,
tq, J=711z, 711z).

４、１２（２１＋、　ｑ、　Ｊ・７１１ｚ）、　４．２
５（２１１，ｑ、　Ｊ・７１１ｚ）、　４．６８（２１
１ｂｒｓ）、　４．７５−４．３７（ｉｔ（、ｍ）、　
４．９２（２１１，ｂｒｓ）、　６．４３（ｉｌｌ。4, 12 (21+, q, J・711z), 4.2
5 (211,q, J・711z), 4.68 (21
1brs), 4.75-4.37(it(,m),
4.92 (211, brs), 6.43 (ill.

ｓ）、　７．２６（２１１，（１，Ｊ＝８１１ｚ）、　
７．３７（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝７１１ｚ、　３１１
ｚ１７．７７（２ｔｌ、ｄ、Ｊ二８１１ｚ）、８．８１
（ｉｌｌ、ｂｒｓ）実施例２２ Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミ／−７８−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−メチルプロ
ピル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造： 実施例２１の化合物（５３３ｍｇ）を実施例４の反応に
付すと目的物（４３６ｍｇ）が得られた。s), 7.26(211, (1, J=811z),
7.37 (III, dd, J=711z, 311
z17.77 (2tl, d, J2811z), 8.81
(ill, brs) Example 22 N-[4-[3-(2,4-diami/-78-pyrrolo[
Production of 2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1-methylpropyl]benzoyl]-L-glutamic acid: When the compound of Example 21 (533 mg) was subjected to the reaction of Example 4, the target compound (436 mg) was obtained. Obtained.

Ｊ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３５０．　３２０５．　１６
５０．　１６４０．　１５４０゜１４００、　３５０ｃ
ｍ１ １Ｉ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＭｅｔＳＯ−ｄａ）δ：　１．２
５（３１１，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。JR (KBr): 3350. 3205. 16
50. 1640. 1540°1400, 350c
m1 1I-NMR(MetSO-da)δ: 1.2
5 (311, d, J=7Hz).

１、７３−２．２０（４１１，ｍ）、　２．３５（３８
，ｔ、　Ｊ＝８１１ｚ）、　２．４０−２．６８（２１
１，ｍ）、　２．８５（ｌＩＩ、　ｔｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ
、　７１１ｚ）、　４．３２−４．４５（ｌｆｔ。1, 73-2.20 (411, m), 2.35 (38
,t, J=811z), 2.40-2.68(21
1, m), 2.85 (lII, tq, J=7Hz
, 711z), 4.32-4.45 (lft.

ｍ）、　５．５４（２Ｈ，ｂｒｓ）、　６．０６（２１
Ｌ　ｂｒｓ）、　６．３８（ｌ［（、ｓ）。m), 5.54 (2H, brs), 6.06 (21
L brs), 6.38(l[(,s).

７、３３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．８３（２
＋１．　ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ）、　８．４９（ＩＩＩ。7, 33 (2H, d, J=8Hz), 7.83 (2
+1. d, J = 8 Hz), 8.49 (III.

ｄ、　Ｊ＝８ｔｌｚ）、　ｌ（１，４５（ｉｌｌ、　ｓ
）。d, J=8tlz), l(1,45(ill, s
).

実施例２３ 実施例１４で得られた化合物（１錠あたり５０ｍｇ）、
乳糖（を錠あたり２５０情ｇ）、コーンスターチ（１錠
あたり５１ｍｇ）およびヒドロ亭ジプロピルセルロース
Ｌ（１錠あたり９　ｍｇ）を常法により混合し、顆粒化
し、該顆粒とコーンスターチ（１錠あたり８　ｍｇ）お
よびマグネシウム・ステアレート（１錠あたり２　ｍｇ
）とを混和後、常法に従って打錠し、錠剤（１錠あたり
３７０　ｍｇ）が得られた。Example 23 Compound obtained in Example 14 (50 mg per tablet),
Lactose (250 g per tablet), cornstarch (51 mg per tablet) and Hydrotei Dipropyl Cellulose L (9 mg per tablet) were mixed in a conventional manner, granulated, and the granules and cornstarch (8 mg per tablet) were mixed in a conventional manner. mg) and magnesium stearate (2 mg per tablet)
) and then tableted according to a conventional method to obtain tablets (370 mg per tablet).

実施例２４ 実施例１４で得られた化合物のナトリウム塩１０ｇを生
理食塩水１１２にとかし、ミクロフィルターで濾過後、
アンプルに２．２艷ずつ分注し封をする。これを１１０
’Ｃで３０分間滅菌すると該化合物の皮下、静脈または
筋肉内注射用アンプルが得られた。Example 24 10 g of the sodium salt of the compound obtained in Example 14 was dissolved in physiological saline 112, and after filtering with a microfilter,
Dispense 2.2 liters into ampoules and seal. This is 110
Sterilization for 30 minutes at 'C yielded ampoules for subcutaneous, intravenous or intramuscular injection of the compound.

実施例２５ 実施例１４で得られた化合物の塩酸塩５ｇとマンニトー
ル１０ｇとを蒸留水ｔＱに溶解し、１威（″Ａ１１ｉ怠
過後、アンプルに２Ｍｌずつ分注する。これを凍結乾燥
機に入れて乾燥し封をすると、使用時８解用のアンプル
が得られた。使用に際しては該アンプルを開封し、たと
えば、生理食吾水２−に溶解して投与用注射剤とする。Example 25 5 g of the hydrochloride salt of the compound obtained in Example 14 and 10 g of mannitol were dissolved in distilled water tQ, and after 1 hour (after A11), 2 ml each was dispensed into ampoules. This was placed in a freeze dryer. After drying and sealing, an ampoule for 8 doses was obtained.When used, the ampoule was opened and dissolved in, for example, physiological saline 2-2 to prepare an injection for administration.

発明の効果 本発明の化合物（１）またはその塩は、すぐれた抗肚瘍
作用を示すので、哺乳動物に対して抗腫瘍剤として用い
ることができる。Effects of the Invention Since the compound (1) of the present invention or a salt thereof exhibits excellent anti-ulcer activity, it can be used as an anti-tumor agent for mammals.

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、（Ａ）環はピロールまたはピロリン環を、Ｘは
アミノ基またはヒドロキシ基を、Ｙは水素、アミノ基ま
たはヒドロキシ基を、Ｒは水素、フッ素、アルキル基、
アルケニル基またはアルキニル基を、−ＣＯＯＲ＾１お
よび−ＣＯＯＲ＾２は同一または異なってエステル化さ
れていてもよいカルボキシ基を、ｎは２ないし４の整数
をそれぞれ示し、Ｒはｎ個の繰り返しにおいてそれぞれ
異なってもよい。］で表される化合物またはその塩。(1) General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, the (A) ring is a pyrrole or pyrroline ring, X is an amino group or a hydroxy group, Y is hydrogen, an amino group or a hydroxy group, R is hydrogen, fluorine, alkyl group,
an alkenyl group or an alkynyl group, -COOR^1 and -COOR^2 are the same or different carboxyl groups which may be esterified, n is an integer from 2 to 4, and R is an integer of n repeats. Each may be different. ] or its salt. （２）一般式 ［式中、（Ａ）環はピロールまたはピロリン環を、Ｘは
アミノ基またはヒドロキシ基を、Ｙは水素、アミノ基ま
たはヒドロキシ基を、Ｒは水素、フッ素、アルキル基、
アルケニル基またはアルキニル基を、ｎは２ないし４の
整数をそれぞれ示し、Ｒはｎ個の繰り返しにおいてそれ
ぞれ異なってもよい。］で表される化合物、そのカルボ
キシル基における反応性誘導体またはそれらの塩と、一
般式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、−ＣＯＯＲ＾１および−ＣＯＯＲ＾２は同一ま
たは異なってエステル化されていてもよいカルボキシ基
を示す。］で表わされる化合物またはその塩とを反応さ
せることを特徴とする請求項（１）記載の化合物または
その塩の製造法。(2) General formula [wherein (A) ring is a pyrrole or pyrroline ring, X is an amino group or a hydroxy group, Y is hydrogen, an amino group or a hydroxy group, R is hydrogen, fluorine, an alkyl group,
In the alkenyl group or the alkynyl group, n represents an integer of 2 to 4, and R may be different in n repeats. ], reactive derivatives in their carboxyl groups, or their salts, and general formulas ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [In the formula, -COOR^1 and -COOR^2 are the same or different Indicates a carboxy group that may be esterified. ] A method for producing a compound or a salt thereof according to claim (1), which comprises reacting the compound or a salt thereof. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、（Ａ）環はピロールまたはピロリン環を、Ｘは
アミノ基またはヒドロキシ基を、Ｙは水素、アミノ基ま
たはヒドロキシ基を、Ｒは水素、フッ素（アルキル基、
アルケニル基またはアルキニル基を、−ＣＯＯＲ＾３は
エステル化されていてもよいカルボキシ基を、ｎは２な
いし４の整数をそれぞれ示し、Ｒはｎ個の繰り返しにお
いてそれぞれ異なってもよい。］で表される化合物また
はその塩。(3) General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, the (A) ring is a pyrrole or pyrroline ring, X is an amino group or a hydroxy group, Y is hydrogen, an amino group or a hydroxy group, R is hydrogen, fluorine (alkyl group,
-COOR^3 represents an alkenyl group or an alkynyl group, -COOR^3 represents an optionally esterified carboxy group, n represents an integer of 2 to 4, and R may be different in n repeats. ] or its salt. （４）請求項（１）記載の化合物またはその塩を含有し
てなる抗腫瘍剤。(4) An antitumor agent containing the compound or a salt thereof according to claim (1).